metformin fixní kombinace

19 • 2• 2009

diabetologie

Lékové profily Sitagliptin/metformin – fixní kombinace MUDr. Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava

Souhrn Honka M. Sitagliptin/metformin – fixní kombinace. Remedia 2009; 19: 84–92. Zásadním úkolem péče o pacienta s diabetem je dosažení adekvátní kompenzace onemocnění a její dlouhodobé udržení. Z klinické praxe je známo, že k dosažení tohoto cíle je v řadě případů nutné zvolit kombinační terapii perorálními antidiabetiky. Novinkou v této oblasti je fixní kombinace inhibitoru dipeptidyl peptidázy 4 a biguanidu – sitagliptin/metformin. Kombinace je indikována u pacientů s diabetem 2. typu, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kompenzováni 1) při podávání maximální tolerované dávky metforminu a 2) při podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátu sulfonylurey. V dosud provedených klinických studiích bylo prokázáno, že kombinace sitagliptinu a metforminu je podobně účinná ve snižování HbA1c jako ostatní léčebné alternativy a její podávání není spojeno se zvýšením rizika hypoglykémií a se vzestupem hmotnosti léčených osob. Kombinace má rovněž nízký potenciál interakcí s ostatními léčivy. Fixní kombinace je k dispozici v silách s 50 mg sitagliptinu a s 850 mg metforminu nebo s 1000 mg metforminu. Tablety je nutno podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily nežádoucí gastrointestinální účinky. Klíčová slova: fixní kombinace – sitagliptin – metformin – diabetes mellitus 2. typu – hypoglykémie.

Summary Honka M. Sitagliptin/metformin – fixed-dose combination. Remedia 2009; 19: 84–92. A primary objective in the treatment of patients with diabetes is the compensation of the disease on a long-term basis. It is known from clinical practice that in many cases combination therapy with oral antidiabetic drugs is needed to achieve this objective. A novelty in this area is a fixed-dose combination sitagliptin/metformin, i.e. a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and a biguanide. The combination is indicated for use in patients with type 2 diabetes who had not respond adequately to 1) the maximum tolerated dose of metformin and 2) the maximum tolerated dose of metformin and a sulfonylurea derivative. In the clinical trials conducted so far, the combination sitagliptin/metformin proved comparably effective in reducing HbA1c as the other alternative therapeutic options. The combination has the advantage of not being associated with increased hypoglycemic risk and weight gain. It has a low potential for drug-drug interactions. The fixed-dose combination is available as 50 mg sitagliptin with 850 mg or 1000 mg metformin. The drug is dosed twice daily with meals to prevent GI tract adverse events. Key words: fixed-dose combination – sitagliptin – metformin – type 2 diabetes mellitus – hypoglycemia.

Úvod Epidemiologické anal˘zy posledních desetiletí prokázaly vztah hyperglykémie ke zv˘‰ení rizika vzniku mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací u nemocn˘ch s diabetem [1, 2]. Tyto epidemiologické v˘sledky byly nedávno dále doplnûny rovnûÏ daty z intervenãních studií, která podporují strategii zahájení intenzivní léãby diabetu co nejdfiíve po zji‰tûní onemocnûní, protoÏe v této dobû je intenzivní léãba spojena s nejvût‰ím ochrann˘m úãinkem pfied vznikem vaskulárních pfiíhod [3, 4]. âasné dosaÏení adekvátní kompenzace diabetu a její dal‰í udrÏení je tedy klíãov˘m úkolem péãe o nemocného s diabetem. Na základû dosaÏen˘ch léãebn˘ch v˘sledkÛ ve studiích se stal metformin lékem doporuãen˘m pro léãbu diabetu 2. typu jiÏ od doby diagnózy tohoto onemocnûní nezávisle na hmotnosti u osob, které nemají kontraindikaci [5]. Je ov‰em dobfie znám˘m faktem, Ïe kompenzace

84

Sitagliptin/metformin – fixní kombinace

nemocn˘ch s diabetem 2. typu se postupnû zhor‰uje (zpravidla v prÛbûhu nûkolika let po zahájení léãby perorálními antidiabetiky) a stav vyÏaduje doplnûní dal‰ího preparátu, tedy kombinaãní terapii [6]. Tento fenomén je zapfiíãinûn pfiedev‰ím progresivním charakterem dysfunkce β-buÀky pankreatu. Patofyziologie diabetu 2. typu má ov‰em komplexní charakter a efekt léãby se odvíjí od souãasné intervence nûkolika mechanismÛ, které se podílejí na rozvoji choroby. Potvrzují to rovnûÏ zku‰enosti z klinické praxe, kdy fiada nemocn˘ch s diabetem 2. typu vyÏaduje kombinaãní terapii perorálními antidiabetiky i relativnû ãasnû po zji‰tûní diagnózy.

Farmakologická skupina Fixní kombinace perorálních antidiabetik, fosfát sitagliptinu, coÏ je inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), a hydrochlorid metforminu, kter˘ patfií do tfiídy biguanidÛ. ATC kód: A10BD07.

Mechanismus úãinku a farmakodynamika Farmakodynamika metforminu Základním antihyperglykemick˘m mechanismem úãinku metforminu je zv˘‰ení inzulinové senzitivity zejména v játrech a ve svalu, které vede ke sníÏení v˘deje glukózy játry a ke zlep‰ení vychytávání glukózy ve svalové tkáni, viz obr. 1. DÛleÏit˘m doplÀkov˘m mechanismem je i zv˘‰ení metabolismu glukózy ve splanchnické oblasti. Metformin pfiispívá dále ke zlep‰ení metabolismu glukózy tím, Ïe za stavu inzulinové rezistence sniÏuje hladiny voln˘ch mastn˘ch kyselin. Na rozdíl od derivátÛ sulfonylurey (SU) a meglitinidÛ metformin nezvy‰uje sekreci inzulinu z β-buÀky. I kdyÏ pfiesn˘ molekulární mechanismus, kter˘m metformin zvy‰uje úãinek inzulinu, není zcela detailnû znám, v˘sledky v˘zkumÛ svûdãí pro pÛsobení metforminu prostfiednictvím zv˘‰ení aktivity AMP-kinázy, a dále se pfiedpokládá úãinek na zmûnu fyzikálnû-che-

