METFORMIN J.Perušičová - Prague
Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do
„ IR je medicínský ekvivalent DAMOKLOVA MEČE „
IR má vrozenou komponentu, která je exacerbovaná zevními vlivy (obezita, věk, hyperglykemie, . . . ) IR je i u nediabetiků (kompenzovaná hyperinzulinemií) (zvýšené riziko MS, DM, CA . . .) léčba IR : nefarmakologická farmakologická : metformin
2
METFORMIN (dimetylbiguanid)
CH3
NH
NH
N C NH C NH 2 CH3
3
METFORMIN
= metformin hydrochlorid
Jediný doporučovaný zástupce třídy biguanidů
inzulínový senzitizér současnosti: celosvětově nejčastěji předepisované PAD V
4
- monoterapie - kombinace
Co jsme DŘÍVE o METFORMINU věděli
5
METFORMIN
Tuková tkáň :
↑ absorpce a oxidace glukózy
Játra :
↓ mastné kyseliny
↓ glukoneogeneze ↓ glykogenolýzy
Sval :
↓ oxidace mastných kyselin
↑ absorpce a oxidace glukózy ↑ syntézy glykogenu ↓ oxidace mastných kyselin
↓ produkce glukózy v játrech ↑ utilizace glukózy ↓ glykémie 6
METFORMIN ► ↓ hyperglykemii ► ↓ inzulínovou rezistence ► ↓ hyperinzulinemii ► ↓ BMI (viscerální tukovou tkáň) ► ovlivňuje dyslipidemii (↓ VLDL-TAG, LDL-chol) ► ovlivňuje prozánětlivé cytokiny ( ↓ CRP, PAI-1) ► ↓ fibrinogen, agreg.+deform.destiček, ↑fibrinolýzu ► ↓ adhezi monocytů k endotelu ► ↓ proliferaci hladkých sval. buněk cévní stěny ► ↑ vazodilataci závislou na endotelu ► ↓ prostupnost cév, ↑ nutritivní krevní průtok ► ↓ neovaskularizaci (při hypoxii v retině – expeiment ,koťata) ► ↓ oxidativní stres (↓ AGE – proteinovou glykaci) 7
Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes : a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davidson et al
1. srpen 2006 2. leden 2008 (. . .TZD)
3. leden 2009 (. . . nové třídy antidiabetik, studie ACCORD,ADVANCE,VADT)
8
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes David M.Nathan et al: Diabetes Care,29,8,2006
GLOBAL GUIDELINE - for Type 2 Diabetes International Diabetes Federation IDF, 2005 - www.idf.org
9
Algoritmus pro léčbu DM 2.typu STUPEŇ 1 : Dobře potvrzená (legalizovaná) léčba ž.styl + METF + bazál INZ
při diagnóze:
životní styl + METFORMIN KROK 1
ž.styl + METF + intenzivní INZ
ž.styl + METF + SU-PAD KROK 2
KROK 3
STUPEŇ 2 : Méně dobře potvrzená léčba ž.styl + METF + Pioglitazon
ž.styl + METF + GLP 1 agon. 10
ž.styl + METF + Pioglit + SU-PAD
ž.styl + METF + bazál INZ
METFORMIN :
motto :
50let starý, zdravý jako hřib a nezbytný pro jeho klíčovou roli v léčbě DM 2.typu
„ Metformin: 50 years old, fit as a fiddle, and indispensable for its pivotal role in type 2 diabetes management „ Halimi S : Diabetes Metab,2006,32(6):555 (editorial)
11
Co DNES víme o METFORMINU nového 2010 - 2012
12
E M T F OR MI N 13
Diabetes Prevention Program and its Outcome Study randomizovaná kontrolovaná klinická studie : intenzivní změna životního stylu a metformin versus standardní péče 3234 osob ve vysokém riziku DM2t životní styl signif ikantně snížil incidenci DM2t a MS ALE !
metformin měl tento efekt významnější !
14
V porovnáním s úpravou životního stylu (včetně snížení hmotnosti) je léčba metforminem statisticky významně účinnější - markery oxidativního stresu, - antioxidativní rezervu, - s HDL-ch spojenými antioxidačními enzymy
15
Ekström N, et al : BMJ Open. 2012 Jul 13;2(4). ¨efektivitu
a bezpečnost
léčby metforminem / 51 675 nemocných
s DM2 a různou úrovní renálních funkcí / ze Švédského Národního Diabetického Registru Závěr : Metformin : nižší riziko KV komplikací a nižší mortalitu než INZULÍN a mírně nižší riziko všech příčin mortality než ostatní PAD Nemocní s poruchou funkce ledvin neměli zvýšené riziko KV komplikací, ani celkové mortalitní riziko nebo acidózu či vážnější infekci . Pro klinickou praxi – příznivé působení (benefit) metforminu jednoznačně vyrovnává možné vedlejší riziko . . .
