Metabolismus lipidů Vladimíra Kvasnicová doporučené animace: http://www.wiley.com/college/fob/anim/ - Chapter 19 http://ull.chemistry.uakron.edu/Pathways/index.html http://www.wiley.com/legacy/college/boyer/0470003790/animations/animations.htm
LIPIDY = skupina biologických molekul, které jsou ve vodných roztocích nerozpustné (rozpustné jsou v organických rozpouštědlech) • strukturní složky biologickcých membrán • zásoba energie, převážně ve formě triacylglycerolů (TAG) • výborné mechanické a tepelné izolátory • biologicky aktivní látky (vitaminy, hormony, žlučové kyseliny, oční pigment)
Klasifikace lipidů 1. podle složení jednoduché lipidy složené lipidy
(lipid + další látka)
2. podle struktury hydrolyzovatelné lipidy nehydrolyzovatelné lipidy
Obrázek převzat z knihy: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2nd edition, Thieme 2005
Strukturní složky lipidů • alkoholy glycerol (a) sfingosin (b) cholesterol (c) inositol (d)
a)
b)
c)
d)
• karboxylové kyseliny s dlouhým řetězcem (= mastné kyseliny) The figures are adopted from http://en.wikipedia.org (April 2007)
The figure was adopted from: J.Koolman, K.H.Röhm / Color Atlas of Biochemistry, 2nd edition, Thieme 2005
Volné mastné kyseliny (FFA)
Esterifikované mastné kyseliny
ω-9 =
triacylglycerol (TAG) nebo triglycerid
ω-6 ω-3
Mastné kyseliny (FA) • saturovaný tuk obsahuje více saturovaných (nasycených) FA
(více energie: -CH2-CH2-) • desaturovaný tuk: monoenové / polyenové mastné kyseliny
(méně energie – částečně oxidovaný řetězec: -CH=CH-) • • • •
FA FA FA FA
s krátkým řetězcem (SCFA): méně než 6 uhlíků se středně dlouhým řetězcem (MCFA): 6 – 12 uhlíků s dlouhým řetězcem (LCFA): více než 12 uhlíků s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA): více než 22 uhlíků
• sudý počet uhlíků v molekule (syntetizovány z C-2 prekurzoru) • oddělené cis dvojné vazby: -CH=CH-CH2-CH=CHDoporučený článek: http://www.internimedicina.cz/pdfs/int/2009/12/05.pdf
Mastné kyseliny (FA) • v buňkách jsou vázány na Koenzym A → „acyl-CoA“ vazebné místo
• redukovanější uhlíkatý řetězec než sacharidy: -CH2• FA tvoří složky triacylglycerolů a fosfolipidů, jsou součástí esterů cholesterolu (= hydrolyzovatelné tuky) • FA slouží jako zdroj energie (β-oxidace) nebo tvoří zásobu energie ve formě triacylglycerolů = neutrální tuk • FA mohou být přeměněny na ketolátky a eikosanoidy
Struktura lipidů
Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/Spring2002/CH339K/Robertus/overheads-2/ch11_lipid-struct.jpg (leden 2007)
Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/Spring2002/CH339K/Robertus/overheads2/ch11_cholesterol.jpg (leden 2007)
Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.
Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.
Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.
Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.
Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.
Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.
Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.
Obrázek převzat z knihy Grundy, S.M.: Atlas of lipid disorders, unit 1. Gower Medical Publishing, New York, 1990.
