MALIGNÍ LOŽISKOVÉ PROCESY JATER Diagnostika a léčba včetně minimálně invazivních metod

��

��

��

��

��

MALIGNÍ LOŽISKOVÉ PROCESY JATER Diagnostika a léčba včetně minimálně invazivních metod Editoři: Prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc. Doc. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. MUDr. Igor Kiss, Ph.D. Kolektiv autorů: MUDr. Šárka Bohatá; MUDr. Jaroslav Boudný, Ph.D.; MUDr. Lenka Foretová; doc. MUDr. Roman Gál, CSc.; prof. Jean Gugenheim, M.D.; MUDr. Beata Hemmelová; doc. MUDr. Petr Husa, CSc.; Antonio Iannelli, M.D.; prof. Daniel Jaeck, M.D.; doc. MUDr. Zdeněk Kala, CSc.; MUDr. Igor Kiss, Ph.D.; MUDr. Jarmila Klusáková; MUDr. Mgr. Petr Kysela; Ségolène Lardenois, M.D.; prof. Osamu Matsui, M.D.; MUDr. Marek Mechl, Ph.D.; Herwart Müller, M.D.; MUDr. Hana Nechutová; MUDr. Jiří Ondrášek; PharmDr. Šárka Sedláčková; MUDr. Pavel Studeník; MUDr. Ivana Svíženská, CSc.; MUDr. Tomáš Svoboda; MUDr. Jiří Tomášek; prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc.; MUDr. Dalibor Valík; prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.; prof. Jean-Christophe Weber, M.D. Recenzenti: Prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc. Prof. MUDr. Miloslav Duda, DrSc. Prof. MUDr. Pavel Eliáš, CSc. Prof. MUDr. Miroslav Ryska, DrSc. Doc. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. Tato publikace byla vydána za podpory firem: BOSTON Scientific Česká republika s.r.o.; JOHNSON & JOHNSON, s.r.o.; MERCK, spol. s r.o.; PFIZER spol. s r.o.; PLIVA CZ s.r.o.; ROCHE s.r.o.; S.A.B. Impex. © Grada Publishing, a.s., 2006 Obrázky dodali autoři. Cover Photo © profimedia.cz/CORBIS, 2006 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 2672. publikaci Odpovědná redaktorka PhDr. Viola Lyčková Sazba a zlom Václav Juda Počet stran 416 1. vydání, Praha 2006 Vytiskla tiskárna PBtisk, s.r.o., Prokopská 8, Příbram VI Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její část nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu nakladatelství.

(tištěná verze) ISBN 80-247-0961-9 (elektronická verze ve formátu PDF) ISBN 978-80-247-6679-9 © Grada Publishing, a.s. 2011

Seznam autorů MUDr. Šárka Bohatá Radiologická klinika, FN Brno a LF MU v Brně

Doc. MUDr. Zdeněk Kala, CSc. Chirurgická klinika, FN Brno a LF MU v Brně

MUDr. Jaroslav Boudný, Ph.D. Radiologická klinika, FN Brno a LF MU v Brně

MUDr. Igor Kiss, Ph.D. Oddělení klinické onkologie, FN Brno

MUDr. Lenka Foretová Klinika komplexní onkologické péče, MOU Brno Doc. MUDr. Roman Gál, CSc. KARIM, FN Brno a LF MU v Brně Prof. Jean Gugenheim, M.D. Department of Liver Transplantation, Gastrointestinal and Laparoscopic Surgery. Archet 2 Hospital, 151 Route Saint-Antoine de Ginestière BP 3079, Nice, Cedex 3, France.

MUDr. Jarmila Klusáková I. PAÚ LF MU v Brně MUDr. Mgr. Petr Kysela Chirurgická klinika FN Brno a LF MU v Brně Ségolène Lardenois, M.D. Department of Visceral Surgery and Transplantation, Hautepierre Hospital, Strasbourg, France.

MUDr. Beata Hemmelová Chirurgická klinika FN Brno a LF MU v Brně

Prof. Osamu Matsui, M.D. Department of Imaging Diagnosis and Interventional Radiology, Division of Cardiovascular Medicine, Kanazawa University Graduate School of Medical Science, Japan.

Doc. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob, FN Brno a LF MU v Brně

MUDr. Marek Mechl, Ph.D. Radiologická klinika, FN Brno a LF MU v Brně

Antonio Iannelli, M.D. Department of Liver Transplantation, Gastrointestinal and Laparoscopic Surgery. Archet 2 Hospital, 151 Route Saint-Antoine de Ginestière BP 3079, Nice, Cedex 3, France.

Herwart Müller, M.D. Department of Surgical Oncology, Carl von Hess – Hospital, Hammelburg, Germany

Prof. Daniel Jaeck, M.D. Department of Visceral Surgery and Transplantation, Hautepierre Hospital, Strasbourg, France.

MUDr. Hana Nechutová Interní gastroenterologická klinika FN Brno a LF MU v Brně MUDr. Jiří Ondrášek Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno

PharmDr. Šárka Sedláčková Ústavní lékárna, FN Brno MUDr. Pavel Studeník Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno MUDr. Ivana Svíženská, CSc. Anatomický ústav, LF MU v Brně MUDr. Tomáš Svoboda Chirurgická klinika FN Brno a LF MU v Brně MUDr. Jiří Tomášek Oddělení klinické onkologie, FN Brno

Prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc. Radiologická klinika FN Brno a LF MU v Brně MUDr. Dalibor Valík Biologický ústav, LF MU v Brně Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Klinika komplexní onkologické péče, MOU Brno Prof. Jean-Christophe Weber, M.D. Department of Visceral Surgery and Transplantation, Hautepierre Hospital, Strasbourg, France.

Obsah

1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6

1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 2 2.1

2.2 2.3

2.4

Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13

Základy anatomie, histologie a embryologie jater . . . . Základy anatomie, histologie a embryologie jater . . . . . . Vývoj jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Povrchová anatomie jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Segmenty jaterní tkáně . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stavba jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jaterní hvězdicovité buňky . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.6.1 Chronické onemocnění jater a hvězdicovité buňky . 1.6.2 Portální hypertenze a hvězdicovité buňky . . . . . . 1.6.3 Nádory v jaterním parenchymu a hvězdicovité buňky Intrahepatické žlučové cesty . . . . . . . . . . . . . . . . . Průtok krve játry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Variace jaterních cév . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Extrahepatické žlučové cesty . . . . . . . . . . . . . . . . . Variace žlučových cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Topografická anatomie jater . . . . . . . . . . . . . . . . . Mízní cévy jater a žlučových cest . . . . . . . . . . . . . . Nervy jater a žlučových cest . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15 15 15 16 17 20 20 21 22 22 22 22 23 24 25 25 26 26 26

Patologicko-radiologické korelace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Etiologie primárních nádorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.1 Hepatocelulární karcinom (HCC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.1.1 HCC a alkohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.1.2 Aflatoxin B1 (AFB1) a HCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2 Intrahepatální cholangiokarcinom (ICC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2.1 ICC a paraziti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2.2 Hepatolitiáza a ICC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2.3 Zánětlivá onemocnění střev a primární sklerozující cholangitida (PSC) 2.1.2.4 EBV-infekce a ICC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.2.5 Další možné poruchy související se vznikem ICC . . . . . . . . . . 2.1.3 Hepatoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.4 Primární lymfom jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1.5 Angiosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aplikace teorií stupňovité karcinogeneze v primárních jaterních nádorech . . . . . . 2.2.1 Chemické karcinogeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2.2 Biologické karcinogeny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vztahy mezi infekční hepatitidou, cirhózou a HCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1 Chronická hepatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1.1 Chronická hepatitida B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1.2 Chronická hepatitida C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.1.3 Chronická hepatitida D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.2 Autoimunitní hepatitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.3 Jaterní cirhóza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.4 Hepatitida – radiologický nález . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3.5 Jaterní cirhóza – radiologický nález . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetika primárních nádorů jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29 30 30 30 30 31 31 31 32 32 32 32 32 32 33 33 34 35 35 35 36 37 37 38 38 39 40

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.5

2.6

2.4.1 Hepatocelulární karcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4.1.1 Somatické genetické změny v hepatocelulárním karcinomu . . . 2.4.2 Cholangiokarcinom jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4.3 Hepatický angiosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4.4 Hepatoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ostatní difuzní jaterní procesy (patologicko-radiologické korelace) . . . . . . . . 2.5.1 Steatóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.2 Hemochromatóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.3 Buddův-Chiariho syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.4 Wilsonova choroba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.5 Schistosomiáza (motolice) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.6 Sarkoidóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.7 Jaterní kongesce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.8 Eozinofilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.9 Pelióza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.10 Amyloidóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.11 Tuberkulóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5.12 Poradiační změny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patologicko-anatomické charakteristiky primárních ložiskových procesů jater a jejich patologicko-radiologické korelace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.1 Hepatocelulární karcinom (HCC) a jeho varianty . . . . . . . . . . . . . 2.6.1.1 Screening hepatocelulárního karcinomu . . . . . . . . . . . . . 2.6.1.2 Prevence a profylaxe vzniku hepatocelulárního karcinomu spojeného s chronickými virovými hepatitidami . . . . . . . . . 2.6.1.3 Imunofenotyp HCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.1.4 Prekurzorové léze hepatocelulárního karcinomu a benigní léze . 2.6.1.5 Časné stadium HCC (Early HCC) . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.1.6 Časné stadium HCC (Early HCC) – radiologický nález . . . . . 2.6.2 Imaging of hepatocellular nodules associated with liver cirrhosis: with special reference to early stage hepatocellular carcinoma . . . . . . 2.6.3 Sklerozující karcinom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.4 Fibrolamelární karcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.5 Adenomatózní hyperplazie (dysplastické uzly) . . . . . . . . . . . . . . 2.6.6 Ložisková dysplazie jaterních buněk (LCD) . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.7 Hepatocelulární adenom (adenom, HA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.8 Fokální nodulární hyperplazie (FNH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.9 Nodulární regenerativní hyperplazie (fokální cirhóza jater, adenomatóza) 2.6.10 Cholangiocelulární karcinom (cholangiokarcinom) . . . . . . . . . . . . 2.6.11 Biliární intraepiteliální neoplazie (dysplazie) . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.12 Biliární papilomatóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.13 Von Meyenburgův komplex (biliární mikrohamartom) . . . . . . . . . . 2.6.14 Biliární (duktální) adenom (BDA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.15 Intrahepatální peribiliární cysty. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.16 Cystadenokarcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.17 Kombinovaný hepatocelulární a cholangiocelulární karcinom . . . . . . . 2.6.18 Hepatoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.19 Hemangioendoteliom (maligní, epiteloidní) . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.20 Hemangiom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.21 Sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.21.1 Angiosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.21.2 Embryonální sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.21.3 Rabdomyosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.21.4 Leiomyosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.21.5 Fibrosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.21.6 Karcinosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . .

40 41 44 44 44 45 45 49 49 51 51 52 52 53 54 55 58 58

. . . . . .

59 59 60

. . . . .

. . . . .

60 63 63 63 63

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

64 79 79 93 93 94 95 104 104 107 107 107 110 111 111 113 113 114 115 132 132 133 133 133 133 134

2.6.22 2.6.23 2.6.24 2.6.25 2.6.26 2.6.27

2.7

2.8

2.9

2.10

2.11

2.12 2.13 3 3.1 3.2 3.3

Teratom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Yolk sac tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kaposiho sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karcinoid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primární lymfom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Benigní mezenchymální nádory s obsahem tuku (lipom, myelolipom, angiolipom, angiomyeolipom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.28 Solitární fibrózní tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.29 Cysty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.29.1 Prostá cysta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.29.2 Echinokoková (hydatická) cysta . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.30 Endometrióza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6.31 Absces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patologicko-anatomické charakteristiky sekundárních ložiskových procesů jater a jejich patologicko-radiologické korelace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7.1 Vlastní patologicko-anatomický nález . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7.2 Vlastní radiologický nález . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pseudoléze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1 Vaskulární pseudoléze, infarkt, ischemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.1 Vaskulární obstrukce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.2 Arterioportální zkraty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.3 Tuková infiltrace jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.4 Fibrózní tkáň . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.5 Ložiska poradiační hepatitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.1.6 Artefakty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.2 Infarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.3 Zánětlivý pseudotumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.8.4 Kongenitální hepatální fibróza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zásady správného odběru jaterní biopsie a cytologie a jejich správná interpretace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.1 Kvalita bioptického vzorku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.1.1 Tenkojehlová aspirační cytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.1.2 Jehlová mikrobiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.1.3 Otevřená biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.2 Informace o nemocném . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.3 Kvalita histologického preparátu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.9.4 Kvalita vyhodnocení preparátu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zobrazovací metody – optimální diagnostický algoritmus při zobrazovacím vyšetřování ložiskových lézí jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.10.1 Ultrazvuk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.10.2 Výpočetní tomografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.10.3 Magnetická rezonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Praktický postup při diagnostice a diferenciální diagnostice ložiskových procesů jater zobrazovacími metodami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.11.1 Pacienti s náhodným nálezem ložiska bez známého primárního tumoru . . 2.11.2 Pacienti s ložiskem v játrech se známým primárním tumorem . . . . . . . 2.11.3 Pacienti s ložiskem v játrech v cirhotickém terénu . . . . . . . . . . . . . Senzitivita, specificita a denní praxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgie jater . . . . . . . . . . . . . . . . Historie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Náplň jaterní chirurgie . . . . . . . . . . . . Obecné indikace k jaterní chirurgii . . . . . 3.3.1 Plánované výkony v jaterní chirurgii .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

. . . . .

134 134 134 135 138

. . . . . . .

. . . . . . .

138 140 142 142 142 148 148

. . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

154 154 154 171 171 171 172 179 179 179 179 180 180 182

. . . . . . . .

. . . . . . . .

183 183 183 183 184 184 184 184

. . . .

. . . .

185 185 186 188

. . . . . .

. . . . . .

188 189 191 192 194 197

. . . . .

. . . . .

207 207 207 208 208

3.4

3.5

3.6 3.7

Jaterní resekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1 Obecná problematika jaterních resekcí u maligních onemocnění, indikace, kontraindikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1.1 Klasifikace resekcí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1.2 Indikace jaterních resekcí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1.3 Primární maligní tumory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1.4 Metastatické nádory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1.5 Méně časté indikace k resekci jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2 Realizace jaterní resekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2.1 Diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2.2 Příprava k resekci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2.3 Modifikace jaterního parenchymu před resekcí embolizací portální žíly 3.4.2.4 Embolizace portální žíly (obrazová příloha) . . . . . . . . . . . . . 3.4.2.5 Technika resekčního výkonu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3 Témata související s jaterními operacemi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3.1 Chirurgické výkony u pacientů s onemocněním jater z pohledu intenzivisty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3.2 Anestezie u chirurgie jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3.3 Pooperační péče . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3.4 Komplikace jaterních resekcí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3.5 Některé okruhy problémů v souvislosti s maligními nádory jater . . 3.4.3.6 Obtížné jaterní resekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3.7 Co je nového v jaterní chirurgii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3.8 Kontroverzní otázky v jaterní chirurgii . . . . . . . . . . . . . . . . Transplantace jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.1 Historie transplantací jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.2 Indikace transplantace jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.3 Pokročilá chronická onemocnění jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.3.1 Cholestatická onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.3.2 Parenchymová onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.3.3 Venookluzivní choroby, Buddův-Chiariho syndrom . . . . . . . . . 3.5.4 Fulminantní jaterní selhání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.5 Vrozené vady metabolizmu s defektem vázaným na játra . . . . . . . . . . . 3.5.6 Vzácná onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.7 Transplantace jater pro malignity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.7.1 Hepatocelulární karcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.7.2 Cholangiokarcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.7.3 Jiné malignity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5.8 Kontraindikace transplantace jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imunosuprese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgické techniky transplantace jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.1 Technika transplantace jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.1.1 Typy chirurgických technik transplantace jater . . . . . . . . . . . . 3.7.1.2 Operace dárce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.1.3 Multiorgánový odběr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.1.4 Operace příjemce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2 Chirurgické komplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2.1 Trombóza a. hepatica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2.2 Trombóza v. portae . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2.3 Stenóza v. cava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.2.4 Žlučové komplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.3 Nechirurgické komplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.3.1 Primární afunkce štěpu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.3.2 Rejekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.7.3.3 Infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

209 209 209 212 215 228 237 243 243 247 248 252 254 271 271 280 280 284 286 288 294 298 304 304 305 305 305 305 306 306 306 306 306 306 307 307 307 308 309 309 309 309 310 311 313 313 313 313 313 314 314 314 314

3.8

Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4

Chemoterapie a konzervativní terapie nemocných s maligními ložiskovými procesy jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nejčastěji používaná cytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Intraarteriální chemoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jednotlivá onemocnění – léčebné možnosti chemoterapie, standardy a doporučované postupy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.1 Hepatocelulární karcinom (HCC) . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2 Cholangiokarcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3 Karcinom žlučníku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.4 Neuroendokrinní nádory jater . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.5 Kolorektální karcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.6 Další nádory zažívacího traktu metastázující do jater . . . . 4.3.7 Karcinom prsu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.1 4.2 4.3

4.4 5 5.1 5.2 5.3 5.4

5.5

5.6 5.7

314

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

321 322 322

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

327 327 331 333 334 334 340 340 341

. . . . . . . . . . . . .

345 345 346 346 347 348 349 350 350 354 355 357 357

. . . . . . . . . . .

361 362 362 363 363 366 367 368 369 370 370

. . . . . . . .

372 372 373 374 375 375 375 375

. .

