TINJAUAN PUSTAKA
Mikofenolat Mofetil sebagai Terapi Sindrom Nefrotik Bermasalah pada Anak Sudung O. Pardede Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RS Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK Sindrom nefrotik relaps-sering, sindrom nefrotik dependen steroid, dan sindrom nefrotik resisten steroid pada anak merupakan sindrom nefrotik bermasalah atau yang sulit diobati karena memerlukan steroid dosis tinggi atau imunosupresan lain dalam jangka lama yang dapat menimbulkan efek toksik. Berbagai imunosupresan, seperti siklofosfamid, klorambusil, levamisol, atau siklosporin-A, yang diberikan secara oral mapun intravena, memberikan hasil berbeda-beda dan kurang memuaskan. Mikofenolat mofetil (MMF) merupakan imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), yaitu enzim pada metabolisme purin, bekerja selektif, tidak kompetitif, dan reversibel. Pada glomerulonefritis, MMF dapat menurunkan proteinuria, meningkatkan laju filtrasi glomerulus, menyebabkan perbaikan klinis, dan remisi. Pada sindrom nefrotik relaps-sering dependen steroid, dengan pemberian MMF sebagian pasien tidak mengalami relaps dan penurunan fungsi ginjal saat pemberian siklosporin mengalami perbaikan hingga mencapai normal. Setelah pemberian MMF, 24/32 pasien (75%) tetap dalam keadaan remisi dan terjadi relaps pada 8/32 pasien (25%). Di antara pasien yang mengalami remisi, 7 pasien tetap remisi, sedangkan 17 lainnya relaps setelah MMF dihentikan, dan 13/17 pasien diterapi kembali dengan MMF dan terjadi remisi pada 5 pasien, 6 mengalami relaps jarang, dan 2 mengalami relaps sering. Dengan MMF, terjadi penurunan mean relapse rate dari 4,1 menjadi 1,3 relaps per tahun. Pada sindrom nefrotik resisten steroid, proteinuria (yang diukur dengan rasio Up/c) turun dari 13,6 + 6 menjadi 3,5 + 2 dan menjadi 4 + 3 setelah 6 bulan dan 24 bulan pemberian MMF. Protein serum meningkat menjadi normal, dan hiperlipidemia (yang diukur dengan kadar kolesterol dan trigliserida) mengalami perbaikan bermakna. Edema menghilang pada semua pasien dan jumlah perawatan turun dari 4 kali menjadi 1 kali per tahun setelah pengobatan. Pada anak sindrom nefrotik bermasalah, MMF dapat digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan imunosupresan lain. MMF dapat menyebabkan remisi total, mengubah keadaan resisten steroid menjadi responsif steroid dan menurunkan kejadian relaps. MMF dapat digunakan sebagai terapi sindrom nefrotik yang sulit diobati. Kata kunci: sindrom nefrotik, relaps sering, dependen steroid, resisten steroid, mikofenolat mofetil
PENDAHULUAN Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang terdiri dari proteinuria masif, hipoalbuminemia (<2,5 g/dL), edema anasarka, dan hiperkolesterolemia. Sebagai pengobatan awal biasanya diberikan prednison. Respons terhadap pengobatan dapat berbeda-beda, sehingga secara klinis sindrom nefrotik dapat dibagi menjadi sindrom nefrotik responsif steroid, sindrom nefrotik relaps jarang, sindrom nefrotik relaps sering, sindrom nefrotik dependen steroid, sindrom nefrotik resisten steroid, dan sindrom nefrotik toksik steroid. Beberapa di antaranya, seperti sindrom nefrotik relaps sering, sindrom nefrotik dependen steroid, dan sindrom nefrotik resisten steroid sering disebut sebagai sindrom nefrotik yang bermasalah
172 CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 172
karena sulit diobati, dan memerlukan pemberian steroid berulang dalam jangka lama dan dosis tinggi atau pemberian imunosupresan lain dengan risiko terjadinya berbagai efek samping. Beberapa imunosupresan telah digunakan dalam pengobatan sindrom nefrotik bermasalah ini, antara lain kortikosteroid dosis tinggi, siklofosfamid, klorambusil, levamisol, takrolimus, vinkristin, atau siklosporin-A, baik per oral maupun intravena, dengan respons pengobatan yang berbeda-beda dan kurang memuaskan. Hasilnya, sebagian pasien resisten terhadap satu atau lebih obat imunosupresan tersebut, sedangkan yang lain masih responsif tetapi menimbulkan berbagai efek samping, seperti risiko infeksi, trombosis, dan gagal ginjal.1,2 Oleh sebab itu, diperlukan
imunosupresan lain yang lebih efektif dengan efek samping seminimal mungkin. Telah diketahui bahwa pada sindrom nefrotik, terjadi disfungsi limfosit T sistemik yang mengeluarkan sitokin yang toksik terhadap membran basalis glomerulus.3 Sitokin ini menyebabkan perubahan muatan dan ukuran pada membran basalis glomerulus dan menimbulkan peningkatan permeabilitas dinding glomerulus sehingga terjadi proteinuria.4 Diperkirakan bahwa obat yang mempengaruhi limfosit akan efektif dalam pengobatan sindrom nefrotik.5 Mikofenolat mofetil (mofetil mycophenolate, MMF) merupakan imunosupresan yang dapat
CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012
4/3/2012 11:47:34 AM
TINJAUAN PUSTAKA menginhibisi proliferasi limfosit B dan T.5 MMF sudah digunakan untuk mengatasi reaksi penolakan pada transplantasi ginjal dan dalam pengobatan penyakit autoimmun, termasuk glomerulonefritis, nefritis lupus,6-9 dan nefropati membranosa idiopatik.7 Pemakaian MMF pada dewasa sudah sering dilaporkan, tetapi pemakaian pada anak masih terbatas.5,6,7 Beberapa penulis telah melaporkan pemberian MMF pada anak dengan hasil yang menjanjikan. Pemberian MMF sebagai terapi sindrom nefrotik pada anak pertama kali dilaporkan oleh Chandra dkk. (2000).10 Makalah ini merupakan tinjauan pemakaian MMF pada sindrom nefrotik bermasalah pada anak. MEKANISME KERJA MMF MMF bekerja menghambat enzim inosine monophosphate dehidrogenase (IMPDH) pada sintesis purin.5,11,12 Sebagaimana diketahui, sintesis purin dalam sel atau jaringan dapat terjadi melalui dua jalur utama, yaitu jalur de novo (de novo pathways) dan jalur “penyelamatan” (salvage pathways). Penentuan jalur yang digunakan bergantung pada enzim hyphoxantine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Limfosit B dan T tergantung pada jalur de novo, sedangkan sel lain dapat menggunakan jalur salvage. Dengan demikian, dapat dimengerti bahwa sintesis purin melalui jalur de novo sangat penting untuk respons proliferasi limfosit T dan B terhadap mitogen. Jalur salvage yang dikatalisasi HGPRTase tidak diperlukan dalam proliferasi limfosit dan pada jalur ini diperlukan 5-phosphoribosil-1-pyrophosphate (PRPP).5
(dADP dan dGDP), yang selanjutnya difosforilasi menjadi dATP dan dGTP. Defisiensi ADA dapat menyebabkan penurunan jumlah dan fungsi limfosit T dan B, tetapi jumlah neutrofil, eritrosit, dan trombosit normal. Nukleotida guanosin (GMP, GDP, dan GTP) dan deoksiGTP (dGTP) akan menstimulasi enzim PRPP synthetase dan ribonukleotida reduktase dalam limfosit, sedangkan AMP, adenosin difosfat (adenosine diphosphate, ADP), dan dATP menghambat enzim PRPP synthetase dan ribonukleotida reduktase. Kelebihan nukleotida adenosin dan atau kekurangan nukleotida guanosin dapat menurunkan pool PRPP. Peningkatan dATP dan atau pengurangan dGTP dapat menghambat aktivitas ribonukleotida reduktase, sehingga menurunkan pool substrat yang diperlukan untuk aktivitas polimerase DNA. Dengan kata lain, nukleotida guanosin dan deoksiguanosin dibutuhkan untuk respons proliferasi limfosit terhadap stimulasi antigenik dan mitogenik, sedangkan peningkatan nukleotida adenosin dan deoksiadenosin dapat menghambat proliferasi. Kekurangan GMP (serta GTP dan dGTP) oleh inhibisi IMPDH akan menimbulkan efek antiproliferatif limfosit.5
MMF adalah prodrug yang dengan cepat dihidrolisis menjadi bentuk aktif, yaitu asam mikofenolat (mycophenolic acid, MPA). MPA akan dimetabolisme menjadi bentuk inaktif, yaitu glukuronida fenolik inaktif (mycophenolic acid glucuronide, MPAG). Kurang dari 1% MPA diekskresi melalui urin dan >87% diekskresi melalui urin dalam bentuk MPAG. Konsentrasi MPA dan MPAG akan meningkat pada insufisiensi ginjal.5 Sebagai inhibitor, MMF bekerja secara selektif, tidak kompetitif, dan reversibel.5,11,12 MMF mengurangi pool GTP dalam limfosit dan monosit,5 menghambat proliferasi dan fungsi limfosit dan monosit serta menghambat pembentukan antibodi oleh limfosit B. Efek antiproliferatif MMF disebabkan oleh berkurangnya atau tidak adanya GTP dan atau dGTP. MMF juga menghambat rekruitmen limfosit dan monosit ke tempat inflamasi, menghambat migrasi sel, serta menghambat produksi sitokin dan growth factor dari limfosit dan makrofag seperti transforming growth factor–β (profibrotic peptide growth factor), platelet-derived growth factor, dan tumor necrosis factor-α. 5,13 MMF dapat juga menurun-
Jalur de novo
Sintesis glikoprotein
RNA
Ribosa-5-P + ATP
RNA
GTP
5-phosphoribosyl-1pyrophosphat (PRPP)
ATP
GMP
Inosin MP
Salvage pathway 1 Guanosin
Jalur de novo dimulai dengan pembentukan nukleotida purin ribosa fosfat yaitu PRPP yang berasal dari sintesis ribosa-5P dan adenosin trifosfat (adenosine triphosphate, ATP) oleh enzim 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate synthetase (PRPP synthase). PRPP akan diubah menjadi inosin monofosfat (inosine monophosphate, IMP). IMP ini dapat juga berasal dari adenosin monofosfat (AMP) oleh enzim adenosin deaminase (ADA). IMP akan diubah menjadi guanosin monofosfat (GMP) oleh enzim inosine 5-monophosphate dehydrogenase (IMPDH).