Lipoproteiny druh
zdroj
nejčetnější složka
významné apoproteiny
transportují hlavně
chylomikróny
střevo
TAG
B-48, C-II, E
TAG z potravy do extrahepat. tkání
CHM zbytky
chylomikróny
cholesterol, TAG, fosfolipidy
B-48, E
zbytky chylomikrónů do jater
VLDL
játra
TAG
C-II, B-100
nově syntetizované TAG do tkání
IDL
VLDL
cholesterol, TAG, fosfolipidy
B-100
zbytky VLDL do tkání
LDL
VLDL
cholesterol
B-100
cholesterol do tkání
HDL
játra
cholesterol, fosfolipidy, zásoba apoproteinů
A-I, E, C-II
cholesterol z tkání zpět do jater
TEST:
Vyberte správná tvrzení o transportu lipidů v krvi a) triacylglyceroly jsou přenášeny hlavně v chylomikrónech a VLDL b) volné mastné kyseliny jsou vázány na albuminu c) cholesterol je přenášen hlavně v HDL a LDL d) ketolátky nepotřebují transportní protein
Vyberte správná tvrzení o transportu lipidů v krvi a) triacylglyceroly jsou přenášeny hlavně v chylomikrónech a VLDL b) volné mastné kyseliny jsou vázány na albuminu c) cholesterol je přenášen hlavně v HDL a LDL d) ketolátky nepotřebují transportní protein
TEST:
Lipoproteiny obsahují a) na povrchu fosfolipidovou dvouvrstvu b) ve svém jádře neesterifikovaný cholesterol c) ve svém jádře triacylglyceroly d) na povrchu proteiny, které se váží na receptory cílových buněk
Lipoproteiny obsahují a) na povrchu fosfolipidovou dvouvrstvu b) ve svém jádře neesterifikovaný cholesterol c) ve svém jádře triacylglyceroly d) na povrchu proteiny, které se váží na receptory cílových buněk
TEST:
Vyberte správná tvrzení o vlastnostech lipoproteinů a) chylomikróny vznikají v enterocytech b) VLDL částice obsahují apoC-II, který aktivuje lipoproteinovou lipázu c) pro LDL jsou typické apoproteiny A (apoA) d) HDL přenáší cholesterol z jater do extrahepatálních tkání
Vyberte správná tvrzení o vlastnostech lipoproteinů a) chylomikróny vznikají v enterocytech b) VLDL částice obsahují apoC-II, který aktivuje lipoproteinovou lipázu c) pro LDL jsou typické apoproteiny A (apoA) d) HDL přenáší cholesterol z jater do extrahepatálních tkání
TEST:
Lipázy a) se podílejí na štěpení mastných kyselin
b) štěpí estery cholesterolu
c) se nacházejí vázané na endotelu kapilár
d) se nacházejí v tukových buňkách
Lipázy a) se podílejí na štěpení mastných kyselin
b) štěpí estery cholesterolu
c) se nacházejí vázané na endotelu kapilár = lipoproteinová lipáza d) se nacházejí v tukových buňkách = hormonsenzitivní lipáza
Lipázy lipáza
původ
místo působení
funkce
vlastnosti
žaludeční
žaludek
žaludek
trávení TAG , které stabilní obsahují mastné v kyselém kyseliny s krátkým pH řetězcem
pankreatická
pankreas
tenké střevo
trávení TAG, produktem jsou 2monoacylglyceroly
lipoproteinová extrahepatální tkáně
povrch endotelu krevních kapilár
štěpí TAG ve VLDL aktivována a chylomikrónech pomocí apoC-II
hormon senzitivní
adipocyty
adipocyty cytoplazma
štěpí zásobní triacylglyceroly (TAG)
aktivována fosforylací
kyselá
různé tkáně
lyzosomy
štěpí fagocytované TAG
kyselé pHoptimum
vyžaduje pankreatickou kolipázu
Regulace lipolýzy
regulační enzym
hormon-senzitivní lipáza
(v adipocytech) lipoproteinová lipáza
(na endoteliích kapilár)
aktivace
• katecholaminy, glukagon
(fosforylace) • inzulin • apolipoprotein C-II (apoC-II)
inhibice
• inzulin • prostaglandiny
Uvolnění mastných kyselin z TAG tukové tkáně a jejich následný transport k cílovým buňkám
Obrázek převzat z http://courses.cm.utexas.edu/archive/Spring2002/CH339K/Robertus/o verheads-3/ch17_lipid-adipocytes.jpg (leden 2007)
cytoplazma
Transport mastných kyselin do mitochondrie
KARNITINOVÝ PŘENAŠEČ
Obrázek je převzat z učebnice: Devlin, T. M. (editor): Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 4th ed. Wiley-Liss, Inc., New York, 1997. ISBN 0-471-15451-2