379 379

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

Perkutánní léčba a regionální aplikační techniky u nemocných s maligními ložiskovými procesy v játrech . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Teoretické předpoklady perkutánní a regionální léčby . . . . . . . . . . . . . . . . Přehled metod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Perkutánní injekce etanolu, kyseliny octové či horkého fyziologického roztoku . . Termální ablační metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.1 Kryoterapie, kryoablace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.2 Laser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.3 Mikrovlny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4.4 RFA (radiofrekvenční termoablace, radiofrekvenční termální ablace) . . . . Obecné principy regionálního podání cytostatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.1 Regionální chemoterapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.1.1 Krátkodobá chemoterapie cévkou . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.1.2 Dlouhodobá aplikace cytostatika port-katétrem . . . . . . . . . . 5.5.2 Intra-arterial chemotherapy for the treatment of colorectal liver metastases – indications and perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.2.1 Rationale for Hepatic Artery Infusion . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.2.2 Pharmacological aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.2.3 Technical aspects of HAI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.2.4 Front-line therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.2.5 Inductive therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.2.6 Second-line therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.2.7 Adjuvant therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.2.8 Final recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.3 Jaterní chemoperfuze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.4 Chemoembolizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.5 Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma in Japan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.5.1 Interventional therapy for HCC developed in Japan . . . . . . . . 5.5.5.2 Rationale and technique of subsegmental TACE . . . . . . . . . . 5.5.5.3 Outcome of subsegmental TACE . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.5.4 Complications of subsegmental TACE . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.5.5 TACE for intrahepatically disseminated HCCs . . . . . . . . . . . 5.5.5.6 Indications of TACE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5.5.7 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Problémy spojené s regionálním podáním cytostatik a vlastním intervenčním výkonem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regionální aplikační techniky cytostatik – perspektiva . . . . . . . . . . . . . . .

5.8

Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

388

6 6.1

Multidisciplinary treatment of malignant liver tumours . . . Primary liver cancers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1.1 HCC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1.2 Cholangiocarcinomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1.3 Primary liver sarcomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1.4 Liver metastases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1.4.1 Liver metastases from colorectal cancer . . . . 6.1.4.2 Liver metastases from neuroendocrine tumours Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . .

399 399 399 401 403 403 403 405 405

Seznam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

407

Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

411

6.2

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

Předmluva

13

Předmluva Ošetření pacienta s ložiskovým procesem jater vyžaduje spolupráci celé řady oborů, a to jak klinických, tak i paraklinických. Na jeho diagnostice a léčbě se podílí celá řada odborníků, kteří teprve ve vzájemné souhře mohou dosáhnout optimálního výsledku. Neopodstatněné upřednostnění jedné léčebné možnosti v lepším případě zmenší šance nemocného na dlouhodobější přežití, v horším případě ho přímo ohrozí na životě. Proto musí být léčebná strategie rozhodnutím kolektivu zainteresovaných lékařů – gastroenterologů, endoskopistů a hepatologů, invazivních radiologů, anesteziologů a intenzivistů, chirurgů a dalších. Předkládaná monografie tento postup zdůrazňuje, a to především podrobným pohledem na možnosti jednotlivých diagnostických a léčebných možností. Široce, z pera předních našich i zahraničních odborníků, posuzuje diagnostiku a léčebnou strategii, chirurgické i nechirurgické postupy, možnosti kombinované terapie, dává velmi užitečný korelát mezi anatomií jater a patologicko-radiologickým nálezem, probírá otázky indikace a provedení jaterních transplantací, chemoterapie, chemoembolizace a možnosti downstagingu. Čtenáři se dostává do ruky neobyčejná monografie. Kolektivu autorů se podařilo dílo, které v našem písemnictví doposud chybí. Je určeno všem, kteří se ložiskovým onemocněním jater zabývají, které tato poměrně složitá problematika zajímá a kteří využívají všech současných dostupných technik a postupů v zájmu léčby pacienta. Jako chirurg, který v jaterní chirurgii našel zalíbení, jsem přesvědčen, že předkládaná kniha, psaná čtivým českým a anglickým jazykem, je uceleným dílem, které ocení právě tato skupina lékařů. Autorský kolektiv vybraný z předních našich a zahraničních odborníků je toho zárukou. Čtenáři přeji, aby se pro něj předkládaná monografie stala zdrojem informací a současným přehledem na problematiku maligních ložiskových jaterních lézí.

V Praze dne 4. 8. 2006

Prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc.

Základy anatomie, histologie a embryologie jater

1

15

Základy anatomie, histologie a embryologie jater (I. Svíženská, H. Nechutová, V. Válek)

1.1


Játra (hepar, jecur) jsou exokrinní žlázou produkující žluč, která je odváděna žlučovými cestami do duodena. V období nitroděložního života jsou játra sídlem krvetvorby. Vedle tvorby žluče a fetální krvetvorby mají játra řadu důležitých metabolických funkcí (syntéza glykogenu, některých bílkovin, inaktivace polypeptidových hormonů, tvorba močoviny, funkce v metabolizmu lipidů apod.). Při intenzivních procesech látkové výměny je v játrech spotřebováno asi 12 % kyslíku z krve. Krev odcházející z jater je těmito procesy zahřáta až na teplotu přes 40 °C. Játra mají také významnou funkci detoxikační. V souladu s uvedenými funkcemi se v nich nachází bohaté cévní řečiště, kterým protéká asi 1,5 l krve za minutu (Čihák, 1988).

1.2

Vývoj jater

Na začátku 3. týdne nitroděložního života vzniká z distálního konce předního střeva entodermální jaterní výběžek a roste do mezenchymu septum transversum (mezodermová ploténka oddělující budoucí hrudní a břišní dutinu). Základ jater se záhy rozdělí na dvě části: kraniální pars hepatica, která rychle proliferuje a dává vznik ductus hepaticus a žlázovému parenchymu jater, a kaudální pars cystica, z níž pochází ductus cysticus a vesica biliaris. Společný oddíl, spojující pars hepatica a pars cystica s dutinou primitivního duodena, je základem budoucího ductus choledochus. Vychlípení jaterního základu a jeho proliferace do septum transversum jsou indukovány a udržovány mezenchymem v septum transversum a mezenchymem příští splanchnopleury a somatopleury v místě vychlípení. Jaterní výběžek se dělí na mnoho jaterních pruhů, které se střídají se sinusoidami vnikajícími do základu jater ze žloutkových a pupečních žil. Játra se brzy zvětší natolik, že nejsou obsažena jen v septum transversum, ale prominují kaudálně do ventrálního mezenteria. Množením jaterních trámců se zvětšuje objem jater, takže brzy vyplní téměř celou coelomovou dutinu. Rozrůstání jaterních trámců se děje jednak ventrálně, jednak symetricky napravo i nalevo od duodena, takže oba jaterní laloky mají původně stejné rozměry. Koncem druhého měsíce se růst levého laloku zpomaluje, zatímco pravý lalok pokračuje dále v růstu a játra společně s duodenem rotují doprava. Jak expandují, krytá lesklou vrstvou mezenteria, zůstává mezi nimi a ventrální břišní stěnou pouze úzký srpek ventrálního mezenteria – lig. falciforme – a mezi játry a žaludkem se ventrální mezenterium mění na omentum minus. Podle Areye (1965) vznikají extraembryonální žloutkové (vitelinní, vv. omphalomesentericae) a pupeční (umbilikální) žíly jako páry symetrických cév, které se otevírají do srdečního sinus venosus. Vitelinní žíly, které drénují žloutkový váček, vytvářejí systém anastomozujících kanálů uvnitř i vně jater. I když se játra zprvu vyvíjejí jako jeden centrální jaterní pupen, dělí se později na pravou a levou část tak, že obklopují elementy pravé a levé vitelinní žíly, které perzistují jako pravá a levá větev portální žíly. Vitelinní žíly jsou

16

Maligní ložiskové procesy jater

kromě kraniálních a kaudálních konců játry internalizovány. Kaudální části vitelinních žil tvoří tři příčné spojky kolem střeva, ze kterého vzniká horní část duodena. Uvnitř jater se vitelinní pleteň transformuje na kapilární řečiště, z něhož je krev odváděna do jaterních žil a do sinus venosus. V kontrastu se žloutkovými žilami nejsou umbilikální žíly nikdy obklopeny jaterním parenchymem, pouze levá umbilikální žíla se spojuje s kapilárním řečištěm levého jaterního laloku v blízkosti horní spojky vitelinních žil. Poté nastává regrese některých žil. Zanikají kaudální části vitelinních žil včetně nejkaudálnější spojky a části levé žíly těsně pod játry. Zbytek pravé vitelinní žíly a střední spojka dávají vznik v. portae a její pravé větvi, levá větev portální žíly derivuje z nejkraniálnější příčné spojky mezi vitelinními žilami. Kraniální konec levé vitelinní žíly také involvuje, takže játra jsou pak spojena s primitivním srdcem jedinou žilou – v. hepatica communis. Ve stejné době dochází k involuci umbilikálních žil, zaniká celá pravá umbilikální žíla a kraniální část levé. Placentární krev tedy teče do srdce přes játra. S pokračujícím vývojem se však tvoří z elementů vitelinního systému nové venózní kanály, jako je ductus venosus, který leží vně jater dorzálně a spojuje levou umbilikální žílu se společnou jaterní žilou. Podobně se menší kanály levého laloku spojují ve střední a levou jaterní žílu, která se otevírá do v. hepatica com. Tato se později stává součástí v. cava inf., takže postnatálně mají játra tři hlavní jaterní žíly, z nichž pravá je perzistující kraniální konec pravé vitelinní žíly a střední a levá vznikají nově konzolidací malých vitelinních žil. Zároveň degeneruje pravá umbilikální žíla, takže levá zůstává jediným kanálem pro přivádění okysličené a očištěné krve z placenty do těla plodu. Ductus venosus, který obchází kapilární řečiště jater, umožňuje přímé zásobení důležitých orgánů (mozek, srdce) okysličenou krví. Po narození se extrahepatální část umbilikální žíly a ductus venosus uzavírají a přeměňují se v lig. venosum a lig. teres hepatis. Avšak hepatická část umbilikální žíly perzistuje jako pars umbilicalis levé větve v. portae a je pokračováním její pars transversa, vzniklé z kraniální příčné spojky vitelinních žil. V pars umbilicalis se po narození obrací tok krve – ve fetálním období teče krev z umbilikální žíly do ductus venosus, po narození teče od lig. venosum k lig. teres. Tato část levé větve v. portae je uložena ve fissura umbilicalis a představuje jedinečnou a atypickou strukturu v játrech, která nemá ekvivalent v pravém laloku (Strasberg, 1997). Jaterní tepny a žlučovody se vyvíjejí v závislosti na žílách, ale mnohem později (Couinaud, 1999). Žlučové kapiláry se diferencují koncem 1. měsíce, ductuli biliferi (Heringovy kanálky) a interlobulární žlučovody asi uprostřed 2. měsíce. Vpravo sledují větvení pravé portální žíly, vlevo sledují pars transversa levé žíly, ale další dělení nekoresponduje s pars umbilicalis žíly. Místo toho se žlučovody i arterie dělí na stejně velké větve, zásobující stejně velké okrsky levého laloku jater.

1.3

Povrchová anatomie jater

Játra jsou měkký, pružný a křehký orgán hnědočervené barvy o velikosti 25 × 15 × 10 cm. Jejich hmotnost se pohybuje okolo 1500 g. Horní plocha jater naléhá na bránici (facies diaphragmatica), je hladká, přední volný úsek je krytý peritoneem, zadní holá plocha (area nuda) srůstá s bránicí a pobřišnice zde chybí. Tato trojúhelníková plocha je lemována jednoduchými přechody nástěnného peritonea v serózu jater, které se označují jako lig. coronarium. Toto ligamentum pokračuje doprava jako duplikatura lig. triangulare dex.


17

a doleva jako duplikatura lig. triangulare sin., které končí cípem appendix fibrosa hepatis. Vpředu lig. coronarium pokračuje jako sagitálně orientovaná peritoneální duplikatura lig. falciforme k přední stěně břišní, kde přechází v parietální peritoneum. Lig. falciforme dělí přední plochu jater na větší pravý lalok, lobus dex., a menší levý, lobus sin. V kaudálním volném okraji lig. falciforme probíhá od pupku oblý vaz, lig. teres hepatis, který je vazivovým pozůstatkem pupeční žíly a který pokračuje na viscerální plochu jater. Dolní plocha jater, facies visceralis, je obrácena do dutiny břišní a naléhá na sousední orgány. Celou plochu dělí rýhy ve tvaru písmene H – fissura sagittalis dex. et sin. a příčně orientovaná brázda, porta hepatis. V porta hepatis do jater vstupuje pravá a levá větev vrátnicové žíly a jaterní tepny, v. portae et a. hepatica propria, a z jater vystupuje ductus hepaticus dexter a sinister, spojující se záhy ve společný žlučový vývod, ductus hepaticus communis. Za porta hepatis je mezi oběma sagitálními rýhami lobus caudatus (Spiegelli), před ní čtvercový lobus quadratus. Levá sagitální rýha je na dolní ploše povrchovou hranicí mezi pravým a levým lalokem jaterním. Obsahuje v předním úseku lig. teres hepatis a v zadním lig. venosum (Arantii), který je zbytkem žilní spojky mezi v. umbilicalis a v. cava inf. – ductus venosus Arantii. Vedle levé fisury je na levém laloku vyvýšení, tuber omentale. Pravá sagitální rýha má také dva úseky; přední je prohloubený ve žlučníkovou jámu, fossa vesicae biliaris, zadní tvoří široký žlábek pro v. cava inf., sulcus venae cavae. Dolní dutá žíla může být zanořena do jaterního parenchymu, nebo je v zářezu fixována vazivovým proužkem, lig. venae cavae. Mezi oběma úseky pravé sagitální rýhy je úzký processus caudatus, proužek jaterní tkáně spojující lobus caudatus a lobus dexter. Peritoneum obalující játra tvoří v porta hepatis duplikaturu, která směřuje k pars superior duodeni a malé kurvatuře žaludku jako omentum minus. Toto se skládá z pravé části – lig. hepatoduodenale, obsahující ductus hepaticus comm., event. ductus choledochus (vpředu vpravo), a. hepatica propria (vpředu vlevo) a v. portae (vzadu), a z levé části – lig. hepatogastricum.

1.4

Segmenty jaterní tkáně

Zevnímu popisu jater neodpovídá vnitřní členění jaterního parenchymu na laloky, segmenty (a event. subsegmenty) podle cévního zásobení a žlučové drenáže. Podle tohoto dělení je hranicí mezi pravým a levým lalokem fissura interlobaris (hlavní portální fisura), která se promítá na povrch jater do tzv. Cantlieho linie (spojnice dolní duté žíly a podélné osy těla žlučníku). Další členění jednotlivých laloků se poněkud liší podle užité klasifikace. Mezi první představitele americké klasifikace patří Healey a Schroy. Této klasifikace rovněž později využili Goldsmith a Woodburne, kteří vyšli jak z větvení biliárního systému, tak i z větvení žil, a rozdělili pravý lalok na přední a zadní „segment“. Hranici mezi nimi tvoří sagitální rovina (pravá portální fisura), ve které leží v. hepatica dex. (Dodd, 1993). Levý lalok se člení na mediální a laterální segment, jejichž oddělení tvoří levá portální fisura (v její zadní části leží v. hepatica sin.), vyznačená na povrchu průběhem lig. teres a lig. venosum. Každý z těchto segmentů je dále rozdělen transverzální rovinou procházející pravou a levou větví v. portae na dolní a horní „subsegment“ (termíny „segment“ a „subsegment“ v americké klasifikaci nejsou totožné s těmito termíny v tzv. evropské klasifikaci, viz kapitola 3.4.1.1.). Lobus caudatus představuje samostatný oddíl-segment, protože má samostatné cévní zásobení (Gazelle, 1993; Soyer, 1994).

*

18


V Evropě je vžitá klasifikace podle Couinauda, jehož dělení jater je založeno na kombinaci větvení portálních a jaterních žil (Dodd, 1993; Gazelle, 1993; Soyer, 1994). Kromě jiné terminologie preferuje Couinaudova nomenklatura (event. její Bismuthova modifikace) jako kritérium větvení v. portae před větvením arteriálního nebo biliárního systému, čímž dochází k odlišnému rozdělení levého laloku. Couinaud to zdůvodňuje embryologickými argumenty: větve v. portae se vyvinuly jako první, arterie a žlučové vývody je následovaly, a argumenty anatomickými: ve větvení portální žíly se vyskytuje méně variací než v tepenném a biliárním systému (Gazelle, 1994; Maarten, 1994). Pravý lalok se podle této klasifikace dělí na pravý přední (paramediánní) a pravý zadní (posterolaterální) sektor, z nichž každý je rozdělen transverzální rovinou na horní a dolní segment (Gazelle, 1993). Sektory levého laloku odpovídají sekundárnímu větvení levé větve v. portae. Její pars umbilicalis zásobuje velký mediální sektor. Mediální sektor je tvořen samostatným segmentem IV, který se dělí na dva subsegmenty, z nichž dolní odpovídá lobus quadratus a označuje se IVb. Laterální sektor je podstatně menší a dělí se na dva segmenty – II a III. V konečném důsledku obě klasifikace docházejí k rozdělení jaterního parenchymu na 8 úseků označených číslicemi. Lobus caudatus je samostatný segment I. V levém laloku je segment II–IV (segment IV je dále rozdělen na subsegmenty IVa – horní a IVb – dolní). V pravém laloku jsou segmenty V–VIII uspořádané podle směru pohybu hodinových ručiček (Dodd, 1993; Gazele, 1993; Soyer, 1994). Každý segment je zásoben vlastní větví a. hepatica a v. portae a drénován vlastním žlučovým vývodem (Soyer, 1993; Maarten, 1994; Gazelle, 1994).