19 • 2• 2009

diabetologie

Farmakodynamika sitagliptinu Primárním regulaãním mechanismem syntézy a sekrece inzulinu v β-buÀce pankreatu je koncentrace okolní glukózy. Proces syntézy a sekrece inzulinu je ov‰em modulován peptidov˘mi hormony vyluãovan˘mi z endokrinních bunûk gastrointestinálního traktu v návaznosti na poÏití stravy, které naz˘váme inkretiny. Z hlediska kvantity úãinku jsou nejv˘znamnûj‰ími inkretiny glukagonu podobn˘ peptid 1 (GLP-1) a na glukóze závisl˘ inzulinotropní peptid (GIP) [9, 10]. GLP-1 v β-buÀkách pankreatu pÛsobí zv˘‰ení glukózou stimulované inzulinové sekrece [11]. GLP-1 pÛsobí nejen na sekreci inzulinu, ale navíc zvy‰uje transkripci genu pro inzulin, stabilitu mRNA a biosyntézu inzulinu, ãímÏ zaji‰Èuje doplÀování inzulinu do granulí a brání vyãerpání rezerv inzulinu intracelulárnû [12, 13]. Dále GLP-1 inhibuje sekreci glukagonu a naopak stimuluje sekreci somatostatinu. I bazální hladiny GLP-1 jsou v˘znamn˘m regulátorem hladin glukózy nalaãno, protoÏe i velmi níz-

Tab. 1

ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY SITAGLIPTINU A METFORMINU

parametr

sitagliptin*

metformin

maximální plazmatická koncentrace cmax

950 nmol/l

4 µg/ml

ãas dosaÏení maximální plazmatické koncentrace tmax (h)

1–4

2,5

biologická dostupnost (%)

87

50–60

vazba na bílkoviny krevní plazmy (%)

38

zanedbatelnû nízká

distribuãní objem (l)

198

63–276

metabolismus

~ 21 % (CYP3A4, CYP2C8, 6 metabolitÛ), ~ 79 % nezmûnûno

není metabolizován

vyluãování

stolice 13 %, moã 87 %

moã

terminální eliminaãní poloãas (h)

~ 12,4

6,5

renální clearance (ml/min)

350

> 400

Lékové profily

mick˘ch vlastností plazmatick˘ch membrán [7]. Léãba metforminem je spojena s mírnou úpravou lipidogramu charakterizovanou poklesem hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridÛ. Hladina HDL cholesterolu není metforminem ovlivnûna. I kdyÏ jsou tyto úãinky uÏiteãn˘m doplnûním léãebného profilu metforminu, pfiesto jejich velikost nevysvûtluje kardiovaskulární pfiínos léãby, jak˘ byl demonstrován ve studii UKPDS [3, 8].

* hodnoceno po podání 100 mg sitagliptinu

ké hladiny GLP-1 inhibují sekreci glukagonu z α-bunûk. DÛleÏitou skuteãností dále je, Ïe inzulinotropní i glukagonostatick˘ efekt GLP-1 jsou závislé na hladinû glukózy [14]. Pokud dojde k poklesu hladin glukózy, GLP-1 jiÏ dále nestimuluje sekreci inzulinu ani neinhibuje sekreci glukagonu, coÏ v˘raznû redukuje riziko vzniku hypoglykémie. GLP-1 dále inhibuje sekreci HCl v Ïaludeãní sliznici a vyprazdÀování Ïaludku a je potvrzen i inhibiãní vliv GLP-1 na pfiíjem potravy [15–18], viz obr. 2.

Farmakokinetické vlastnosti Bioekvivalenãní studie na zdrav˘ch dobrovolnících ukázala, Ïe podávání kom-

binovan˘ch tablet, které obsahují sitagliptin/hydrochlorid metforminu, je bioekvivalentní souãasnému podávání fosfátu sitagliptinu a hydrochloridu metforminu v podobû jednotliv˘ch tablet. Základní farmakokinetické parametry obou úãinn˘ch látek jsou shrnuty v tab. 1. Sitagliptin Sitagliptin je kompetitivní, reverzibilní a vysoce selektivní inhibitor DPP-4 (IC50 = 17 nmol/l, Ki = 9 nmol/l), ale v klinicky relevantních dávkách neinhibuje pfiíbuzné peptidázy DPP-8 a DPP-9 (IC50 > 50 µmol). Vysoká selektivita je velmi dÛleÏitá, protoÏe látky, které pÛsobí inhibici DPP neselektiv-

Obr. 1 Schematické znázornění mechanismu účinku metforminu.


85

Lékové profily

19 • 2• 2009

nû, vykazují vysokou míru toxicity právû prostfiednictvím blokády DPP-8 a DPP-9. Farmakokinetika sitagliptinu byla studována po podání jednotlivé dávky u zdrav˘ch osob i u nemocn˘ch s diabetem 2. typu. Sitagliptin podan˘ v dávce 100 mg per os je rychle absorbován s vrcholov˘mi plazmatick˘mi koncentracemi (medián tmax) v odstupu jedné aÏ ãtyfi hodin po podání. Po podání této dávky byla maximální koncentrace cmax 950 nmol/l a intraindividuální i interindividuální koeficienty variace AUC sitagliptinu byly nízké (5,8 % a 15,1 %). Farmakokinetika sitagliptinu je obecnû velmi podobná u zdrav˘ch osob i u nemocn˘ch s DM 2. typu. Sitagliptin má po podání per os vysokou biologickou dostupnost (cca 87 %), která není ovlivnûna pfiíjmem potravy. Zhruba 79 % sitagliptinu je z tûla odstranûno ledvinami v nezmûnûné formû. Jen malá ãást sitagliptinu podléhá metabolismu prostfiednictvím izoenzymu CYP3A4 s pfiispûním CYP2C8. Bylo detekováno celkovû 6 metabolitÛ ve stopov˘ch mnoÏstvích a pfiedpokládá se, Ïe tyto metabolity nepÛsobí inhibiãnû na DPP-4 [19]. Sitagliptin se vyluãuje pfieváÏnû ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Renální clearance je pfiibliÏnû 350 ml/min. Sitagliptin je substrátem lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont transporter-3, hOAT-3). Zdánliv˘ terminální poloãas t1/2 po perorální dávce 100 mg sitagliptinu je pfiibliÏnû 12,4 hodiny a v doporuãeném dávkování se sitagliptin i pfii opakovaném podání hromadí pouze minimálnû.

diabetologie

Farmakokinetika sitagliptinu byla také posuzována u osob s rÛzn˘m stupnûm renální nedostateãnosti a srovnávána se zdrav˘mi osobami jako s kontrolní skupinou. Pfii clearance kreatininu 50 ml/min aÏ < 80 ml/ min, tj. u osob s mírnou renální insuficiencí, bylo patrné zv˘‰ení AUC sitagliptinu v rozsahu 1,1–1,6násobku hodnot u zdrav˘ch osob. Dávkování sitagliptinu tedy u osob s mírnou renální insuficiencí nemusí b˘t redukováno. U osob se stfiední (clearance kreatininu 30 ml/min aÏ < 50 ml/min) ãi s tûÏkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou plazmatické AUC sitagliptinu 2–4násobné ve srovnání se zdrav˘mi osobami, proto by u osob se stfiední a tûÏkou renální insuficiencí byla nutná korekce dávek sitagliptinu. V pfiípadû jaterní insuficience byl sitagliptin podáván osobám s mírnou aÏ stfiednû tûÏkou poruchou jaterní funkce (Childovo-Pughovo skóre ≤ 9). Farmakokinetické parametry sitagliptinu u tûchto osob umoÏÀují podávat tento preparát bez úpravy dávkování, tedy stejnû jako u zdravé populace. U nemocn˘ch s tûÏkou jaterní nedostateãností (Childovo-Pughovo skóre > 9) nejsou k dispozici Ïádné klinické zku‰enosti. Vzhledem k tomu, Ïe eliminace sitagliptinu probíhá pfieváÏnû prostfiednictvím ledvin, pfiedpokládá se, Ïe ani tûÏká jaterní insuficience nemûní v˘raznûji farmakokinetiku sitagliptinu. Z populaãní farmakokinetické anal˘zy studií fáze I a II vypl˘vá, Ïe vûk nemá na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky v˘znamn˘ vliv, a tedy úprava dávkování podle vûkové kategorie není nutná.