16
experimentální práce dokazují, že METFORMIN : - je potentním inhibitorem buněčné proliferace v leiomyových buňkách dělohy a tento účinek je zprostředkován cestou aktivace AMPK - je považován za důležitou přídatnou léčbu ke změnám životnímu stylu u pediatrických nemocných s MS - účinně indukuje ovulaci u nemocných žen s PCOS - je supresor růstu tumorozních buněk
17
Metformin má unikátní účinky specificky na úrovni terminálních arteriol, které jsou zcela nezávislé na jeho antidiabetickém efektu. Metformin je laciný a bezpečný lék, který modifikuje zvýšení karcinogenního rizika u nemocných s DM2 .. Metformin v monoterapii u obézních nemocných s DM2 zvyšuje postprandiální aktivitu GLP-1 (glucagon-like peptide 1) a tento efekt na enteroinzulární osu reprezentuje další důležitý mechanismus hypoglykemizujícího účinku
18
Metformin: - indukuje aktivaci
AMPK (adenosin-mono-fosfátová kináza) a SIRT1 (histon/protein deacetyláza sirtuin 1)
metabolické senzory !! zvyšující svoje aktivity . . . existuje interakce mezi nimi a p53 (= tumorový supresor !!)
19
Srdeční selhání u nemocných s DM2t „od průkazu bezpečnosti k potvrzení úspěšnosti“ Roberts F, et al: The safety of metformin in heart failure. Ann Pharmather, 2007,41:642
Zhodnoceny výsledky 3 studií – doklad o bezpečnosti METFORMINU podávaného nemocným s DM2 a srdečním selháváním
Andersson C, et al: Metformin treatment is associated with low risk of mortality in diabetic patients with heart failure: a retrospective nationwide cohort study. Diabetologia,2010,56:2546
Závěr : léčba metforminem je spojena se snížením rizika mortality u diabetiků se srdečním selháním v porovnání se SU a inzulínem
20
Wang XF, Zhang JY, Li L, et al: Metformin improves cardiac function in rats via activation of AMPactivated protein kinase. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2011
. . autoři ověřovali kardioprotektivní účinek metforminu a jeho mechanismus : krysí model chronického srdečního selhávání při permanentní okluzi koronární arterie . . zjistili, že chronická nízká dávka metforminu vykazuje signifikantní kardioprotektivní vliv před chronickým srdečním selháním a to způsobem aktivace AMPK-eNOS cesty (endoteliální syntáza kysličníku dusnatého).
21
Maida A, et al: Metformin regulates the incretin receptor axis a pathway dependent on peroxisome proliferatoe-activated receptor-α in mice. Diabetologia,2011, 54:339
metformin : Akutně :
- zvyšuje hladinu GLP-1 v plazmě . . . . - silně indukuje genovou expresi . . - zvyšuje odpověď/reakci na inkretin . . .
metformin (kromě řady mechanismů, kterými redukuje jaterní produkci glukózy a inzulínovou rezistenci) má additivní účinek jako inhibitor aktivity DPP-4 limituje tak inaktivaci exogenně podaného GLP-1 a zlepšuje následně hladiny hyperglykemií
22
Metformin je jediným (široce dostupným) lékem v prevenci – oddálení rozvoje DM2 není finančně náročný nemá vedlejší účinky Kdy použít ? věk ≥35 let BMI ≥35 alespoň 1 rizikový faktor
METFORMIN a
23
prediabetes ADA , 2007
ZÁVĚRY pro běžnou praxi :
METFORMIN je lékem první volby u každého diabetika 2. typu METFORMIN je součástí každé kombinační léčby (SU , glinidy, glitazony, inzulín) METFORMIN má „důkazy“ EBM : - nezvyšuje BMI (snižuje) - zlepšuje IR, snižuje glykemie - má výhodné působení extraglykemické ( snižuje rizika cévních (KV) komplikací, CA atd )
24
Je metformin víc než perorální hypoglykemický lék
ANO
25
?
anti-prediabetický
jediné PAD pro DM1.typu
jediné PAD v
26
pediatrii
Děkuji vám za pozornost Perušičová J.
27
Metformin:
28
PROČ
JAK
???
Metformin: - indukuje aktivaci
AMPK (adenosin-mono-fosfátová kináza) a SIRT1 (histon/protein deacetyláza sirtuin 1)
metabolické senzory !! zvyšující svoje aktivity
. . . existuje interakce mezi nimi a p53 (= tumorový supresor !!)
29
Questions? ~ Answers! Otázky ? ~ Odpovědi ! Things we knew, things we did… Things we have learnt, things we should do
