MAREVAN. Warfarin. sod. 5 mg - Lactos. - Amyl. maydis - Magnes. stearas. - Erythrosin. - pro colore - pro tablet. compressa una

MAREVAN Bijsluiter voor het publiek 10.05.2001

1

MAREVAN

1.

IDENTIFICATIE VAN HET GENEESMIDDEL

1.1.

BENAMING MAREVAN Het werkzame bestanddeel is natrium warfarine.

1.2.

SAMENSTELLING Warfarin. sod. 5 mg - Lactos. - Amyl. maydis - Magnes. stearas. - Erythrosin. - pro colore pro tablet. compressa una.

1.3.

FARMACEUTISCHE VORM - VERPAKKING Vorm: tabletten met 5 mg natrium warfarine. Verpakking: doos met 25 gleuftabletten.

1.4.

GROEP MAREVAN is een antistollingsmiddel.

1.5.

2.

REGISTRATIEHOUDER - FABRIKANT Registratiehouder :

Fabrikant :

THERABEL PHARMA N.V. Egide van Ophemstraat 108 1180 BRUSSEL

Laboratoires THISSEN N.V. rue de la Papyrée 2-6 1420 BRAINE-L'ALLEUD

AANGEWEZEN BIJ MAREVAN wordt gebruikt ter voorkoming of behandeling van bloedstolsels in de bloedvaten.


NOODZAKELIJK

IS

VÓÓR

HET

GEBRUIK

VAN

2

3.

INFORMATIE DIE GENEESMIDDEL

HET

3.1.

OMSTANDIGHEDEN WAARBIJ HET GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL MOET WORDEN VERMEDEN Gebruik MAREVAN niet wanneer u lijdt aan : - bloedingen te wijten aan een anomalie van de bloedvaten of van bepaalde bloedbestanddelen (hemorragische diathese); - verhoogde bloeddruk, ongecontroleerd door geneesmiddelen; - ernstige lever- of nierziekte; - maagzweer of zweer ter hoogte van de twaalfvingerige darm; ontsteking van de endeldarm met verzwering en bloedingen (ulcero-hemorragische rectocolitis); - ernstige ontsteking van de bloedvaten of van de gewrichten; - stoornissen van de bloedcirculatie in de hersenen (verwijding van de bloedvaten of aneurysma); - verwijding van de aorta (aneurysma); - ontsteking van de binnenwand van het hart veroorzaakt door microben (bacteriële endocarditis); - ontsteking van het hartzakje, al of niet gepaard met vorming van ontstekingsvocht in het hartzakje (pericarditis, exsudaat in het pericard); - overgevoeligheid voor het geneesmiddel of voor één van zijn bestanddelen; - cerebro-vasculair accident (behalve in geval van veralgemeende bloedvatverstopping); - ziekte van het netvlies met bloeding in het oog of veroorzaakt door suikerziekte; - chronisch alcoholisme; - tuberculose die niet genezen is; - geneesmiddelen gekend onder de naam van salicylaten en/of niet-steroïdale antiinflammatoire geneesmiddelen bij hoge doses (zie Wisselwerkingen met andere geneesmiddelen en voeding). Praat hierover met uw arts. - ernstig vitamine C tekort (scheurbuik); - zwangerschap. Gebruik MAREVAN niet wanneer u recent een operatie onderging of gaat ondergaan ter hoogte van de ogen, de hersenen, de wervelkolom of een grote oppervlakte van uw lichaam. Hetzelfde geldt wanneer een punctie ter hoogte van uw wervelkolom (spinale punctie) voorzien is. Verwittig uw arts in deze gevallen. Informatie bestemd voor de arts: Bij patiënten behandeld met MAREVAN die een dringende chirurgische ingreep dienen te ondergaan, kunnen de coagulatieparameters worden teruggebracht tot normale waarden door toediening van vers totaal bloed, vers plasma of diepgevroren plasmaconcentraten (of PPSB complex).


3.2.

3

BIJZONDERE VOORZORGEN Informatie bestemd voor de arts: De gevoeligheid aan het product is variabel. De vereiste posologie om het gewenste antistollingseffect te bekomen, is dan ook strikt individueel te bepalen. Het gebruik van een aanvalsdosis is gecontraïndiceerd. Enkel biologische controle laat toe de therapeutische dosis te bepalen vanaf de 3de of 4de dag. De controle van de behandeling is gebaseerd op de meting van de Quicktijd, uitgedrukt in INR (International Normalized Ratio). INR is de verhouding tussen de Quicktijd van de patiënt (uitgedrukt in seconden) en de Quicktijd van een referentie (eveneens uitgedrukt in seconden), verheven tot de macht ISI (International Sensitivity Index). De ISI is karakteristiek voor de thromboplastine die als reagens door het laboratorium gebruikt wordt voor de bepaling van de Quicktijd. Deze wijze van uitdrukken vermindert de variabiliteit tussen laboratoria (voor bijkomende details, zie wetenschappelijke bijsluiter). De gewenste INR hangt af van de klinische indicatie (zie Hoe gebruiken en hoeveel). Bij de frequentie van de controles dient men rekening te houden met het feit dat het maximale antistollingseffect slechts na 1 tot 3 dagen optreedt. De INR bepalingen dienen doorgevoerd te worden vóór en 48 uren na het begin van de behandeling; vervolgens om de 24 tot 48 uren tijdens de eerste week, teneinde een onderhoudsdosis te bepalen waarmee de gewenste INR kan bereikt worden. Daarna zal de INR 1 tot 2 maal per week gemeten worden gedurende de 3 tot 4 volgende weken. Bij gestabiliseerde patiënten zal de INR maandelijks of twee keer per maand bepaald worden. Na elke posologiewijziging dient de controle herhaald te worden om de 4 tot 8 dagen tot stabilisatie. In geval van een reeds ingestelde heparinetherapie en omwille van de lagtime van MAREVAN, dient de heparinetherapie te worden gehandhaafd tijdens de gehele periode die nodig is om een INR (gecontroleerd zoals hierbven beschreven) te bereiken binnen de gewenste therapeutische zone. Over het algemeen zal een controle om de 48 uren doorgevoerd worden tot stabilisatie; vervolgens, op de dag na het stopzetten van de heparinetherapie. Informatie bestemd voor de patiënt: Indien u bepaalde andere geneesmiddelen samen met MAREVAN gebruikt (zie Wisselwerkingen met andere geneesmiddelen en voeding), of indien u tijdens de behandeling met MAREVAN uw voedingsgewoonten wijzigt of van milieu verandert (bijvoorbeeld een verlengd verblijf in een warm klimaat) of indien uw algemene toestand verslecht, kan uw lichaam anders op de behandeling reageren.