Metformin Po perorálním podání dávky metforminu je tmax 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety o obsahu 500 mg je u zdrav˘ch dobrovolníkÛ pfiibliÏnû 50 % aÏ 60 %. Po perorální dávce dosahuje neabsorbovaná frakce obsaÏená ve stolici 20 % aÏ 30 %. Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Pfiedpokládá se, Ïe farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Pfii podávání obvykl˘ch dávek v bûÏn˘ch intervalech je koncentrací v rovnováÏném stavu dosaÏeno do 24 aÏ 48 hodin a tyto koncentrace jsou vût‰inou niÏ‰í neÏ 1 µg/ml. Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelnû nízká. Metformin prostupuje do erytrocytÛ. Maximální hladina v krvi je niÏ‰í neÏ maximální hladina v plazmû, pfiiãemÏ obou maxim se dosahuje ve stejném ãase. Erytrocyty pravdûpodobnû pfiedstavují druh˘ kompartment distribuce. Stfiední hodnota distribuãního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 l a 276 l. Metformin je nezmûnûn˘ vyluãován v moãi. U ãlovûka nebyly nalezeny Ïádné metabolity. Renální clearance metforminu je vy‰‰í neÏ 400 ml/min, coÏ naznaãuje, Ïe metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánliv˘ terminální eliminaãní poloãas pfiibliÏnû 6,5 hodiny. Pfii poru‰e renálních funkcí je renální clearance sníÏena pomûrnû ke clearance kreatininu, je tak prodlouÏen eliminaãní poloãas metforminu a jeho plazmatické koncentrace jsou zv˘‰eny.

Klinické zku‰enosti Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem Ve 24t˘denní placebem kontrolované klinické studii byl pfiidán sitagliptin v dávce 100 mg jednou dennû osobám s nedostateãnou kompenzací diabetu (prÛmûrn˘ HbA1c = 8 % dle DCCT) léãen˘m do té doby jen metforminem v dávce nejménû 1500 mg a byl porovnáván s placebem. Pfiidání sitagliptinu po dobu 24 t˘dnÛ vedlo ke zlep‰ení kompenzace diabetu vyjádfienému sníÏením HbA1c o 0,65 % [20]. Zmûna hmotnosti ve srovnání s v˘chozími hodnotami byla u pacientÛ léãen˘ch sitagliptinem i placebem podobná. Incidence hypoglykémií u pacientÛ léãen˘ch sitagliptinem byla podobná jako u osob, které dostávaly placebo [21].

Obr. 2 Schematické znázornění účinků GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1).

86


Studie srovnávající sitagliptin v kombinaci s metforminem a derivát SU v kombinaci s metforminem 52t˘denní studie porovnávala úãinnost a bezpeãnost pfiidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou dennû nebo pfiidání glipizi-

19 • 2• 2009

diabetologie

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey Ve 24t˘denní randomizované studii byla hodnocena úãinnost a bezpeãnost pfiidání sitagliptinu (100 mg jednou dennû) ve srovnání s placebem u nemocn˘ch s DM 2. typu léãen˘ch glimepiridem (samotn˘m nebo v kombinaci s metforminem). Ve skupinû nemocn˘ch léãen˘ch kombinací glimepiridu a metforminu (s v˘chozí hodnotou HbA1c 8,3 % dle DCCT) vedlo pfiidání sitagliptinu ke sníÏení HbA1c o 0,9 % oproti placebu na konci studie. U pacientÛ léãen˘ch sitagliptinem do‰lo v porovnání s pacienty léãen˘mi placebem k mírnému pfiírÛstku tûlesné hmotnosti (+1,1 kg). Ve skupinû léãené sitagliptinem byl vy‰‰í v˘skyt hypoglykemick˘ch epizod, kter˘ ov‰em odpovídá v˘sledkÛm studií, kdy se k pÛvodní léãbû derivátem sulfonylurey pfiidává dal‰í perorální antidiabetikum [23]. Vliv kombinované léčby sitagliptinem a metforminem na snížení hodnoty HbA1c v placebem kontrolovaných studiích Doposud nejdel‰í sledování úãinkÛ kombinace sitagliptinu s metforminem bylo uskuteãnûno v sérii na sebe navazujících studií v celkové délce 104 t˘dnÛ [24–26]. Kombinaãní léãba zde byla podána jako úvodní farmakoterapie a srovnávána s efektem monoterapie metforminem a sitagliptinem u osob s DM 2. typu po selhání efektu diety. V úvodní studii byly zafiazené osoby (prÛmûrn˘ vstupní HbA1c byl 8,8 % dle DCCT) randomizovány do 6 léãebn˘ch skupin: sitagliptin 100 mg/metformin 2000 mg, sitagliptin 100 mg/metformin 1000 mg, metformin 2000 mg, metformin 1000 mg, sitagliptin 100 mg a placebo. JiÏ v této úvodní 24t˘denní etapû projektu vedlo podávání kombinace sitagliptin/met-

Lékové profily

du u pacientÛ s nedostateãnou kompenzací diabetu pfii monoterapii metforminem (v˘chozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách 7,5 % dle DCCT). Léãba sitagliptinem sníÏila HbA1c o 0,67 % (proti v˘chozí hodnotû), podobnû jako léãba glipizidem (graf 1). Stfiední hodnota dávky glipizidu pouÏívané v porovnávací skupinû byla 10 mg/den. Ve skupinû léãené sitagliptinem v‰ak léãbu v dÛsledku nedostateãného úãinku ukonãilo více pacientÛ neÏ ve skupinû léãené glipizidem. V této studii byla léãba sitagliptinem spojena s poklesem tûlesné hmotnosti v porovnání s v˘chozí hodnotou (–1,5 kg), na rozdíl od v˘znamného pfiírÛstku tûlesné hmotnosti na konci studie u pacientÛ, kter˘m byl podáván glipizid (+1,1 kg), viz graf 2. Incidence hypoglykémií byla ve skupinû léãené sitagliptinem v˘znamnû niÏ‰í (4,9 %) neÏ ve skupinû léãené glipizidem (32,0 %) [22]. Graf 1 Srovnání účinnosti sitagliptinu a glipizidu přidaného k monoterapii metforminem – hodnoceno dle poklesu HbA1c ; podle [22] – Nauck, et al., 2007.