I

II

III

IVa

IVb

V

VI

VII

VIII

Kazuistika I (segmenty jaterní tkáně)

19

20


1.5

Stavba jater

Pod peritoneem pokrývá povrch jater vazivové pouzdro, capsula fibrosa (Glissoni), které je v místě area nuda zesíleno. Pouzdro vysílá do nitra jaterní tkáně vazivo, které vyplňuje především prostory kolem cév a žlučovodů – capsula fibrosa perivascularis. Základní stavební jednotkou jaterního parenchymu je jaterní buňka, hepatocyt. Hepatocyty jsou polyedrické buňky s volnými povrchy pokrytými mikroklky. Vysoká metabolická aktivita hepatocytů se projevuje množstvím a velikostí organel a inkluzí. Jaterní buňky se řadí do trámců, uspořádaných do jaterních lalůčků. Mezi trámci probíhají žilní sinusoidy, uvnitř trámců se mezi sousedními buňkami formují žlučové kapiláry, jejichž stěny však tvoří přímo jaterní buňky. Hepatocyty jaterních trámců jsou tedy na jedné straně přivráceny ke krevním kapilárám (krevní pól jaterní buňky), na druhé straně ke žlučovým kanálkům (žlučový pól jaterní buňky). Jaterní trámce se paprsčitě sbíhají k centrální žíle. Jaterní lalůček (lalůček centrální žíly, lobulus venae centralis), který je asi 1 mm široký a 2 mm dlouhý, je základní morfologickou jednotkou jater. V místě kontaktu tří sousedních lalůčků, v tzv. portobiliárních prostorech, probíhá interlobulární tepna, interlobulární žíla a interlobulární žlučovod, tzv. trias hepatica (Glissonova trias), obalená vazivem.

1.6

Jaterní hvězdicovité buňky (H. Nechutová)

Hvězdicovité buňky představují dnes velmi intenzivně studovaný buněčný typ, neboť znamenají nové naděje pro terapii některých orgánových chorob, především chronické a nádorové povahy. Hvězdicovité buňky jsou buňky mezenchymového původu, které za určitých podmínek (po své aktivaci) produkují nadbytek proteinů extracelulární matrix, především typu kolagenu. Celý proces vede k intenzivní fibrotizaci okolí, která je často velmi progresivní, což vede ke ztrátě vlastního funkčního parenchymu, a to přes veškeré současné možnosti protizánětlivé, imunosupresivní a protivirové terapie. Cílem dnešního vědeckého úsilí je nalézt protifibrotickou terapii s dostatečnou účinností a dobře snášenou pacientem. O základní morfologickou charakteristiku hvězdicovitých buněk se v rozsahu možností světelné mikroskopie pokusil už před více než 100 lety Kupffer. Tyto buňky pozorujeme u člověka, myši, laboratorního potkana, kočky a prasete. Z hlediska orgánového zastoupení se vyskytují v játrech, slinivce břišní, částech trávicí trubice, plicích a ledvinách. Vzhledem k velmi pestrému zastoupení intracelulárních komponent ve hvězdicovitých buňkách zůstává jejich embryonální původ stále ne zcela objasněn. Jaterní hvězdicovité buňky (hepatic stellate cells, též Itovy buňky, tuk skladující buňky, vitamin A skladující buňky, výjimečně nazývané perisinusoidální buňky jater) v současnosti představují nejznámější a nejvíce popsanou orgánovou formu hvězdicovitých buněk u člověka. Studium pankreatické hvězdicovité buňky (pancreatic stellate cell) je záležitostí posledního desetiletí. Mezi oběma orgánovými formami dnes existuje velmi mnoho shod a analogií, a to z hlediska ultrastruktury, imunohistochemie, interakcí a mnoha funkčních parametrů. Na akutní nebo chronické poškození jaterního parenchymu (alkohol, acetaldehyd, virový infekt, mechanická traumatizace) reagují jaterní hvězdicovité buňky svojí aktivací.


21

Jejím hlavním projevem je nadprodukce proteinů extracelulární matrix, zejména kolagenu typu I a III, který se ukládá do okolí buněk, a způsobuje tak jeho fibrotizaci. Hvězdicovité jaterní buňky nacházíme v játrech perivaskulárně, interlobárně, interlobulárně a v oblasti Disseho prostor. Disseho prostory představují štěrbinovitý systém vmezeřený mezi hepatocyty a krevní tok. Jaterní hvězdicovité buňky tvoří 5–8 % všech buněk jaterního parenchymu. Jaterní hvězdicovité buňky se vyskytují ve dvou základních fenotypových formách. Klidovou formu představují kulaté buňky, v jejichž cytoplazmě se ukládají tukové kapénky s vitaminem A a jeho estery. Mají nízkou mitotickou a fyziologickou proteosyntetickou aktivitu. Buňky nejsou schopny kontrakce. Pro aktivovanou formu je typický hvězdicovitý tvar buňky (dlouhé cytoplazmatické výběžky běží paralelně s endoteliální stěnou sinusoid a vybíhají i mezi hepatocyty). Tyto buňky se exocytózou zbavují tukových kapének, navyšují proteosyntetickou aktivitu s nadprodukcí kolagenu typu I a III extracelulárně, proliferují a uvolňují prozánětlivé, profibrogenní a promitotické cytokiny. Ve 100 % je přítomen alfa-aktin hladké svaloviny, buňka tedy získala schopnost stažlivosti. Buňky mohou hrát významnou roli v metabolizmu lipoproteinů a regulaci cholesterolu. Na zevní podnět reaguje receptor buněčného povrchu a předává aktivaci intracelulárně. Aktivace se stále jeví jako ireverzibilní proces.

1.6.1 Chronické onemocnění jater a hvězdicovité buňky Při chronickém orgánovém onemocnění dochází k primární aktivaci hvězdicovitých buněk s iniciací jejich fibroprodukce a proliferace. Po vymizení původního stimulu si buňky i nadále udržují aktivovaný stav a potencují fibrózu. Další hvězdicovité buňky migrují k místu poškození a spolupodílí se na objemovém nárůstu vaziva. Chronický abúzus alkoholu vede k alteracím metabolizmu metioninu v hvězdicovitých buňkách, hepatocytech a Kupfferových buňkách a z toho vyplývajícímu poškození antioxidační obrany, změněné genové expresi, iniciaci fibrogeneze a dokonce k hepatokarcinogenezi. Chronická hepatitida C vede asi u 30 % pacientů k cirhóze jater do 20 let průběhu nemoci. Některé proteiny HCV mohou indukovat poruchu metabolizmu nebo pozměnit vedení signálů v postižených hepatocytech, což vede k produkci reaktivních oxidativních radikálů a profibrogenních mediátorů (TGF-beta je nejsilnější známý induktor fibroprodukce aktivovaných hvězdicových buněk). Příklady protifibrotické terapie při hepatitidě C: modifikovaný interferon, ribavirin (nákladná léčba s vedlejšími účinky, navíc eradikuje HCV pouze u 50 % pacientů). Interferony gama jsou dobře tolerované, více než alfa a beta. Kombinace cytokinové terapie (inhibitory profibrogenních faktorů) a přídatných látek (silymarin – extrakt z mléka bodláku – aktivní složkou je silybinin). Sho-saiko – halofuginone je japonská bylinná terapie účinkující cestou inhibice oxidativního stresu v hepatocytech a hvězdicovitých buňkách (aktivní komponenty jsou baikalin a baikalein, chemicky velmi podobné silybininu). Inhibitor fosfodiesterázy, endotelin E-receptor, antagonisté angiotenzinu (Shimizu, 2001). Hepatotrofní faktor se u živočichů jeví jako supresor jaterní fibrogeneze. Inhibitory prolyl-4-hydroxylázy (enzymu nezbytného pro syntézu kolagenu) jsou HOE 77, Safironil a S4682.

22


1.6.2 Portální hypertenze a hvězdicovité buňky Aktivované hvězdicovité buňky disponují intracelulárním mechanizmem alfa-aktin hladké svaloviny, který odpovídá kontrakcí a relaxací na různé vazoaktivní substance. Současné studie blíže popisují intracelulární signální cesty a proteiny, které se účastní procesu kontrakce hvězdicovitých buněk. Jaterní sinusoida, která je nejužší cévní intrahepatickou strukturou, je hlavním místem regulace jaterního krevního průtoku.

1.6.3 Nádory v jaterním parenchymu a hvězdicovité buňky V okolí nádorového procesu se rozvíjí desmoplastická reakce, na jejímž rozvoji se majoritním podílem účastní hvězdicovité buňky. Dochází k proliferaci vlastních nádorových buněk s proliferací pojivové tkáně a degradací extracelulární matrix. Hvězdicovité buňky se aktivují vlivem faktorů uvolněných z monocyto-makrofágového systému, ale i z vlastních dysplastických hepatocytů (Johnson, 1998; Yang, 2004). Jsou producenty kolagenu (hlavně typu I, III, IV) v okolí neopouzdřeného hepatocelulárního karcinomu, stejně tak i v okolí metastáz kolorektálního karcinomu (Ooi, 1997). Hvězdicovité buňky tedy reagují na rozvoj primárního jaterního nádoru i metastáz jiných nádorů stejným způsobem. Z tohoto úhlu pohledu tak mohou mechanicky regulovat – snižovat expanzi nádoru do okolí. Avšak produkcí matrix metaloproteináz a jejich tkáňových inhibitorů, které destruují kolagennní i nekolagenní komponenty extracelulární matrix, nakonec vykazují efekt přesně opačný. Hvězdicovité buňky tak umožňují lokální expanzi nádorů i šíření vzdálených metastáz nádorů jiných. Zřejmě největší nadějí pro identifikaci antifibrotické terapie ve vztahu k hvězdicovitým buňkám se zdá nález regulace produkce matrix metaloproteináz a jejich tkáňových inhibitorů. Je stále více pravděpodobné, že výsledkem celého úsilí studia jaterních hvězdicovitých buněk se stane posun v prevenci a terapii steatofibrózy jater, cirhózy jater, portální hypertenze a v neposlední řadě ovlivnění lokální expanzibility nádorů obecně lokalizovaných v jaterním parenchymu (VanMarck, 2000).

1.7

Intrahepatické žlučové cesty

Žluč vytvořená jaterními buňkami odtéká do žlučového kanálku (na žlučovém pólu jaterních buněk), canaliculus bilifer, který pokračuje jako intralobulární žlučovod, jehož stěnu tvoří opět pouze buňky jaterních trámců. Na intralobulární žlučovody navazují na periferii lalůčků ductuli biliferi (Heringovy kanálky), které již mají vlastní stěnu a odvádějí žluč do interlobulárních žlučovodů, ductus biliferi interlobulares, které jsou uloženy v portobiliárních prostorech. Postupným spojováním těchto žlučovodů vznikají stále větší trubice se silnější stěnou, které v porta hepatis opouštějí játra jako pravý a levý vývod, ductus hepaticus dex. a sin.

1.8

Průtok krve játry

Krevní oběh v játrech má dvě složky: funkční oběh je zabezpečován vrátnicovou žilou, v. portae, která přivádí krev z nepárových orgánů dutiny břišní (žaludek, střevo, slezina,


23

pankreas). V. portae vzniká za hlavou pankreatu soutokem v. mesenterica sup. a v. lienalis, do které většinou ústí v. mesenterica inf. Po průběhu za horní částí duodena a v lig. hepatoduodenale, kde přibírá vv. gastricae a vv. paraumbilicales, se při vstupu do jater dělí na ramus dex. a ramus sin. Ramus dex., který zpravidla přibírá v. cystica ze žlučníku a vysílá větev pro lobus caudatus, se většinou po krátkém průběhu dělí na přední a zadní větev pro oba hlavní segmenty pravého laloku (Gallego, 2002; Cho, 2003). Levá větev v. portae má dvě části: pars transversa probíhá v porta hepatis doleva a vysílá větve pro levou část lobus caudatus, pars umbilicalis se ohýbá do levé sagitální rýhy a je mezi lig. teres a lig. venosum – fissura umbilicalis (Cho, 2003). Z ohybu mezi oběma úseky levé větve vystupuje zpravidla větev pro II. segment (subsegment), pars umbilicalis pak zásobuje III. a IV. segment (subsegment). Nutritivní oběh zajišťuje a. hepatica propria, která je větví a. hepatica communis. K játrům přichází v lig. hepatoduodenale, ve kterém je uložena před v. portae vlevo. V porta hepatis se dělí na ramus dex. a sin. Ramus dex. vydává větev pro žlučník – a. cystica, která se typicky dělí na povrchovou a hlubokou větev. Povrchová větev běží po peritoneálním povrchu levé strany žlučníku a zásobuje jeho volnou peritoneální plochu. Hluboká větev zásobuje jaterní povrch žlučníku a často vytváří anastomózy s cévami žlučníkové jámy. Vzhledem k tomu, že a. hepatica vyživuje prakticky pouze žlučové cesty, stěny větších žil a vazivo (v. portae má vysoký obsah kyslíku), je poměrně tenká. V. portae et a. hepatica mají podobné větvení, na jehož konci jsou aa. et vv. interlobulares v portobiliárních prostorech, které pokračují mezi lalůčky jako aa. et vv. circumlobulares (Gallego, 2002). Z těchto větévek odstupují arterioly a venuly, které se otevírají do sinusoid mezi trámce buněk. Jedna interlobulární žíla zásobuje portální lalůček (lobulus venae interlobularis). Základní funkční jednotkou jaterní tkáně je část portálního lalůčku – primární acinus jaterní – útvar zásobený jednou cirkumlobulární žílou. Acinus má tvar dvou trojúhelníků, jejichž základny jsou přiloženy k sobě v průběhu cirkumlobulární žíly a jejichž vrcholy jsou při centrálních žílách sousedních jaterních lalůčků. Na začátku jaterních žil jsou vv. centrales, probíhající středy jaterních lalůčků. Vv. centrales se spojují ve vv. sublobulares, jejichž postupným spojováním vznikají tři hlavní vv. hepaticae. V. hepatica dex. leží v pravé portální fisuře a do v. cava inf. odvádí krev z celého zadního sektoru a větší části sektoru předního. Kromě největší pravé jaterní žíly, která bývá označena také jako v. hepatica dex. superior, se přímo do dolní duté žíly otevírají také méně důležité vv. hepaticae dex. med. a inf. V interlobární fisuře probíhá v. hepatica media, sbírající krev z IV. segmentu a levých částí V. a VIII. segmentu (Cho, 2000). Levá jaterní žíla, v. hepatica sin., má přítoky z II. a III. segmentu, někdy i ze IV. segmentu, kmen leží v zadní části sulcus venosus (levá portální fisura). Levá a střední jaterní žíla se obvykle spojují a vytvářejí před vyústěním do v. cava inf. krátký společný kmen. Lobus caudatus je drénován většinou jednou žílou, která samostatně ústí do v. cava inf. Jaterní žíly probíhají bez návaznosti na větve v. portae, a. hepatica či žlučovody. Jaterní žíly nemají chlopně.

1.9

Variace jaterních cév

Portální žíla je zřídka variabilní (Niwa, 2002; Gallego, 2002). Kromě obvyklých přítoků může přibírat i v. lienalis acces., v. phrenica inf., v. pancreaticoduodenalis nebo v. gastro-

24


epiploica dex. (Ito, 1997). Velmi zřídka leží portální žíla v lig. hepatoduodenale před žlučovodem a jaterní tepnou (Cho, 2003). Větvení portální žíly může být také variabilní (Gallego, 2002). Ramus dex. může chybět a přímo z v. portae vystupuje dvě nebo i více větví pro pravý lalok. Každý segment pravého i levého laloku může být zásoben z několika segmentárních větví (Madoff, 2002; Niwa, 2002). Nejvíce konstantní je segment II, který má v 96 % pouze jednu přívodnou větev, naopak největší variabilita v zásobení portální krví byla pozorována u segmentu IV (Ito, 1997). Variabilní hepatické arterie jsou dvojího typu: náhradní a přídatné (akcesorní). Náhradní tepny nahrazují chybějící normální jaterní tepny, přídatné jsou navíc tam, kde jsou přítomné normální tepny. Variabilní jaterní tepny se v různých formách vyskytují přibližně ve 42 % případů (Guiney, 2003; Lavelle, 2001; Lee, 2003; Sahani, 2004). A. hepatica communis je obvykle větví truncus coeliacus (83 % případů), ale může se oddělovat také z a. mesenterica sup. (4 % případů), přímo z aorty, dále může být větví a. gastrica sin., a. gastroduodenalis, a. renalis dex. nebo a. lienalis (Lavelle, 2001; Sahani, 2004). A. hepatica communis může být zdvojená, ztrojená nebo může chybět (12 %), v tom případě ji nahradí jedna nebo více variabilních tepen (Henseler, 2001; Lee, 2003). Variabilní pravá jaterní tepna je nejčastěji větví a. mesenterica sup. (14 %) nebo a. hepatica communis a ve většině případů vydává a. cystica (Lavelle, 2001). V menším procentu případů pak může být i větví dalších tepen – levé jaterní větve, a. gastroduodenalis, truncus coeliacus, aorty (Maarten, 1994). Akcesorní levá jaterní tepna může vydávat i tepnu pro jícen a je nejčastěji větví a. hepatica propria nebo communis, a. gastrica sinistra, truncus coeliacus nebo přímo abdominální aorty, ale variabilní levá jaterní arterie se může oddělovat z kterékoliv okolní tepny (Guiney, 2003). Výskyt nadpočetných tepen pro levý jaterní lalok se udává asi ve 23 % a může jich být i více než jedna. Akcesorní jaterní tepny je třeba vždy považovat za podstatné pro krevní zásobení jater (Lee, 2003; Guiney, 2003). A. cystica odstupuje ve většině případů z ramus dex. a. hepaticae propriae, ale může být i větví a. hepatica propria, jejího ramus sin. nebo a. gastroduodenalis. Nejčastěji je jedna, ale může být i zdvojená nebo ztrojená (Lavelle, 2001). Variace jaterních žil se projevují v odlišném vyústění některých segmentárních žil, např. žíla ze segmentu IV ústí do soutoku v. hepatica med. a sin., nebo se žíly ze segmentů VII a VIII mohou otevírat přímo do v. cava inf. (Cho, 2000; Sahani, 2004). Anastomózy mezi jaterními žílami jsou časté a konstantní, zatímco anastomózy s portálním systémem nejsou běžné (Maarten, 1994).