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De tabel hieronder geeft een opsomming van de situaties waarin uw lichaam anders op de behandeling met MAREVAN kan reageren:

TOENAME VAN DE RESPONS OP MAREVAN EN DUS VERHOOGD RISICO OP BLOEDING, IN GEVAL VAN: - vitamine K-tekort omwille van een verminderde aanbreng met de voeding - leverziekten (ontsteking, ttz hepatitis, geelzucht door verstopping van de galwegen) - gevorderde leeftijd - veralgemeende ziekten gekend onder de naam collagenose - ontoereikende werking van het hart met congestie - diarree - vooraf bestaande stoornis van de bloedstolling of neiging tot bloeden - hoge koorts - abnormale toename van de secreties van de schildklier - besmettelijke ziekte of stoornis van de darmflora (ttz een wijziging van de bacteriën die normaal in de darm leven) - ondervoeding, belangrijke vermagering met vermoeidheid (cachexie) - kanker - behandeling met radiotherapie - vetdiarree met slechte darmabsorptie (malabsorptie) - abnormaal kleine gestalte (bijv. dwerg) - stoornis van de regels

AFNAME VAN DE RESPONS OP MAREVAN EN DUS RISICO OP EEN ONVOLDOEND ANTISTOLLINGSEFFECT, IN GEVAL VAN: - toename van het vitamine K aanbod met de voeding (granen, broccoli, koolsoorten, zuurkool, wortels, rauwkost, orgaanvlees) - darmkanker - suikerziekte (diabetes mellitus) - overmaat vet in het bloed - afname van de secreties van de schildklier - vochtophoping - erfelijke ongevoeligheid voor MAREVAN - een nierziekte die nefrotisch syndroom wordt genoemd

In al deze gevallen zal uw arts frequenter uw bloedstolling controleren. Hiervoor gebruikt hij een test die INR wordt genoemd en waarvoor een bloedafname noodzakelijk is. De beslissing om in bepaalde situaties al dan niet MAREVAN toe te dienen hangt af van uw arts. Uw arts zal voor uw situatie de voordelen en de eventuele nadelen van een behandeling met MAREVAN overwegen. Naast de gevallen die in bovenstaande tabel zijn opgenomen, moet de keuze van een behandeling eveneens gemaakt worden in geval van trauma, recente chirurgische wonde, aanwezigheid van catheters (buis voor perfusie), matig of ernstig verhoogde bloeddruk. Meld aan uw arts wanneer u een gekend tekort (erfelijk of verworven) heeft aan bepaalde eiwitten die tussenkomen in de bloedstolling (proteïnen C of S). Uw arts zal extra voorzichtig zijn bij het voorschrijven van MAREVAN en zal eerder een ander antistollingsmiddel gebruiken (heparine) omwille van het risico op eventueel afsterven van weefsels. Wanneer u moet geopereerd worden of tanden moet laten trekken, en behandeld wordt met MAREVAN, dient u uw arts of de chirurg die u gaat opereren te verwittigen. Hij zal uw specifiek geval onderzoeken en eventueel beslissen om uw behandeling met MAREVAN stop te zetten en u een ander antistollingsmiddel (heparine) geven.


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Wanneer MAREVAN wordt gebruikt bij kinderen en jongeren beneden de 18 jaar, dient de arts de INR frequenter te controleren. Beneden de 18 jaar stabiliseert de INR zich minder gemakkelijk. Elke gelijktijdige intramusculaire inspuiting (en in mindere mate ook elke intraveneuze inspuiting) moet in de bovenste ledematen gebeuren. In geval van plaatselijke bloeding is het aldus gemakkelijker om een druk uit te oefenen, in het bijzonder door het aanbrengen van een verband (en gemakkelijker onderzoek). Wanneer u een product of een geneesmiddel neemt dat sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevat, is het noodzakelijk dat u de inname van sint-janskruid onderbreekt VOOR u een behandeling begint met MAREVAN. Wanneer u momenteel gelijktijdig behandeld wordt met een geneesmiddel of product dat sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevat en MAREVAN, mag u het innemen van sintjanskruid niet spontaan stoppen zonder uw arts te hebben geraadpleegd aangezien deze beslissing een aanpassing van de dosering van MAREVAN noodzakelijk kan maken. Men moet vermijden om de behandeling met MAREVAN plots te onderbreken. Indien u zeer oud, of alcoholverslaafd, of druggebruiker bent of aan een ernstige geestesziekte (psychose) lijdt, zal uw arts u slechts toestaan MAREVAN te gebruiken indien hij u nauwgezet kan controleren.

3.3.

WISSELWERKINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN VOEDING Talrijke wisselwerkingen tussen coumarine-derivaten, waaronder MAREVAN, en andere geneesmiddelen zijn beschreven. Het is vaak moeilijk te voorspellen hoe belangrijk en in welke zin de wisselwerking zal optreden omwille van de complexiteit van de betrokken mechanismen, van de reactie van elke patiënt en van de verschillen in hoeveelheid ingenomen geneesmiddel en behandelingsduur. Bij een patiënt die behandeld wordt met MAREVAN en aan wie men een behandeling met een ander geneesmiddel toevoegt of stopzet, dient de arts regelmatig de INR te hercontroleren totdat een stabiele waarde wordt bereikt. Ter informatie vindt u hierna een lijst van geneesmiddelen die het antistollingseffect van MAREVAN kunnen versterken ( ↑), eventueel kunnen versterken (↑?), kunnen verminderen (↓) of eventueel kunnen verminderen ↓?).( Afhankelijk van de patiënt kunnen bepaalde geneesmiddelen het effect van MAREVAN eventueel versterken of verminderen ( ↑? of ↓?). Geneesmiddelen tegen pijn, koorts en ontsteking: - fenylbutazone: ↑↑ - ketorolac: ↑ - declofenac, diflunisal, flurbiprofen, piroxicam, sulindac en eventueel andere geneesmiddelen tegen ontsteking en gekend onder de naam niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen: ↑? - paracetamol, regelmatig en langdurig gebruikt: ↑?


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- codeïne in associatie met paracetamol: ↑? - dextropropoxyfen: ↑? (voornamelijk in associatie met paracetamol) - fenazon: ↓ Geneesmiddel tegen jicht: - allopurinol: ↑? Geneesmiddelen tegen het samenklonteren van de bloedplaatjes: - acetylsalicylzuur, dipyridamol, ticlopidine: ↑ Geneesmiddelen tegen hartritmestoornissen: - amiodaron, propafenon: ↑ - disopyramide, kinidine: ↑? Antibiotica en andere geneesmiddelen tegen bacteriële besmettingen: - cefamandol, cefazoline, chlooramfenicol, ciprofloxacine, co-trimoxazol, erythromycine, ofloxacine, sulfamiden, thiamfenicol: ↑ - ampicilline, azithromycine, aztreonam, clarithromycine, doxycycline, neomycine (oraal), norfloxacine, penicilline G (intraveneus), piperacilline, tetracyclinen, ticarcilline, trimethoprim : ↑? - rifampicine : ↓ Geneesmiddelen tegen depressie: - amitriptyline, nortriptyline, selectieve inhibitoren van de heropname van serotonine (citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertaline) : ↑? - trazodon : ↓? Geneesmiddelen tegen suikerziekte: - glibenclamide, tolbutamide : ↑? Geneesmiddelen tegen epilepsie: - fenytoïne : ↑ of ↓ - barbituraten, carbamazepine, primidon : ↓. Geneesmiddelen tegen verhoogde bloeddruk: - diazoxide, propranolol : ↑? Geneesmiddelen tegen schimmelbesmettingen: - fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol : ↑ - griseofulvine : ↓ Geneesmiddelen tegen parasietbesmettingen: - metronidazol : ↑ (bij uitbreiding eveneens de andere nitro-imidazol-derivaten: nimorazol, ornidazol, tinidazol) - proguanil : ↑? - kinine : ↑?


