Mellékhatások Avastinnal kezelt emlőrákos betegeinknél Dr Ruzsa Ágnes, Dr. Fekete Ilona MOT Kongresszus, 2009 november 12-14.
VEGF gátlás, bevacizumab - Avastin emlőkarcinómában
Tervezés
E21001 Randomizált, két-karú nyílt
AVADO2 Randomizált három-karú vak, placebo
RIBBON-13 Randomizált két-karú vak, placebo
Kezelés
első vonal első vonal első vonal Pacl. hetente Dox. 3 hetente Xel/Taxán/Anth +/-Bev + Plac/Bev +Plac/Bev (10mg/kg) (7,5/15mg/kg) (15mg/kg) Betegszám: 722 736 1237 Elsődl.végp. PFS PFS PFS Crossover nem tervezett progresszió után progresszió után 1. Miles, et al. ASCO 2008; 2. Miller, et al. NEJM 2007; 3. Robert NJ et al. ASCO Abstract 1005.
Analízis a PFS tekintetében
• E2100 5,8/11,3 Vizsgált változók: – – – – – –
AVADO PFS/OS 8,1/9,0-10
RIBBON-1 6,9/ 8,9
életkor (65 év alatt / felett) ECOG státusz (0 vagy 1) ER státusz / triple-negatív státusz Betegségmentes időszak (legalább 24 hónap vagy kevesebb) Metasztatikus helyek száma (legalább 3 vagy kevesebb) Korábbi kemoterápia (igen / nem, taxán, anthr.)
Az analízis további következtetései
• A korábban adjuváns taxán kezelésben részesült betegcsoportban a hatás kifejezettebb volt.
Meghatározható az optimális kezelési séma ?
• Dózisdenzitás •AVADO: nagyobb dózis mellett a hatás növekedett – PFS: 8,1 / 9,0 / 10 hónap – RR: 44% / 55% / 63%
• Kezelés progresszióig AVADO: Dox leállítása után Bev folyt. 70%-ban Dox-/Bev+ 156 166 177 Medián hónapok utolsó Dox után 3,4 5,1 4,8 progresszióig Progresszió után? Súlyos mellékhatás, szövődmény után?
Avastin kezelés, mellékhatások, gyakoriság Gyakoriság (Gr3-4.):
Bev(+CT)
Kontroll
Hypertensio
≤18%
≤1,8%
Proteinuria
≤3,5%
≤1%
Artériás thromboembolia
≤3,4%
≤2,5%
Vénás thromboembolia
≤7,8%
≤4,9%
Elégtelen sebgyógyulás
≤2% (GI)
GI perforatio / fistula
≤2% (GI)
Vérzés
≤5%
≤2,9%
Pangásos szívelégtelenség
≤3,5%
≤0,9%
Leukoencephalopathia
≤0,1%
≤0,1%
Hypersensitivitas
≤0,2%
Higa GM, Abraham J. Exp Rew Anticancer Ther 2009, Avastin Alkalmazási előírás, 2009.07.23.
Mellékhatás - Hypertensio (G3-4)
•
Hypertensio idős korban, 75 év felett gyakoribb
•
A dózissal összefügg:
•
Kezelhető, egyensúlyban tartható ( ACE-gátló, béta-blokkoló, Ca-csatorna blokkoló)
RR 3,0 (3-7,5 mg/kg) RR 7,5 (10-15 mg/kg)
Shord et al. Am J Health-Syst Pharm, 2009
Mellékhatás - Proteinuria (Gr 3-4)
•
Oka: Glomeruláris endothel károsodás
•
Rizikó faktor: alulkezelt hypertonia, diabetes mellitus, vesebetegség, immunsuppresszió.
•
A bevacizumab dózissal összefügg
Shord et al. Am J Health-Syst Pharm, 2009
Mellékhatás - Vénás thromboembolia
Daganat függő:
Egyéb kezelés miatt gyakoribb: Kemoterápia, ESA, műtét,
emlő daganat: 2,8%, pancreas: 20%, gyakoriság a diagnózis utáni vagy kezelés első hónapjaiban (3-6 hónap) magas.
hospitalizáció, poth-a-cath
Beteg komorbiditásai: anaemia, obesitas, kezelés előtti thr- és fvsszám, thrombotikus hajlam, általános állapot, életkor
Khorana, Connolly, JCO, 2009
GI perforáció •
Emlőkarcinóma, E2100: 0,5%, Bev/Xel:0%
•
tüdő adenoca:
•
Vastag- és végbélkarcinóma: – –
≤1% ≤2%
Hurwitz trial: 6 perforatio (1,5%) MD Anderson retrospektív vizsgálat:
24/1442 (1,7%) Átlag 14 (2-49) nappal utolsó Bev után 23/24 beteg kapott kemoterápiát szövettan: ovarium, gastro-oesophagealis, pacreas (5-6%), tüdő, colorectal, vese (1,5%) /n=1103/. 4 betegnél folyatódott a Bev terápia átlag 51 (35-135) nap után.