Graf 2 Změna hmotnosti u pacientů, kterým byl k monoterapii metforminem přidán sitagliptin nebo glipizid; podle [22] – Nauck, et al., 2007.

formin k signifikantnû lep‰ím v˘sledkÛm neÏ pouÏití jednotliv˘ch látek v monoterapii (graf 3). Léãba sitagliptinem 100 mg v kombinaci s metforminem 2000 mg sníÏila HbA1c o 2,07 %, zatímco metformin 2000 mg podávan˘ v monoterapii sníÏil HbA1c o 0,99 % a podávání samotného sitagliptinu v dávce 100 mg dennû sníÏilo HbA1c o 0,83 % oproti vstupní hodnotû (viz tab. 2). âetnost gastrointestinálních neÏádoucích úãinkÛ byla u kombinaãní terapie sitagliptin + metformin podobná jako u monoterapie metforminem [24].

Zafiazení do souãasné palety léãiv Podávání kombinace sitagliptinu a metforminu v jednom preparátu bude v˘znamnou novou alternativou k dosavadním moÏnostem kombinaãní terapie perorálními antidiabetiky nebo k pouÏití kombinace léãby metforminem s inzulinem NPH podávan˘m v jedné dávce pfied spaním. ¤ada studií hodnotících efekt pfiidání derivátu sulfonylurey k metforminu prokázala sníÏení hladiny HbA1c o 0,8–1,5 %, napfi. [27–29]; tato míra úãinku derivátÛ sulfonyl-


87

19 • 2• 2009

diabetologie

Lékové profily

Kontraindikace

Graf 3 Vliv kombinované léčby sitagliptinem (SITA) a metforminem (MF) na snížení hodnoty HbA1c – hodnoceno po 24 týdnech léčby; podle [24] – Goldstein, et al., 2007.

urey je obecnû akceptována, ov‰em jejich pouÏití s sebou nese vy‰‰í riziko vzniku hypoglykémií a vzestup hmotnosti léãen˘ch osob. Úãinek pfiidání derivátÛ meglitinidu (repaglinid, nateglinid) k metforminu je podobn˘ jako pfiidání derivátÛ sulfonylurey. Úãinek kombinace metforminu s thiazolidindiony je taktéÏ provûfien v fiadû studií a sníÏení hladiny HbA1c po pfiidání rosiglitazonu ãi pioglitazonu v bûÏn˘ch dávkách je podobné jako po pfiidání derivátu sulfonylurey [30–32]. Tato kombinace perorálních antidiabetik je jistû bezpeãná z hlediska nízkého v˘skytu hypoglykémií, ov‰em pouÏití thiazolidindionu zvy‰uje riziko vzniku edémÛ a fraktur kostí u postmenopauzálních Ïen a je spojeno se vzestupem hmotnosti. Podání inzulinu v dávce pfied spaním pfiidaného k dosavadní terapii metforminem je alternativou, která není ãastá v na‰í klinické praxi, pfiedev‰ím pro snahu nemocn˘ch pokraãovat co nejdéle v léãbû pomocí perorálních antidiabetik. Efektivita této terapie vyjádfiená poklesem HbA1c byla prokázána v fiadû studií, ov‰em zároveÀ je tato léãba spojena se zvy‰ováním tûlesné hmotnosti a pfiedev‰ím se vzestupem rizika noãních hypoglykémií; to vedlo v fiadû zemí k náhradû inzulinu NPH za dlouhodobá inzulinová analoga, jejichÏ pÛsobení je spjato s niÏ‰í incidencí hypoglykémií [33–35]. V kontextu v˘‰e uvedeného je kombinace sitagliptinu a metforminu podobnû úãinná ve sniÏování HbA1c jako ostatní léãebné alternativy, ov‰em její podávání není spojeno se zv˘‰ením rizika hypogly-

88


kémií a se vzestupem hmotnosti léãen˘ch osob. Tato skuteãnost je klinicky v˘znamná, neboÈ fiada nemocn˘ch s DM 2. typu má nadváhu nebo trpí obezitou. Je tedy velmi dÛleÏité, aby pfii léãbû diabetu byl dal‰í eventuální vzestup tûlesné hmotnosti minimalizován. Zatímco léãba inzulinov˘mi sekretagogy, thiazolidindiony a inzulinem vede k nárÛstu tûlesné hmotnosti, terapie metforminem nevede ke zmûnû hmotnosti nebo je spojena s jejím mírn˘m poklesem; podobnû i vliv sitagliptinu na hmotnost je povaÏován za neutrální. Pfiízniv˘m aspektem je i nízké riziko interakcí této kombinace s ostatními léãivy, coÏ je zvlá‰tû cenné u osob s diabetem 2. typu, které uÏívají pomûrnû ãasto fiadu dal‰ích preparátÛ.

Indikace Fixní kombinace sitagliptin/metformin je indikována k léãbû nemocn˘ch s diabetem 2. typu a je urãena: • pro osoby, jejichÏ diabetes není odpovídajícím zpÛsobem kompenzován pfii podávání maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo u pacientÛ, ktefií jsou jiÏ kombinací sitagliptinu a metforminu léãeni; • ke kombinaci s deriváty sulfonylurey (tj. k trojkombinaãní léãbû) jako doplnûk k dietním opatfiením a ke cviãení u pacientÛ, jejichÏ diabetes není odpovídajícím zpÛsobem kompenzován pfii podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátu sulfonylurey.

Podávání fixní kombinace sitagliptinu a metforminu je kontraindikováno u pacientÛ s hypersenzitivitou na léãivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto pfiípravku. Dále u nemocn˘ch se stfiednû tûÏkou nebo tûÏkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) ãi u nemocn˘ch s akutními stavy, které mohou naru‰it renální funkce (dehydratace, tûÏká infekce, ‰ok, intravaskulární podání jodovan˘ch kontrastních látek). Pfiítomnost metforminu v pfiípravku vyluãuje jeho pouÏití u osob s akutním nebo chronick˘m onemocnûním, které mÛÏe zpÛsobit tkáÀovou hypoxii (napfi. srdeãní nebo respiraãní selhání, ãerstv˘ infarkt myokardu, ‰ok), a dále u osob se závaÏn˘m po‰kozením jater, u osob intoxikovan˘ch alkoholem a trpících alkoholismem. Kombinace je dále kontraindikována u kojících Ïen (viz níÏe). JelikoÏ fixní kombinace obsahuje hydrochlorid metforminu, musí b˘t léãba ukonãena 48 hodin pfied plánovan˘m chirurgick˘m zákrokem provádûn˘m v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Léãba se obvykle obnovuje nejdfiíve za 48 hodin po zákroku, pfiiãemÏ pfied zapoãetím je potfiebná kontrola renálních funkcí, jejichÏ úroveÀ musí zajistit bezpeãnou léãbu. Intravaskulární podání jodovan˘ch kontrastních látek pfii radiologick˘ch vy‰etfieních mÛÏe vést k selhání ledvin, coÏ u pacientÛ léãen˘ch metforminem bylo spojeno s laktátovou acidózou. Podávání fixní kombinace má b˘t proto pfied vy‰etfiením nebo v dobû provedení vy‰etfiení pfieru‰eno, pfiiãemÏ léãba má b˘t obnovena aÏ po 48 hodinách, a to pouze po vy‰etfiení renálních funkcí a zhodnocení, zda jejich úroveÀ zaji‰Èuje bezpeãnou léãbu.