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Geneesmiddel tegen verhoogde werking van de schildklier: - propylthiouracil : ↑? Geneesmiddel tegen tuberculose : - isoniazide : ↑? Geneesmiddelen tegen gezwellen en geneesmiddelen die de immuunreacties onderdrukken: - azathioprine, etoposide, 5-fluorouracil, ifosfamide, methotrexaat, vindesine : ↑? - aminogluthetimide, mercaptopurine : ↓ - ciclosporine, cyclophosphamide : ↑? of ↓?. Geneesmiddelen tegen angst, kalmeermiddelen, slaapmiddelen,: - chloralhydraat : ↑? - haloperidol, meprobamaat : ↓? - benzodiazepinen : ↑? of ↓? Geneesmiddel tegen alcoholisme: - disulfiram : ↑ Waterafdrijvende middelen: - chlortalidon, spironolacton : ↓ Hormonen: - danazol (geneesmiddel dat de hormonale hypofyse-secreties wijzigt die verantwoordelijk zijn voor de vrouwelijke kenmerken), flutamide (geneesmiddel tegen prostaatkanker), tamoxifen (anti-oestrogeen geneesmiddel, ttz tegen de vrouwelijke hormonen) : ↑ - glucagon (geneesmiddel dat de hoeveelheid suiker in het bloed verhoogt): ↑ - schildklierhormonen (hormonen geproduceerd door de schildklier): ↑ - anaboliserende steroïden (voornamelijk 17α-alkylderivaten) (geneesmiddelen gebruikt tegen vermagering, osteoporose, bepaalde vormen van bloedarmoede): ↑ - oestrogenen en progestagenen (orale voorbehoedsmiddelen, ttz geneesmiddelen die zwangerschappen voorkomen die vrouwelijke hormonen bevatten): ↓ - corticosteroïden (cortisone-derivaten), ACTH (geneesmiddel van hypofysaire oorsprong dat de productie van cortisone stimuleert): ↑? of ↓? Geneesmiddelen tegen een overmaat aan vet in het bloed: - fibraten (bezafibraat, clofibraat, fenofibraat, gemfibrozil), simvastatine : ↑ - fluvastatine : ↑? - colestyramine : ↓ Geneesmiddelen tegen maag- en darmzweren: - cimetidine, omeprazol : ↑ - magnesiumhydroxyde, ranitidine : ↑? - sucralfaat : ↓? - zuurbinders: ↑? of ↓?


8

Geneesmiddelen om de maagwerking te verbeteren: - cisapride : ↑? Piracetam (geneesmiddel om de werking van de hersenen te verbeteren) : ↑? Geneesmiddel gebruikt bij bepaalde ernstige huidziekten (ernstige psoriasis): - acitretine : ↓? Stimulans voor het centrale zenuwstelsel: - methylfenidaat : ↑? Geneesmiddelen tegen bloedklonters: - alteplase, anistreplase, streptokinase, urokinase: ↑ Inenting: - tegen griep : ↑? Vitaminen: - vitamine E : ↑? - vitamine K : ↓ - vitamine C : ↓? Producten en geneesmiddelen met: - sint-janskruid (Hypericum perforatum): ↓ Voeding: - granen, broccoli, koolsoorten, wortelen, rauwkost, orgaanvlees: ↓

3.4.

SPECIALE WAARSCHUWINGEN Wanneer u behandeld wordt met MAREVAN, wijzig dan uw voedingsgewoonten niet, neem dan geen nieuw geneesmiddel in en stop dan niet met het gebruik van geneesmiddelen zonder voorafgaand advies van uw arts (zie 3.2. Bijzondere voorzorgen en 3.3.Wisselwerkingen met andere geneesmiddelen en voeding).

3.5.

GEBRUIK BIJ ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING Gebruik MAREVAN niet wanneer u zwanger bent of wanneer u borstvoeding geeft.

3.6.

BESTUREN VAN VOERTUIGEN EN GEBRUIK VAN MACHINES MAREVAN heeft geen invloed op de bekwaamheid om een voertuig te besturen noch om machines te gebruiken. Omwille van de mogelijkheid op kwetsuren, raadt men de ambulante patiënten toch aan steeds een ‘anticoagulatie kaart’ bij zich te dragen.


4.

AANWIJZINGEN VOOR EEN GOED GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

4.1.

HOE GEBRUIKEN EN HOEVEEL ?

9

Alleen uw arts kan bepalen hoeveel geneesmiddel u dient in te nemen; u dient zijn voorschrift na te leven. Een aanvalsdosis (grotere dosis in het begin van de behandeling) mag niet gebruikt worden. De begindosis bedraagt 5 mg (1 tablet) of 10 mg (2 tabletten). Uw arts zal deze dosis aanpassen in functie van de resultaten van de INR. Alleen een biologische controle van de INR, uitgevoerd door uw arts, laat toe de therapeutische dosis vanaf de 3de of 4de dag vast te stellen. Deze dosis verschilt van individu tot individu. In functie van de therapeutische zone vereist door uw ziekte, kan deze dosis 2,5 mg tot 10 mg (1/2 tot 2 tabletten), soms gaande tot 20 mg (4 tabletten) per dag bedragen. De dosisaanpassing zal per halve tablet geschieden. Bij gevoelige patiënten (lichaamsgewicht kleiner dan 50 kg, bejaarde patiënten ouder dan 60 jaar, leverziekte) is de begindosis meestal kleiner. Ter informatie vindt u hierna de INR-waarden die door uw arts voor uw aandoening nagestreefd worden: AANDOENING

GEWENSTE INR

Voorkoming van diep veneuze thrombose en van longembolie - bij algemene chirurgie en in de geneeskunde - bij orthopedische chirurgie Behandeling van geconstitueerde diep veneuze thrombose Behandeling van geconstitueerde veneuze embolie Recidief van diep veneuze thrombose en longembolie Aanwezigheid van biologische hartkleppen (bioprothesen) Aanwezigheid van mechanische hartkleppen Recidief van arteriële embolie Auriculaire fibrillatie (belangrijke hartritmestoornissen)

1,5-2,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,0-3,0 2,5-3,5 2,5-3,5 2,0-3,0

Toedieningsweg en toedieningswijze: Neem de tabletten met een beetje water bij de maaltijden in.

4.2.

MAATREGELEN BIJ GEBRUIK VAN TE GROTE HOEVEELHEDEN Wanneer u te grote hoeveelheden MAREVAN heeft ingenomen, loopt u kans op bloedingen; deze treden op vanaf de derde dag na inname van het geneesmiddel.


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Wanneer u een grotere hoeveelheid MAREVAN heeft ingenomen dan voorgeschreven, of wanneer u een zeer grote hoeveelheid geneesmiddel heeft ingenomen, waarschuw dan onmiddellijk uw arts. U kan volgende tekens vertonen: bloed in de urine, sporen vers bloed in de stoelgang, bloedingen van de baarmoeder of overmatige regels, kleine bloedingen van de huid, blauwe vlekken, bloeding van recente littekens of wonden (bijv. bij het scheren) of bloeding van de slijmvliezen (bijv. bloeding van tandvlees of neusbloedingen). Informatie bestemd voor de arts: In geval van incidentele orale inname, dient men de patiënt te doen braken of een maagspoeling door te voeren wanneer de inname tamelijk recent is. De behandeling zal bepaald worden door de ernst van de symptomen en de noodzaak om de anticoagulatie-behandeling al dan niet te handhaven. Wanneer hemorragische fenomenen optreden, dient de INR onmiddellijk bepaald te worden. Wanneer de INR groter is dan 3,0, dient de dosis verlaagd te worden, één of meerdere doses anticoagulantia overgeslagen te worden, of vitamine K1 toegediend te worden (fytomenadion). In feite, wanneer de hemorragie klinisch niet significant is (bijv. korte epistaxis, kleine geïsoleerde hematomen), is een verlaging of overslaan van de dosis meestal voldoende. Wanneer de hemorragie matig is, dient 2 tot 5 mg vitamine K1 oraal toegediend te worden. Wanneer de hemorragie ernstig is, dient vitamine K1 intraveneus toegediend te worden (1 tot 10 mg, niet sneller dan 1 mg per minuut). Bijkomende doses (maximum 40 mg) mogen om de 4 uren toegediend worden in functie van de INR die nauwgezet gevolgd zal worden. Vitamine K1 mag niet intramusculair ingespoten worden. De aandacht dient gevestigd te worden op het feit dat hoge doses vitamine K1 (groter dan 5 mg) de patiënt voor meerdere dagen ongevoelig kan maken voor orale anticoagulantia. Bijgevolg, wanneer anticoagulatie nodig blijft, dient men tijdelijk een heparinetherapie in te stellen. Gelijktijdig zal men progressief opnieuw MAREVAN gebruiken, terwijl de INR regelmatig gevolgd wordt. Wanneer men de therapeutische dosis bereikt heeft zal de heparinetherapie stopgezet worden. Wanneer de hemorragie zeer ernstig is (mogelijk dodelijk), is een onmiddellijk herstel van de coagulatie nodig. Daarvoor kan men een intraveneuze perfusie van diepgevroren plasmaconcentraten, vers plasma of totaal bloed toedienen, teneinde de coagulatiefactoren II, VII, IX en X te vervangen. Men kan in deze situatie eveneens een geconcentreerd PPSB complex toedienen (bevat coagulatiefactoren II, VII, IX en X).