1.10 Extrahepatické žlučové cesty Pravý a levý jaterní lalok opouštějí ductus hepaticus dex. a sin., jejichž spojením vzniká společný ductus hepaticus communis. Společný vývod je asi 2–4 cm dlouhý, je uložen v lig. hepatoduodenale před v. portae vpravo a zde se pod ostrým úhlem spojuje s vývodem žlučníku. Od místa spojení vzniká žlučovod, ductus choledochus, který je 6–8 cm dlouhý s průsvitem asi 5 mm (Lee, 2004; Silva, 2004). Sestupuje v omentum minus, za pars superior duodeni a podél vnitřního okraje pars descendens duodeni je vtlačen do hlavy pankreatu. Šikmo prostupuje stěnou duodena a ústí na papilla duodeni major (Vateri),


25

většinou společně s ductus pancreaticus. Společné ústí vytváří asi v 50 % případů ampulla hepatopancreatica. Cirkulární svalovina vytváří musculus sphincter ampullae hepatopancreaticae. Spirální svalovina přechází na ústí žlučovodu jako m. sphincter ductus choledochi (Oddiho svěrač) a na ústí vývodu slinivky jako m. sphincter ductus pancreatici. Tento systém svěračů dovoluje řízený přístup žluči do střeva a spolu s úpravou slizničních řas uvnitř ampuly zabraňuje vnikání žluči do vývodu slinivky. Žlučník, vesica biliaris (vesica fellea), je rezervoár žluči válcovitého tvaru, který leží na viscerální ploše jater. Je dlouhý 8–12 cm, široký 3–4 cm a má objem asi 50 ml. Slepý konec žlučníku, fundus, obvykle mírně přesahuje přes dolní okraj jater a naléhá na přední stěnu břišní v místě, kde medioklavikulární čára protíná pravý žeberní oblouk, kde lze pacienta palpačně vyšetřovat. Tělo, corpus, se vazivem spojuje s lůžkem v pravé sagitální rýze jater a na opačném volném povrchu je kryto pobřišnicí. Krček, collum, je zúžený oddíl, který přechází obloučkem do vývodu, ductus cysticus. Přechod těla v krček se nazývá infundibulum. Ductus cysticus je 2–3 cm dlouhý vývod, který se spojuje s ductus hepaticus comm. v ductus choledochus. Sliznice krčku žlučníku a v ductus cysticus je uspořádána spirálovitě – plica spiralis (Heisteri).

1.11 Variace žlučových cest Klasické spojení ductus hepaticus dex. a sin. v ductus hepaticus comm. se vyskytuje pouze asi v 60 % případů (Lee, 2004; Silva, 2004). Z ostatních případů spojení žlučových vývodů je nejčastější nepřítomnost ductus hepaticus dex. – sektorové větve z pravého laloku se přímo spojují s ductus hepaticus sin. nebo jedna z pravých sektorových větví ústí kaudálně přímo do ductus hepaticus comm. (Gazelle, 1994; Lee, 2004). Ductus cysticus se spojuje s ductus hepaticus comm. normálně v ostrém úhlu a jeho terminální část, dlouhá 2 cm, probíhá paralelně se společným jaterním vývodem před spojením v ductus choledochus (Lee, 2004). V některých případech dochází ke spojení kaudálněji až při horním okraji pankreatu nebo až 1 cm nad papilla Vateri. Ductus cysticus se může přetáčet před nebo za ductus hepaticus comm. a vyúsťuje na jeho levé straně (Silva, 2004). Pravý ductus hepaticus se může otevírat do ductus cysticus, nebo naopak ductus cysticus do pravého jaterního vývodu (Taourel, 1996).

1.12 Topografická anatomie jater Pravá část jater vyplňuje celou pravou brániční klenbu, levá přesahuje do levé brániční klenby, kde sahá až k levé medioklavikulární čáře. Dolní okraj jater sleduje pravý okraj žeberního oblouku až do pravé medioklavikulární čáry. Zde se od pravého žeberního oblouku vzdaluje, kříží střední rovinu uprostřed vzdálenosti mezi processus xiphoideus a pupkem a dosahuje ke konci levé 8. žeberní chrupavky v levé parasternální čáře. Část jater mezi tímto kaudálním okrajem a žeberními oblouky naléhá na přední stěnu břišní. Na horní plochu jater naléhá přes bránici pohrudnice, plíce a srdce v osrdečníku (impressio cardiaca). Mezi diafragmatickou plochu jater a bránici vybíhá peritoneální dutina jako recessus subphrenicus. Viscerální plocha pravého laloku jater naléhá na pravou ledvinu, nadledvinu, pars superior duodeni a flexura coli dex. Tyto orgány podmiňují na pravém laloku otisky (impressio renalis, suprarenalis, duodenalis et colica). Štěrbinovitý prostor

26


mezi parietálním peritoneem pokrytou ledvinou a nadledvinou a viscerální plochou jater se nazývá recessus hepatorenalis. Orgánová plocha levého laloku se stýká s jícnem a žaludkem (impressio oesophagea, gastrica). Lobus caudatus a tuber omentalis levého laloku tvoří horní stěnu bursa omentalis (Čihák, 1988).

1.13 Mízní cévy jater a žlučových cest Mízní kapiláry začínají v sítích kolem jaterních lalůčků a sbíhají se podél větvení v. portae do porta hepatis, kde vstupují do mízních uzlin, nodi lymphatici hepatici, do nichž vstupují i mízní cévy žlučníku. Odvodné kolektory z těchto uzlin pak pokračují podél a. hepatica propria et communis do nodi lymph. coeliaci. Část mízních cév jde i podél jaterních žil a podél v. cava inf. přes bránici do nodi lymph. mediastinales posteriores. Z horní plochy jater se sbírají mízní cévy, které odcházejí cestou lig. falciforme k bránici a skrze ni do nodi lymph. phrenici, nodi lymph. mediastinales anteriores a nodi lymph. parasternales. Ze zadní části diafragmatické plochy jdou mízní cévy přes area nuda do nodi lymph. phrenici a nodi lymph. mediastinales posteriores.

1.14 Nervy jater a žlučových cest Parasympatická vlákna přicházejí cestou n. vagus, sympatická z hrudního sympatiku (nn. splanchnici). Obojí typ vláken vstupuje do ganglion coeliacum a odtud tvoří kolem a. hepatica comm. et propria plexus hepaticus. V jaterním hilu se oddělují vlákna pro žlučník, v jehož krčku je bohatá nervová pleteň. V průběhu vláken v játrech jsou vložená drobná ganglia. Nervová vlákna zasahují až k hepatocytům jaterních trámců. Sympatikus podporuje odbourávání glykogenu a bílkovinných rezerv v játrech, parasympatikus odbourávání tlumí. Sympatikus tlumí sekreci žluče, tlumí stahy žlučníku a zvyšuje tonus m. sphincter choledochi; parasympatikus podporuje tvorbu žluči, urychluje stahy žlučníku a uvolňuje svěrač. Zpod serózy jater se sbírají vlákna senzitivní a vstupují do pravostranného nervus phrenicus.

1.15 Literatura Arey L. B. Developmental anatomy. A textbook and laboratory manual of embryology. Philadelphia: WB Saunders, 1965 Couinaud C. Liver anatomy: portal (and suprahepatic) or biliary segmentation. Dig. Surg. 1999; 16: 459–467 Čihák R. Anatomie 2 (Splanchnologia). Avicenum, zdravotnické nakladatelství, Praha, 1988 Dodd G. D. An American’s guide to Couinaud’s numbering system. Amer J Roentgenol 1993; 161: 574–575 Gallego C., Velasco M., Marcuello P. Congenital and acquired anomalies of the portal venous system. RadioGraphics 2002; 22: 141–159 Gazelle S. G., Boland G., Dawson S. L., Mueller P. R. Hepatic segmental anatomy and its relevance to the management of patients with hepatic malignancies. Seminars in Intervent. Radiol. 1993; 10: 162–168


27

Gazelle S. G., Lee J. M., Mueller R. P. Cholangiographic segmental anatomy of the liver. RadioGraphics 1994; 14: 1005–1013 Guiney M. J., Kruskal J. B., Sosna J., Hanto D. W., Goldberg S. N., Raptopoulos V. Multi–Detector Row CT of Relevant Vascular Anatomy of the Surgical Plane in Split-Liver Transplantation. Radiology 2003; 229: 401–407 Henseler K. P., Pozniak M. A., Lee F. T., Winter T. C. Three-dimensional CT angiography of Spontaneous Portosystemic Shunts. RadioGraphics 2001; 21: 691–704 Cho A., Okazumi S., Takayama W. Anatomy of the right anterosuperior area (segment 8) of the liver: evaluation with helical CT during arterial portography. Radiology 2000; 214: 491–495 Cho A., Okazumi S., Yoshinaga Y. Relationship between left biliary duct system and left portal vein: evaluation with three-dimensional portocholangiography. Radiology 2003; 228: 246–250 Ito K., Matsunaga N., Mitchell D. G. et al. Imaging of congenital abnormalities of the portal venous system. Amer J Roentgenol 1997; 168: 233–237 Johnson S. J., Burr A. W., Toole K., Dack C. L., Mathew J., Burt A. D. Macrophage and hepatic stellate cell responses during experimental hepatocarcinogenesis. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: 145–151 Lavelle T. M., Lee V. S., Rofsky N. M., Krinsky G. A., Weinreb J. C. Dynamic contrast-enhanced threedimensional MR imaging of liver parenchyma: source images and angiographic reconstructions to define hepatic arterial anatomy. Radiology 2001; 218: 389–394 Lee S. S., Kim T. K., Byun J. H. Hepatic arteries in potential donors for living related liver transplantation: evaluation with multi-detector row CT angiography. Radiology 2003; 227: 391–399 Lee V. S., Krinsky G. A., Nazzaro C. A. Defining intrahepatic biliary anatomy in living liver transplant donor candidates at mangafodipir trisodium-enhanced MR cholangiography versus conventional T2-weighted MR cholangiography. Radiology 2004; 233: 659–666 Maarten van Leeuwen S., Fernandez M. A., Wouter van Es H. et al. Variations in venous and segmental anatomy of the liver: two- and three-dimensional MR imaging in healthy volunteers. Amer J Roentgenol 1994; 162: 1337–1345 Madoff D. C., Hicks M. E., Vauthey J. N. et al. Transhepatic portal vein embolization: anatomy, indications, and technical considerations. RadioGraphics 2002; 22: 1063–1076 Niwa T., Aida N., Tachibana K. et al. Congenital absence of the portal vein: clinical and radiological findings. J Comput Assist Tomograph, 2002; 26: 681–686. Ooi L. P., Crawford D. H., Gotley D. C., Clouston A. D., Strong R. W. Evidence that myofibroblast-like cells are the cellular source of capsular collagen in hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1997; 26: 798–807 Sahani D., Mehta A., Blake M. et al. Vascular Evaluation with CT and MR Angiography: Implications for Surgery. RadioGraphics 2004; 24: 1367–1380 Shimizu I. Antifibrotic therapies in chronic HCV infection, Drug Targets Infect Disord 2001; 1: 227–240 Silva A. C., Friese J. L., Hara A. K., Liu P. T. MR cholangiopancreatography: improved ductal distention with intravenous morphine administration. RadioGraphics 2004; 24: 677–687 Soyer P. Segmental anatomy of the liver: utility of a nomenclature accepted worldwide. Amer J. Roentgenol 1993; 161: 572–573 Soyer P., Bluemke D. A , Bliss D. F. et al. Surgical segmental anatomy of the liver: demonstration with spiral CT during arterial portography and multiplanar reconstruction. Amer J Roentgenol 1994; 163: 99–103 Strasberg S. M. Terminology of liver anatomy and liver resections: Coming to grips with hepatic babel. J Am Coll Surg 1997; 184: 413–434 Taourel P., Bret P. M., Reinhold C., Barkun A. N., Atri M. Anatomic variants of the biliary tree: diagnosis with MR cholangiopancreatography. Radiology 1996; 199: 521–527 Van Marck V. L., Bracke M. E. Epithelial-Mesenchymal Transitions in Human Cancer, 2000–2002 Landes Bioscience Yang Z. F., Poon R. T., To J., Ho D. W., Fan S. T. The potential role of hypoxia inducible factor 1-alpha in tumour progression after hypoxia and chemotherapy in hepatocellular carcinoma. Cancer Res 2004; 1: 5496–5503

Patologicko-radiologické korelace

2

29

Patologicko-radiologické korelace (V. Válek, J. Klusáková, P. Husa, O. Matsui, M. Mechl, Š. Bohatá, L. Foretová, D. Valík)

Náplní této části knihy jsou maligní ložiskové procesy jaterní z patologicko-anatomického hlediska. Pro přehlednost a úplnost problematiky ložiskových jaterních lézí a hlavně vzhledem k tomu, že v určitých případech nelze jednoznačně předpovědět chování léze, je třeba uvést jejich celkový přehled (tedy i benigní a neurčité léze). K tomu účelu dobře poslouží níže uvedená nejnovější histologická klasifikace WHO nádorů jater a intrahepatálních žlučovodů. Tab. 1 Rozdělení ložiskových lézí jater (Hamilton 2002, WHO) Epiteliální tumory

Mezenchymální tumory (non-epiteliální)

Benigní

• Hepatocelulární adenom (8170/0) • Fokální nodulární hyperplazie • Adenom intrahepatálních žlučovodů (8160/0) • Cystadenom intrahepatálních žlučovodů (8161/0) • Biliární papilomatóza (8264/0). Tyto tři jednotky se liší pouze histologickým vzhledem (např. tvorbou cystických formací v cystadenomu), a proto mají nomenklaturní rozlišení, ale neliší se původem (z intrahepatálních žlučovodů) ani biologickou povahou.

Maligní

• Hepatocelulární karcinom (8170/3) • Intrahepatální cholangiokarcinom (8160/3) • Cystadenokarcinom intrahepatálních žlučovodů (8161/3) • Kombinovaný hepatocelulární a cholangiogenní karcinom (8180/3) • Hepatoblastom (8970/3) • Nediferencovaný karcinom (8020/3)

Benigní

• • • •

Maligní

Další různé tumory

Angiomyolipom (8860/0) Lymfangiom a lymfangiomatóza (9170/0) Hemangiom (9120/0) Infantilní hemangioendoteliom (9130/0)

• Epiteloidní hemangioendoteliom (9133/1) • Angiosarkom (9120/3) • Embryonální sarkom (nediferencovaný sarkom) (8991/3) • Rabdomyosarkom (8900/3) • Ostatní (leiomyosarkom, fibrosarkom) • • • • • •

Solitární fibrózní tumor (8815/0) Teratom (9080/1) Yolc sac tumor (9071/3) Karcinosarkom (8980/3) Kaposiho sarkom (9140/3) Karcinoid (8240/3)

30


Hemopoetické a lymfoidní tumory Sekundární (metastatické) tumory Epiteliální abnormality

• Dysplazie jaterních buněk (velko- a malobuněčný typ) • Adenomatózní hyperplazie (lehkého a těžkého stupně-atypická) • Abnormality žlučovodů (hyperplazie, dysplazie a intraepiteliální ca in situ – 8500/2)

Další různé léze

• Mezenchymální hamartom (patří mezi pseudotumorózní poruchy embryonálního vývoje a je to chybně zapojená, ale místu odpovídající tkáň (Rejthar, 2002). • Nodulární transformace (nodulární regenerativní hyperplázie). • Inflamatorní pseudotumor

Jednotky, které jsou řazeny k pravým nádorům, jsou zde opatřeny i MKN-0 kódem, což usnadní orientaci v nejobvyklejším biologickém chování sledované léze (5. pozice uvedeného kódu).