Odbourávání mastných kyselin (FA) – souhrn I • FA jsou odbourávány v mitochondrii (do C18), peroxizomech (FA nad C18 nebo větvené-methylované FA) a hl. ER (minoritní ω-oxidace) • pro zisk energie je nejvýznamnější β-oxidace v mitochondrii (produkuje FADH2 a NADH) – oxiduje se β-uhlík (třetí C): postupně z -CH2- na –CO• z FA o Cn se sudým počtem uhlíků vzniká: n/2 molekul acetyl-koenzymu A, (n/2)-1 FADH2 a (n/2)-1 NADH • při oxidaci v peroxizomech se elektrony přenáší přímo na O2 za vzniku H2O2 (ten je dále využíván k oxidacím nebo degradován katalázou) • FA C12-C18 do mitochondrie vstupují karnitinovým přenašečem, kratší FA pomocí monokarboxylátového transportéru • karnitinový přenašeč je inhibován pokud v cytoplazmě běží syntéza FA • na β-oxidaci nenasycených mastných kyselin se účastní navíc izomeráza (cis → trans) a enzym s NADPH, redukující některé dvojné vazby • z FA o lichém počtu uhlíků vzniká místo posledního acetyl-koenzymu A propionyl-CoA→ přeměněn na sukcinyl-CoA vstupuje do Krebsova cyklu • enzymy β-oxidace jsou specifické pro různě dlouhé FA (tj. zkrácenou FA oxiduje jiný izoenzym než původní dlouhou FA) ⇒ při enzymovém defektu se pak hromadí jen FA o určité délce
Odbourávání mastných kyselin (FA) – souhrn II • FA se v buňkách odbourávají po jídle (zdroj energie; v krvi jsou součástí TAG transportovaných v lipoproteinech), nicméně významným zdrojem energie pro buňku jsou při hladovění: v krvi stoupá koncentrace volných FA (transportované albuminem) uvolněných z tukových zásob (hormonsenzitivní lipáza tukové tkáně je aktivována stresovými hormony – např. glukagonem a adrenalinem – tj. obecně i při fyzické námaze, cvičení) • acetyl-CoA produkovaný β-oxidací je dále oxidován v Krebsově cyklu při dostatku oxalacetátu (vzniká převážně z pyruvátu, tj. z glukózy); je-li acetyl-CoA nadbytek (více než dostupného oxalacetátu), syntetizují se z něj v játrech ketolátky (acetoacetát a β-hydroxybutyrát) • ketolátky pak slouží jako alternativní zdroj energie pro extrahepatální tkáně (tj. v játrech vznikají, ale nejsou tam odbourávány); na rozdíl od FA mohou být z krve vychytány i nervovou tkání (významný zdroj energie pro mozek při hladovění: prochází hematoencefalickou bariérou; FA neprochází) • z acetyl-CoA vzniká také cholesterol • z acetyl-CoA NEMŮŽE vzniknout glukóza, tj. FA se na Glc nepřeměňují
Regulace lipolýzy
regulační enzym
hormon-senzitivní lipáza
(v adipocytech) lipoproteinová lipáza
(na endoteliích kapilár)
aktivace
• katecholaminy, glukagon
(fosforylace) • inzulin • apolipoprotein C-II (apoC-II)
inhibice
• inzulin • prostaglandiny
β-oxidace mastných kyselin
(1 cyklus)
dehydrogenation
Obrázek převzat z http://www.biocarta.com/pathfiles/betaoxidationPathway.asp (leden 2007)
Karnitin-acyltransferáza reguluje β-oxidaci regulační enzym
karnitin palmitoyltransferáza I (karnitin-acyltransferáza)
aktivace
inhibice
• malonyl-CoA (= meziprodukt syntézy MK)
Omega-oxidace mastných kyselin (endoplazmatické retikulum, dlouhé MK – minoritní dráha)
Obrázek převzat z http://www.biocarta.com/pathfiles/omegaoxidationPathway.asp (leden 2007)
β-oxidace mastných kyselin a) probíhá pouze v játrech b) produkuje NADPH+H+ c) je lokalizována v mitochondrii d) je aktivována malonyl-CoA
β-oxidace mastných kyselin a) probíhá pouze v játrech b) produkuje NADPH+H+ c) je lokalizována v mitochondrii d) je aktivována malonyl-CoA
Syntéza ketolátek (= ketogeneze) • probíhá při ↑ β-oxidaci • pouze v játrech: v mitochondrii
HMG-CoA vzniká také v cytoplazmě při syntéze cholesterolu !
Acetyl-CoA
OH
Obrázek převzat z http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Ketogenesis.png (leden 2007)
Regulace ketogeneze regulační enzym
aktivace
inhibice
•↑ poměr hormon-senzitivní • ↑ poměr lipáza glukagon / inzulin inzulin / glukagon (lipolýza v tukové • katecholaminy
tkáni) karnitinacyltransferáza I (přenos mastných
kyselin do mitochondrie)
• malonyl-Co A • ↑ poměr inzulin / glukagon
Oxidace ketolátek (odbourávání) je při hladovění alternativním zdrojem energie pro extrahepatální tkáně (také pro mozek!)