4.3.

HOUDING INDIEN EEN OF MEER DOSES NIET ZIJN INGENOMEN Zoals voor elk geneesmiddel dat de bloedstolling vermindert, is het belangrijk dat u MAREVAN regelmatig tijdens de behandeling gebruikt, zoals uw arts heeft voorgeschreven. Indien u vergeten bent uw geneesmiddel in te nemen, herneem dan uw behandeling zo vlug mogelijk, zonder evenwel de hoeveelheden, noch het aantal innamen te wijzigen.


5.

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ONGEWENSTE EFFECTEN Zoals met alle geneesmiddelen van dit type (antistollingsmiddel van het coumarine-type) is het meest voorkomend ongewenst effect de neiging tot bloedingen; het kan gaan om plaatselijke lichte blauwe plekken tot ernstige bloedingen, in sommige gevallen dodelijk. Deze bloedingen komen meestal voor ter hoogte van het spijsverteringskanaal (maag, darm) of van de urinewegen of geslachtsorganen, maar zij kunnen eveneens optreden ter hoogte van het ruggemerg, de hersenen, het hartvlies (pericard), de longen, de bijnieren (met afname van de werking van de bijnieren) of de lever. Deze bloedingen zijn voornamelijk het gevolg van te grote doses (gepaard gaande met een overmatige toename van de INR). Deze verwikkelingen kunnen zich evenwel ook voordoen wanneer de INR zich binnen de normale therapeutische grenzen bevindt, voornamelijk na een operatie. In dit geval zal uw arts het risico van trombose (vorming van bloedstolsel in de bloedvaten) evalueren in vergelijking met het risico van bloedingen te wijten aan MAREVAN. Hij zal eveneens onderzoeken of u weinig voor de hand liggende of verborgen bloedingen vertoont. De tekens en symptomen van hemorragische complicaties doen niet steeds onmiddellijk denken aan een bloeding: verlamming; hoofdpijn; pijn in de borstkas, buikpijn, pijn in de gewrichten, spierpijn of andere pijn; duizeligheid; ademhalingsmoeilijkheden; moeilijkheden bij het slikken; onverklaarde zwelling en waterophoping; zwakte; verlaagde bloeddruk of onverklaarde shock. In sommige gevallen werden blokkering en afsluiting van de darm ten gevolge van bloeding in de darmwand waargenomen. Wanneer een patiënt onverklaarde tekens en symptomen vertoont, dient men steeds te denken aan een bloeding. Bij de vrouw kunnen bloedingen van de eierstokken optreden op het ogenblik van de eisprong. Over het algemeen ziet men vroegtijdige hemorragische tekens: bloed in de urine, sporen vers bloed in de stoelgang, bloedingen van de baarmoeder of overvloedige regels, kleine bloedingen van de huid, blauwe vlekken, bloeding van recente littekens of recente wonden (bijv. bij het scheren) of bloeding ter hoogte van de slijmvliezen (bijv. bloeding van het tandvlees of neusbloeding). Afsterven en/of koudvuur (gangreen) van de huid of van andere weefsels werd eveneens waargenomen maar minder frequent (<0,1 %); deze kunnen ernstig zijn en uitzonderlijk dodelijk. Dit afsterven gaat gepaard met een plaatselijke trombose (bloedstolsel) en treedt meestal een paar dagen na het begin van de antistollingsbehandeling op. In ernstige gevallen heeft men de letsels heelkundig moeten reinigen of zelfs een amputatie moeten doorvoeren. De arts moet steeds controleren of dit afsterven geen verband heeft met een reeds vroeger bestaande aandoening. Een erfelijk of verworven tekort aan bepaalde eiwitten (C of S) die tussenkomen in de stollingsmechanismen, is soms geassocieerd met dit afsterven. Alle patiënten met een dergelijk tekort ontwikkelen daarom noodzakelijkerwijs nog geen afsterven van weefsels. Het gebruik van MAREVAN moet stopgezet worden wanneer uw arts van mening is dat MAREVAN verantwoordelijk is voor dit afsterven. MAREVAN moet dan vervangen worden door een antistollingsmiddel van het heparine-type. De behandeling met MAREVAN kan het risico verhogen op vrijstelling van zeer kleine embolen vanaf atheroom plaques (opstapeling van vet in de bloedvatwand bij aderverkalking) en het risico van veralgemeende microembolisatie door zeer kleine cholesterolembolen met mogelijke ontwikkeling van “het paarse tenen syndroom”. In dit geval is het stopzetten van de behandeling met MAREVAN aangewezen. Deze veralgemeende microembolisatie kan aanleiding geven tot een waaier van tekens en symptomen zoals “het paarse tenen syndroom”,


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netvormige vlekkige verkleuring van de huid, vluchtige huiduitslag, koudvuur, plotse en intense pijn in de benen, in de voeten en in de tenen, verzweren van de voetzolen, spierpijn, buikpijn, rugpijn of pijn in de zij, koudvuur van de penis, bloed in de urine, slechte werking van de nieren, verhoogde bloeddruk, slechte doorbloeding van de hersenen, belemmering van de doorbloeding met afsterven van het ruggemerg, symptomen van onsteking van de bloedvaten, ontsteking van de alvleesklier. De organen die het vaakst getroffen worden door deze embolisatie zijn de nieren, gevolgd door de alvleesklier, de milt en de lever. Het syndroom van de paarse tenen is gekarakteriseerd door een paarse verkleuring van de onder- en zijkant van de tenen, die wit wordt wanneer men erop drukt en die vervaagt wanneer men de benen hoog legt. Dit syndroom treedt over het algemeen 3 tot 10 weken na het begin van de behandeling met MAREVAN op, en soms later. Het syndroom kan reversibel zijn, maar gevallen van afsterven van weefsels met koudvuur die tot amputatie hebben geleid, zijn beschreven. Soms werden andere ongewenste effecten gemeld: stoornissen van maag en darmen zoals misselijkheid, braken, belangrijk eetlustverlies, buikkrampen en diarree. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden: ontsteking van de huid, jeuk, netelroos, huiduitslag met blaasjes, haaruitval, koorts, verzwering van de slijmvliezen van de mond en vermindering van het aantal witte bloedcellen. Gevallen van vermoeidheid en hoofdpijn werden waargenomen. Uitzonderlijk werden gevallen gemeld van nagenoeg volledige verdwijning van de granulocyten (agranulocytose), nierziekte, toename van de transaminasen, van de alkalische fosfatasen en van bilirubine in het bloed. Bij langdurige behandeling met MAREVAN werden zeer uitzonderlijk gevallen van verkalking van de luchtpijp en luchtpijptakken beschreven. Gevallen van aanhoudende pijnlijke erectie van de penis werden af en toe beschreven, zonder dat de oorzakelijke relatie met MAREVAN duidelijk is bewezen.