2 IMP dehydrogenase (IMPDH)
3
deoksi GDP
Mycophenolic acid (MPA)
AMP 3
deoksi ADP
deoksi GTP
deoksi ATP
DNA
DNA
Gambar 1 Biosintesis purin5
Keterangan:
Enzim ribonukleotida difosfat reduktase akan mengubah ribonukleotida difosfat (ADP dan GDP) menjadi deoksiribonukleotida difosfat
CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012
CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 173
1.
HGRPTase – PRPP
2.
Adenosin deaminase (ADA)
3.
Ribonuleotida reduktase
173 4/3/2012 11:47:34 AM
TINJAUAN PUSTAKA kan jumlah fibronektin dan jaringan kolagen pada interstitial ginjal sehingga mengurangi fibrosis. 13 MMF menghambat glikosilasi molekul adhesi selular dengan mengikat limfosit teraktivasi ke sel endotel teraktivasi.5,12,13 MMF akan mengurangi GTP dan menghambat transfer fukosa dan mannosa ke glikoprotein, yang merupakan molekul adhesi yang diperlukan untuk melekatkan leukosit ke sel endotel. Selain itu, MMF juga menghambat glikosilasi pasase protein yang disintesis melalui aparat Golgi dan vesikel sekretori. Pasase vesikel ini diatur oleh GTPase dan penurunan GTP akan menghalangi proses ini. Molekul adhesi permukaan, selektin, berperan pada interaksi awal antara leukosit dan sel endotel. 5 MMF juga menekan respons limfosit T terhadap sel allogenik dan antigen lain dan dapat menginduksi apoptosis limfosit T teraktivasi. Telah diketahui bahwa protein-G dapat mempengaruhi transduksi sinyal mitogenik terhadap limfosit T, dan penurunan GTP dapat mempengaruhi sistem transduksi tersebut. 5 Selain mengurangi nukleotida guanosin, MMF juga mengurangi tetrahidrobiopterin, yaitu kofaktor terhadap bentuk inducible nitric oxyde synthase (iNOS). Dengan demikian, MMF menekan produksi iNOS oleh nitric oxyde dan, akibatnya, terjadi kerusakan jaringan yang dimediasi oleh peroksinitrit. MMF juga mengurangi kadar GTP dalam monosit dan menekan sintesis DNA di dalam sel darah perifer. Efek jangka lama MMF dapat menurunkan produksi sitokin pro-inflamatorik dan meningkatkan produksi antagonis reseptor IL-1. MMF tidak menghambat GMP synthetase, enzim yang mengubah XMP menjadi GMP,5 dan tidak mempengaruhi eritropoiesis karena pada eritrosit, sintesis purin terjadi melalui jalur salvage. 14 PEMAKAIAN MMF MMF sebagai terapi sindrom nefrotik resisten steroid atau relaps pertama kali digunakan oleh Briggs dkk. (1998). Mereka melaporkan 8 pasien dewasa dengan sindrom nefrotik yang terdiri dari 2 kelainan minimal, 1 glomerulosklerosis fokal segmental (GSFS), 3 nefropati membranosa, dan 2 dengan nefritis lupus. MMF diberikan baik sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan steroid dosis rendah
174 CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 174
dan menyebabkan penurunan proteinuria dan stabilisasi kreatinin serum. 15 Pada tahun 2002, Choi dkk., melaporkan 46 pasien dewasa dengan sindrom nefrotik bermasalah yang diobati dengan MMF selama >3 bulan. Dengan pemberian MMF, terdapat penurunan proteinuria atau rasio Up/c secara bermakna dari 4,7 menjadi 1,1; peningkatan albumin serum secara bermakna dari 3,4 menjadi 4,1 g/dL, kolesterol serum turun dari 270 menjadi 220 mg/dL, dan terdapat perbaikan fungsi ginjal pada 4 dari 23 pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal. Tujuh pasien mengalami remisi total, 17 pasien mengalami remisi parsial, 5 pasien mengalami penurunan proteinuria. Sebanyak 16 pasien sindrom nefrotik mengalami perbaikan menjadi nonnefrotik. Sebagai kesimpulan, pada sebagian besar pasien glomerulopati primer, MMF dapat ditoleransi dan dapat memperbaiki sindrom nefrotik dengan fungsi ginjal yang tetap stabil.8 Meskipun pemakaian pada anak masih terbatas, MMF telah digunakan pada transplantasi ginjal seperti dilaporkan oleh beberapa penulis, antara lain Arbeiter dkk. (2000) melaporkan pada anak umur 16 tahun,14 Jacqz-Aigrain dkk. (2000) melaporkan pada 9 anak berumur 8,2 + 3,5 tahun,11 Bunchman dkk. (2001) melaporkan pada 100 anak berumur 3 bulan – 18 tahun,16 David-Neto dkk. (2003) melaporkan pada 22 anak berumur 7,7 + 2,9 tahun. 