NeÏádoucí úãinky Profil neÏádoucích úãinkÛ metforminu je za více neÏ 50 let jeho pouÏívání v klinické praxi velmi dobfie znám. Pfii léãbû se nejãastûji setkáváme s gastrointestinálními symptomy, jako je nauzea, zvracení, prÛjem, bolest bfiicha ãi nechutenství. Tyto pfiíznaky se nejãastûji objevují na zaãátku léãby a ve vût‰inû pfiípadÛ po nûkolika dnech spontánnû vymizí. Dal‰ím ãasto pozorovan˘m vedlej‰ím úãinkem je kovová chuÈ v ústech. Pfii dlouhodobé léãbû metforminem bylo pozorováno sníÏení hladin vitaminu B12 v plazmû [36]. SníÏení absorpce vitaminu B12 u osob léãen˘ch metforminem mÛÏe b˘t preventivnû ovlivnûno adekvátním obsahem kalcia a mléãn˘ch produktÛ v dietû [37], pouze zcela vzácnû mÛÏe vést ke klinicky v˘znamnému nedostatku vitaminu B12 spojenému s megaloblastickou anémií [38]. Dfiíve diskutované riziko vzniku laktátové acidózy pfii pouÏití metforminu podle posledních anal˘z není vût‰í neÏ u ostatních perorálních antidiabetik, za pfiedpokladu, Ïe

19 • 2• 2009

diabetologie

Tab. 2

[24]. V této studii byla celková incidence neÏádoucích úãinkÛ pfiisuzovan˘ch léãivu u pacientÛ léãen˘ch kombinací sitagliptinu a metforminu v porovnání s pacienty léãen˘mi placebem 14,0 % vs. 9,7 %. Celková incidence neÏádoucích úãinkÛ pfiisuzovan˘ch léãivu u pacientÛ léãen˘ch kombinací sitagliptinu a metforminu byla srovnatelná s léãbou metforminem samotn˘m (v obou pfiípadech 14,0 %) a byla vy‰‰í neÏ pfii léãbû sitagliptinem samotn˘m (6,7 %), pfiiãemÏ rozdíl ve prospûch monoterapie sitagliptinem byl dÛsledkem niÏ‰í incidence gastrointestinálních neÏádoucích úãinkÛ. Riziko vzniku hypoglykémie pfii podávání samotné fixní kombinace je velmi nízké, ov‰em osoby léãené fixní kombinací spolu s deriváty sulfonylurey mohou b˘t ohroÏeny hypoglykémií, proto musí lékafi zváÏit sníÏení dávky derivátu sulfonylurey, pokud je potfiebné. Po uvedení fixní kombinace sitagliptin/metformin na trh byly hlá‰eny závaÏné reakce pfiecitlivûlosti zahrnující anafylaxi, angioedém a exfoliativní koÏní stavy, vãetnû Stevensova-Johnsonova syndromu. K nástupu tûchto reakcí do‰lo bûhem prvních 3 mûsícÛ po zahájení léãby sitagliptinem, pfiiãemÏ nûkterá hlá‰ení se objevila po první dávce.

Lékové interakce Farmakokinetické interakce Studie, která sledovala vzájemné ovlivnûní kinetiky jednotliv˘ch úãinn˘ch komponent – metforminu a sitagliptinu, neprokázala Ïádné farmakokinetické interakce mezi tûmito látkami [20]. Sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy systému CYP-450. V klinick˘ch studiích podání sitagliptinu nemûnilo v˘znamnû farmakokinetiku glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv. Sitagliptin má

tedy velmi nízkou tendenci k interakcím se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organick˘m kationtov˘m transportérem. Farmakodynamické interakce Glukokortikoidy (podávané systémovû nebo lokálnû), β2-agonisté a thiazidová diuretika mohou zpÛsobit vzestup glykémie. Pacienta je o této skuteãnosti nutno informovat, pfiiãemÏ monitorování krevní glukózy musí b˘t pfii léãbû tûmito léãiv˘mi pfiípravky provádûno ãastûji. V pfiípadû potfieby musí b˘t dávka antidiabetického léãivého pfiípravku upravena. Inhibitory ACE naopak mohou sniÏovat hladiny glukózy v krvi. V pfiípadû potfieby musí b˘t dávka antidiabetického léãivého pfiípravku bûhem léãby tûmito úãinn˘mi látkami upravena.

Lékové profily

jsou respektovány kontraindikace pouÏití metforminu [39]. Sitagliptin je ov‰em zcela nov˘m perorálním antidiabetikem a jeho bezpeãnostní profil je nyní intenzivnû studován. Nedávno publikovaná anal˘za 12 rozsáhl˘ch klinick˘ch studií, v nichÏ dostávalo sitagliptin v dávce 100 mg dennû 3415 nemocn˘ch, srovnávala profil vedlej‰ích úãinkÛ s 2724 osobami, jimÏ v tûchto studiích bylo podáváno placebo nebo aktivní komparátor [40]. âetnost neÏádoucích pfiíhod obecnû byla podobná v obou hodnocen˘ch skupinách, ov‰em ãetnost neÏádoucích pfiíhod vztaÏen˘ch k léãivu byla vy‰‰í u kontrolní skupiny, a to kvÛli hypoglykemick˘m epizodám u nemocn˘ch léãen˘ch deriváty sulfonylurey. âetnost ischemick˘ch pfiíhod i frekvence v˘skytu angioedému byla podobná v obou sledovan˘ch skupinách, coÏ svûdãí o nepfiítomnosti negativního pÛsobení sitagliptinu na kardiovaskulární aparát. Velmi peãlivû sledovanou oblastí byly infekce moãového a respiraãního traktu, kde byl u osob léãen˘ch sitagliptinem zaznamenán ponûkud vy‰‰í v˘skyt nazofaryngitid a bronchitid, ve srovnání s kontrolní skupinou nebyl v‰ak statisticky signifikantní. Pfii podávání sitagliptinu byly zaznamenány nûkteré vedlej‰í úãinky na gastrointestinální trakt, pfieváÏnû zácpa, dyspepsie, prÛjem ãi nauzea, které jsou klasifikovány jako ãasté (frekvence ≥ 1/100 a zároveÀ < 1/10). Îádn˘ z tûchto neÏádoucích úãinkÛ nebyl ov‰em statisticky v˘znamnû ãastûj‰í ve skupinû léãené sitagliptinem oproti skupinû kontrolní. Pfiehlednou ilustrací ãetnosti moÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ kombinace sitagliptinu a metforminu ve srovnání s jednotliv˘mi preparáty v monoterapii jsou v˘sledky jiÏ zmínûné 24t˘denní studie zahajovací kombinované léãby sitagliptinem a metforminem podávan˘mi dvakrát dennû v dávce 50 mg/ 500 mg nebo v dávce 50 mg/1000 mg

Tûhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu tûhotn˘m Ïenám nejsou k dispozici. Omezené mnoÏství údajÛ naznaãuje, Ïe uÏívání metforminu u tûhotn˘ch Ïen není spojeno se zv˘‰en˘m rizikem vrozen˘ch malformací. Studie na zvífiatech s metforminem nenaznaãují ‰kodlivé úãinky na prÛbûh tûhotenství, embryonální/fetální v˘voj, porod nebo na postnatální v˘voj. Pfiesto by se fixní kombinace nemûla bûhem tûhotenství uÏívat. Pokud pacientka hodlá otûhotnût nebo pokud otûhotní, léãba má b˘t co nejdfiíve ukonãena a pacientka pfievedena na léãbu inzulinem. Metformin je vyluãován v malém mnoÏství i do lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vyluãuje do lidského mléka, kojící Ïeny proto nesmûjí fixní kombinaci uÏívat.

Ovlivnûní pozornosti MoÏná ztráta pozornosti je spojena se stavem pfiípadné hypoglykémie pfii souãasném pouÏívání fixní kombinace sitagliptin/metformin s deriváty sulfonylurey.

ÚâINEK KOMBINOVANÉ LÉâBY SITAGLIPTINEM A METFORMINEM NA SNÍÎENÍ HODNOTY HBA1C V PLACEBEM KONTROLOVAN¯CH STUDIÍCH

studie

poãet pacientÛ

prÛmûr v˘chozí hodnoty HbA1c (%)

stfiední zmûna HbA1c (%) ve 24. t˘dnu ve srovnání s v˘chozí hodnotou

stfiední zmûna hodnoty HbA1c (%) ve 24. t˘dnu upravená podle v˘voje v placebové vûtvi (95% interval spolehlivosti)

sitagliptin 100 mg jednou dennû pfiidan˘ ke stávající léãbû metforminem

453

8,0

-0,7

-0,7* (-0,8, -0,5)

sitagliptin 100 mg jednou dennû pfiidan˘ ke stávající léãbû glimepiridem + metforminem

115

8,3

-0,6

-0,9* (-1,1, -0,7)

zahajovací léãba (dvakrát dennû): sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg

183

8,8

-1,4

-1,6* (-1,8, -1,3)

zahajovací léãba (dvakrát dennû): sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg

178

8,8

-1,9

-2,1* (-2,3, -1,8)

Pozn. Hodnoty HbA1c jsou uvedeny dle ‰kály DCCT; *p < 0,001 v porovnání s placebem nebo s placebem + kombinovanou léãbou.


89

19 • 2• 2009

diabetologie

Lékové profily

Dávkování U pacientÛ, jejichÏ diabetes není odpovídajícím zpÛsobem kompenzován pfii podávání samotného metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka fixní kombinace obsahovat dávku sitagliptinu 50 mg dvakrát dennû (celková denní dávka 100 mg) a jiÏ uÏívanou dávku metforminu. U nemocn˘ch, u nichÏ není diabetes odpovídajícím zpÛsobem kompenzován

K dosaÏení rÛzn˘ch dávek metforminu je fixní kombinace k dispozici v silách s 50 mg sitagliptinu a s 850 mg hydrochloridu metforminu nebo s 1000 mg hydrochloridu metforminu. Fixní kombinaci je nutno podávat dvakrát dennû spolu s jídlem, aby se omezily pfiípadné neÏádoucí gastrointestinální úãinky, které mohou b˘t spojeny s léãbou metforminem.

[15] Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Continuous subcutaneous infusion of glucagons-like peptide-1 lowers plasma glucose and reduces appetite in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 22: 1137–1143.

[28] Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner GH, et al. One-year glycemic control with sulfonylurea plus pioglitazone versus sulfonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 141–147.

[16] Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest 1998; 101: 515–520.

[29] Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double blind comparison of once daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: 535–542.

Literatura [1] Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications of insulin-dependent diabetes mellitus. New England Journal of Medicine 1993; 329: 977–986. [2] Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. British Medical Journal 2000; 321: 405–412. [3] Holman RR, Sanjoy PK, Angelyn Bethel M, et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577–1589. [4] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 298–304. [5] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association ofor the study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49: 1711–1721. [6] Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycaemic control with diet, sulphonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 2005–2012. [7] Wiernsperger NF, Bailey CJ. The antihyperglycaemic effect of metformin: therapeutic and cellular mechanims. Drugs 1999; 58, (Suppl. 1): 31–39. [8] UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865. [9] Dupre J, Ross SA, Watson D, Brown JC. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab 1973; 37: 826–828. [10] Drucker DJ. The glucagon-like peptides. Diabetes 1998; 47: 159–169. [11] Kreymann B, Ghatei MA, Williams G, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 1987; ii: 1300–1304. [12] Skoglund G, Hussain MA, Holz GG. Glucagon-like peptide1 stimulates insulin gene promoter activity by protein kinase A – independent activation of the rat insulin I gene cAMP response element. Diabetes 2000; 49: 1156–1164. [13] Lawrence MC, Bhatt HS, Easom RA. NFAT regulates insulin gene promoter activity in response to synergistic pathways induced by glucose and glucagon-like peptide-1. Diabetes 2002; 51: 691–698. [14] Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on counter regulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1239–1246.

90

pfii podávání kombinace maximální tolerované dávky metforminu a derivátu sulfonylurey, je doporuãeno dávkování fixní kombinace s obsahem sitagliptinu 50 mg dvakrát dennû (celková denní dávka 100 mg) a metforminu v dávce podobné dávce jiÏ uÏívané. Podávání fixní kombinace spolu s deriváty sulfonylurey mÛÏe vést k potfiebû redukovat dávku sulfonylurey, aby bylo sníÏeno riziko vzniku hypoglykémie.


[17] Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B, et al. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol 1999; 276: R1541–1544. [18] Naslund E, Barkeling B, King N, et al. Energy intake and appetite are suppressed by glucagon-like peptide-1(GLP-1) in obese men. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23: 304–311.

[30] Umpierrez G, Issa M, Vlajnic A. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequatelly controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial. Current Medical Research and Opinion 2006; 22: 751–759.

[19] Vincent SH, Reed JR, Bergman AJ, et al. Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor [14C]sitagliptin in humans. Drug Metab Dispos 2007; 35: 533–538.

[31] Garber A, Klein E, Bruce S, et al. Metformin-glibenclamide versus metformin plus rosiglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Diabetes, Obesity & Metabolism 2006; 8: 156–163.