6.

BEWARING - HOUDBAARHEID Bewaring : bij kamertemperatuur (15-25°C). !!! BUITEN HET BEREIK VAN KINDEREN HOUDEN !!! Houdbaarheid : de uiterste gebruiksdatum is op de verpakking vermeld: de cijfers na de letters EX duiden de maand en het jaar van de vervaldatum van het product aan (bijvoorbeeld, EX 03/2001 betekent dat het geneesmiddel niet meer mag gebruikt worden na 1 maart 2001). Na deze datum bestaat het risico dat de werkzaamheid van het geneesmiddel sterk is verminderd en dat het geneesmiddel ongewenste effecten zou kunnen veroorzaken.

7.

DATUM WAAROP DE BIJSLUITER VOOR HET LAATST HERZIEN IS 06.08.2001.

MAREVAN Notice pour le public 10.05.2001

1

MAREVAN

1.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

1.1. DENOMINATION MAREVAN La substance active est la warfarine sodique.

1.2. COMPOSITION Warfarin. sod. 5 mg - Lactos. - Amyl. maydis - Magnes. stearas. - Erythrosin. - pro colore -pro tablet compressa una.

1.3. FORME PHARMACEUTIQUE - CONDITIONNEMENT Forme : comprimés contenant 5 mg de warfarine sodique. Conditionnement : boîte de 25 comprimés sécables.

1.4. GROUPE PHARMACOTHERAPEUTIQUE MAREVAN est un médicament contre la coagulation du sang.

1.5. TITULAIRE D'ENREGISTREMENT - FABRICANT Titulaire d'enregistrement : THERABEL PHARMA S.A. rue Egide Van Ophem 108 1180 BRUXELLES Fabricant : Laboratoires THISSEN S.A. Rue de la papyrée 2-6 1420 BRAINE L'ALLEUD

2.

INDIQUE DANS MAREVAN est utilisé pour éviter ou pour traiter les obstructions d'un vaisseau sanguin.


3.

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INFORMATIONS NECESSAIRES AVANT LA PRISE DU MEDICAMENT

3.1. CAS OU L'USAGE DU MEDICAMENT DOIT ETRE EVITE Vous ne pouvez pas utiliser MAREVAN si vous souffrez de : - hémorragie due à une anomalie des vaisseaux sanguins ou de certains constituants du sang (diathèse hémorragique); - hypertension non contrôlée par les médicaments; - maladie grave du foie ou des reins; - ulcère de l'estomac ou de la partie initiale de l'intestin grêle; colite ulcéreuse et hémorragique du rectum (rectocolite ulcéro-hémorragique); - inflammations sévères des vaisseaux ou des articulations; - troubles de la circulation du cerveau (dilatation des vaisseaux ou anévrisme); - dilatation (anévrisme) de l'aorte; - inflammation de la paroi interne du cœur provoquée par des microbes (endocardite bactérienne); - épanchement inflammatoire ou non sous l'enveloppe du cœur (péricardite, épanchement péricardique); - allergie au médicament ou à un de ses composants; - accident vasculaire cérébral (sauf en cas d'embolie généralisée); - maladie de la rétine avec hémorragie dans l'œil ou provoquée par le diabète; - alcoolisme chronique; - tuberculose non guérie; - médicaments connus sous le nom de salicylés et/ou anti-inflammatoires non stéroïdiens à forte dose (cf. Interactions avec d'autres médicaments et des aliments). Parlez-en à votre médecin; - déficience grave en vitamine C connue sous le nom de scorbut; - grossesse. N'utilisez pas MAREVAN si vous venez de subir ou si vous allez devoir subir une opération au niveau de l'œil, du cerveau, de la colonne vertébrale ou sur une grande surface de votre corps. Il en va de même si une ponction au niveau de votre colonne vertébrale (ponction lombaire) est prévue chez vous. Dans ce cas, prévenez votre médecin. Information destinée au médecin : -----------------------------------------Chez des patients traités par MAREVAN et devant subir une intervention chirurgicale urgente, les paramètres de coagulation peuvent être ramenés à des valeurs normales par administration de sang total frais, de plasma frais ou de concentrés plasmatiques congelés (ou de complexe PPSB).


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3.2. PRECAUTIONS PARTICULIERES Information destinée au médecin : ------------------------------------------En raison d'une sensibilité variable, la posologie pour atteindre le taux d'anticoagulation souhaité est strictement individuelle. L'utilisation d'une dose de charge est contre-indiquée. Seule la surveillance biologique permet de déterminer la dose thérapeutique à partir du 3ème ou 4ème jour. La surveillance du traitement se basera sur la mesure du temps de Quick exprimé en INR ou International Normalized Ratio qui est le rapport du temps de Quick du patient (exprimé en secondes) sur celui du témoin (également exprimé en secondes) élevé à la puissance ISI (Index de Sensibilité International), caractéristique de la thromboplastine utilisée comme réactif par le laboratoire pour réaliser le temps de Quick. Ce mode d'expression évite les causes de variations interlaboratoires (pour plus de détails, se référer à la notice scientifique). L'INR souhaité est différent selon les indications cliniques (cf. Comment l'utiliser et en quelles quantités). Le rythme des contrôles tiendra compte du fait que le maximum de l'effet anticoagulant ne se manifeste qu'après 1 à 3 jours. Des déterminations de l'INR doivent être faites avant et 48 heures après le début du traitement et ensuite toutes les 24 à 48 heures pendant la première semaine afin de déterminer la dose d'entretien permettant d'obtenir l'INR souhaité. Par la suite, l'INR sera mesuré une à deux fois par semaine pendant les 3 à 4 semaines qui suivent. Chez les patients stabilisés, les déterminations de l'INR se feront mensuellement ou bimensuellement. Un contrôle est à répéter jusqu'à équilibration tous les 4 à 8 jours après un changement de posologie. En cas d'héparinothérapie déjà installée, en raison du temps de latence de MAREVAN, celle-ci doit être maintenue pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR, suivi comme précédemment décrit, soit dans la zone thérapeutique recherchée. En règle générale, un contrôle sera effectué toutes les 48 heures jusqu'à stabilité, puis le lendemain de l'arrêt de l'héparinothérapie Information destinée au patient : ---------------------------------------Si vous prenez certains autres médicaments en même temps que MAREVAN (cf. Interactions avec d'autres médicaments et des aliments), ou si au cours du traitement par MAREVAN, vous modifiez votre régime alimentaire ou vous changez de milieu (p.ex. séjour prolongé en milieu chaud) ou si votre état général se détériore, la réponse de votre organisme au traitement peut se modifier. Le tableau ci-dessous vous présente les situations qui peuvent modifier la réponse de votre organisme au traitement par MAREVAN :