2.1

Etiologie primárních nádorů (J. Klusáková)

Etiologie jednotlivých konkrétních nádorů je nejasná, ale podle deskriptivních epidemiologických poznatků jsou primární jaterní nádory – spíše zvýšené riziko jejich vzniku – dávány pravidelně do souvislosti s řadou vnějších i vnitřních onkogenních impulzů. Takové vztahy jsou charakterizovány nejčastěji pro jednotlivé nozologické jednotky a pouze vzácně pro celou skupinu jaterních nádorů. 2.1.1

Hepatocelulární karcinom (HCC)

Kromě níže podrobně rozvedených vztahů mezi chronickými hepatitidami, cirhózou a hepatocelulárním karcinomem je nutno v naších geografických poměrech považovat za jeden z hlavních rizikových faktorů vzniku cirhózy a postupně i HCC chronický abúzus alkoholu. Další místa zaujímají potravou přijímaný aflatoxin (zase geograficky vázaný hlavně na oblasti jižní Číny a subsaharské Afriky), poruchy příjmu železa (ve smyslu zvýšené kumulace), dlouhodobý příjem orálních kontraceptiv a velké dávky anabolických steroidů. 2.1.1.1 HCC a alkohol Pravidelná konzumace alkoholu v dávce větší než 50 g denně u žen a nad 80 g u mužů se obecně považuje za zcela spolehlivý faktor vedoucí ke vzniku jaterní cirhózy a v další fázi i hepatocelulárního karcinomu, samozřejmě s přihlédnutím k individuální citlivosti jedince. U pacientů, kteří mají kromě pravidelného abúzu ještě jinou poruchu jater (zejména chronickou hepatitidu C) se riziko mnohonásobně (5–10×) zvyšuje (Kolář, 2003). 2.1.1.2 Aflatoxin B1 (AFB1) a HCC Aflatoxin B1 je velmi výrazný jaterní kancerogen jak u lidí, tak u zvířat. Produkuje jej Aspergillus parasiticus a Aspergillus flavus, které zejména v horkých a vlhkých tropic-


31

kých oblastech kontaminují semena ořechů. Riziko se samozřejmě výrazně zvyšuje, je-li současně přítomná i infekce chronickou hepatitidou B. AFB1 je metabolizován enzymem cytochromem P 450 do reaktivní formy AFB1-5,9 – oxidu s kovalentní vazbou na buněčné makromolekuly. Reakce s DNA způsobuje mutaci tumor supresorového genu (TP53). V oblastech s největší kontaminací aflatoxinem (jižní Čína a subsaharská Afrika) je tato mutace přítomná ve více jak 40 % případů hepatocelulárního karcinomu a opačně v oblastech s velmi nízkou kontaminací je velmi řídká až zcela chybějící. Z dalších faktorů, které zvyšují riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu, je třeba v přehledu uvést i některé dědičné metabolické poruchy (Hamilton, 2000):

• • • • • • •

poruchy metabolizmu uhlovodanů – patří sem zejména poruchy spojené se střádáním glykogenu (GSD); poruchy metabolizmu bílkovin – u homozygotů s deficitem alfa-1-antitrypsinu (A1ATD) roste riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu dokonce i bez přítomnosti cirhózy; poruchy metabolizmu porfyrinů – při porfyria cutanea tarda je prevalence hepatocelulárního karcinomu od 7 % do 47 %; chronický cholestatický syndrom (v menší míře); poruchy metabolizmu železa – u pacientů s primární (geneticky podmíněnou) hemochromatózou představují úseky jaterního parenchymu bez železa časná stadia vývoje hepatocelulárního karcinomu; hepatální vaskulární anomálie – ojedinělé případy při vrozené hemoragické teleangiektázii a ataxii – teleangiektázii. extrahepatální genetické poruchy – ojediněle byly pozorovány souvislosti familiární adenomatózní polypózy (FAP) a neurofibromatózy se vznikem hepatocelulárního karcinomu.

2.1.2

Intrahepatální cholangiokarcinom (ICC)

Přestože bylo v souvislosti s tímto onemocněním nalezeno několik etiologických souvislostí, ve většině případů jeho vzniku můžeme o příčinách pouze spekulovat. 2.1.2.1 ICC a paraziti Do souvislosti se vznikem ICC se dává parazit žlučových cest milionů lidí z oblastí Číny, Koreje a Dálného Východu Clonorchis sinensis (Kim, 2003). Existují studie z Hong Kongu, které prokazují, že víc jak 65 % pacientů s ICC bylo infikováno tímto parazitem. Teoretická karcinogenita parazitů je epidemiologickým významem srovnatelná s působením alimentárních karcinogenů typu nitrosoaminů. Zdá se, že přítomnost parazita indukuje poškození a mutaci DNA bez karcinogenů (volných radikálů) cestou buněčné proliferace epitelií intrahepatálních žlučovodů. 2.1.2.2 Hepatolitiáza a ICC Hepatolitiáza byla často pozorována u pacientů infikovaných clonorchiázou, ale nikoliv u pacientů s infekcí dalším parazitem intrahepatálních žlučových cest – opistorchiázou (Mortelé, 2004). Byla prokázána i určitá souvislost mezi přítomností bilirubinkalciových konkrementů a vývojem ICC. V menší míře to platí i pro konkrementy cholesterolové.

32


2.1.2.3 Zánětlivá onemocnění střev a primární sklerozující cholangitida (PSC) Pacienti s primární sklerozující cholangitidou a ulcerózní kolitidou mají predispozici ke vzniku kolorektálního karcinomu a karcinomu intrahepatálních žlučovodů. 2.1.2.4 EBV-infekce a ICC Ojedinělé případy ICC mají nediferencovaný lymfoepiteliomatózní vzhled a jejich vznik se dává do souvislosti s EBV. 2.1.2.5 Další možné poruchy související se vznikem ICC Vzhledem k tomu, že byly nalezeny v určitých typech nádorových cholangiokarcinomových buněk genotypy virů hepatitidy B a C, nelze vyloučit ani spojitosti mezi hepatitidou a cirhózou na jedné straně a vznikem intrahepatálního cholangiokarcinomu nebo kombinovaného hepatocelulárního a cholangiogenního karcinomu na straně druhé. Dále je nutno uvést i případy vzniku intrahepatálního cholangiokarcinomu po expozici torotrastu, který se používal zhruba v letech 1930–1955 jako kontrastní látka při rentgenových vyšetřeních, s latentní periodou v rozmezí od 25–48 let. Do možných příčinných souvislostí se vznikem ICC je možno uvést i multilokulární a unilokulární jaterní cysty (Itai, 1994; Singh, 1997), segmentální nebo mnohočetné dilatace žlučových cest (Caroliho sy.), kongenitální hepatální fibrózu a von Meyenburgův komplex (Maher, 1999).

2.1.3

Hepatoblastom

U tohoto maligního embryonálního nádoru, vázaného hlavně na dětský věk, je třeba se alespoň zmínit o nejznámějších klinických syndromech a kongenitátních malformacích, se kterými byl popsán společný výskyt. Kauzální souvislosti jsou však zcela neprůkazné. Jsou to například alkoholová embryopatie, Buddův-Chiariho syndrom, cystotioninurie, Downův syndrom, malrotace tlustého střeva, Meckelův divertikl, urether duplex, hydrops fetus cogenitus, Gardnerův syndrom, heterotopie plicní tkáně, heterozygotní deficit alfa-1-antitrypsinu, HIV, orální kontraceptiva u matky, orální kontraceptiva u pacientky, FAP, renální dysplazie, synchronní Wilmsův tumor, trizomie 18, pupeční hernie, velmi nízká porodní váha (Hamilton, 2000).

2.1.4

Primární lymfom jater

Část případů primárního lymfomu jater se vyskytla v souvislosti s infekcí HCV, s anebo bez kryoglobulinemie. Další lymfomy byly popsány v souvislosti s infekcí virem hepatitidy B, HIV infekcí a primární biliární cirhózou.

2.1.5

Angiosarkom

Zhruba v 75 % angiosarkomů jater nelze etiologiii jednoznačně vysledovat. Ve zbylých 25 % případů se nalezly souvislosti s předchozí expozici torotrastu, dále expozicí monomeru vinylchloridu (VCM) nebo anorganického arzeniku a užívání anabolických steroidů. U dalších tumorů jater nebyly zatím nalezeny jednoznačné etiologické vazby.


2.2

33

Aplikace teorií stupňovité karcinogeneze v primárních jaterních nádorech (J. Klusáková)

Přesná formální karcinogeneze všech uváděných tumorů zdaleka známa není a stejně jako u všech tumorů jiných lokalizací dnes víme, že je to proces multifaktoriální a vždy vícestupňový. Z hlediska obecné karcinogeneze je společným a základním rysem multifaktoriální kancerizace několikastupňová mutace v nejméně dvou, ale spíše ve čtyřech soustavách genů stěžejních pro život buňky. Jsou to v čase postupně proběhlé mutace v celulárních protoonkogenech a antionkogenech (nádorových supresorech), které obojí ovládají proliferaci (Rejthar, 2002). U hepatocelulárního karcinomu se předpokládá, že klonální expanze hepatocytů je iniciována během regenerace chronickou aktivní hepatitidou. Tomu nasvědčuje i nález tzv. nodulu v nodulu, což znamená nález velmi pokročilého, nízce diferencovaného HCC v dobře diferencovaném nádorovém okolí (Hamilton, 2000). Jako stupeň karcinogeneze hepatocelulárního karcinomu byla již uváděna mutace tumor-supresorového genu (TP 53) v souvislosti s požíváním aflatoxinu. Oproti jiným lokalizacím se při vzniku HCC velmi málo uplatňuje aktivace mutace obecně známými onkogeny (Rejthar, 2002). Z obecného hlediska se dále při karcinogenezi uplatňují vícestupňové změny v genech, které ovládají programovanou buněčnou smrt (v genech apoptotické kaskády), a v genech opravy poškození DNA. Na každé specifické maligní transformaci buňky se ovšem spolu se zevními mutageny a jimi navozenými změnami podílí současně vždy konstituční vlastnosti genomu somatické buňky a obojí navíc působí na konkrétním pozadí vnitřního metabolického ladění organizmu, které odráží stálou adaptaci obranyschopnosti jedince na různé měnící se životní situace. V zevním prostředí existují obecně tři typy karcinogenních látek, které jsou schopny vyvolat iniciační genetické změny – mutace dané odchylným pořadím nukleotidů v příslušných genech somatických buněk (Rejthar, 2002). Jsou to:

• • •

chemické karcinogeny, fyzikální karcinogeny, biologické karcinogeny.

Změny v pořadí nukleotidů mohou být na cytogenetické úrovni studia chromozomů a jejich částí představovány záměnami částí, odchylnou inzercí, delecí a translokací. V zatím zčásti objasněné karcinogenezi maligních jaterních procesů (zejména pak hepatocelulárního karcinomu) se výrazně uplatňují karcinogeny chemické a biologické.

2.2.1 Chemické karcinogeny Z obecného hlediska jde o velkou skupinu látek nejrůznější chemické struktury, ale vždy s afinitou k buněčné DNK. Některé z těchto látek mají přímý biologický karcinogenní efekt a samy se bez další chemické přeměny dokáží vázat na buněčnou DNK. Jedná se většinou o slabé karcinogeny ze skupiny alkylačních a acylačních látek. Jejich finální produkt po projítí organizmem nazýváme terminálním karcinogenem. Další chemické látky, původně neškodné, získávají svou karcinogenitu až po metabolickém zpracování v organizmu. Výsledný metabolický karcinogenně účinný produkt se zde nazývá ultimátní karcinogen a jeho neúčinný prekurzor se nazývá proximální karcinogen

34


nebo prokarcinogen. Ultimátní karcinogen je v tomto procesu nepřímé karcinogeneze zároveň i terminálním karcinogenem. Principem reakce na molekulární úrovni je vazba vysoce elektrofilních karcinogenů (s chybějícími elektrony) s na elektrony bohatými místy buňky (DNA, RNA a řady proteinů). Buňka poté zanikne nebo (relativně vzácně) vznikne vstupem poškozeného úseku do mitózy buňka iniciovaná. Na chemické karcinogenezi se v mnoha případech kromě přímého iniciačního poškození podílejí i chemické látky typu kokarcinogenu (promotoru), většinou s intenzivním proliferačním účinkem. Tab. 2 Příklady účinků chemických látek typu prokarcinogenů v jaterní onkogenezi Skupina

Látka (příklad)

Postižený orgán, typ nádoru

Latence (roky)

Výskyt

aromatické aminy, amidy, azo-barviva

auramin, benzidin, alfa-,beta-naftylamin, 4-aminodifenyl, 4-nitrodifenyl, dimetylaminoazobenzen; terminální karcinogen: 2-amino-1-naftol

močový měchýř, ureter, ledvina, játra (Ca)

13–30

anilinové a potravinářské barvy (máslová žluť), gumy

nitrozoaminy

ultimátní karcinogen: dimetyl-nitrozoamin N-metyl-nitrozoamin N-metyl-nitrozourea N-metyl-nitrozouretan N-metyl-nitrozoguanidin. Terminální karcinogen je zde totožný s ultimátním.

játra, hrtan, plíce, žaludek, jícen (Ca)

10–20

Vznik v organizmu z prokarcinogenu; nitráty, nitrity (umělá hnojiva), rychlené uzeniny, rybí maso atd.

produkty rostlin a mykotoxiny

aflatoxin (Aspergillus flaveus), islandotoxin (Penicillinum Islandicum). Terminální karcinogen: 2,3-dihydroxy-aflatoxin (2,3-epoxid)

játra (Ca)

2–5

Plíseň na zvlhlém obilí, luštěninách, arašídech, siláži atd.

Jiné

arzén vinylchlorid

kůže, plíce, játra, paranazální dutiny, močový měchýř (Ca), játra

10 a více 20–30

hutnictví, svářečství, dřevařský průmysl výroba plastů

2.2.2 Biologické karcinogeny Na tomto místě je třeba se zmínit zejména o vztahu mezi HBV a hepatocelulárním karcinomem (podrobnější rozbor je náplní další kapitoly) a KSHV s Kaposiho sarkomem.


35

Onkogenní působení HBV je nepřímé, iniciačního charakteru, a na ně teprve navazují další součásti multifaktoriální karcinogeneze. Účinek HBV na jaterní buňku nemá vždy stejný charakter a je z velké části podmíněn virovým regulačním proteinem HBx, který narušuje normální růstovou kontrolu infikovaných buněk transkripční aktivací růstově promočních genů růstových faktorů a genů pro receptory dalších růstových faktorů. Dalším účinkem HBx proteinu je vazba na p53 a blokáda jeho supresorické aktivity. Součástí onkogenního účinku HBV může však být i působení čistě promočního charakteru, vysvětlované tak, že virus indukovaným chronickým onemocněním jater navozuje stav chronické intenzivní regenerativní hyperplazie spojené se zvýšeným rizikem mutací „spontánního“, nebo zevním karcinogenem indukovaného charakteru. KSHV, jiným názvem „lidský herpesvirus typu 8“, se přenáší převážně sexuální cestou. Pro jeho kauzální vztah ke KS a některým vzácným B-lymfomům serózních dutin svědčí nepřímo jak epidemiologické, tak molekulárně biologické studie těchto nádorů. Současně je nápadná úzká, ale ne nezbytná vazba jeho podílu na transformaci primitivní mezenchymální buňky, prekurzorové pro cévní endotel a hladký sval, i B-lymfocytu s CD4 infekcí HIV. Genomové sekvence KHSV byly prokázány v DNA prakticky všech nádorových buněk KS obou typů, jak spojeného s AIDS, tak sporadického, a v buňkách lymfomu serózních dutin, stejně jako v 50 % kolujících B-lymfocytů pacientů s KS (Rejthar, 2002).

2.3

Vztahy mezi infekční hepatitidou, cirhózou a HCC (P. Husa, V. Válek)

Vzhledem k významné etiopatogenetické souvislosti mezi onemocněním chronickou hepatitidou, vznikem jaterní cirhózy a posléze i HCC je třeba se o těchto závažných onemocněních a jejich vzájemných vazbách zmínit poněkud podrobněji. Příčinná souvislost mezi chronickou infekcí těmito viry a HCC se považuje za prokázanou, i když přesný mechanizmus, kterým tyto viry vyvolávají nádorové bujení, není znám. Předpokládá se ale, že to souvisí s procesy jaterního poškození a regenerace typickými pro jaterní cirhózu. Navíc vzhledem k tomu, že je HBV virem DNA, může být genom tohoto viru integrován do genomu hepatocytů a zde může interferovat s geny onkogenními i geny suprimujícími nádorové bujení. Nejčastěji se v této souvislosti hovoří o proteinu X, který působí jako transaktivátor a může pravděpodobně aktivovat růstové faktory nebo onkogeny. HCV je RNA-virus, proto nedochází k integraci genomu tohoto viru do genomu hostitelských buněk. Téměř všechny případy HCC spojeného s chronickou infekcí HCV vznikají v terénu jaterní cirhózy, přičemž velmi důležitým kofaktorem pro vznik HCC je abúzus alkoholu.

2.3.1 Chronická hepatitida 2.3.1.1 Chronická hepatitida B Je to zánětlivé onemocnění jater, způsobené virem hepatitidy B (HBV), trvající nejméně šest měsíců, s možností přechodu do cirhózy nebo již s cirhózou (Horák, 1999). Podle kvalifikovaných odhadů se během svého života infikují HBV zhruba 2 miliardy osob a na světě žije 350–400 milionů lidí chronicky infikovaných HBV. Ročně umírají na důsledky infekce HBV, zejména na dekompenzovanou jaterní cirhózu a HCC, 1–2 miliony lidí. Z tohoto pohledu se v celosvětovém měřítku jedná o devátou nejčastější příčinu úmrtí.

