Meet the experts: Amyloïdose
Speakers:
Monique Minnema, internist-hematoloog, UMCU Bouke Hazenberg, reumatoloog, UMCG
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)
Naam:
Bouke P.C. Hazenberg
Organisatie:
Reumatologie & Klinische Immunologie, UMCG
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:
Type van verstrengeling / financieel belang
Naam van commercieel bedrijf
Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:
-
Ontvangst van honoraria of adviseursfee:
Pfizer, Neurochem, UCB, Abbott, GSK
Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:
Pfizer, Neurochem
Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):
-
Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Funding Internationaal symposium Amyloïdose 2012
Binding Site, GSK, Neurochem, Millennium, Celgene, Celtic, Alnylam, Proteotech, Isis, Spectral Imaging
Wetenschappelijke adviesraad:
GSK, Neurochem
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)
Naam:
Monique C. Minnema
Organisatie:
Hematologie Cancer Center, UMC Utrecht
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:
Type van verstrengeling / financieel belang
Naam van commercieel bedrijf
Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:
-
Ontvangst van honoraria of adviseursfee:
Jansen Cilag
Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:
-
Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):
-
Andere ondersteuning (gelieve te specificeren):
-
Wetenschappelijke adviesraad:
Celgene, Amgen, Millenium
Patient casus; Dhr W, 56 jaar • 6 mnd zeer forse achteruitgang in conditie • duizelingen • eten zakt moeizaam, zwaar gevoel maag • Echo cor; hypertrofische cardiomyopathie wv nitraten gestart opname hypotensieve shock op CCU • Echo cor herhaald / MRI ; stapelingsziekte? Systole verminderd, IVSd = 2,2 cm, LVPWd = 1.9 cm. Infiltratie patroon? Gradering diastolische dysfunctie?
Vervolg diagnostiek • Verwijzing voor endomyocardbiopt met amyloidose in differentiaal diagnose, buikvetbiopt = neg • Amyloïdose; mbv immuunhistochemie; geen TTR, geen AA, kappa LC pos, dus AL VRAAG ALTIJD NAAR TYPERING!
Naar de hematoloog M proteine: - IgG kappa 5 gr/L, FLC kappa 512 mg/L, lambda 6.44, BJ 0.1 gr/L Beenmerg; - Aspiraat neg (ook IF) , biopt; 20% kappa pos plasmacellen IS UWdepositie DIAGNOSE? met in deWAT vaten amyloid AL AMYLOIDOSE OF MULTIPEL MYELOOM? Lab; - creat, calcium, Hb Normaal Radiologie: - Lytische leasies, oa L5
DIAGNOSTIEK AL (en AH) amyloidose Essentials; 1.Er is een precursor eiwit in het bloed aantoonbaar a. M proteïne b. FLC kappa of lambda c. Beide 2.Er is een klonale plasmacelkloon in beenmerg aantoonbaar a. Grootte <30% b. < / > 10% is niet belangrijk in diagnose (wel prognose) c. Patiënt heeft dus NIET AL amyloïdose met MGUS / MM d. Plasmacellen meestal lage proliferatie index 3.De amyloïdose geeft orgaandysfunctie en is geen “bijvangst” van beenmerg biopt of vetaspiraat (1-30%)
AL amyloidose en/of Multipel Myeloom Bij diagnose • > 30% clonale plasmacellen in het beenmerg • Aanwezigheid lytische leasies, hyperCa of castnefropathie • 8% heeft AL/MM overlap : • “AL-CRAB”
Tijdens beloop • Orgaan falen tijdens beloop MM • Ontstaan botlaesies tijdens AL amyloidose
Pt W; AL-CRAB, welke organen betrokken bij AL? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Hart; Meting dikte li kamerwand, NT pro BNP> 332 ng/L Lever; vergroot > 15 cm, zonder 1, AF > 1.5 x ULN Nier; > 0.5 gr/24 uur (niet BJ) Zenuwstelsel; sensorisch en autonoom Tr digestivus; biopt (niet in de vaatwand) Long; biopt, afw X thorax Zacht weefsel; tong, dubbelzijdig CTS, purpura huid (vaten)
Stollingstoornis; factor X deficientie
Cardiale stadiering en prognose
Dispenzieri et al. JCO 2004;22:3751-3757
Ashutosh D. Wechalekar et al. Blood 2013;121:3420-3427
Cardiale ondersteuning in de praktijk IIIb; > 8500 ng/L autologe SCT bij < 5000 ng/L 5000 pg/ml = 5000 ng/L = 590 pmol/L = 0.59 nmol/L
Medicatie; Diuretica bij Afib; Amiodarone Digitalis en Ca-antagonisten binden aan amyloid; lokaal toxisch spiegels. B blokkers neg inotroop, geen vaatverwijders, ACE of A2 inhibitie slecht getolereerd.
Patient W • NYHA 3 • MAYO risk IIIa • Betrokkenheid 3 organen, maar 2 mild WELKE BEHANDELING STELT U VOOR?
Behandeling; VCD kuren en ……
HDM + SCT
Bij AL amyloidose is hematologische respons sterk bepalend voor overleving
Lachmann et al, Br J Haematol 2003; 122:78-84
Gertz et al, Haematologica 2007;92:1415-18.
