Meziorgánové vztahy metabolismu aminokyselin. Přeměna aminokyselin na odvozené produkty. Jana Novotná
Zopakování •
Proč je potřeba udržet relativně vysokou hladinu AK v krvi i během hladovění? – syntéza proteinů a derivátů esenciálních AK (neurotransmitery) – AK jako substráty pro glukoneogenezi v játrech
•
Játra - hlavní místo metabolismu AK a syntézy močoviny – oxidace uhlíkaté kostry AK přeměna na glukózu, ketolátky nebo CO2
• • •
•
Dusík z katabolismu AK transportován ze tkání do jater jako Ala a Gln Větvené AK (Val, Leu, Ile) oxidované hlavně v kosterním svalu a dalších tkáních, ne v játrech Aminoskupina Gln ze svalů a dalších tkání se v ledvinách uvolňuje jako NH4+ do moči (odstraňování protonů vzniklých při oxidaci substrátů, regulace pH) Gln významný zdroj energie pro ledviny a střevo, rychle se dělící buňky (lymfocyty, makrofágy) a donor dusíku pro biosyntetické reakce
Metabolismus AK/dusíku za hladovění Postabsopční stav aminokyselinovou hotovost doplňují hlavně AK z kosterních svalů. Kosterní svaly oxidují větvené AK a produkují energii a Gln. Aminoskupiny větvených AK jsou transportovány ze svalu ve formě Ala a Gln (~ 50%) inzulin, glukokortikoidy stimulují uvolnění AK z kosterních svalů. Gln NH4+ do ledvin (vyloučení protonů) a zdroj energie pro ledviny, střevo a buňky imunitního systému. Ala aminoskupina ze svalů, ledvin a střeva do jater močovina. Mozek – přeměna AK na neurotransmitery.
Hormonální regulace metabolismu AK v játrech za hladovění •
Glukagon a glukokortikoidy – stimulují příjem AK do jater – zvyšují glukoneogenezi a tvorbu močoviny.
•
Glukagon podporuje hlavně transport Ala do jater.
•
Stimulace syntézy enzymů glukoneogeneze glukagonem a glukokortikoidy koreluje se zvýšenou syntézou enzymů odbourávání AK a enzymů močovinového cyklu.
Glutamin jako zdroj energie pro ledviny •
Uhlíkatou kostru Gln tvoří αketoglutarát, který je oxidován na CO2, přeměněn na glukózu nebo uvolněn jako Ser či Ala
•
Glukóza je využívána hlavně buňkami dřeně
•
Laktát je oxidován v buňkách kůry, které mají vyšší obsah mitochondrií a bohatší krevní zásobení
Metabolismus větvených aminokyselin ve svalu •
•
•
•
•
První krok – transaminace - uhlík z Val a Ile vstup do CC jako sukcinyl-CoA . Přeměněn na pyruvát dekarboxylací malátdehydrogenázou (jablečný enzym) na pyruvát . Oxidativní dráhou vzniká NADH a FADH2 ještě před vstupem do CC . Rychlost oxidativní dráhy je limitována dehydrogenázovým komplexem a-ketokyselin. Uhlíkatá kostra může být přeměněna na Glu a Ala.
Metabolismus aminokyselin ve střevě •
Glutamin během hladovění, uhlíkatá kostra přeměněna na CO2, laktát, citrulin a ornithin.
•
Větvené AK během hladovění a dusík z odbouraných AK zabudován do cirtulinu, Ala, NH4+ a dalších komponent do jater.
•
Ala vzniká hlavně z glukózy.
•
enzymy močovinového cyklu
Úloha glutaminu v mozku
Glutamin neurony přeměněn na g-aminomáselnou kyselinu (GABA) nebo glutamát. (BCCAs = větvené AK)
Přeměna aminokyselin po vysokoproteinové dietě • •
•
•
Dieta – čisté proteiny Asp, Glu, Gln a větvené AK zdroj energie pro střevo. Játra – 60% - 70% AK přeměna na glukózu (glukoneogeneze) AK stimulace produkce glukagonu (pankres). Inzulin (v menší míře než při sacharidové dietě) stimulace vychytávání větvených AK a syntézy proteinů v kosterním svalu, glukoneogeneze v játrech není inhibována. Játra do cirkulace uvolňují větvené AK (nemají transaminázu), ty jsou pomalu vychytávány svaly a dalšími tkáněmi.