17 MMF juga telah digunakan pada penyakit autoimun, seperti glomerulonefritis, vaskulitis, penyakit jaringan kolagen, nefritis lupus, sindrom Goodpasture, dan lain-lain.9,11,12,14,16-19 Filler dkk. (2003) melaporkan pemakaian MMF pada 15 anak dengan vaskulitis dan penyakit jaringan kolagen yang terdiri dari LES termasuk 1 dengan sindrom antibodi antifosfolipid, granulomatosis Wagener, sindrom Goodpasture, nefritis Henoch-Schonlein, dan nefritis tubulointerstitial berat. MMF diberikan dengan lama median 491 hari. Secara statistik terdapat penurunan proteinuria, peningkatan laju filtrasi glomerulus (LFG), peningkatan komplemen C3 dan C4, serta perbaikan klinis dan remisi selama pemberian MMF. Terdapat 1 pasien yang tidak mengalami perbaikan karena jangka pemberian yang pendek, dan 2 pasien mengalami relaps karena tidak patuh berobat. Satu pasien menjalani hemodialisis
karena tidak responsif dengan metilprednisolon, dan dengan pemberian MMF terjadi perbaikan yaitu pasien tidak lagi menjalani hemodialisis dan LFG meningkat dari 7 menjadi 55 mL/menit/1,73 m2 LPB.18 Biasanya MMF diberikan dengan dosis 500 1200 mg/m2 LPB/hari 2 kali sehari. Filler dkk. (2003) menganjurkan pemberian MMF dengan dosis 850-900 mg/m2 LPB/hari atau 22 mg/kg berat badan, dengan rentang dosis 17-42 mg/kgbb/hari.18 The Pediatric MMF study group menganjurkan dosis MMF 15-30 mg/ kg BB atau 600 mg/m2 LPB/hari.7 Barletta dkk. (2003) memberikan MMF dengan dosis inisial 800 mg/m2 LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1200 mg/m2 LPB/hari. 14 Pemakaian MMF pada anak sebagai terapi sindrom nefrotik belum banyak dilaporkan, dan pertama kali dilaporkan oleh Chandra dkk. (2000).10 Kemudian beberapa peneliti melaporkan pemakaian MMF sebagai terapi sindrom nefrotik, yang dikombinasi dengan imunosupresan lainnya, dengan hasil yang baik.12,19,20 Dari penelusuran kepustakaan, MMF telah diberikan sebagai pengobatan sindrom nefrotik relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid meskipun dengan jumlah sampel yang terbatas. PENGOBATAN SINDROM NEFROTIK RELAPS SERING DAN DEPENDEN STEROID Barletta dkk. (2003) melaporkan pemberian MMF pada 14 pasien sindrom nefrotik berumur 41-190 bulan yang sudah diterapi dengan imunosupresan lain, seperti siklofosfamid dan siklosporin A. Ke-14 pasien ini terdiri dari 9 pasien sindrom nefrotik relaps-sering dependen steroid dan 5 pasien sindrom nefrotik resisten steroid. Sepuluh pasien diterapi dengan siklosporin A tetapi tidak dapat disapih karena selalu terjadi relaps jika siklosporin dihentikan, dan 4 lainnya tidak mendapat siklosporin A. MMF diberikan dengan dosis inisial 800 mg/m2 LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1.200 mg/m2 LPB/hari selama leukosit >4.000/uL, diberikan 8-12 minggu. Selain itu, diberikan juga obat penghambat H2 untuk mencegah efek samping gangguan saluran cerna. Pada 10 pasien yang mendapat siklosporin, 5 pasien mendapat MMF monoterapi sebagai pengganti siklosporin dan mengalami remisi, dan pada 5 lainnya
CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012
4/3/2012 11:47:35 AM
TINJAUAN PUSTAKA dilakukan penyapihan siklosporin dan steroid yang dipantau selama 1-2 tahun dengan hasil 2 pasien tetap dalam keadaan remisi, 2 pasien mengalami relaps 1 kali tetapi responsif terhadap steroid jangka pendek, siklosporin dan MMF dihentikan pada 1 pasien dan tetap dalam keadaan remisi selama 10 bulan. Pada 4 pasien yang tidak mendapat siklosporin A, terdapat penurunan kejadian relaps per tahun dari 4,25 + 0,63 menjadi 1,75 + 0,48, dan 1 pasien tetap dalam keadaan remisi meskipun steroid dan MMF dihentikan. Pada penelitian ini, secara umum, rerata relaps 12 bulan sebelum dan saat pemberian MMF turun dari 2,85 + 0,4 menjadi 1,07 + 0,3, dan perbedaan ini bermakna secara statistik. Pada 2 pasien yaitu 1 dari kelompok yang mendapat siklosporin A dan 1 dari yang tidak mendapat siklosporin A, mengalami relaps 3 kali dalam 12 bulan pemberian MMF. Ada 6 pasien yang bebas dari siklosporin dan steroid setelah pemberian MMF dan 2 pasien tanpa relaps meskipun MMF dihentikan. Pada 2 pasien, MMF tidak dapat ditoleransi dan terdapat efek samping berupa sakit perut, diare, malaise, dan splenomegali. Pada ke-14 pasien ini, tidak terdapat leukopenia atau komplikasi infeksi. 