Hurwitz et al. JCO 2005 2. Kabbinavar et al. JCO,2003 3. Badgwell et al. Ann Oncol. 2008 ,Avastin Alkalmazási előírás, 2009.07.23.
Mellékhatás - Vérzések Epistaxis/muco-cutan vérzés:
≤ 40%
Grade 3-4 vérzés: ≤ 5% (Emlő daganatban végzett vizsgálatokban nem volt szignifikánsan nagyobb a Bev karban a gyakorisága) NSCLC:
laphám eredet centrális elhelyezkedés necrosis
Teljes dózisú anticoaguláns kezelés mellett sem észleltek több súlyos vérzést.1,2
1.Zangari et al, JCO 2009 2.Avastin Alkalmazási előírás, 2009.07.23.
Zala Megyei Kórház Onkológiai Osztálya
• Osztályunkon, előrehaladott, metasztatizáló triple negatív emlőtumoros betegek kezelésére alkalmaztunk az E2100 protokoll szerint első vonalban a bevacizumabot.
®
Első vonalbeli Avastin + paclitaxel III. fázisú mBC vizsgálat (E2100)
Előzőleg nem kezelt, többségében HER2mBC (n=722)
28–napos ciklus: Paclitaxel 90mg/m2 1., 8. és 15. napon Bevacizumab 10mg/ttkg 2 hetenként
Paclitaxel (n=354)
Paclitaxel +Avastin 10mg/kg 2 hetenként (n=368)
PD*
PD
Primer végpont: progressziómentes túlélés Secunder végpontok: OS, ORR, életminőség Miller KD, Wang M, Gralow J, et al. A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: a trial coordinated kezelés by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2100). Breast Cancer Res Treat *Keresztezett nem volt megengedve 2005;94:S6 (Abstract 3).
Miller KD, et al. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 3)
E2100 vizsgálat: Biztonságosság Paclitaxel (n=346)
Avastin + paclitaxel (n=362)
Válogatott 3/4 fokozatú toxicitás
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
Szensoros neuropathia (%)
15.9
0.6
22.9
0.6
Fáradékonyság (%)
4.6
0.3
8.8
0.3
Neutropenia (%)
1.2
0.3
2.8
0.3
Hipertenzió (%)
1.4
0
15.2
0.3
0
0
1.1
1.4
1.4
1.7
2.5
0.3
Vérzés (%)
0
0
1.4
0.6
Proteinuria (%)
0
0
1.7
1.4
Balkamra diszfunkció † (%)
0
0
1.1
0.3
Arteriás thromboembolia† # (%) Vénás thromboembolia (%)
Hosszabb ideig tartó paclitaxel kezeléshez köthető mellékhatás a kombinációs karon †Eseményszámot
duplázva számolták, ha lehetséges volt további beteg meghalt AMI-ban az Avastin + paclitaxel karon Roche, data on file
#Egy
Anyag és módszer
• 2008-2009 novemberéig: 5 beteg • OE: negativ, PR: negativ, HER-2 negativ • Metasztazisok: 1 csontvelő (crista biopsiával igazolt), 1 mediastinalis, 3 májmetasztazis, ill., többszörös metasztazisok, 1 lokalisan előrehaladott emlőrákban szenvedő beteg. • Terápia: Heti paclitaxel 80mg/m2, kéthetente bevacizumab 10 mg/tskg
Eredmények
•
OS átlagosan: 10,5 hónap (2-23 hónap)
•
PFS átlagosan: 3,5 hónap ( 1-20 hónap)
•
Mellékhatások( bevac): 1 - vérzés (epistaxis)
•
Négy beteg meghalt egy jelenleg is él
•
Halál okai: 3 beteg a betegség okozta progresszió miatt halt meg, egy acut pancreatitisben, perforatiót nem igazoltak
Mellékhatások (?) betegenyagunkban
• •
•
Mellékhatások M.M. 46 éves nő - G2 neutropenia - arthralgia és izomfájdalom - akneiform kiütések az arcon (szteroid mh) - köröm-mycosis A beteg a kezelést 2008 augusztusáig kapta, ekkor megszakította önkényesen. 2008 novemberében acut pancratisie alakult ki és exitalt. Avastin kezelés 7 hónap, Teljes túlélés : 11 hónap