Citrátový cyklus
Obrázek převzat z http://www.richmond.edu/~jbell2/19F18.JPG (leden 2007)
Ketolátky a) jsou syntetizovány z acetyl-CoA b) jsou produkovány svalovou tkání jako následek zvýšené oxidace mastných kyselin c) slouží jako energetický substrát pro erytrocyty d) mohou být vylučovány močí
Ketolátky a) jsou syntetizovány z acetyl-CoA b) jsou produkovány svalovou tkání jako následek zvýšené oxidace mastných kyselin c) slouží jako energetický substrát pro erytrocyty d) mohou být vylučovány močí
Syntéza mastných kyselin (FA) – souhrn • probíhá hlavně v játrech a tukové tkáni • zdrojem uhlíků pro syntézu FA je nadbytek živin přijatých potravou (glukóza, aminokyseliny z proteinů), tj. syntézu aktivuje inzulin a citrát (hromadí se při inhibici Krebsova cyklu z nadbytu ATP/ADP a NADH/NAD+ v buňce) • syntéza probíhá v cytoplazmě (do C16), prodlužování (elongace) a vytváření dvojných vazeb (desaturace) probíhá v hladkém ER • acetyl-CoA vzniká v mitochondrii: do cytoplazmy je přenášen jako citrát (acetyl-CoA + oxalacetát ↔ citrát) • při syntéze je významným meziproduktem malonyl-CoA: jeho zvýšené množství v cytoplazmě inhibuje přenos FA k odbourání do mitochondrie • malonyl-CoA vzniká karboxylací z acetyl-CoA (regulační reakce) • osud FA: syntéza zásobního tuku (TAG) – z jater je pomocí VLDL transportován do tukové tkáně; syntéza fosfolipidů a esterů cholesterolu • vícenásobně nenasycené FA o C20 slouží jako substráty pro syntézu eikosanoidů (tkáňové hormony); ω-3 a ω-6 PUFA (polynenasycené FA) jsou esenciální: musí být dodávány potravou – jejich prodloužení a další desaturace (vnášení dalších dvojných vazeb mez C1 až C9) probíhá v ER
Syntéza mastných kyselin (1 cyklus)
redoxní reakce jsou stejné jako při β-oxidaci: při syntéze jde o redukci, při odbourávání o oxidaci
Obrázek převzat z http://herkules.oulu.fi/isbn9514270312/html/graphic22.png (leden 2007)
„aktivovaný uhlík“
Transport acetyl-CoA z mitochondrie do cytoplazmy
syntéza MK
NADPH z pentózového cyklu Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipid-synthesis.html#synthesis (leden 2007)
Regulace syntézy MK regulační enzym
acetyl-CoA karboxyláza
(hlavní regulační enzym)
aktivace
• citrát • inzulin • nízkotučná, energeticky bohatá vysokosacharidová dieta (indukce)
inhibice
• acyl-CoA (C16- C18) • glukagon
(fosforylace, represe)
• strava bohatá na lipidy, hladovění
(represe) syntáza mastných kyselin
• fosforylované sacharidy • nízkotučná, energeticky bohatá vysokosacharidová dieta (indukce)
• glukagon
(fosforylace, represe)
• strava bohatá na lipidy, hladovění
(represe)
Metabolická dráha syntetizující MK a) produkuje NADPH+H+ b) začíná karboxylací acetyl-CoA: produktem je malonyl-CoA c) je lokalizována v mitochondrii d) zahrnuje redukční reakce
Metabolická dráha syntetizující MK a) produkuje NADPH+H+ b) začíná karboxylací acetyl-CoA: produktem je malonyl-CoA c) je lokalizována v mitochondrii d) zahrnuje redukční reakce
Srovnání syntézy a odbourávání MK syntéza
β - oxidace
nejvyšší zapojení
při vysokém příjmu sacharidů
při hladovění
poměr inzulín/glukagon
vysoký
nízký
tkáň s nejvyšší aktivitou
játra
svaly, játra
lokalizace v buňce
cytoplazma
mitochondrie
přenos přes mitoch. membránu
citrát (acetyl do cytoplazmy)
acyl-karnitin (do matrix)
acyl vázán na:
ACP-doménu, CoA
CoA
koenzymy oxidoreduktas
NADPH
NAD+, FAD+
C2 donor/produkt
malonyl-CoA = donor acetylu
acetyl-CoA = produkt
aktivátor inhibitor
citrát acyl-CoA
malonyl-CoA
produkt
kyselina palmitová
acetyl-CoA
Biosyntéza triacylglycerolů substráty: aktivovaná FA (acyl-CoA), aktivovaný glycerol (glycerol-3-fosfát)
Obrázek převzat z http://web.indstate.edu/thcme/mwking/lipid-synthesis.html#phospholipids (leden 2007)
Regulace metabolismu TAG regulační enzym
aktivace
fosfatáza kyseliny fosfatidové
• steroidní hormony
lipoproteinová lipáza
• inzulin • apolipoprotein C-II
(významná pro skladování TAG v adipocytech)
(indukce)
inhibice