36


Podle výsledků longitudinálních prospektivních studií jsou osoby chronicky infikované HBV jednoznačně vystaveny zvýšenému riziku vzniku HCC. Roční incidence vzniku HCC je u osob chronicky infikovaných HBV udávána mezi 0,2 % a 0,6 %, ale pokud se vyvine jaterní cirhóza, narůstá incidence až na 2 %. Rizikovými faktory pro vznik HCC u pacientů chronicky infikovaných HBV jsou mužské pohlaví, rodinný výskyt HCC, vyšší věk, přítomnost jaterní cirhózy a koinfekce s HCV nebo virem hepatitidy D (HDV). Ačkoliv se HCC obecně častěji vyskytuje u osob s jaterní cirhózou, v případě chronické infekce HBV není tato vazba tak těsná, protože u 30–50 % nemocných s HCC a infekcí HBV není jaterní cirhóza přítomna. Vymizení HBsAg, spontánní nebo navozené protivirovou léčbou, snižuje riziko jaterní dekompenzace a pravděpodobně i vzniku HCC, ale přesto se tento nádor může vyskytnout i u osob, u kterých HBsAg vymizel a objevily se protilátky anti-HBs. Virus hepatitidy B je DNA-virus. Diagnosticky (imunohistochemie) je charakterizován HBsAg (hepatitis B surface antigen), což je povrchový antigen, a HBcAg (hepatitis B core antigen), což je antigen další vrstvy (Horák, 1999). Z hlediska prognózy onemocnění má velký význam i průkaz tzv. e-antigenu, který je kódovaný C-genem virového genomu a prokazuje se v krvi pacientů. Rovněž má pro prognózu (a možný přechod v HCC) velký význam stanovení cirkulujících imunokomplexů. U akutní i chronické hepatitidy lze ve fázi replikace v séru pacientů prokázat imunokomplexy HBeAg/anti-HBe a HBsAg/anti-HBs. Koncentrace imunokomplexů je mnohem vyšší u chronické hepatitidy než u akutní a umožňuje to jejich rozlišení. Pacienti s pozitivitou HBeAg mají obvykle aktivní formu chronické hepatitidy, vyšší aktivitu sérových aminotransferáz a HBV DNA v plazmě, a mají zároveň i vyšší tendenci k progresi onemocnění s přechodem do cirhózy, event. do HCC. Opačně u nemocných s pozitivitou HBsAg a trvalou HBeAg negativitou/anti-HBe pozitivitou je prognóza příznivá a stačí jen dispenzarizace pacienta bez antivirové terapie. Stavy podmíněné infekcí virem hepatitidy B – zejména chronické – jsou zcela nepochybnou prekancerózou HCC. Celková incidence hepatocelulárního karcinomu je u nemocných s chronickou B hepatitidou 8–9 % a v podskupině s těžkou hepatitidou nebo cirhózou je to již 25 %. Ze studií ovšem vyplývá i to, že v incidenci jsou značné geografické rozdíly. V oblastech s nízkou incidencí hepatitidy B je její úloha v kancerogenezi omezená. Zároveň se i prokázalo, že pacienti s chronickou hepatitidou B a rozvojem HCC mají významně častěji antigen HLA-B 15 než nemocní s chronickou B hepatitidou bez karcinomu. Z hlediska prevence HCC je zřejmě zásadně důležité, aby protivirová terapie proběhla dříve, než dojde k zabudování HBV DNA do genomu významné části hepatocytů. Z téhož důvodu se u zvláště rizikových nemocných s chronickou hepatitidou B doporučuje screening (sonografie, stanovení alfa-fetoproteinu) každé 3 měsíce. 2.3.1.2 Chronická hepatitida C Je to zánětlivé onemocnění jater, způsobené virem hepatitidy C (HCV), trvající nejméně šest měsíců, s možností přechodu do cirhózy nebo již s cirhózou. Je způsobeno RNA-virem, patřícím k flavivirům (Horák, 1999). Infekce HCV přechází v drtivé většině případů do chronicity (75–90 %). V současnosti se odhaduje, že zhruba 3 % světové populace jsou chronicky infikována HCV. Na rozdíl od infekce HBV je infekce HCV závažným problémem nejen rozvojových, ale i rozvinutých zemí světa. Udává se, že ve Spojených státech žijí více než 4 miliony chroniků, v západní Evropě je to zhruba 5 milionů lidí a v Japonsku 2 miliony.


37

Oproti chronické hepatitidě B se vyznačuje mnohem pomalejším průběhem (ten průměrně od počátku onemocnění po případné stanovení diagnózy „jaterní cirhóza“ činí 12,5 až 24 let). Rizikovým faktorem rychlejšího postupu jaterní cirhózy je zde věk na počátku infekce nad 40 let, denní přívod alkoholu nad 50 g a mužské pohlaví. Stejně jako chronická hepatitida B je chronická hepatitida C jasnou prekancerózou s pětiletým rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu v 7 %. Zajímavý byl v tomto směru poznatek jedné studie, že u nemocných s hepatocelulárním karcinomem v důsledku potransfuzní hepatitidy C uběhlo průměrně 31 let od transfuze k vývoji karcinomu. Rovněž je zde ale třeba poznamenat, že se tyto údaje výrazně geograficky liší. Naprostá většina HCC vzniká u osob chronicky infikovaných HCV v terénu jaterní cirhózy. Po 20 letech infekce HCV je riziko vzniku HCC udáváno 1–5 %, pokud se vyvine jaterní cirhóza. Ročně vzniká HCC u 1–4 % cirhotiků chronicky infikovaných HCV. Protože je známo, že velký počet osob v rozvinutých zemích světa se infikoval HCV v 70. a 80. letech 20. století prostřednictvím transfuzí krve a krevních derivátů, lze na základě znalostí pravděpodobné rychlosti progrese procesu odhadnout, že v roce 2008 bude u osob chronicky infikovaných HCV hepatocelulární karcinom více než pětkrát častější, než tomu bylo v roce 1998. Přitom se odhaduje, že maximální výskyt všech klinických manifestací chronické infekce HCV včetně jaterní cirhózy a HCC nastane až v roce 2018. Jaké budou důsledky tohoto vrcholného stadia pandemie infekce HCV, nelze zatím ani odhadnout. Protože se HCV a virus lidského imunodeficitu (HIV) přenášejí stejnou cestou, je koinfekce oběma viry v některých zemích světa velmi častá (30–50 %), zejména mezi injekčními uživateli drog. V České republice je vzhledem k velmi nízké prevalenci infekce HIV relativně velmi málo osob současně infikovaných HCV a HIV. Koinfekce HCV a HIV urychluje průběh chronické hepatitidy C a přechod do jaterní cirhózy. Vznikem cirhózy se potom zvyšuje i riziko vzniku HCC. Stejně nepříznivá je i současná infekce HBV a HCV. Přestože průběh kancerizace je, jak bylo uvedeno výše, u chronické hepatitidy C pomalejší, je záludnější v tom, že se při ní může karcinom vyvinout i bez předchozí jaterní cirhózy. 2.3.1.3 Chronická hepatitida D Je definována jako zánětlivé onemocnění jater vyvolané virem hepatitidy D (HDV) v přítomnosti HBV-infekce, trvající nejméně šest měsíců, a s možností přechodu do cirhózy nebo již s cirhózou. Původcem je defektní RNA-virus hepatitidy D (HDV). Chronická hepatitida D má zpravidla velmi těžký průběh s rychlým přechodem do cirhózy a lze ji rovněž prokázat u řady nemocných s hepatocelulárním karcinomem vzniklým na podkladě chronické hepatitidy B.

2.3.2 Autoimunitní hepatitida Jedná se o zánětlivé onemocnění jater neznámé etiologie s typickými imunitními a autoimunitními fenomény. Ženy bývají postiženy častěji než muži, významná role se připisuje genetickým faktorům. Klinický průběh je variabilní, od mírného asymptomatického průběhu až po fulminantní průběh. Na rozdíl od chronických hepatitid virové etiologie je vznik hepatocelulárního karcinomu u této hepatitidy vzácností. U většiny nemocných, kde se karcinom vyvinul, šlo navíc prokázat současnou infekci virem hepatitidy C (Horák, 1999).

38


2.3.3 Jaterní cirhóza Je terminálním ireverzibilním stadiem mnoha jaterních chorob. Na rozdíl od ložiskové nodulární hyperplazie se jedná o difuzní proces s kompletní přestavbou původní architektoniky prostřednictvím rozsáhlé fibrózy a nepravidelné nodulární regeneratorní hypertrofie hepatocytů. V cirhózu mohou vyústit kromě výše uvedených chronických aktivních hepatitid toxická poškození jater (zvláště alkoholem), autoimunitní choroby (vedle autoimunitní hepatitidy i primární biliární cirhóza – PBC), metabolické defekty (hemochromatóza aj.), chronická obstrukce žlučových cest spojená se zánětem intrahepatálních žlučovodů (sekundární biliární cirhóza, sklerozující cholangitida, cystická fibróza). V mnoha případech se však příčinu ani nepodaří odhalit. Podílí se na tom i skutečnost, že histologický obraz cirhózy je v závěrečných fázích mnoha chorob téměř identický. Jindy můžeme již z makroskopického vzhledu postižených jater nepřímo usuzovat na příčinu (klasická alkoholická cirhóza a cirhóza při hemochromatóze a biliární cirhóze je mikronodulární s uzly do 10 mm a při virových hepatitidách, metabolických poruchách a některých toxických poškozeních je možno zachytit i relativně lépe zachovalé úseky parenchymu – tzv. makronodulární, eventuelně smíšená cirhóza). Do značné míry závisí na vyvolávací příčině i barva parenchymu: u alkoholické cirhózy je žlutá a u biliární spíše zelená. Kromě selhávání jaterních funkcí s ikterem a kromě možného vzniku hepatocelulárního karcinomu (opět je třeba zdůraznit zejména vazbu na chronickou hepatitidu) v terénu jaterní cirhózy s sebou tato závažná choroba nese celou řadu dalších komplikací (hepatická encefalopatie, hypokoagulační stavy, portální hypertenze s jícnovými a kardiálními varixy s rizikem krvácení a vznikem ascitu a s nedostatečnou metabolizací steroidů s následnými hormonálními změnami).

2.3.4 Hepatitida – radiologický nález V CT-obraze jsou patrné četné nespecifické změny jako hepatomegalie, zesílení stěny žlučníku, periportální projasnění (při ortográdně zachycené portě cirkulární), difuzní změna denzity jako u cirhózy, steatózy nebo fibrózy (Limanond, 2004). Periportální projasnění je podmíněné přítomností tekutiny a lymfedémem kolem porty. Tento obraz ale není specifický pro hepatitidu a můžeme ho zachytit i u nemocných s kongescí, rejekcí jater po transplantaci, AIDS, při poranění jater a u nádorů (Dodd, 1999; Ernst, 1998; Limanond, 2004; Mortelé, 2004). Přítomné mohou být i regenerativní uzly, které se při postupující nekróze jaterního parenchymu zvětšují. Mohou být hypodenzní a pak simulují jaterní metastázy (Brown, 1997; Hayashi, 1999; Hussain, 2002; Kim, 2000). U chronické aktivní hepatitidy můžeme pozorovat v 65 % lymfadenopatii (v oblasti porty, gastrohepatálním ligamentu a v retroperitoneu), která může být při CT-vyšetření jediným patologickým nálezem (Limanond, 2004; Mortelé, 2004; Laghi, 2003). Hlavní úkol CT je ale vyloučit tumor, především HCC. Při ultrazvukovém vyšetření jsou játra zvětšená, echogenita parenchymu je nízká a stěna větviček portální žíly je naopak výrazně echogenní (rozdíl echogenit mezi jaterním parenchymem a periportální kolagenní tkání je podmíněný nejspíše otokem a infiltráty zánětlivých buněk). Zesílená může být stěna žlučníku a patrná je hepatomegalie. U těžké chronické hepatitidy vidíme zvýšenou echogenitu parenchymu a stěny portální žíly jsou špatně definovatelné (Mortelé, 2004; Laghi, 2003; Blachar, 2001). Tento obraz je podmíněný fibrózou


39

a zánětlivými změnami lobulů v okolí portální žíly (Blachar, 2001; Boloni, 1991). Obraz je nespecifický a nalezneme ho i u tukové přestavby a cirhózy. U aktivní hepatitidy ale přitom vidíme zvětšené uzliny na lig. gastrohepaticum (Dodd, 1999). Hlavní úloha ultrazvuku u nemocných s podezřením na hepatitidu je vyloučit obstrukci či dilataci žlučových cest. Obdobně nespecifický nález lze nalézt na MR, kde můžeme zvláště postkontrastně sledovat nehomogenity sycení (Hussain, 2002; Shimizu, 2003). MR však bývá u hepatitid indikováno jen zcela výjimečně, a to především při podezření na HCC (Krinsky, 2000; Kim 2000). Hlavní úlohou zobrazovacích metod při vyšetření nemocných s hepatitidou je vyloučit možný HCC a obstrukci žlučových cest.

2.3.5 Jaterní cirhóza – radiologický nález Velká část změn jater v CT obraze u nemocných cirhózou se týká jejich objemu a tvaru. Typicky je zmenšený pravý lalok s hypertrofií l. caudatus a zvětšeným levým lalokem (segmenty II a III). Jev je znám jako „kissing liver“, tj. játra se dotýkají sleziny (Gabata, 1999). Poměr velikosti l. caudatus / pravý lalok je 0,65 a více; podle některých autorů má až 90% specificitu pro jaterní cirhózu. Játra mají „mramorovaný“ vzhled (střídají se hyperdenzní i hypodenzní oblasti). Patrný je ascites a polycyklické kontury jater. Postkontrastně může být jaterní parenchym homogenní a pozorujeme četné varixy – vnitřní kolaterály a rekanalizované portosystémové spojky (Dodd, 1999). Portální žíla je rozšířená. Při 13 mm a více je vysoká pravděpodobnost cirhózy (Boloni, 1991). V játrech vidíme fibrózní septa (hypodenzní pruhy). Rozvoj fibrózy vede k rozšíření fissura interlobaris a interponovaní hepatální flexury mezi játra a bránici (Dodd, 1999; Blachar, 2001; Brown, 1997). Stěna tlustého střeva může být zesílená především u nemocných s těžkou cirhózou, zesílená je pak zejména stěna pravé poloviny tlustého střeva. Toto zesílení je zřejmě podmíněné poruchami krevního toku a hydrostatického tlaku. Podobně ale můžeme vidět i zesílení stěny tenkého střeva (edém stěny tenkého střeva). Zvýšená je denzita mezenteriálního tuku – „edém tuku“ (Brown, 1997; Dodd, 1999). Z ložiskových změn můžeme zobrazit:

•

• •

regenerativní uzly – nativně mají denzitu jako játra, tedy jsou patrné jen při nodulárních konturách jater. Obsahují-li ale hodně železa, mohou být nativně hyperdenzní. V arteriální fázi jsou izodenzní s jaterním parenchymem, při CTA jsou kolem nich patrná hyperdenzní „septa“ (ohraničení). V portální fázi jsou relativně hyperdenzní, ohraničené hypodenzními septy (Kim, 2002). Ve venózní fázi je pak jaterní parenchym homogenní. Vazivová septa mezi uzly se tedy sytí odlišně a pak mají uzly nižší denzitu než septa (v časné fázi arteriální, ale i portální). V uzlech můžeme zachytit nekrotické okrsky, které jsou většinou nativně i postkontrastně hypodenzní (Hayashi, 1999; Hussain, 2002; Kim, 2000); adenomatózní hyperplastické uzly jsou při CT-vyšetření nativně hypodenzní. Sytí se většinou stejně jako okolní játra (nejméně 50 % krve do nich přitéká cestou portální žíly) (Dodd, 1999; Hussain, 2002; Lee, 1997); HCC je nativně hypodenzní, postkotrastně se sytí především v časné arteriální fázi. I hypovaskulární HCC se sytí více než AH (Laghi, 2003);


40

• • •

splývavou fibrózu, která je nativně pruhovitá, hypodenzní. Postkontrastně se sytí a kontrast přetrvává v pozdní fázi vyšetření (Ernst, 1998; Dodd, 1999; Yoshikawa, 1992); segmentální nebo lobární ztrátu objemu – zmenšené úseky jater mají nízkou denzitu nativně. Postkontrastně se sytí různě (Gabata, 1999); fokální tukové změny, které mají obecně nižší denzitu než jejich okolí (Limanond, 2004; Murakami, 1999; Van Hoe, 1994).

Nodulární charakter jater, ložiskové změny (hypo- a hyperechogenní), vaskulární změny – toky v portální žíle a jaterních žilách, velikost jater, ascites, přítomnost kolaterál a zesílení stěny tenkého i tlustého střeva jsou známky jaterní cirhózy a jejich komplikací v ultrazvukovém obraze. Při MR-vyšetření platí (Kim, 2000; Krinski, 2000; Yu, 1998):

• •

•

• • • •

regenerativní uzly – MR má vyšší senzitivitu oproti CT, noduly jsou hypointenzní a septa hyperintezní v T2 obraze a po podání gadolinia se sytí (Hussain, 2002); adenomatózní hyperplastické uzly mají specificky vysoký signál při T1 a jsou hypointenzní při T2 /gradient-echo obraze. Je to podmíněné akumulací hemosiderinu a železa v těchto uzlech (Hussain, 2002). V ultrazvukovém obraze jsou hypoechogenní, při použití vyšetření „power doppler“ v nich nezachytíme arteriální toky (Gonzáles, 1999). Při angiografii se nesytí; HCC má vyšší intenzitu signálu v T2 váženém obraze (Kang, 2003). Přesto tento obraz není charakteristický a ani s použitím specifických kontrastních látek nelze v MR-obraze jednoznačně vyloučit nebo potvrdit přítomnost tumorózního ložiska v cirhotickém terénu (Hussain, 2002; Sahani, 2004). Při angiografii je hypervaskularizovaný, v ultrazvukovém obraze hypoechogenní, ale i hyperechogenní, a při použití vyšetření „power doppler“ v něm zachytíme arteriální toky (Choi, 1996; Isozaki, 2003; Sahani, 2004); splývavá fibróza má heterogenní, pruhovité intezity v T1/ T2 obraze; periferně lokalizovaný pruh tkáně, který se nešíří do porty; segmentální nebo lobární ztráta objemu; fokální tukové změny.