19 Gellerman dan Querfeld (2004) melaporkan 7 anak sindrom nefrotik relaps sering dengan median umur 12,7 tahun (9-16 tahun) yang terdiri dari 6 sindrom nefrotik kelainan minimal dan 1 dengan GSFS. Semua pasien ini sudah mendapat siklosporin jangka lama dengan rerata 67,4 bulan dan 5 di antaranya mendapat obat alkylating dengan atau tanpa levamisol. Setelah terjadi remisi dengan steroid, diberikan MMF dengan dosis 500 mg/ m2 LPB 2 kali sehari dan dosis disesuaikan dengan kadar asam mikofenolat dalam darah antara 1,5 – 4,5 ug/ml. MMF diberikan selama 15,3 – 39 bulan (median 25,4 bulan). Selama pengobatan, 5 dari 6 pasien tidak mengalami relaps dan 1 pasien mengalami relaps dan pada saat relaps kadar asam mikofenolat dalam darah hanya 1 ug/mL. Pada 5 dari 6 pasien sindrom nefrotik kelainan minimal yang mengalami penurunan fungsi ginjal saat pemberian siklosporin terjadi perbaikan fungsi ginjal hingga mencapai normal setelah siklosporin dihentikan. Satu pasien GSFS dengan resisten steroid mendapat siklosporin selama 6,5 tahun yang mengalami remisi dengan steroid puls dan plasmaferesis. Lima bulan kemudian terjadi lagi relaps yang tidak responsif dengan
CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012
CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 175
siklosporin, steroid puls, dan plasmaferesis. Kemudian diberikan MMF sebagai tambahan siklosporin dan 6 minggu kemudian terjadi remisi total. Pasien tetap dalam keadaan remisi total selama 28 bulan dengan MMF dan siklosporin dosis rendah. Efek samping berupa akne konglobata juvenilis terjadi pada 1 pasien. Disimpulkan bahwa pada sindrom nefrotik relaps sering dengan kelainan minimal dan GSFS, MMF dapat memberikan remisi total dengan perbaikan fungsi ginjal tanpa efek samping yang berarti.20 Hogg dkk. (2004) melaporkan pemberian MMF pada 33 anak di 14 pusat nefrologi anak di Amerika dengan diagnosis sindrom nefrotik dependen steroid (81%) atau relaps sering (19%) dengan efek samping steroid yang serius. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui apakah MMF dapat mempertahankan keadaan remisi tanpa steroid dan apakah remisi dapat tetap bertahan apabila MMF dihentikan. MMF diberikan dengan dosis 600 mg/m2/hari dibagi 2 dosis selama 24 minggu dan kemudian di-tapering-off selama 4 minggu. Prednison dosis alternating diberikan sejak awal selama 16 minggu. MMF dihentikan pada 1 pasien ketika ia mengalami relaps hanya setelah 2 hari terapi, dan pasien ini tidak diperhitungkan lagi dalam hasil penelitian. Pada penelitian ini, didapatkan 8/32 pasien (25%) mengalami relaps sewaktu mendapat MMF (5 ketika mendapat MMF dan prednison dan 3 ketika mendapat MMF saja). Sebanyak 24 (75%) tetap dalam keadaan remisi selama pemberian MMF, 7 di antaranya tetap dalam keadaan remisi selama rerata 18,5 bulan (rentang 11-28 bulan) meskipun MMF telah dihentikan, dan 17 mengalami relaps setelah MMF dihentikan. Tiga belas di antara 17 pasien yang mengalami relaps ini mendapat MMF lagi dan 5 di antaranya mengalami remisi, 6 mengalami relaps jarang dan 2 mengalami relaps sering. Berdasarkan penelitian ini disimpulkan bahwa MMF efektif untuk mempertahankan keadaan remisi pada sindrom nefrotik dependen steroid dan frekuen relaps.21 Al-Akash dan Al-Makadma (2004) melaporkan pemberian MMF pada 9 pasien sindrom nefrotik dependen steroid dan relaps sering yang berumur 2,9 - 10 tahun (rerata 5,8 tahun) yang sudah mendapat levamisol atau siklofosfamid. Biopsi ginjal dilakukan pada 7 pasien dengan gambaran patologi anatomi glomerulonefri-
tis mesangial proliferatif. MMF diberikan dengan dosis 500-1087 mg/m2 LPB/hari (rerata 948 mg/m2/hari) dan difollow-up selama 4-20 bulan ( rerata 8,8 bulan). Delapan di antara 9 pasien mengalami perbaikan dengan menurunnya mean relapse rate dari 4,1 menjadi 1,3 relaps per tahun. Sampai akhir pengamatan, 6 pasien tidak mendapat prednison dan pada 3 pasien, prednison diturunkan. Hanya 1 pasien yang gagal dengan terapi MMF dan diganti dengan siklofosfamid. Disimpulkan bahwa MMF efektif dan aman menurunkan insidens dan risiko relaps sindrom nefrotik dependen steroid dan atau relaps sering. 