Bepaal hematologische respons! M proteine, FLC en PEP/IF serum + urine + BEENMERG
Autologe stamceltransplantatie en overleving VGR
CR
PR
< PR
A.Dispenzieri et al, BMT 2013
Andere mogelijkheden: • Chemotherapie – Melfalan-dexa; combi met bortezomib; fase III studie – Cyclofosfamide-prednison – Len-dex of combi met cyclo 300 mg/m2 dag 1.8.15 Lenalidomide 15 mg of lager
Cibeira et al , BJH 2015, pages 804-813,
Palladini et al. Haematologica 2013;98:433-436
Bortezomib Donna E. Reece et al. Blood 2014;124:2498-2506
Giovanni Palladini et al. Blood 2015;126:612-615
Survival of 230 patients with ND AL amyloidosis treated with CyBorD.
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar • 1950 heupoperatie, later artrose • 1995 CTS rechts, operatie
• 2005 CTS links, operatie • 2011 Boezemfibrilleren bij concentrische biventriculaire hypertrofie • 2012 Coronairlijden bij niet-significante stenosen • 2014 Polymyalgia reumatica, geen goede reactie steroiden
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar • 2015 Dyspneu, decompensatio cordis bij hypertrofische cardiomyopathie
• 2015 Myocardbiopt: amyloïd, niet nader te typeren. Echo abdomen toont normale grootte van lever, milt en nieren
• 2015 Geen klachten van polyneuropathie, autonome neuropathie, diarree of tongvergroting
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar • Laboratoriumonderzoek: – BSE 27, CRP 1.6, SAA 2
– Creat 130, albumine 42, geen proteïnurie – AF 102, tot bili 10, GGT 133 – NT-proBNP 1574 (N<300), hs-Trop T 56 (N<15) – Geen M-proteine; vrije lichte ketens: kappa 36.3 mg/l (N<20), lambda 19.2 mg/l (N<32), k/l ratio 1.89 (licht verhoogd) – Beenmerg: geen plasmacelkloon, wel amyloïd
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar • Wat is uw diagnose?
• Wat zou u doen voor diagnostiek? • Hoe zou u hem gaan behandelen?
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar • Differentiële diagnose – AL amyloïdose – mogelijk, o.a. CTS, nieren, lever – ATTR amyloïdose – kliniek passend: hart en CTS • Hereditair • Wild-type
– AA amyloïdose – zo goed als uitgesloten
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar • Diagnostiek: – Revisie myocardbiopt: typering blijft onduidelijk – Vetpunctie op amyloïd met typering
– Botscan – SAP scan eventueel overwegen
Congo red stained fat tissue 1+ (< 1%)
2+ (1–10%) 3+ (10–60%)
4+ (> 60%) Normal light
Polarised light
CR Score Hazenberg, Amyloid 2007
UMCG
UMC Groningen – Rheumatology & Clinical Immunology
Guard
Bijzet J, et al. in: Amyloid and Related Disorders: Surgical Pathology and Clinical Correlations. 2 nd Edition Humana Press 2015 UMCG
UMC Groningen – Rheumatology & Clinical Immunology
Guard
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar • Vetpunctie: ATTR amyloïd meest waarschijnlijk – Amyloïd 2+ (1-10% v/h oppervlak is Congo rood positief)
– Kwantitatief: • Amyloid A 0.1 ng/mg vet (N<21) • Kappa 8.0 ng/mg vet (N<24.4) • Lambda 6.7 ng/mg vet (N<10.6) • K/L ratio 1.2 (N 0.49-5.86) • TTR 56.7 ng/mg vet (N<7.44)
ATTR: Botscan laat hart opname zien
UMC Groningen - Reumatologie en Klinische Immunologie
Guard
Glaudemans et al, 2014
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar • DNA: geen TTR mutatie, dus diagnose: wild-type ATTR amyloïdose • Wild-type ATTR amyloïdose (vroeger senile systemic amyloidosis): – *CTS 48%; AF 43%, hartfalen; eGFR 63, IQR 41-69; M-proteïne in 24%
– *Man 89% – *Leeftijd 73 jaar, IQR 70-78 jaar – *Mediane levensverwachting 6 jaar – **25% bij >85 jaar; 85-90: 17%, 90-95: 23%, 95-100: 32%, >100: 63% – ***40% bij HFpEF >80 jaar *Pinney et al, J Am Heart Assoc 2013 **Tanskanen et al, Annals of Medicine 2008 ***Mohammed et al, JACC 2014
Botscan en cardiaal ATTR amyloïd • 1217 patiënten met verdenking op cardiale amyloïdose: botscan – Myocardopname van tracer op de botscan was >99% sensitief (528/530) en 86% specifiek (591/687) voor cardiale ATTR amyloïdose, met als valspositieven vrijwel uitsluitend patiënten met cardiale AL amyloïdose. Voor graad
2 en 3 was het 90% resp. 97% – ATTR groep (mediaan 75 jaar): 562 patiënten, van wie 107 (19%) een M-eiwit – De combinatie van graad 2 of 3 myocardopname van de tracer op de botscan