Při vyšetřování nemocných s jaterní cirhózou se musíme především zaměřit na vyloučení nebo prokázání portální hypertenze a přítomnosti HCC (Boloni, 1991; Brown, 1997; Hayashi, 1999). Při hodnocení ložiskových změn v cirhotických játrech je nutné vzít v úvahu i etiologii cirhózy. Jiná je pravděpodobnost výskytu HCC u nemocných s prodělanou hepatitidou C, a jiná u pacientů s alkoholickou cirhózou. Obecně platí, že ložisko, které je v arteriální fázi hypervaskularizované, které „stahuje“ lipidiol nebo které se sytí při angiografii, je nutno považovat za možný HCC (Buetow, 1994; Colagrande, 2000; Hayashi, 1999; Itai, 1997; Lencioni, 1997). Na druhé straně i nesytící se ložisko může být HCC či adenom.

2.4

Genetika primárních nádorů jater (L. Foretová, D. Valík)

2.4.1 Hepatocelulární karcinom Mezi nejčastější nádory jater dospělého věku patří hepatocelulární karcinom. Ve většině případů jde o sporadicky vzniklé nádory, jejichž etiologickým faktorem mohou být i he-


41

patitida B nebo působení aflatoxinů. Předpokládá se, že geografická rozdílnost výskytu tohoto onemocnění je způsobena faktory zevního prostředí. 2.4.1.1 Somatické genetické změny v hepatocelulárním karcinomu V nádorových buňkách sporadického hepatocelulárního karcinomu bývají často nacházeny specifické mutace v genu p53. Mutace GC →TA v kodonu 249 je považována za důsledek působení aflatoxinu B1 a viru hepatitidy B. U ostatních tumorů je spektrum mutací v p53 genu mnohem širší. Mutace v kodonu 249 je málo častá u hepatocelulárních nádorů v Evropě a USA. Ztráta heterozygozity (LOH) se nachází často na lokusech chromozomu 1p, 4, 5q, 10q, 11p, 13q, 16q a 17p. Není známá asociace mezi LOH a specifickým integračním místem viru hepatitidy B. Studie o mutacích onkogenu RAS v primárním karcinomu jater jsou sporé. Vyskytují se v experimentech na myších u chemicky indukovaných nádorů jater. Byla popsána aktivace cyklinu D a A, genů katalyzujících buněčný cyklus. Somatické mutace se mohou objevovat i v tumor-supresorových genech p53, IGF2R, p16, Rb a v transkripčním aktivátoru beta-kateninu. Gen p16, cyklin-dependentní inhibitor kinázy, je inaktivován především formou post-transkripční regulace a účastní se počátečních fází karcinogeneze. Redukovaná exprese genu p27Kip1 je také součástí procesu vývoje hepatocelulárního karcinomu. Bylo zjištěno, že změna v expresi jednoho nebo více inhibitorů cyklin-dependentních kináz, p16, p21 a p27Kip1, se objevuje u 90 % hepatocelulárních karcinomů. Amplifikace a overexprese cyklinu D1 se nachází také v tumorové tkáni. Porucha G1 fáze buněčného cyklu je tedy v karcinogenezi hepatocelulárního karcinomu významným mechanizmem. Chronická infekce virem hepatitidy B je známým etiologickým agentem ve vzniku hepatocelulárního karcinomu. Virus se může integrovat do genomu hepatálních buněk na mnoha místech různých chromozomů. Může indukovat změny buněčné DNA (delece nebo jiné alterace), změny genů kontrolujících buněčné dělení či aktivovat a zvyšovat expresi buněčných protoonkogenů pomocí virových promotorů. Dlouhá latentní doba mezi infekcí virem hepatitidy B a vznikem nádoru jater je dokladem toho, že se virus může karcinogeneze účastnit různými způsoby (nespecifický zánět a regenerace hepatocytů, akumulace genetických alterací, integrace do genomu buňky). Integrace HBV do genomu je považována za iniciátora nádorového procesu a je díky chemickým a hepatotoxickým karcinogenům následována promocí nádoru. Transkripce integrované virální DNA je často spojena i s transkripcí přilehlých oblastí, které mohou zahrnovat protoonkogeny. Například takto vzniklý protein Hbx interferuje s DNA reparačními mechanizmy vazbou na XAP-1/UVDDB, který se váže na poškozenou DNA, což vede k akumulaci DNA mutací. Hbx může vytvářet komplex s C-koncem p53 proteinu a zabránit jeho vstupu do jádra, čímž poruší p53-mediovanou apoptózu. HBV-pozitivní hepatocelulární karcinomy prokazují zvýšenou expresi různých onkogenů a růstových faktorů, např. v-erbA, steroidního receptorového onkogenu, RAR-beta genu kódujícího beta-receptor pro kyselinu retinovou, cyklin-A genu, který je klíčovým faktorem během růstových regulačních provesů v S fázi, c-myc, c-N-ras a TGF-beta. U chronické hepatitidy C může působit na vznik nádoru jater konstitutivní aktivace transkripčního faktoru nazývaného nukleární faktor kappa-B (NFkB) a jeho antiapoptotický

42


efekt. Chronický zánět jater je asociován s hepatocelulárním karcinomem a právě mediátory zánětlivé reakce jsou někdy považovány za hlavní karcinogen. Karcinom jater bývá méně často vídán u pacientů s chronickou hepatitidou C léčených interferonem a vyskytuje se méně i u hepatitidy C s minimální zánětlivou reakcí. Integrace viru do genomické DNA nebyla prokázána. Jako prognostický marker je někdy používána zvýšená exprese proteinu p53, která je spojena s rychlejším růstem a invazivitou tumoru. I počet a typy p53 mutací v hepatických uzlech mohou sloužit k určení multifokálního nálezu nebo určit metastatický původ. U 25 % pacientů s karcinomem jater je možné detekovat cirkulující protilátky proti p53 v séru. Familiární nakupení nádorů jater se popisuje pouze zřídka a relativní riziko možného onemocnění u příbuzného prvního stupně nemocného karcinomem jater je odhadováno na 2,4, z čehož vyplývá poměrně malá účast genetického podílu na tomto onemocnění. Nádory jater mohou komplikovat chronické jaterní onemocnění a cirhózu vznikající z různých příčin, i genetických. Tab. 3 Genetické příčiny nádorů jater Nejčastější genetické příčiny nádorů jater

Méně časté příčiny

• hemochromatóza • deficit alfa-1-antitrypsinu • glykogenózy typu 1 (von Gierke) a 4 (Andersen) • tyrosinemie typ I • Fanconiho anemie • Wilsonova choroba

• galaktosemie • hereditární fruktózová intolerance • nadbytek železa u talasemie a hereditární hemoragické teleangiektázie • akutní intermitentní porfyrie • atrézie žlučových cest • neonatální hepatitida • cystická fibróza • De Toniho-Fanconiho syndrom • Wernerův syndrom • neonatální velkobuněčná hepatitida • familiární cirhóza • neonatální hemochromatóza

U hemochromatózy se vyvíjí karcinom jater v případě cirhózy asi u jedné třetiny případů a relativní riziko může dosahovat 200. Jedná se o autozomálně recesivní chorobu, kdy heterozygoti mohou mít parciální defekt a ženy bývají méně klinicky ovlivněny vzhledem k menstruačnímu krvácení. Frekvence heterozygotů v populaci se odhaduje na 10 %. Nádor jater se může objevit výjimečně i bez průkazu cirhózy. Jeho gen byl objeven a bylo zjištěno, že určité mutace se mohou predilekčně vyskytovat v různých populacích. Pokud je to možné, je vhodné přímé testování mutačních změn u pacienta a prediktivní testování u příbuzných, neboť biochemické testy nemusejí být dostatečně senzitivní. Je známo, že u 38 % homozygotů se vyskytuje HLA haplotyp A3, B7, zatímco v normální populaci jenom u 6 %. Haplotyp A3, B14 se vyskytuje asi v 16 %, v ostatní populaci v 0,2 %. Plánuje-li proto pacient s hemochromatózou rodičovství a má partnera s tímto rizikovým haplotypem, je vhodné genetické vyšetření. Časná detekce onemocnění a včasná léčba může zabránit riziku vzniku hepatocelulárního karcinomu.


43

Deficit alfa-1-antitrypsinu je autozomálně recesivní choroba, predisponující také k hepatocelulárnímu karcinomu. Frekvence onemocnění je asi 1 na 2000 porodů. PI gen-proteázový inhibitor na chromozomu 14q31-32 je dlouhý 12,2 kb, má 7 exonů a 6 intronů. Dominantním místem produkce alfa-1-antitrypsinu jsou játra, je však také produkován v makrofázích, monocytech a neutrofilech. Podle rozdílu v elektroforetické mobilitě se rozlišují různé varianty proteinu. Nejčastější je varianta M (medium) se střední rychlostí migrace, varianty F (faster) a S (slower) migrují rychleji a pomaleji než M. Varianta Z migruje nejpomaleji. Bylo identifikováno více jak 75 různých PI alelických variant v sekvenci DNA, z nichž většina vede ke snížené sérové hladině alfa-1-antitrypsinu. Alela M se vyskytuje u 95 % kavkazské populace a produkuje normální hladinu alfa-1-antitrypsinu. Alela S je spojena s mírně sníženou a alela Z s vysoce sníženou hladinou alfa-1-antitrypsinu. Velmi malé procento populace neprodukuje žádný alfa-1-antitrypsin, má tzv. „null“ alelu, která je způsobena mutací vedoucí k poruše produkce jakéhokoliv funkčního proteinu. Jedinci homozygotní pro Z alelu nebo mající Z a „null“ alelu jsou označováni jako „PI Z jedinci“ a mají asi 15% hladinu alfa-1-antitrypsinu. U těchto jedinců je vyšší riziko hepatocelulárního karcinomu. Asi 10 % má neonatální cholestatickou žloutenku a u 25 % se vyvine cirhóza jater. V dospělém věku je u PI Z relativní riziko pro vznik cirhózy 7,4, pro hepatocelulární karcinom 20 oproti ostatní populaci. Hlavním klinickým rysem deficitu alfa-1-antitrypsinu je však plicní onemocnění – chronická obstruktivní plicní choroba. Lidé s glykogenózou typu 1 (synonymum: von Gierkeho choroba, dědičnost je autozomálně recesivní) mají vyšší riziko adenomů jater, hepatoblastomů a hepatocelulárních karcinomů. Typ 4 této choroby vede také ke zvýšení rizika cirhózy a nádoru jater. Další nemocí, která výrazně zvyšuje riziko hepatomu, je autozomálně recesivní hereditární tyrozinemie typ I (defekt fumaryl-acetoacetázového genu na chromozomu 15q). Asi třetina těchto dětí (pokud přežije věk pěti let) onemocní nádorem jater. Galaktosemie, hereditární fruktózová intolerance i další vrozená onemocnění mohou vést ke chronickému poškození jater a predisponovat ke karcinomu jater. Wilsonova choroba je autozomálně recesivní střádavé onemocnění, které může vést k cirhóze jater. Talasemie a hemoragická teleangiektázie, hepatická porfyrie a intermitentní porfyrie mohou také predisponovat ke vzniku jaterního karcinomu. Riziko cirhózy a následně karcinomu jater je zvýšeno u neonatální hepatitidy, atrézie žlučových cest, cystické fibrózy a De Toniho-Fanconiho syndromu. Fanconiho anemie může být, především díky léčbě androgeny, spojena s rizikem vývoje nádoru jater. Wernerův syndrom (progerie dospělého věku) je také spojen se zvýšeným rizikem nádoru jater. Idiopatická familiární jaterní cirhóza, u níž není známá příčina, je velmi heterogenní skupina onemocnění, často se zevní etiologií. Neonatální velkobuněčná hepatitida je vzácné autosomálně recesivní onemocnění, kde je občas popisován nádor jater. Mezi tato onemocnění patří i neonatální hemochromatóza. Familiární kumulace hepatocelulárního karcinomu byla popsána, nicméně je složité vyloučit negenetické příčiny. U velké části rodinných případů byli nemocní dlouhodobými nosiči HBsAg. Existuje pouze velmi málo případů familiárního nádoru jater bez přítomnosti cirhózy v rodině. Geneticky podmíněná variabilita enzymatické detoxikace aflatoxinu B může být i zdrojem predispozice ke karcinomu jater. U Lynchova syndromu (hereditární nepolypózní kolorektální karcinom) se v některých rodinách objevují i nádory jater. Hlavními příznaky tohoto nádorového syndromu jsou časně se vyskytující karcinom kolorekta, především v proximálních úsecích tlustého střeva,

44


opakovaný výskyt v rodině, u žen vysoké riziko nádorů dělohy, zvýšené riziko i dalších nádorů, jako je karcinom ovaria, žlučových cest, močového měchýře, slinivky, žaludku, riziko lymfomů i nádorů CNS (glioblastomu). Zárodečné mutace v genu BRCA2, APC i genu p16 byly popsány i u výskytu hepatocelulárního karcinomu, což ukazuje na to, že tento karcinom může být vzácně i součástí hereditárního syndromu nádorů prsu, familiární adenomatózní polypózy i syndromu familiární formy maligních melanomů. Sekundární malignity po léčbě hepatocelulárního karcinomu jsou popsány a většinou se jedná o typy nádorů vyskytující se u familiárních nádorových syndromů.

2.4.2 Cholangiokarcinom jater Tyto nádory epiteliálních buněk žlučových cest v játrech se vyskytují častěji u mužů. Vyskytuje se 15× méně a v zhruba o deset let pozdějším věku než hepatocelulární karcinom. Chronické onemocnění jater nehraje v etiologii tak důležitou roli. U pacientů s ulcerózní kolitidou je riziko vzniku cholangiokarcinomu asi 10× vyšší než u ostatní populace. Familiární agregace nádorů žlučových cest je vzácná. Periampulární nádory se mohou vyskytovat u familiární adenomatózní polypózy. Nádor se může vyskytnout u kongenitální dilatace žlučových cest, u kongenitální absence žlučníku a cystických duktů. U velké části nádorů žlučových cest je v nádoru detekovatelná mutace v genech p16InK4 a p15InK4B.

2.4.3 Hepatický angiosarkom Tento vzácný tumor se vyskytuje spíše v souvislosti s expozicí škodlivinám typu vinylchlorid, anorganický arzén aj.

2.4.4 Hepatoblastom Hepatoblastom je vzácný nádor dětského věku, který se vyskytuje více u chlapců, většinou ve věku do 3 let. Nemá žádnou souvislost s hepatitidou B a cirhózou. Může se vyskytovat u syndromů spojených s nadměrným růstem dítěte:

• • • • • •

kongenitální hemihypertrofie Beckwithův-Wiedemannův syndrom Sotosův syndrom Bannayanův-Rileyův-Ruvalcabův syndrom Weaverův syndrom Marshallův-Smithův syndrom

Pro screening hepatoblastomu u Beckwithova-Wiedemannova syndromu s hemihypertrofií se doporučuje sledovat kromě jiného i sérový alfa-fetoprotein a provádět ultrazvuk břicha po třech měsících od narození do tří let a později po šesti měsících do šesti let. V nádorové tkáni hepatoblastomu bývají nacházeny delece chromozomu 11. Nádor bývá i součástí familiární adenomatózní polypózy, nicméně se jedná o řídký nález. Hlavními příznaky familiární adenomatózní polypózy jsou mnohočetné polypy v aborální části tlustého střeva, které se objevují mnohdy již v dospívání. Vysoké riziko kolorektáního karcinomu v mladém věku vede k profylaktické koloktomii, většinou do 25 let věku. Vyšší


45

riziko je pro vznik dezmoidů, nádorů štítnice a někdy i nádorů CNS (meduloblastomu). Jiné familiární formy nejsou časté.

2.5

Ostatní difuzní jaterní procesy (patologicko-radiologické korelace)

2.5.1 Steatóza Jedná se o patologický stav, který bývá obecně vyvolán toxickým poškozením jater nebo úrazem. Ke steatóze dochází vždy, když je větší produkce, extenzivní uvolňování či zhoršené odbourávání mastných kyselin. Mezi nejčastější příčiny patří abúzus alkoholu, obezita, cukrovka, těhotenství, dlouhodobé podávání steroidů, malnutrice, chemoterapie a hyperalimentace. Příčiny tukové infiltrace jater, ať již fokální či difuzní, jsou nejasné. Viníkem může být změna vaskularizace části parenchymu cestou portální žíly či fokální metabolické změny. Klinický obraz je bez jakékoliv odchylky. Z hlediska diagnostiky je nález důležitý především diferenciálně diagnosticky. Obraz tukové infiltrace se může v poměrně krátkém čase i několika týdnů dramaticky měnit. Vlastní patologicko-anatomický nález Při steatóze dochází k akumulaci tuků (triglyceridy, cholesterol) v hepatocytech a v Disseho prostorách. Postupně se objevuje transformace hepatocytů až k obrazu lipocytů. Dochází i k retenci proteinů, což vede k dalšímu buněčnému zahlcení. Distribuce lipocytů může být nepravidelná, fokální nebo difuzní, a z hlediska velikosti tukových vakuol malokapénková a velkokapénková. Vlastní radiologický nález V CT-obraze je typicky hypodenzní parenchym (pod 30 HU, ale často i s negativními hodnotami). Obecně mají játra nativně i postkontrastně nižší denzitu než slezina. Lobus caudatus a okolí či lůžko žlučníku bývají ušetřeny. Cévy vystupují jako relativně hyperdenzní struktury. Postižení může být difuzní, mapovité, mít charakter malých ložisek anebo jen jednoho či několika ložisek. Obraz bývá někdy velmi bizarní (Limanond, 2004). Postkontrastně se jaterní parenchym sytí homogenně, denzita jater ale zůstává nepravidelná. Tento obraz může překrýt mnohé hypodenzní léze, jiné se stávají relativně izodenzními nebo hyperdenzními. Může být přidružená cirhóza. MR v T1 bývá mírně hyperintenzní, nejlépe jsou ale změny patrné v měřeních s potlačením signálu z tuku (např. fat-sat). Po aplikaci kontrastní látky dochází k homogennímu sycení, a to jak po podání nespecifických, tak po podání orgánově specifických látek. V tomto ohledu je tedy MR výhodnější metodou a může být indikováno po nejasném nálezu na CT-vyšetření. V ultrazvukovém obraze je jaterní parenchym hyperechogenní (ve srovnání se slezinou či korou ledvin) a normálně vaskularizovaný (cévy nejsou nijak stlačené ani dislokované). V diferenciální diagnostice je podstatné, že cévy, především jaterní žíly, probíhají oblastí tukové infiltrace bez známek patologie (nejsou stlačené, dislokované ani rigidní) a toky v nich jsou zcela normální. Důležité je měřit denzitu jak nativně, tak v jednotlivých postkontrastních fázích. Steatóza je reverzibilní změna, obraz se může měnit během týdnů, a dokonce i dnů.