AUGMENTATION DE LA REPONSE AU MAREVAN ET DONC RISQUE ACCRU D'HEMORRAGIE EN CAS DE : - Manque de vitamine K par diminution des apports alimentaires - Maladies du foie (inflammation, c'est-à-dire hépatite; jaunisse par obstruction des voies biliaires) - Age avancé - Maladies généralisées connues sous le nom de collagénoses - Insuffisance du coeur avec congestion - Diarrhée - Trouble de la coagulation ou affection hémorragique préexistants - Fièvre élevée - Augmentation anormale des sécrétions de la glande thyroïde - Maladie infectieuse ou perturbation de la flore intestinale (c'est-à-dire une modification des bactéries qui vivent normalement dans l'intestin) - Malnutrition, amaigrissement considérable avec fatigue (cachexie) - Cancer - Traitement par radiothérapie - Pertes graisseuses (stéatorrhée) avec mauvaise absorption au niveau de l'intestin (malabsorption) - Taille anormalement petite (p.ex. nain) - Troubles des règles

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DIMINUTION DE LA REPONSE AU MAREVAN ET DONC RISQUE D'UN EFFET ANTICOAGULANT INSUFFISANT EN CAS DE : - Augmentation des apports alimentaires en vitamine K (céréales, brocolis, choux, choucroute, carottes, crudités, abats) - Cancer de l'intestin - Diabète sucré - Excès de graisse dans le sang - Diminution des sécrétions de la glande thyroïde - Rétention d'eau - Résistance héréditaire au MAREVAN - Une maladie du rein appelée syndrome néphrotique

Dans toutes ces situations, votre médecin contrôlera plus fréquemment votre état d'anticoagulation à l'aide du test appelé INR nécessitant une prise de sang. La décision d'administrer ou non MAREVAN dans certaines circonstances dépendra de votre médecin qui appréciera l'intérêt pour vous de cette administration comparativement aux risques éventuels de celle-ci. En plus des cas déjà mentionnés dans le tableau, un tel choix devra être fait par votre médecin en cas de traumatisme, plaie chirurgicale récente, présence de cathéters (tuyaux pour perfusion), hypertension artérielle modérée ou sévère. Si vous souffrez d'une déficience connue, héréditaire ou acquise, en certaines protéines qui interviennent dans le mécanisme de coagulation du sang (protéines C ou S), signalez-le à votre médecin. Celui-ci sera particulièrement prudent dans l'administration de MAREVAN et aura plutôt recours à un autre anticoagulant (de type héparine) vu le risque de nécroses possible dans ce cas. Si vous devez subir une opération ou une extraction de dents, alors que vous êtes sous traitement par MAREVAN, vous devez prévenir votre médecin ou le chirurgien qui vous opérera pour qu'il examine votre cas particulier. Il pourra prendre la décision d'arrêter votre traitement et vous donner un autre médicament anticoagulant de type héparine.


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L'usage de MAREVAN chez l'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans) impliquera de la part du médecin une surveillance plus fréquente de l'INR qui se stabilise plus difficilement avant cet âge. Toute injection intramusculaire concomitante (et dans une moindre mesure toute intraveineuse) devra être réalisée au niveau des membres supérieurs afin de permettre une compression plus aisée, par bandage notamment, (et un examen plus facile) en cas d'hémorragie locale. Si vous prenez un médicament ou un produit contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), il est nécessaire d'interrompre sa prise AVANT de commencer un traitement par MAREVAN. Si vous êtes actuellement traité simultanément par un médicament ou un produit contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) et MAREVAN, il ne faut pas arrêter spontanément la prise de millepertuis sans avoir consulté votre médecin car cette décision pourrait nécessiter une adaptation de la posologie de MAREVAN. Il faut éviter l'interruption brutale du traitement par MAREVAN. Si vous êtes très âgé, si vous êtes alcoolique, si vous abusez de drogues ou si vous souffrez d'une maladie mentale grave appelée psychose, votre médecin ne vous permettra d'utiliser MAREVAN que s'il peut vous contrôler attentivement.

3.3. INTERACTIONS AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ET DES ALIMENTS Un grand nombre d'interactions médicamenteuses ont été décrites avec les dérivés coumariniques comme le MAREVAN. A cause de la complexité des mécanismes souvent mis en jeu, de la réaction individuelle de chaque patient et des variations liées à la quantité prise de médicament et à la durée du traitement, il est souvent difficile de prévoir l'intensité et même le sens dans lequel va agir l'interaction. Il y a donc lieu pour le médecin, lorsqu'on ajoute ou supprime une médication chez un patient traité par anticoagulants, de remesurer fréquemment l'INR jusqu'à ce qu'il atteigne une valeur stable. A titre indicatif, on estime que les médicaments suivants peuvent augmenter (↑), sont susceptibles d'augmenter (↑?), peuvent diminuer (↓) ou sont susceptibles de diminuer (↓?) l'effet anticoagulant de MAREVAN. Certains médicaments sont susceptibles selon le patient d'augmenter ou de diminuer cet effet (↑? ou ↓?). Médicaments contre la douleur, la fièvre et l'inflammation : . phénylbutazone : ↑↑ . kétorolac : ↑ . diclofénac, diflunisal, flurbiprofène, piroxicam, sulindac et éventuellement les autres médicaments contre l'inflammation connus sous le nom d'anti-inflammatoires non stéroïdiens: ↑? . paracétamol, utilisé de façon régulière pendant une période prolongée : ↑? . codéine en association avec le paracétamol : ↑? . dextropropoxyphène : ↑? (surtout en association avec le paracétamol) . phénazone : ↓.


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Médicament contre la goutte : . allopurinol : ↑?. Médicaments contre l'agglutination des plaquettes sanguines : . acide acétylsalicylique, dipyridamole, ticlopidine : ↑. Médicaments contre les troubles du rythme cardiaque : . amiodarone, propafénone : ↑ . disopyramide, quinidine : ↑?. Antibiotiques et autres médicaments contre les infections bactériennes : . céfamandole, céfazoline, chloramphénicol, ciprofloxacine, co-trimoxazole, érythromycine, ofloxacine, sulfamidés, thiamphénicol : ↑ . ampicillines, azithromycine, aztréonam, clarithromycine, doxycycline, néomycine (orale), norfloxacine, pénicilline G (par voie intraveineuse), pipéracilline, tétracyclines, ticarcilline, triméthoprime : ↑? . rifampicine : ↓. Médicaments contre la dépression : . amitriptyline, nortriptyline, inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (citalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertaline) : ↑? . trazodone : ↓? Médicaments contre le diabète : . glibenclamide, tolbutamide : ↑?. Médicaments contre l'épilepsie : . phénytoïne : ↑ ou ↓ . barbituriques, carbamazépine, primidone : ↓. Médicaments contre l'hypertension : . diazoxide, propranolol : ↑?. Médicaments contre les infections par des champignons : . fluconazole, itraconazole, kétoconazole, miconazole : ↑ . griséofulvine : ↓. Médicaments contre les infections parasitaires : . métronidazole : ↑ (et par extension, les autres dérivés nitro-imidazolés : nimorazole, ornidazole, tinidazole) . proguanil : ↑? . quinine : ↑?. Médicaments contre l'augmentation anormale du fonctionnement de la thyroïde : . propylthiouracil : ↑?. Médicaments contre la tuberculose : . isoniazide : ↑?.