en afwezigheid van een monoclonaal eiwit in serum of urine had een specificiteit (687/687) en positieve voorspellende waarde (391/391) voor cardiale ATTR amyloïdose van 100% (PPV CI 98.0-100) Gillmore et al, submitted
Heart failure, syncope, or bradyarrhythmia, with echocardiogram and/or cardiac magnetic resonance imaging (CMR) suggesting/indicating cardiac amyloid Bone scintigraphy with 99mTc-DPD/HMDP/PYP Grade 0
Grade 1
Grade 2 to 3
Serum immunofixation + Urine Immunofixation + serum free light chain assay (Freelite) Monoclonal protein present? No
Cardiac AL/ATTR amyloidosis unlikely
Yes
Review/request CMR
Yes
No
Yes
Need specialized assessment for Diagnosis : Histological confirmation and typing of amyloid
Cardiac amyloidosis (AL/AApoAI/ATTR/other)
Variant ATTR amyloidosis
No
Cardiac ATTR amyloidosis TTR genotyping
Wild-Type ATTR amyloidosis Gillmore et al, submitted
Vervolg AL amyloidose; wat na behandeling? • vervolgen M-proteine/FLC • Vervolgen orgaan functie; A + LO + lab en urine • Zolang in CHR: blijvende orgaanrespons mogelijk
• Recidief behandeling niet te laat inzetten • Maar evenwicht bestaat; toevoer en afbraak gelijk
Recidief AL amyloidose studie; C16011
Fase III prospectieve studie Registratie Ixazomib FDA: Alleen bortezomib naieve pt lastig te vinden VERWIJZEN!!
NIEUW: Anti Amyloid therapie Doxycycline? Muis model; vermindert amyloïd fibril vorming Andere vormen van amyloïdose; geen tot weinig activiteit, kleine groepen Abstract ASH 2015: patiënten met AL amyloïdose en cardiale betrokkenheid Retrospectieve data analyse Alle patiënten waren behandeld chemotherapie, 30 Gecombineerd doxy 2 dd 100 mg 97 gelijkende patiënten mbt presentatie erbij gezocht in database.
Doxycycline in AL amyloidose
Echter; 30 patienten met doxy deden het ook beter op chemotherapie; Meer complete remissie en zeer goede partiele remissie
Anti amyloid therapie; antistof therapie
Anti amyloid therapie ; antistof therapie • IgG antistof gericht tegen SAP • Daarom eerst – volledige depletie van SAP in bloed met 3 dg infuus – Daarna toedienen per infuus van antistof; doel is vormen van SAP–anti-SAP immuun complexen in het amyloid in de organen – Dan nog ong 10 dg, 3 dd sc injectie om SAP in bloed laag te houden – Voor alle vormen van amyloidose
• SAP–anti-SAP immuun complexen – Activatie van macrofagen, “reuscelreactie”
• • •
16 patienten, allen met leverbetrokkenheid, niet cardiaal Na 6 wk; 7 vermindering amyloid, met name in hogere dosering Milde infusie reacties
Anti amyloid therapie; antistof therapie
Anti amyloid therapie; NEOD001, antistof • In muis model aangetoond dat amyloid wordt verminderd door activatie van macrofagen via NEOD001 • Werkt alleen voor AL amyloidose • Studie in patienten: – 27 patienten met AL amyloidosis – Eerder chemotherapie gehad met PR of beter – Aantoonbare orgaan schade (NT pro BNP verhoogd)
• Methode – Een infuus per 28 dg
• Uitkomst – 50% verbetering cardiaal – 43% verbetering renaal
VITAL studie; Q1 2016 open in UMCG en UMCU • ≥ 18 jaar • AL amyloidosis, niet eerder behandeld • Hartbetrokkenheid; klachten, echo, NT pro BNP 650-8500 pg/mL • 6MWT 30-550 M • Geplande chemotherapie is met bortezomib, 1/week • Voldoende lever en nierfunctie
Uitsluiting bij • Niet-AL amyloidosis • Criteria voor multipel myeloom • Geplande autologe SCT • Bekend met infusie reacties op antistoffen • RR < 90 mmHg
ATTR amyloïdose: TTR tetrameer
Mogelijkheden voor behandeling
TTR tetrameer stabilisatie
Anti-sense
siRNA
Coelho et al, NEJM 2013; 369:819-29
siRNA
OLE 6-month study in 25 patients
Take-away messages • AL amyloïdose: – belang van typering, risico-stratificatie, belang van hematologische respons
voor prognose, nieuwe behandelingen met proteasoom remmers, maar ook anti amyloid antilichamen
• Wild-type ATTR amyloïdose: – belang van typering, herkennen van klinisch beeld, nut van de botscan en mogelijkheden voor behandeling
Goed om te weten • 3-7 Juli 2016: Internationale Amyloidosis Symposium in Uppsala • Patiënten Stichting Amyloïdose Nederland: www.amyloidose.nl • Voorlichtingsfolders Amyloïdose liggen bij de uitgang