Vysokoproteinová a nízkosacharidová dieta založena na předpokladu, že se udržuje relativně nízká hladina insulinu (netvoří se enrgetická zásoba), poměr inzulin/glukagon vede k mobilizaci energie z tukové tkáně ztráta tělesné hmotnosti.
Biologicky aktivní aminy vznikají z aminokyselin dekarboxylací Katecholaminy: dopamin, adrenalin a noradrenalin g-aminomáselná kyselina (GABA)
serotonin, melatonin histamin
polyaminy
Syntéza katecholaminů z tyrosinu •
Katecholaminy* - neurotransmitery působení na a- a badrenergní receptory (hladký sval, myokard, lipolýza, glykogenolýza).
•
Syntéza: • dřeň nadledvin (A) • neurony secernující katecholaminy (A, NA).
Katecholaminy skladovány ve vesikulech, vázány na ATP a protein chromatin A.
*Katechol = dihydroxybenzen
Odbouránání katecholaminů katechol-O-methyltransferáza (COMT), monoaminooxidáza (MAO)
Aerobní deaminace – vzniká H2O2, NH3
MAO vázaná na vnější stranu vnější mitochondriální membrány
Inhibitory MAO antidepresiva
Odbourávání katecholaminů
Léčba Parkinsonovy choroby
g-aminomáselná kyselina (GABA) • Inhibiční neurotransmiter v míše a mozkovém kmeni (synapse, specifické receptory), hlavní regulace svalového tonu. • Receptory – chloridové kanály GABA tok Cl- do buňky nebo K+ z buňky hyperpolarizace Snížená produkce GABA vede k epileptickým záchvatům. Analoga GABA se používají jako antiepileptika. (hladinu GABA lze zvýšit podáním inhibitorů enzymu GABA aminotransferázy).
Odbourání GABA semialdehyd sukcinátu sukcinát Krebsův cyklus
Tryptofan – prekurzor serotoninu a melatoninu Serotonin: • • • • •
Vysoká koncentrace v trombocytech, gastrointestinálním traktu, mozkových neuronech. Tonus svalů, podpora kontrakce hladkého svalu (kontrakce hl. sval. buněk cév při krvácení) Neurotransmiter - nálada, emoce, paměť, bolest, spánek, chuť k jídlu. Nedostatek serotoninu - snížení přenosu nervových vzruchů (antidepresiva inhibují zpětné vychytávání serotoninu, prodlužují jeho účinek). Serotonergický syndrom – zvýšená hladina serotoninu, potenciálně život ohrožující stav
Serotonin působí přes specifické receptory (identifikovány a klonovány byly receptory 5HT1 -5HT7.
Většina receptů je spojena s G-proteinem, ovlivňují adenylátcyklázu nebo fosfolypázu Cg. 5HT3 je třída receptorů jsou iontové kanály). K některým receptorům mají vysokou afinitu antidepresiva - Prozac. Převzato z článku: http://www.vesmir.cz/clanek.php3?CID=3581
Důležitá role v udržování normálního biorytmu organizmu, zejména cyklu spaní a bdění. Produkován epifýzou hlavně během spánku (maximum mezi 2 – 4 ranní hod). Produkce cyklická. Vysokoafinitní receptory spojeny s G-proteiny.
Kardioprotektivní, regenerační, antioxidační účinky (omezuje riziko vzniku rakoviny prsu a prostaty, imunitní systém), významný v procesu stárnutí buněk a orgánů. Snížená produkce ve stáří děti (vysoká hladina během spánku)
Histamin • •
• • •
Dekarboxylace histidinu. Řada fyziologických funkcí (celkem 23): v imunitních reakcích, účinky na vasodilataci, bronchokonstrikci, aktivuje hladké svalové buňky, imunologické funkce – po stimulaci IgE protilátkami (vazba alergenu) degranulace vylití His Nejvíce His produkují žírné buňky a bílé krvinky – basofily. Vazba na specifické receptory H1 – H4, spojené s aktivitou G proteinů Další fyziologické funkce: -
regulace spánku (inhibice receptorů vyvolá spánek) stimulace sekrece HCl v žaludku kontrola mechanismů ukládání vzpomínek a učení kontrola funkce erekce a libida
Strukturální analog Cimetidin se používá k léčbě duodenálního vředu.