[20] Herman GA, Bergman A, Yi B, Kipnes M. Tolerability and pharmakokinetics of metformin and the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin when coadministered in patients with type 2 diabetes. Current Medical Research and Opinion 2006; 22: 1939–1947.

[32] Derosa G, Gaddi AV, Piccini MN, et al. Differential effect of glimepiride and rosiglitazone of type 2 diabetic patients treated with metformin: a randomized, double-blind, clinical trial. Diabetes, Obesity & Metabolism 2006; 8: 197–205.

[21] Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone Diabetes Care. 2006; 29: 2638–2643. [22] Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizid, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a randomized, double blind, non-inferiority trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 194–205. [23] Hermansen K, Kipnes M, Luo E, et al. Efficacy and Safety of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Sitagliptin, in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Glimepiride Alone or on Glimepiride and Metformin. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 733–745. [24] Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, et al. Effect of Initial Combination Therapy with Sitagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, and Metformin on Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1979–1987. [25] Williams-Herman D, Johnson J, Lunceford J, et al. Initial combination therapy with sitagliptin and metformin provides effective and durable glycemic control over 1 year in patients with type 2 diabetes: A pivotal Phase III clinical trial. Diabetes Care 2007; 56 (Suppl. 1): 534-P. [26] Qi DS, Teng R, Jiang M, et al. Two-year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S36. [27] Feinglos M, Dailey G, Cefalu W, et al. Effect on glycemic control of the addition of 2.5 mg glipizide GITS to metformin in type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine 2005; 18: 828–834.

[33] Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000; 23: 1130–1136. [34] Yki-Jarvinen H, Kauppinen-Makelin R, Tiikanen M, et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006; 49: 442–451. [35] Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26week, randomized, parallel, treat to target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1269–1274. [36] Liu KW, Dai LK, Jean W. Metformin-related vitamin B12 deficiency. Age Ageing 2006; 35: 200–201. [37] Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000; 23: 1227–1231. [38] Callaghan TS, Hadden DR, Tomkin GH. Megaloblastic anaemia due to vitamin B12 malabsorption associated with long-term metformin treatment. British Medical Journal 1980; 280: 1214–1215. [39] Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; (1): CD002967. [40] Williams-Herman D, Round E, Swern A, et al. Safety and tolerability of sitagliptin, a selective DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of 6139 patients in clinical trials for up to 2 years. BMC Endocrine Disorders 2008; 8: 14.

19 • 2• 2009

diabetologie

Sitagliptin/metformin – fixní kombinace Nové poznatky, nejnovûj‰í klinické zku‰enosti MUDr. Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava

Farmakodynamika a farmakokinetika sitagliptinu Na glukóze závisl˘ inzulinotropní peptid (GIP) pÛsobí v β-buÀce, stejnû jako glukagonu podobn˘ peptid 1 (GLP-1), zv˘‰ení glukózou stimulované inzulinové sekrece [9]. GIP má ov‰em u nemocn˘ch s DM 2. typu pouze omezen˘ inzulinotropní efekt dan˘ poruchou jeho úãinku na intracelulární úrovni [10]. Nicménû nedávné v˘zkumy nasvûdãují tomu, Ïe porucha jeho úãinku ãásteãnû odeznívá pfii zlep‰ení kompenzace diabetu. Terapeutické podávání inkretinÛ v nativní formû je v˘raznû limitováno jejich rychlou inaktivací pomocí enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) a tomu odpovídajícím velmi krátk˘m eliminaãním poloãasem. VyuÏití léãebného potenciálu inkretinÛ v léãbû diabetu 2. typu tedy vyÏadovalo syntézu látek, které inhibicí DPP-4 prodlouÏí aktivitu endogenních inkretinÛ, jejichÏ prvním zástupcem schválen˘m pro klinické pouÏití je sitagliptin [11].

Podání sitagliptinu prostfiednictvím inhibice DPP-4 vede ke zv˘‰ení hladin aktivních forem GLP-1 i GIP, a tím k zesílení a prodlouÏení úãinku obou peptidÛ [12]. U zvífiecího modelu pfii podané dávce sitagliptinu 3 mg/kg hmotnosti, která odpovídala vrcholové koncentraci sitagliptinu cca 600 nmol/l, bylo dosaÏeno cca 96% inhibice DPP-4 a dvoj- aÏ trojnásobného zv˘‰ení hladin biologicky aktivní formy GLP-1(7–36)NH2. Vzestup hladin GLP-1 byl analogick˘ modelu pozorovanému u my‰í s deficitem aktivity DPP-4.

Lékové profily

Farmakodynamika metforminu Pozorovan˘ pozitivní vliv léãby metforminem na sníÏení v˘skytu kardiovaskulárních pfiíhod nemÛÏe b˘t zcela vysvûtlen jeho úãinkem na sníÏení glykémie a zlep‰ení klasick˘ch rizikov˘ch faktorÛ aterosklerózy. V tomto kontextu jsou dÛleÏité i v˘sledky z posledních let o pozitivním vlivu metforminu na funkci endotelu, hemostázu, zánûtliv˘ proces v cévní stûnû, oxidaãní stres a glykaci proteinÛ – tedy procesy, které podmiÀují rozvoj aterosklerózy. V této souvislosti se jeví jako pravdûpodobné, Ïe ochrann˘ vliv metforminu na cévní stûnu je podmínûn fiadou mechanismÛ, které se navzájem kombinují. V˘sledky studia vlivu metforminu na funkci endotelu ukázaly signifikantní zv˘‰ení na endotelu závislé vazodilatace bûhem léãby metforminem oproti placebu [1]. V˘sledky dal‰í studie ukázaly signifikantní sníÏení hladin sVCAM a E-selektinu (markerÛ aktivace endotelu) pfii léãbû metforminem ve srovnání s placebem [2]. Pozitivní vliv metforminu na hemostázu je podmínûn sníÏením hladin inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1) ve srovnání s placebem. Takto metformin pfiispívá ke korekci protrombotického stavu, kter˘ je souãástí komplexu poruch spojen˘ch s inzulinovou rezistencí [2, 3]. Léãba metforminem je provázena protizánûtliv˘mi a antioxidaãními úãinky. Placebem kontrolovaná studie prokázala statisticky v˘znamn˘ pokles hladin C-reaktivního proteinu (CRP) u nemocn˘ch léãen˘ch metforminem po dobu 24 t˘dnÛ i po adjustaci na zlep‰ení kompenzace diabetu [4]. Dal‰í studie u nemocn˘ch s diabetem (DM) 2. typu doloÏily, Ïe léãba metforminem inhibuje peroxidaci lipidÛ v LDL a HDL ãásticích [5] a produkci superoxidového radikálu v krevních destiãkách [6]. Také úãinky metforminu v mitochondriích, kde je mírnû inhibován komplex I respiraãního fietûzce, se v˘znamnû podílejí na celkovém antioxidaãním úãinku [7]. Metformin dále mÛÏe ovlivnit produkci pozdních produktÛ glykace, a to nepfiímo, prostfiednictvím sníÏení glykémie, a pfiímo, prostfiednictvím detoxikace glyoxalu a methylglyoxalu, které vznikají jako vedlej‰í produkty glykol˘zy [8].