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Médicaments contre les tumeurs et visant à diminuer les réactions immunitaires : . azathioprine, étoposide, 5-fluorouracil, ifosfamide, méthotrexate, vindésine : ↑? . aminogluthétimide, mercaptopurine : ↓ . ciclosporine, cyclophosphamide : ↑? ou ↓?. Médicaments contre l'anxiété, calmants, et favorisant le sommeil : . hydrate de chloral : ↑? . halopéridol, méprobamate : ↓? . benzodiazépines : ↑? ou ↓?. Médicament contre l'alcoolisme : . Disulfirame : ↑. Médicaments qui favorisent la production d'urine : . chlortalidone, spironolactone : ↓. Hormones: . danazole (médicament modifiant les sécrétions hormonales hypophysaires féminisantes), flutamide (médicament contre le cancer de la prostate), tamoxifène (médicament antioestrogène, c'est-à-dire contre les hormones féminines) : ↑ . glucagon (médicament qui augmente la quantité de sucre dans le sang) : ↑ . hormones thyroïdiennes (hormones produites par la glande thyroïde) : ↑ . stéroïdes anabolisants (surtout dérivés alkylés en 17α) (médicaments utilisés contre l'amaigrissement, l'ostéoporose, certaines anémies) : ↑ . oestrogènes et progestagènes (contraceptifs oraux, c'est-à-dire médicaments limitant les naissances et qui contiennent des hormones féminines) : ↓. . corticostéroïdes (médicaments du groupe de la cortisone), ACTH (médicament d'origine hypophysaire stimulant la production de cortisone) : ↑? ou ↓?. Médicaments pour lutter contre l'excès de graisses dans le sang : . fibrates (bézafibrate, clofibrate, fénofibrate, gemfibrozil), simvastatine : ↑ . fluvastatine : ↑? . coléstyramine : ↓. Médicaments pour traiter les ulcères de l'estomac et du duodénum : . cimétidine, oméprazole : ↑ . hydroxyde de magnésium, ranitidine : ↑? . sucralfate : ↓? . antiacides : ↑? ou ↓?. Médicaments pour améliorer la motricité gastrique : . cisapride : ↑?. Piracétam (médicament destiné à améliorer le fonctionnement du cerveau) : ↑?. Médicaments utilisés dans certaines formes graves de dermatoses (psoriasis graves) : . acitrétine : ↓?.


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Stimulants du système nerveux central : . méthylphénidate : ↑?. Médicaments contre les thromboses : . altéplase, anistreplase, streptokinase, urokinase : ↑. Vaccin : . contre l'influenza (la grippe) : ↑?. Vitamines : . vitamine E : ↑? . vitamine K : ↓ . vitamine C : ↓?. Produits et médicaments contenant : . du millepertuis (Hypericum perforatum) : ↓. Alimentation : . céréales, brocolis, choux, carottes, crudités, abats : ↓.

3.4.

MISES EN GARDE SPECIALES Ne changez pas votre régime alimentaire, ne prenez pas de nouveau médicament et ne supprimez pas l'utilisation d'un médicament au cours de votre traitement par MAREVAN sans l'avis de votre médecin (voir 3.2 Précautions particulières et 3.3 Interactions).

3.5.

UTILISATION EN CAS DE GROSSESSE ET D'ALLAITEMENT Vous ne pouvez pas utiliser MAREVAN si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

3.6.

CONDUITE D'UN VEHICULE ET UTILISATION DE MACHINES MAREVAN n'a pas d'effet sur l'aptitude à la conduite d'une voiture ou l'utilisation de machines. Cependant, en raison de blessures potentielles, il est conseillé aux patients traités en ambulatoire de porter sur eux une 'carte d'anticoagulation'.

MAREVAN Notice pour le public 10.05.2001 4.

INSTRUCTIONS NECESSAIRES POUR UNE BONNE UTILISATION DU MEDICAMENT

4.1.

COMMENT L'UTILISER ET EN QUELLES QUANTITES ?

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Seul votre médecin peut décider des quantités de médicament à prendre et vous devrez respecter sa prescription. L'utilisation d'une dose de charge (forte dose au départ) est contre-indiquée. La dose initiale est de 5 mg (1 comprimé) ou 10 mg (2 comprimés) que votre médecin adaptera en fonction des résultats de l'INR. Seule une surveillance biologique de l'INR effectuée par votre médecin permettra de déterminer la dose thérapeutique à partir du 3ème ou 4ème jour. Cette dose variera d'un individu à l'autre de 2,5 mg à 10 mg (½ à 2 comprimés) et pourra parfois aller jusque 20 mg (4 comprimés) par jour en fonction de la zone thérapeutique nécessitée par votre maladie. L'ajustement de la dose s'effectuera par demi-comprimés. Chez les sujets sensibles (poids inférieur à 50 kg, sujet âgé de plus de 60 ans, insuffisance du foie), la dose initiale est habituellement plus faible. A titre informatif, le tableau ci-dessous renseigne les INR qui seront recherchés par votre médecin en fonction de votre affection : INDICATION Prévention de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire - en chirurgie générale et en médecine - en chirurgie orthopédique Traitement de la thrombose veineuse profonde installée Traitement de l'embolie veineuse installée Récidive de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire Présence de valvules cardiaques biologiques (bioprothèses) Présence de valvules cardiaques mécaniques Récidives d'embolies artérielles Fibrillation auriculaire (troubles importants du rythme cardiaque)

INR SOUHAITE

1,5 – 2,0 2,0 – 3,0 2,0 – 3,0 2,0 – 3,0 2,0 – 3,0 2,0 – 3,0 2,5 – 3,5 2,5 – 3,5 2,0 – 3,0

Voie et mode d'administration : Les comprimés seront avalés avec un peu d'eau, aux repas.

4.3.

MESURES A PRENDRE EN CAS D'UTILISATION DE TROP FORTES DOSES Si vous avez utilisé de trop fortes doses de MAREVAN, vous risquez de souffrir d'hémorragies qui commenceront à se produire trois jours après la prise du médicament.


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Si vous avez pris une quantité de médicament plus importante que celle que votre médecin vous avait prescrite, ou si vous avez pris une très grande quantité de médicament, avertissez immédiatement votre médecin. Les symptômes que vous pouvez présenter sont : sang dans les urines, traces de sang frais dans les selles, saignements utérins ou règles excessives, petits saignements au niveau de la peau, bleus, saignements de cicatrices récentes ou de plaies fraîches (p.ex. en vous rasant) ou saignements au niveau des muqueuses (p.ex. au niveau des gencives ou saignement de nez). Information destinée au médecin : -----------------------------------------En cas de prise orale accidentelle, il y a lieu de faire vomir le patient ou de pratiquer un lavage gastrique si l'ingestion est relativement précoce. Le traitement sera déterminé en fonction de la sévérité des manifestations et de la nécessité de maintenir ou non la thérapeutique aux anticoagulants. En cas d'apparition de phénomènes hémorragiques, il y a lieu de procéder immédiatement à une détermination de l'INR. Une valeur d'INR supérieure à 3,0 nécessite une diminution du dosage, l'omission d'une à plusieurs doses d'anticoagulants ou l'administration de vitamine K1 (phytoménadione). En fait, si les hémorragies sont cliniquement non significatives (p.ex. epistaxis de courte durée, petits hématomes isolés), une réduction ou interruption de dose suffit le plus souvent. En cas d'hémorragie moyenne, on administrera 2 à 5 mg de vitamine K1 par la bouche. En cas d'hémorragie grave, on aura recours à une injection intraveineuse de vitamine K1 (1 à 10 mg, pas plus de 1 mg par minute). Des doses supplémentaires peuvent être administrées à intervalles de 4 heures, en fonction de l'INR qui sera étroitement suivi, avec un maximum de 40 mg. La vitamine K1 ne peut être injectée par voie intramusculaire. Il convient d'attirer l'attention sur le fait que la vitamine K1 à des doses supérieures à 5 mg peut induire une résistance aux anticoagulants oraux pendant plusieurs jours. Par conséquent, si l'anticoagulation reste nécessaire, on devra avoir temporairement recours à une héparinothérapie. Simultanément, tout en suivant l'INR régulièrement, on reprendra MAREVAN progressivement et lorsque l'on aura atteint la dose thérapeutique, on interrompra l'héparinothérapie. En cas d'hémorragies très sévères (potentiellement létales), une restauration immédiate de la coagulation est nécessaire et peut se faire à l'aide d'une perfusion intraveineuse de concentrés plasmatiques congelés, de plasma ou de sang frais total pour remplacer les facteurs de coagulation II, VII, IX et X. On peut également administrer dans ce cas un complexe PPSB concentré (contenant les facteurs II, VII, IX et X de la coagulation).