22 Okada dkk. (2004) melaporkan 6 anak sindrom nefrotik relaps sering dengan gambaran patologi anatomi kelainan minimal dan 1 dengan sindrom nefrotik resisten steroid dengan gambaran patologi anatomi GSFS. Semua pasien ini sudah diterapi dengan steroid dan siklosporin, dan 4 di antaranya mendapat siklofosfamid. MMF diberikan dengan dosis 750-1.000 mg/m2/LPB/hari dibagi 2 dosis dan dosis prednison diturunkan. Pada ke-6 pasien sindrom nefrotik relaps sering terjadi penurunan angka relaps dari 1,6 + 0,8 menjadi 0,5 + 0,8 setelah terapi MMF, meskipun siklosporin sudah dihentikan dan prednison diturunkan, tetapi terdapat 1 pasien yang resisten terhadap MMF. Pada pasien sindrom nefrotik resisten steroid yang tidak responsif dengan siklosporin, MMF menyebabkan remisi total meskipun steroid dihentikan. Efek samping berupa gangguan saluran cerna ringan ditemukan pada 2 pasien dan tidak terdapat leukopenia. 23 PENGOBATAN SINDROM NEFROTIK RESISTEN STEROID Chandra dkk. (2000) melaporkan pemberian MMF pada seorang anak dengan sindrom nefrotik sejak umur 2 1/2 tahun dengan gambaran patologi anatomi GSFS yang tidak responsif terhadap prednison. Sejak itu pasien sering mengalami relaps dan pernah mendapat siklofosfamid, metilprednisolon intravena, dan siklosporin A. Setelah didiagnosis sindrom nefrotik resisten steroid dan mendapat enalapril, pasien diterapi dengan monoterapi MMF yang dosisnya dinaikkan secara bertahap. Gambaran laboratorium pada awal pengobatan memperlihatkan proteinuria persisten, rasio protein/kreatinin 1,3; albumin 4,0 g/dL; dan kolesterol 241 mg/dL. Enam bulan
175 4/3/2012 11:47:36 AM
TINJAUAN PUSTAKA kemudian, rasio protein/kreatinin turun menjadi 0,11 dan kreatinin serum 1,0 mg/dL. Sebelas bulan kemudian kreatinin serum 1,3 mg/ dL; albumin 4,1 mg/dL; kolesterol 187 mg/dL; dan rasio protein/kreatinin 0,38. Pasien tetap dalam keadaan remisi selama 14 bulan dengan pertumbuhan yang normal disertai remisi tanpa efek samping steroid. Pasien mengalami relaps sewaktu pasien masih mendapat MMF, dan diterapi dengan metilprednisolon intravena dan MMF, dan terjadi remisi. Selama pemberian MMF, tidak terdapat gangguan saluran cerna, leukopenia, atau peningkatan enzim hati. Sebagai kesimpulan, MMF monoterapi dapat menyebabkan remisi total selama 14 bulan pada sindrom nefrotik resisten steroid dan mengubah keadaan sindrom nefrotik resisten steroid menjadi responsif steroid. 10 Montane dkk. (2003) melaporkan pemberian MMF yang dikombinasi dengan penghambat angiotensin pada anak dengan sindrom nefrotik resisten steroid dengan gambaran patologi anatomi GSFS. Ada 9 pasien dengan awitan terjadinya sindrom nefrotik 2 hingga 15 tahun (rerata 9,2 + 5,4 tahun). Pasien ini sudah mendapat terapi steroid dosis tinggi baik per oral maupun intravena minimal 4 bulan. Semua pasien sudah diterapi dengan siklosporin dan atau takrolimus, dan 5 pasien diterapi dengan obat alkilating (siklofosfamid atau klorambusil) dengan hasil yang tidak memuaskan. MMF diberikan dengan dosis 250 hingga 500 mg/m2/LPB per hari, maksimum 2 gram per hari setelah metilprednisolon infus dosis 15 mg/kgbb sekali seminggu, selama 4-8 minggu. Kemudian diberikan penghambat angiotensin converting enzyme (enalapril atau kaptopril) atau penghambat reseptor angiotensin II (losartan atau kandesartan). Fungsi ginjal tetap stabil pada 8 pasien, tetapi pada 1 pasien terdapat penurunan fungsi ginjal menjadi gagal ginjal terminal karena tidak teratur berobat. Rerata LFG sebelum pemberian MMF 118 + 35 mL/menit/1,73 m2 dan menjadi 104 + 37 mL/mnt/1,73 m2 setelah 24 bulan. Proteinuria yang diukur dengan rasio Up/c turun dari 13,6 + 6 menjadi 3,5 + 2 setelah 6 bulan dan menjadi 4 + 3 setelah 24 bulan pemberian MMF. Tiga pasien mengalami remisi total dan 6 mengalami remisi parsial setelah 6 bulan. Protein serum meningkat menjadi normal meskipun rerata albumin masih <3 g/dL pada bulan ke-24. Selain itu, metabolisme lemak, kolesterol, dan trigliserida plasma mengalami
176 CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 176