Graf 1 Schematické znázornění zvýšení frakce aktivního GLP-1 při podávání inhibitorů DPP-4 ve vztahu k celkovým hladinám GLP-1; DPP-4 – dipeptidyl peptidáza 4; GLP-1 – glukagonu podobný peptid 1; podle [12] – Herman, et al., 2006.

Graf 2 Vliv kombinované léčby sitagliptinem (SITA) a metforminem (MF) na snížení hodnoty HbA1c – hodnoceno po 54 týdnech léčby; podle [13] – Williams-Herman, et al., 2007.


91

19 • 2• 2009

diabetologie

Lékové profily

AUC C-peptidu (13 % a 21 %, p < 0,001) a k redukci AUC plazmatického glukagonu (o 8 %, p = 0,015, u dávky 25 mg sitagliptinu; o 14 %, p < 0,001, u dávky 200 mg sitagliptinu) [12].

Graf 3 Vliv kombinované léčby sitagliptinem (SITA) a metforminem (MF) na snížení hodnoty HbA1c – hodnoceno po 54 a po 104 týdnech léčby; podle [14] – Qi, et al., 2008.

Podání sitagliptinu ve studiích fáze I bylo spojeno se signifikantním sníÏením glykemick˘ch exkurzí po provedeném oGTT: vzestup AUC glukózy byl redukován cca o 22 % (p < 0,001) u dávky 25 mg a o 26 % (p < 0,001) u dávky 200 mg sitagliptinu ve srovnání s placebem. Podání obou dávek vedlo ke dvojnásobnému vzestupu hladin aktivního GLP-1 a taktéÏ i ke vzestupu pomûru mezi hladinami aktivního a celkového GLP-1 ve srovnání s placebem (p < 0,001), viz graf 1. Podání dávek 25 mg a 200 mg sitagliptinu vedlo ke vzestupu AUC inzulinu v plazmû (22 % a 23 %, p < 0,001), ke vzestupu

Vliv kombinované léčby sitagliptinem a metforminem na snížení hodnoty HbA1c v placebem kontrolovaných studiích Po ukonãení úvodní 24t˘denní fáze studie (podrobnû popsána v˘‰e) zafiazené osoby dále pokraãovaly v pfiedchozí aktivní léãbû a nemocní, ktefií doposud dostávali placebo, zahájili léãbu metforminem v dávce 2000 mg. Dal‰í anal˘za v˘sledkÛ byla provedena v 54. t˘dnu podávání léãby (graf 2) [13]. Ve 104. t˘dnu léãby kombinací sitagliptin 100 mg/metformin 2000 mg do‰lo k redukci HbA1c o 1,7 %, léãba kombinací sitagliptin 100 mg/metformin 1000 mg sníÏila HbA1c o 1,4 %, metformin v dávce 2000 mg/den redukoval HbA1c o 1,3 %, léãba metforminem v dávce 1000 mg vedla ke sníÏení HbA1c o 1,1 % a monoterapie sitagliptinem 100 mg sníÏila HbA1c o 1,2 % oproti vstupní hodnotû. V˘sledky tohoto projektu prokázaly, Ïe léãebn˘ efekt kombinace metforminu a sitagliptinu je klinicky v˘znamn˘ a stabilní i v del‰ím ãasovém horizontu (graf 3) [14]. Závûry prokazující klinickou efektivitu kombinace sitagliptinu s metforminem vedly k vût‰í publicitû v˘sledkÛ základního v˘zkumu, v nûmÏ byly sledovány hladiny aktivního a celkového GLP-1 po podání sitagliptinu, metforminu a jejich kombinace. Bylo zji‰tûno, Ïe metformin sám totiÏ stimuluje sekreci GLP-1 z L-bunûk a tak zvy‰uje hladiny aktivního i celkového GLP-1 [15]. Sitagliptin dále zvy‰uje hladiny aktivního GLP-1 inhibicí degradace aktivního hormonu. Kombinace metforminu a sitagliptinu tedy zvy‰uje hladiny aktivního GLP-1 více, neÏ by pfiedstavoval souãet úãinkÛ jednotliv˘ch substancí na hladiny aktivního GLP-1 [16].

Literatura [1] Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. Journal of the American College of Cardiology 2001; 37: 1344–1350.

[9] Pederson RA, Schubert HE, Brown JC. The insulinotropic action of gastric inhibitory polypetide. Can J Physiol Pharmacol 1975; 24: 1050–1056.

[2] De Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Effect of the short term treatment with metformin on markers of endotehelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo controlled trial. Journal of Internal Medicine 2005; 257: 100–109.

[10] Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46–52.

[3] Grant PJ, Stickland MH, Booth NA, et al. Metformin causes a reduction in basal and post-venous occlusion plasminogen activator inhibitor 1 in type 2 diabetes patients. Diabetic Medicine 1991; 8: 361–365. [4] Carter AN, Bennett CE, Bostock JA, et al. Metformin reduces C reactive protein but not complement factor C3 in overweight patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 2005; 22: 1282–1284. [5] Tessier D, Maheux P, Ghalil A, Fullop T. Effects of gliclazide v. metformin on the clinical profile and lipid peroxidation markers in type 2 diabetes. Metabolism 1999; 48: 897–903.

92

[11] Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2929–2940. [12] Herman GA, Bergman A, Stevens C, et al. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4612–4619. [13] Williams-Herman D, Johnson J, Lunceford J, et al. Initial combination therapy with sitagliptin and metformin provides effective and durable glycemic control over 1 year in patients with type 2 diabetes: A pivotal Phase III clinical trial. Diabetes Care 2007; 56 (Suppl. 1): 534-P.

[6] Gargiulo P, Cacesse D, Pignatelli P, et al. Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetes patients. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2002; 18: 156–159.

[14] Qi DS, Teng R, Jiang M, et al. Two-year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S36.

[7] Leverve XM, Guigas B, Detaille D, et al. Mitochondrial metabolism and type 2 diabetes: a specific target of metformin. Diabetes and metabolism 2003; 29: 6S88–6S94.

[15] Yasuda N, Inoue T, Nagakura T, et al. Enhanced secretion of glukagon-like peptide 1 by biguanide compounds. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2002; 298: 779–784.

[8] Ruggiero-Lopez D, Leconte M, Moinet G, et al. Reaction of metformin with dicarbonyl compounds. Possible implication in the inhibition of advanced glycation endproduct formation. Biochemical Pharmacology 1999; 58: 1765–1773.

[16] Migoya E, Miller J, Larson P, et al. Sitagliptin, a Selective DPP-4 Inhibitor, and Metformin Have Complementary Effects to Increase Active GLP-1 Concentrations. Diabetes Care 2007; 56 (Suppl. 1): 286-OR.


metformin fixní kombinace

Recommend Documents