4.4.

ATTITUDE A ADOPTER LORSQUE UNE OU PLUSIEURS DOSES ONT ETE OUBLIEES Comme pour tout médicament qui diminue la coagulation du sang, il est très important que vous preniez régulièrement MAREVAN tout au long du traitement, comme votre médecin vous l'a prescrit. Si vous avez oublié de prendre votre médicament, reprenez le traitement le plus rapidement possible, sans pour autant modifier les quantités à prendre ni le nombre de prises.


5.

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EFFETS NON DESIRES Comme avec tous les médicaments de ce type (anticoagulants coumariniques), l'effet non désiré le plus souvent observé est une tendance aux hémorragies ; celles-ci peuvent aller de légers bleus localisés à des hémorragies graves, mortelles dans certains cas. Ces hémorragies se produisent le plus souvent au niveau du tube digestif (estomac, intestin) ou des voies urinaires ou génitales mais peuvent également se produire au niveau de la moelle épinière, du cerveau, de l'enveloppe du coeur (péricarde), des poumons, des glandes surrénales (avec insuffisance de fonctionnement de celles-ci) ou du foie. Bien que les troubles hémorragiques résultent le plus souvent d'une dose trop élevée entraînant un accroissement excessif de l'INR, ils peuvent cependant se produire lorsque la valeur de l'INR se situe dans les limites thérapeutiques habituelles, particulièrement après une opération. Dans ce cas, votre médecin réévaluera l'importance de votre risque de faire une thrombose comparativement à votre risque hémorragique lié à la prise de MAREVAN et il recherchera la présence de saignements peu évidents ou masqués. Les complications hémorragiques peuvent se manifester par des signes et des symptômes qui ne font pas immédiatement penser à un saignement : paralysie ; maux de tête ; douleurs thoraciques, abdominales, articulaires, musculaires ou autres ; vertiges ; difficultés respiratoires ; difficultés à avaler ; gonflement et rétention d'eau inexpliqués ; faiblesse ; hypotension ou état de choc inexpliqué. Des blocages et obstructions intestinales consécutifs à des hémorragies dans les parois de l'intestin ont parfois été observés. Il faut toujours suspecter une hémorragie chez un patient présentant des signes et des symptômes inexpliqués. Chez la femme, des hémorragies au niveau des ovaires sont susceptibles de se développer au moment de l'ovulation. Des manifestations hémorragiques précoces sont cependant en général notées : sang dans les urines, traces de sang frais dans les selles, saignements utérins ou règles excessives, petits saignements au niveau de la peau, bleus, saignements de cicatrices récentes ou de plaies fraîches (p.ex. en se rasant) ou saignement au niveau des muqueuses (p.ex. au niveau des gencives ou du nez). L'apparition de nécroses et/ou de gangrènes de la peau ou d'autres tissus pouvant être graves et exceptionnellement mortelles a également été décrite mais moins fréquemment (< 0,1 %). Cette nécrose est associée à une thrombose locale et survient généralement quelques jours après le début du traitement anticoagulant. Dans des cas graves, il a fallu nettoyer les lésions chirurgicalement ou même avoir recours à l'amputation. Il importe toujours que le médecin vérifie si cette nécrose n'est pas liée à une affection préexistante. Une déficience héréditaire ou acquises en certaines protéines (C ou S) qui interviennent dans le mécanisme de la coagulation est parfois associée à de telles nécroses. Toutefois, tous les patients ayant une telle déficience ne font pas obligatoirement des nécroses. MAREVAN doit être interrompu si votre médecin estime qu'il est à l'origine de telles nécroses et remplacé par un médicament anticoagulant de type héparine. Le traitement par MAREVAN peut augmenter le risque de libération de tout petits emboles au départ des plaques d'athéromes (plaques graisseuses accolées à la paroi des vaisseaux en cas de sclérose vasculaire) et le risque de microembolie généralisée par de tout petits emboles de cholestérol entraînant le développement du syndrome des orteils pourpres. L'arrêt du traitement par MAREVAN est recommandé dans ce cas. Cette microembolisation généralisée peut entraîner une variété de signes et symptômes dont le syndrome des orteils pourpres, des lésions marbrées cutanées, une éruption, de la gangrène, une douleur intense et brutale dans les jambes, les pieds et les orteils, une ulcération de la plante des pieds, des douleurs musculaires,


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abdominales, dorsales ou dans les flancs, une gangrène du pénis, des saignements urinaires, un mauvais fonctionnement des reins, de l'hypertension artérielle, une mauvaise irrigation (ischémie) cérébrale, un arrêt d'irrigation avec nécrose (infarcissement) de la moelle épinière, une symptomatologie d'inflammation des artères (polyartérite), une inflammation du pancréas. Les organes le plus souvent atteints par cette embolisation sont les reins, suivis par le pancréas, la rate et le foie. Le syndrome des orteils pourpres se caractérise par une coloration pourpre des surfaces plantaires et latérales des orteils qui blanchit à la pression et s'estompe quand on élève les jambes. Ce syndrome survient en général 3 à 10 semaines, et même parfois plus tard, après le début du traitement par MAREVAN. Il peut être réversible mais des cas de nécrose avec gangrène ayant conduit à l'amputation ont été décrits. D'autres effets non désirés ont été parfois signalés : troubles de l'estomac et des intestins sous forme de nausées, de vomissements, de perte importante de l'appétit, de crampes dans le ventre et de diarrhée. Des réactions allergiques peuvent se produire : inflammation de la peau, chatouillements, urticaire, éruption avec des bulles, chute des cheveux, fièvre, ulcération de la muqueuse de la bouche et diminution de la quantité de globules blancs. Des cas de fatigue et de maux de tête ont été observés. Des cas de disparition presque complète des granulocytes (agranulocytose), de maladie des reins, d'augmentation des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine dans le sang ont été rarement signalés. Des cas fort rares de formation de calcifications dans la trachée et les bronches ont été décrits lors de traitements de longue durée au MAREVAN. Des cas d'érection prolongée et gênante ont parfois été décrits sans qu'une relation causale avec le MAREVAN n'ait pu être clairement prouvée.

6.

CONSERVATION - STABILITE Conservation : à la température de la pièce (15-25 °C). !!! NE PAS LAISSER A LA PORTEE DES ENFANTS !!! Stabilité : la date de péremption est imprimée sur l'emballage: les chiffres imprimés après les lettres EX représentent le mois et l'année au cours desquels le médicament sera périmé (par exemple, EX 03/2001 signifie que le médicament ne pourra plus être employé après le 1er mars 2001). Après cette date, l'efficacité du médicament risque en effet d'être nettement diminuée ou l'emploi du médicament pourrait provoquer des effets non désirés.

7.

DATE DE LA DERNIERE MISE A JOUR 06.08.2001

MAREVAN. Warfarin. sod. 5 mg - Lactos. - Amyl. maydis - Magnes. stearas. - Erythrosin. - pro colore - pro tablet. compressa una

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