perbaikan secara bermakna pada semua pasien. Edema menghilang pada semua pasien dalam 2 bulan pengobatan. Jumlah perawatan menurun dari 4 kali pe tahun sebelum pengobatan menjadi 1 kali per tahun setelah pengobatan. Menghilangnya edema dan penurunan jumlah perawatan merupakan respons klinik yang sangat bermakna pada pemberian kombinasi MMF dan penghambat angiotensin. Efek samping steroid seperti obesitas juga berkurang. Sebagai kesimpulan, kombinasi MMF dan penghambat angiotensin dapat menanggulangi masalah pada GSFS serta mengurangi efek samping pengobatan konvensional, namun masih diperlukan penelitian lebih lanjut.12 Voznosenskaya dkk., (2004) melaporkan 8 anak dengan sindrom nefrotik resisten steroid berumur 11,6 + 0,87 tahun pada saat pemberian MMF, dengan gambaran patologi anatomi GSFS pada 3 pasien, glomerulonefritis mesangial proliferatif 4 pasien, dan glomerulonefritis kresentik pada 1 pasien. Pasien sudah diterapi dengan metilprednisolon puls dan siklofosfamid, dan 1 pasien pernah mendapat siklosporin. MMF diberikan dengan rerata dosis 1000 mg/m2/hari (rentang dosis 843-1087) selama 12-24 bulan. Selain MMF diberikan juga inhibitor angiotensin converting enzyme serta prednisolon dengan dosis yang di-tapering. Setelah pengobatan, terdapat hasil berupa remisi total pada 2 pasien, remisi partial pada 3 pasien, penurunan kadar proteinuria pada 3 pasien, dan 1 pasien tidak responsif.24 Okada dkk. (2004) melaporkan 1 pasien sindrom nefrotik resisten steroid dengan gambaran patologi anatomi GSFS dan sudah diterapi dengan siklosporin. Pada pasien ini, MMF menghasilkan remisi total meskipun steroid telah dihentikan. 23 INTERAKSI DAN EFEK SAMPING MMF Antasid aluminium dapat menghambat absorbsi MMF. Kolestiramin dapat menurunkan kadar MPA plasma, mungkin karena mengikat MPA dalam usus. Dengan demikian sebaiknya dihindari pemberian MMF dengan antasid dan kolestiramin. Asiklovir dan gansiklovir dapat berkompetisi dengan MPAG untuk sekresi tubular sehingga meningkatkan kadar MPAG dan antivirus tersebut dalam darah.5 Efek samping MMF terutama adalah gang-
guan gastrointestinal dan hematologis, seperti muntah, diare, dan leukopenia. Selain itu, kejadian infeksi meningkat terutama sepsis oleh cytomegalovirus.5 Meskipun disebutkan bahwa eritropoiesis tidak dipengaruhi oleh MMF, tetapi telah dilaporkan terjadinya anemia setelah MMF. Arbeiter ddk. (2000) melaporkan terjadinya aplasia eritroid setelah pemberian MMF.14 Filler dkk. (2003) melaporkan diare dan leukopenia masing-masing pada 1 di antara 15, dan infeksi virus berat pada 2/15 pasien.18 Barletta dkk. (2003) melaporkan efek samping sakit perut, diare, malaise, dan splenomegali pada 2/14 pasien, dan tidak terdapat efek samping leukopenia dan infeksi.19 Briggs dkk., (1998) melaporkan efek samping pada 3 di antara 30 pasien berupa peningkatan enzim hati, gastritis berat dan diare, dan limfoma setelah 6 bulan pemberian MMF.6 Jacgz-Aigrain dkk. (2000) melaporkan gangguan gastrointestinal berupa nyeri abdomen, diare, mual, dan muntah pada 5 dari 9 pasien. Pada 1 pasien terjadi anoreksia berat, penurunan berat badan, diare, dan pada 4 pasien terjadi nyeri abdomen yang mengalami perbaikan setelah dosis dikurangi atau obat dihentikan.11 Dosis MMF dikurangi 25% sampai 33% bila terdapat gejala gastrointestinal yang berat atau persisten. MMF dihentikan untuk sementara bila jumlah leukosit <4.000/ uL, terjadi demam tinggi, atau gejala gastrointestinal yang tidak dapat ditanggulangi. Pemberian MMF dihentikan seterusnya jika enzim hati meningkat >2 kali batas atas nilai normal tanpa sebab lain atau jika terjadi keganasan.8 Akne konglobata juvenilis sebagai efek samping MMF dilaporkan oleh Gellerman dan Querfeld (2004).20 PENUTUP MMF adalah imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine monophosphate dehidrogenase (IMPDH) pada sintesis purin. Pada sindrom nefrotik relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid, MMF dapat menginduksi dan mempertahankan remisi, menyebabkan keadaan resisten steroid menjadi responsif steroid, menurunkan insidens dan risiko relaps, dan menurunkan terpajannya pasien terhadap steroid dan siklosporin. MMF efektif dan aman sebagai terapi sindrom nefrotik bermasalah pada anak dan dapat digunakan sebagai terapi alternatif terhadap obat alkylating atau siklosporin.
CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012
4/3/2012 11:47:37 AM
TINJAUAN PUSTAKA DAFTAR PUSTAKA 1.
Haycock G. The child with idiopathic nephrotic syndrome. In: Webb N, Postletheaite RJ, penyunting. Clinical paediatric nephrology, edisi ke-3, Exford University Press, New York, 2003, h.
2.
Niaudet P. Steroid resistant idiopathic nephrotic syndrome. In: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P. Pediatric nephrology, edisi ke-5, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004, h.557-
3.
Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disorder of T-cell function. Lancet. 1974;7:556-9.
4.
Bakker WW, van Luijk WHJ. Do circulating factors play a role in the pathogenesis of minimal change nephrotic syndrome? Pediatr Nephrol. 1989;3:341-9.
5.
Allison AC, Eugui EM. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action. Immunopharmacology. 2000;47:85-118.
341-66.
74.
6.
Briggs A, Choi MJ, Scheel PJ Jr. Successful treatment of glomerular disease with mycophenolate mofetil. Am J Kidney Dis. 1998;31:213-7.
7.
Miller G, Zimmerman R, Radhakrishan J, Appel G. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy. Am J Kidney Dis. 2000;36:250-7.
8.
Choi MJ, Eustace JA, Gimenez LF, Atta MG, Scheel PJ, Sothinathan R, dkk. Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular diseases. Kidney Int. 2002;61:1098-114.
9.
Chan TM, Li FK, Tang CSO, Wong RWS, Fang GX, Ji YL. dkk. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med. 2000;343:1156-62.
10. Chandra M, Susin M, Abithol C. Remission of relapsing childhood nephrotic syndrome with mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol. 2000;14:224-6 11. Jacqz-Aigrain E, Shaghaghi EK, Baudouin V, Popon M, Zhang D, Maisin A, dkk. Pharmacokinetics and tolerance of mycophenolate mofetil in renal transplant children. Pediatr Nephrol. 2000;14:95-9. 12. Montane B, Abithol C, Chandar J, Strauss J, Zilleruolo. Novel therapy of glomerulosclerosis with mycophenolate and angiotensin blockade. Pediatr Nephrol. 2003;18:772-7. 13. Bayazit AK, Bayazit Y, Noyan A,Gonlusen G, Anarat A. Comparison of mycophenolate mofetil and azathioprine in obstructive nephropathy. Pediatr Nephrol. 2003;18:100-4. 14. Arbeiter K, Greenbaum L, Balzar E, Muller T, Hofmeister F, Bidmon B, dkk. Reproducible erythroid aplasia caused by mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol. 2000;14:195-7. 15. Briggs A, Choi MJ, Gimenez LF, Scheel PJ Jr. Treatment of primary glomerulopathies (10GN) with mycophenolate mofetil (abstract). Abstract of the ASN 31st Annual Meeting, October 1998. Philadelphia. 1998.: 437 16. Bunchman T, Navarro M, Broyer M, Sherbotie J, Chavers B, Tonshoff B, dkk. The use of mycophenolate mofetil suspension in pediatric renal allograft recipients. Pediatr Nephrol. 2001;16:97884. 17. David-Neto E, Araujo LMP, Sumita NM, Mendes ME, Castro MCR, Alves CF, dkk. Mycophenolic acid pharmacokinetics in stable pediatric renal transplantation. Pediatr Nephrol. 2003;18;26672. 18. Filler G, Hansen M, LeBlanc C, Lepage N, Franke D, Mai I, dkk. Pharmacokinetics of mycophenolate mofetil for autoimmune disease in children. Pediatr Nephrol. 2003;18:445-9. 19. Barletta GM, Smoyer WE, Bunchman TE, Flynn JT, Kershaw DB. Use of mycophenolate mofetil in steroid-dependent and –resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2003;18:833-7. 20. Gellermann J, Querfeld U. Frequently relapsing nephrotic syndrome: treatment with mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol. 2004;19:101-4. 21. Hogg RJ, Fitzgibbon L, Bruick J, Bunke M, Ault B, Baqi N, dkk. Clinical trial of mycophenolate mofetil (MMF) for frequent relapsing nephrotic syndrome in children. Abstract. Pediatr Nephrol. 2004, 19:C66: OFC18. 22. Al-Akash SA, Al-Makadma AS. Mycophenolate mofetil (MMF) is effective in steroid-dependent or frequently relapsing nephrotic childrens. Abstract. Pediatr Nephrol. 2004, 19:C93: P002. 23. Okada M, Yagi K, Yanagida H, Kuwajima H, Tabata N, Sugimoto K, Takemura T. Therapeutic effects of mycophenolate mofetil (MMF) on multidrug-resistant intractable nephrotic syndrome. Abstract. Pediatr Nephrol. 2004, 19:C102:P042. 24. Voznosenskaya T, Sergeeva T, Varshavskiy V, Tsyigin A. Effect of mycophenolate mofetil in nephrotic children. Abstract. Pediatr Nephrol. 2004, 19:C220:P514.
CDK-191/ vol. 39 no. 3, th. 2012
CDK-191_vol39_no3_th2012.indd 177
177 4/3/2012 11:47:37 AM