• T.S-né 45 éves nő - AMI
M.M 46 éves nő Bőrkiütések
M.M. 46 éves nő Köröm-mycozis
2. Eset - Anamnézis
•
T.S-né 44 éves nőbeteg
• • •
A műtétről sebész döntött, OnkoTEAM-n nem volt. 2005.dec. mastect et ABD.l.s. Hist.: inv. duct. ca. GIII, oe: neg., prog: neg., c-erbB-2 neg., bcl2 100% poz. Tu: 25x20x15 mm, ax: összefüggő nycs. congl. St:T4N1Mx Adjuváns kezelés: 6xTAC+ irrad: 50,4gy+10gy boost Terápia befejezése: 2006. július. 2007. novemberben staging:
• •
multiplex hepatikus metasztazisok, több 30-35 mm-s néhol összefolyó áttétek. • Diffúz csontmetasztazisok • 2007. novembertől: TAX-Bevac kezelés. • 2008. júliustól bevac. monoterápia
Eredmények
• 2008. április. Kontroll CT: PR • 2008. július. Kontroll CT: SD • 2009. január. Kontroll CT: SD
• 2009.június 9. AMI
T.S-né Hasi CT 2007.11. és 2008. 04. és 2008. 07.
T.S-né kontroll hasi CT 2009 január - SD
TS-né AMI
• 2009. június 9-n az esedékes bevacizumab monoterápiás kezelésre érkezik,rossz közérzetre, hideg verejtékezésre, mellkasi fájdalomra panaszkodik. Ájulásérzése van. • EKG alapján infero-posterior STEMI gyanúja • Laborok: se kreat-kináz 2343 U/l, CK-MB:158, kardiális troponin-I:22,9 • Pulzus: 68/min vérnyomás: 110/80Hgmm
T.S-né EKG 1. Enyhe ST eleváció az inferior régióban
TS-né Kardiológia
• Laborok: 6 óra múlva • Se kreat. Kináz: 5130 U/l • Se CK-MB izoenzim: 342 U/l
T.S-né EKG 2.- Az ST eleváció fokozódott - AMI
T.S-né Kardiológia
• A coronarográfia során RCX proximális szakaszán teljes occlúziót észleltek, 2,75x19mm-s stentet implantáltak, angiológiai szempontból megfelelő eredménnyel. •
Ekkor készült ekg-n látható a javulás. ST eleváció megszünt. Ezzel párhuzamosan a korábban V2-5ben látható neg T hullám is rendeződött. • ECHO-cardiográphián a postero-inferior valamint a lateralis fal bazalis 2/3-n mutatott akinézist
T.S-né 3.
T.S-né EKG 4.
TS-né , hogyan tovább? Mi volt ez ?
•
Avastin monoterápiát 2009 május végéig kapta
• •
Avastin kezelési idő: kezelési idő 17 hónap.
• •
2009 június 9-n posteroinferior AMI alakult ki. Az előtte végzett EF 64% volt, az infarctus után 40% lett, így az Avastin kezelést nem folytattuk.
•
Az infractus hátterében coronarografiával az RCX proximalis szakasz teljes occlusióját igazolták, RCA és LAD intact volt. Az Avastin kezeléssel ok-okozati összefüggés biztosan nem igazolható, a beteg az utolsó Avastin kezelést két héttel az AMI előtt kapta.
•
Teljes túlélés 23 hónap
T.S-né Hasi CT 2007.11. és 2008. 04. és 2008. 07.
T.S-né hasi CT 2009.január és 2009. november
T.S-né hasi CT 2009 november -progresszió
Következtetések, kérdések
• A paclitaxellel kombinált bevacizumab kezelés jól tolerálható. Általában kevés mellékhatással jár. • A ritka súlyos szövődmények (?) komorbiditások (?) után hogyan tovább? • A progresszio csak fél évvel a bevacizumab kezelés befejezése után következett be(?!?).
További jó munkát!