Karnosin, homokarnosin, anserin Karnosin - dipeptid b-alaninu a histidinu (karnosinsyntasa). • kosterní sval (vysoká hladina u sprinterů), srdeční sval, mozek, játra, ledviny. Aktivuje myosinovou ATPasu. Vychytává kyslíkové radikály (ROS) snížení: -
oxidace proteinů, lipoperoxidace, neenzymatické glykace (stárnutí). inhibice vzniku a růstu agregátů bamyloidních peptidů (Alzheimerova choroba).
-
neurotransmiter
Homokarnosin – dipeptid GABA a histidinu, v CNS pravděpodobně prekurzor pro GABA Anserin – n-methylkarnosin – kosterní svaly ptáků a jiných savců než člověk.
Polyaminy Přeměna argininu přes ornitin a putrescin na polyaminy. Podíl na mnoha fyziologických procesech: • • • • • • • • • •
polykationty asociace s polyanionty – DNA a RNA (stabilizace) transkripce a translace modulace chromatinu stimulace syntézy proteinů rychlá buněčná proliferace a rychlý buněčný růst migrace buněk iontové kanály stabilizace buněčné membrány přenos signálu interakce receptor-ligand
Syntéza spermidinu a sperminu arginin
H2O
arginasa močovina
Glycin Biosyntéza hemu, purinu a kreatinu Syntéza hemu: a-dusík a a-uhlík glycinu zabudovány do pyrrolového jádra, součásti porfyrinu (prostetická skupina hemu). 1. Kondenzace glycinu a sukcinyl-CoA (d-aminolevulátsyntáza) mitochondrie.
2. Transport d-aminolevulové kyseliny (ALA) do cytosolu. 3. ALA dehydratáza dimerizuje dvě molekuly ALA na porfobilinogen
Převzato z: http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/heme.htm
Převzato z: http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/heme.htm
Glycin - součást purinu Převzato z učebnice: D. L. Nelson, M. M. Cox: Lehninger Principle of Biochemistry. Fourt Deition.
Kreatin a kreatinin
• • • •
Syntéza kreatinu v játrech. Kreatinfosfát (vysoká spotřeba energie, cvičení). Kreatin a kreatinfosfát - svaly, mozek, krev Produkce kreatininu je odrazem velikosti svalové hmoty. Relativně konstantně vylučován ledvinami, hladina exkrece (clearence) se používá pro měření renální funkce.
Glutathion Přítomnost ve všech buňkách (mM koncentrace) Sufhydrylová skupina Cys – donor redukujících ekvivalentů (H+ + e-) redukce reaktivních forem kyslíku. Glutathiondisulfid (GSSG) oxidovaná forma. Glutathionreduktáza + NADPH – redukce GSSG na dva GSH. Zdravá buňka – 90% GSH, 10% GSSG Oxidační stres zvyšuje poměr GSSG/GSH Součást glutathionperoxidázy
Oxidovaná forma
Udržuje vitamin C a E v redukované (aktivní) formě. Konjugace s léky (stávají se rozpustné ve vodě). Účast na transportu aminokyselin přes buněčnou membránu (cyklus g-glutamylu). Účast na různých biochemických reakcích – syntéza DNA, proteinů, prostaglandinů, aktivace enzymů
Oxid dusnatý NO Produkce: buňky cévního endotelu, hladké svalové buňky, buňky srdečního svalu. Funkce: • vazodilatace • inhibice vasokonstrikce • inhibice adheze destiček k cévnímu endotelu • inhibice adheze lekocytů na cévní endotel • antiproliferativní účinek (inhibice hyperplázie hladkých svalových buněk a následné poškození cévní stěny • vychytává O2- (protizánětlivý účinek)