46


1a

1b

1c

2a

2b

2c

3a

3b

3c

4a

4b

4c

Kazuistika II/1 (ložisková steatóza) Při nativním CT-vyšetření je patrná nehomogenní struktura jater s výrazně hypodenzním ložiskem v S VII (1a–1c). Postkontrastně se charakter tohoto ložiska nemění, stejně jako struktura jater, a to jak v arterio-portální fázi (2a–2c), tak v pozdní fázi vyšetření (3a–3c). Při měření nacházíme v ložisku četné negativní denzity. Při kontrolním CT-vyšetření za 6 týdnů ložisko mizí (4a–4c).


1a

1b

1c

1d

1e

1f

47

Kazuistika II/2 (mapovitá steatóza) Při nativním CT-vyšetření je patrná nehomogenní, mapovitá struktura jater s výrazně nízkou denzitou (1a–1c). Jaterní cévy se jeví nativně relativně hyperdenzní. Po aplikaci kontrastní látky se v arteriální fázi (1d, 1e) a ještě více v pozdní fázi vyšetření (1f) rozdíly v denzitě jater stírají a obraz mapovité struktury mizí. 1a

1b

1c

1d

Kazuistika II/3 (mapovitá steatóza) V arterioportální fázi CT-vyšetření je patrná nehomogenně hypodenzní struktura části S VIII–S V s ostrým ohraničením. Oblast má geografický charakter (1a, 1b). Postkontrastně se celá játra již v portovenózní fázi sytí homogenně (1c, 1d).

48


1a

1b

1c

2

3

4a

4b

5a

5b

6a

6b

Kazuistika II/4 (ložisková steatóza a HCC) V ultrazvukovém obraze vidíme v pravém jaterním laloku četná hyperechogenní ložiska (1a–1c). Po podání kontrastní látky tato ložiska mizí (2), na hranici SVII a S VIII se ale objevuje asi 20 mm velké ložisko, které se výrazně sytí v arteriální fázi (3). Při CT-vyšetření jsou v pravém laloku patrná hypodenzní ložiska fokální steatózy (4a, 4b). V portální fázi jsou tato ložiska dobře patrná (5a, 5b). V arteriální fázi se objevuje hypervaskularizované ložisko (HCC) na hranici segmentů VII a VIII (6a, 6b).


49

2.5.2 Hemochromatóza Jedná se o pacienty, u kterých dochází primárně nebo sekundárně k abnormálně zvýšenému ukládání železa v játrech. Primární hemochromatóza je autozomálně recesivní onemocnění. Postihuje muže 10× častěji než ženy. Dochází ke zvýšenému vstřebávání železa ve střevě a jeho mohutnému ukládání v játrech, srdci, pankreatu, endokrinních žlázách, kloubech a kůži. Klinická manifestace zahrnuje obraz triády: onemocnění jater, hyperpigmentaci a diabetes mellitus. Přitom se může objevit selhání srdce, arytmie, alopecie či artropatie malých kloubů ruky. Sekundárně se objevuje u nemocných po opakovaných transfuzích krve, při zvýšení příjmu železa, u nemocných s postižením jater, např. s alkoholickou cirhózou, a u pacientů s portokaválním shuntem. Železo se ukládá v retikuloendoteliárním systému bez postižení jiných orgánů. Vlastní patologicko-anatomický nález U primární hemochromatózy nalezneme železo v jaterním parenchymu. V základním barvení hematoxylin-eozin tvoří rezavě hnědé hrudky a od ostatních pigmentů jej lze odlišit speciálním barvením, ve kterém se barví modře. Nejprve je železo v periportálních prostorách, poté se objevuje difuzně. U sekundární hemochromatózy najdeme železo v Kupfferových buňkách retikuloendoteliárního systému. Depozita kovu podněcují rozvoj vazivové reakce, což může vést až ke vzniku jaterní cirhózy. Mechanizmus je stejný jako u alkoholické cirhózy – tedy přímá stimulace produkce kolagenu. Vlastní radiologický nález V CT-obraze je patrný hyperdenzní parenchym (100 i více HU) a často obraz cirhózy. Dual energy CT umožňuje kvantifikovat množství železa. Denzita jater je 75–130, u primární formy jsou podobné změny taky v pankreatu a v srdci. Obraz ale může být komplikován přítomnou jaterní cirhózou. Při MR vidíme v T2 váženém obraze výrazné snížení intenzity signálu (superparamagnetický efekt železa). Často jsou přítomné nehomogenity struktury jaterního parenchymu. Použití kontrastních látek nepřináší žádné výhody, i postkontrastně může být sycení nehomogenní, což je způsobeno interakcí magnetického efektu atomů železa. U primární hemochromatózy je podobný obraz patrný při vyšetření srdce a pankreatu. Při ultrazvukovém vyšetření jsou změny echogenity podmíněny především nasedající cirhózou. Železo samo o sobě výrazněji odrazivost jater neovlivňuje. CT i MR mají velkou senzitivitu i specificitu pro diagnostiku hemochromatózy, difuzně nízká intenzita signálu v T2 na MR je specifičtější než vysoká denzita při CT. U hemochromatózy je zvýšené riziko výskytu HCC (ložiska vysoké intenzity signálu v T2), při CT pak hypodenzní, sytící se okrsky.

2.5.3 Buddův-Chiariho syndrom Buddův-Chiariho syndrom je celá skupina akutních chorob, které podmiňují poruchu odtoku krve z jater (obstrukce jaterních žil či DDŽ). Jedná se o poměrně vzácné onemocnění. Může mít formu akutní i chronickou. Akutní forma je nejčastěji podmíněna trombózou jaterních žil nebo DDŽ (různé hyperkoagulační stavy jako polycythemia vera, těhotenství,

50


užívání antikoncepce). Obstrukce může vzniknout i u tumorů, např. HCC, karcinomu ledviny nebo nadledviny. Další možnou příčinou poruchy odtoku krve z jater jsou vazivové řasy, pruhy či membrány v DDŽ nebo anomálie DDŽ či pravého srdce. Jednou z příčin může být i fibróza jaterních žil (u zánětů). Venookluzivní onemocnění vzniká při obliteraci sublobárních či centrálních jaterních žil. Klinický obraz je stejný jako u Buddova-Chiariho syndromu. U chronického Buddova-Chiariho syndromu dochází k vývoji četných kolaterál:

• • • • •

levá renální žíla (rena hemiazygos): přívody levé renální žíly jsou četné a její větvení podstatně složitější než pravé renální žíly (v. phrenica inferior, kapsulární žíly, adrenární žíly a gonadální žíly). Navíc tato žíla komunikuje s retroperitoneálními žilami; vertebrolumbální žíla (vena azygos): jedná se o jednu z nejčastějších kolaterál u B/Ch syndromu. Tok v DDŽ se obrátí do v. iliace com. a pak pokračuje přes ascendentní lumbální žíly do v. azygos; kolaterály v přední břišní stěně: jedná se o komplex žil, který zahrnuje v. epigastrica inf., superficiální epigastrické žíly a v. circumflex iliac; intrahepatální kolaterály: mohou vznikat spojky mezi systémovými žilami cestou subkapsulárních žil anebo venovenózní, intrahepatální spojky. Většinou se jedná o spojky mezi pravou a levou jaterní žilou; kolaterály v. phrenica inferion-pericardiacophrenic: pravá v. phrenica inferion je drénovaná většinou přímo do DDŽ. Levá mívá dvě větve, jednu do levé v. renalis a druhou do DDŽ. Ústí levé jaterní žíly a levé frenické žíly do DDŽ jsou těsně u sebe.

Vlastní patologicko-anatomický nález V obraze dominuje těžká centrilobulární kongesce (překrvení), hepatocelulární nekróza a atrofie – vše podmíněné jaterní žilní obstrukcí. Disseho prostory jsou roztažené a „napumpované“ krví a mohou se trhat. Patrný může být trombus v centrální jaterní žíle. U chronické formy pak vidíme centrilobulární fibrózu, retikulinová vlákna a fibrin se kumulují v jaterních žílách. Otvírají se intrahepatální kolaterály, aby došlo ke zmírnění přetlaku. Při obstrukci hlavních jaterních žil dochází ke kompenzatornímu zvětšení l. caudatus, který je přímo drenovaný do dolní duté žíly. Vlastní radiologický nález Jaterní žíly nejsou nativně ani postkontrastně patrné nebo jsou nápadně tenké a krátké. Postkontrastně je typické skvrnité sycení jater s pozdním sycením kolem jaterních žil a na periferii jater. Játra mají ale hladké kontury a nemají nodulární strukturu. L. caudatus může být kompenzatorně zvětšený (při scintigrafickém vyšetření má l. caudatus charakter „horkého“ uzlu). Intrahepatální DDŽ bývá zúžená. Patrné jsou další kolaterály:

• • • •

levá renální žíla (v. hemiazygos): vytvořený zkrat může být v CT-obraze zaměněn za vaskularizovanou, paraaortální masu; vertebrolumbální žíla (v. azygos): kolaterály probíhají podél páteře a posterolaterálně od aorty; kolaterály v přední břišní stěně: v CT-obraze jsou vv. epigastricae inf. a posterolaterálně uložené kolaterály pak vv. epigastricae superficiales. Tyto kolaterály mohou vytvářet obraz caput medusae; intrahepatální kolaterály: při CT-vyšetření se tyto spojky špatně zobrazují;


•

51

kolaterály v. phrenica inferior-pericardiacophrenica: při CT-vyšetření můžeme zobrazit perikardiofrenické kolaterály jako vaskularizované masy v levém kardiofrenickém úhlu;

V ultrazvukovém i MR-obraze nevidíme jaterní žíly, respektive proudění krve v těchto žilách v barevném dopplerovském záznamu (Gonzáles, 1999). Při MR-vyšetření může být patrné tzv. znamení „čárky“ – obraz hyperintenzních čárkovitých jaterních varixů – žil, ve kterých teče krev velkou rychlostí a vzniká tak obraz artefaktu. Přínosná může být MR-angiografie, která prokáže omezení či absenci toků v jaterních žilách. V diferenciální diagnostice přichází do úvahy jaterní cirhóza a jaterní kongesce. MR-vyšetření přinese nejvíce informací, metodou první volby je ale ultrazvuk s barevným „dopplerem“.

2.5.4 Wilsonova choroba Wilsonova choroba neboli hepatolentikulární degenerace je autozomálně recesivní onemocnění metabolizmu mědi. Poškození biliární exkrece žluči vede k akumulaci a vytvoření toxické hladiny mědi v játrech, mozku a rohovce (klinicky obraz Kayserova-Fleischerova prstence). Sérová hladina ceruloplazminu (protein obsahující měď) je většinou nízká. Přitom je ale vysoká hladina „volné“ mědi a mědi v játrech. Vlastní patologicko-anatomický nález Depozita mědi za použití speciálních barvení najdeme periportálně a podél jaterních sinusoidů. Dochází ke vzniku zánětlivé reakce na přítomnost mědi s epizodami akutní hepatitidy spojené s ukládáním tuku v játrech a periportálním zánětem. Následně se může objevit chronická aktivní hepatitida. Vlastní radiologický nález V CT pozorujeme zvýšení denzity jater (nodulární), často v kombinaci se steatózou a cirhózou. Při MR-vyšetření je obraz beze změn intenzity signálu (změny jsou podmíněné jen steatózou či cirhózou, samotná měď patrná není, což je obdobné i v MR-obrazu mozku, kde jsou zobrazitelné pouze reaktivní gliotické změny okolo depozit mědi). Ultrazvuk je bez typického nálezu. Nález MR většinou nekoresponduje s CT-obrazem.

2.5.5 Schistosomiáza (motolice) Schistosomiáza je jeden z šesti tříd organizmů, které využívají člověka jako hostitele. Schistosoma japonicum a Schistosoma mansoni typicky vyvolávají onemocnění jater. Tato nemoc se vyskytuje především v Asii, v Africe a Latinské Americe. V Evropě je vzácná. Motolice se do krve dostává z vody přes kůži. Vyvinutí červi se usazují v mezenterické žíle či venách močového měchýře a rekta, kde kladou vajíčka a někdy způsobují endoflebitidy a trombózu. Vajíčka se dostávají buď do stolice, nebo do portální žíly. Přímo v játrech vajíčka způsobují zánětlivé změny s eozinofilií. Není vzácný přechod v cirhózu a výjimečně až v karcinom.

52


Vlastní patologicko-anatomický nález Vajíčka motolice embolizují periferní větve portální žíly, a podmiňují tak vznik presinusiodální hypertenze a vyvolávají granulomatózní reakci. Vzniká rozsáhlá fibróza (široké vazivové pruhy v játrech). Odumřelá vajíčka mohou kalcifikovat. Vlastní radiologický nález Typický je obraz septovaných jater – nativně jsou patrné hyperdenzní pruhy, podmíněné kalcifikovanými vajíčky na jaterním povrchu a periportálně. Obraz je přirovnávaný k želvímu vejci. Periportálně také mohou vznikat vazivové pruhy, nativně hypodenzní, postkontrastně se výrazně sytící. Ultrazvukový obraz podobně jako při CT zobrazí echogenní pruhy. Pruhy jsou patrné i při MR-vyšetření, nejsou tak charakteristické (problematická detekce kalcifikací). Častější je výskyt HCC a anamnesticky je typický pobyt v endemické oblasti.

2.5.6 Sarkoidóza Sarkoidóza je multiorgánové postižení neznámé etiologie, charakterizované přítomností nekaseifikujících epiteloidních granulomů. Postižen může být kterýkoliv orgán a sarkoidóza jater není vzácná. Sarkoidóza je považovaná za častou příčinu jaterních granulomů. U nemocných se sarkoidózou je při mikroskopickém vyšetření postižení jater a sleziny patrné až ve 24–59 % případů. Vlastní patologicko-anatomický nález Nekaseifikující epiteloidní granulomy jsou přítomné a nejlépe patrné spíše v periportální oblasti a v oblasti porty než v parenchymu jater. Podněcují rozvoj chronické fibroblastické reakce, což vede ke vzniku vazivových sept v periportální krajině. Výsledkem je portální hypertenze a jaterní cirhóza. Vlastní radiologický nález CT-obraz je nespecifický, patrná je hepatomegalie, splenomegalie a obraz jaterní cirhózy. Vlastní granulomy jsou vidět jako drobné, mnohočetné, nízkodenzní uzlíky (5 % případů). Patrné často bývají zvětšené uzliny. Ultrazvukový obraz je nespecifický, podobný jaterní cirhóze. Při MR-vyšetření vidíme heterogenní až nodulární strukturu jater s vysokými intenzitami signálu periportálně. Uzly jsou v průměru 2–5 mm dlouhé, s nízkou intenzitou signálu v T2. Aplikace kontrastní látky na MR nepřináší další informace, a to ani specifické. Postižené bývají často plíce a diagnostikujeme zvětšené uzliny.

2.5.7 Jaterní kongesce Hepatocyt je velmi senzitivní i na krátkou periodu ischemie. Může být poškozený při postižení srdce včetně arteriální hypoxie, levostranného srdečního selhání, poruchy srdečního výdaje a centrální venózní hypertenze. U akutního pravostranného srdečního selhání se rozšířují hepatální žíly a sinusoidy se přeplňují krví (congestion). Krev v nich stagnuje. Komprese, atrofie a nekróza centrilobulárních hepatocytů se vyskytuje v různém stupni a může po ní následovat lehká centrilobulární tuková infiltrace.


53

Při zvyšování centrálního venózního tlaku se rozšiřuje DDŽ a jaterní žíly, patrný je hepatojugulární reflux. Hepatální žíla měří u mužů 6,2 mm a u žen 5,6 mm. V případě patologie se ale průměr zvyšuje na 8,8, resp. 13,3 mm. Obraz mramorovaného jaterního parenchymu (patologická mozaika parenchymu jater postkontrastně) je jedním ze znamení jaterní kongesce. Hypodenzita (oblasti menšího sycení) může být podmíněna zpožděným sycením v oblasti malých a středních hepatálních žil. Oblasti menšího či zpožděného sycení na periferii mohou být u nemocných s hepatální venózní hypertenzí podmíněny stagnací krve v těchto oblastech. Stagnace krve nejdříve mění toky v portální a arteriální cirkulaci. Další známkou je reflux kontrastní látky do IVC a hepatálních žil. Hlavní patologický faktor je venózní jaterní hypertenze, která vede k sinusoidální kongesci, dilataci a perisinusoidálnímu edému. To dává vzniknout tlaku, který vytváří atrofii a nekrózu pericentrálního parenchymu, eventuální kolaps nekrotických oblastí a vznik perisinusoidálních a periportálních depozit kolagenů (fibrózy) šířících se k centrální véně. Podobné změny vznikají u Buddova-Chiariho syndromu, kde okluze DDŽ působí venózní a sinusoidální dilataci a kongesci, vedoucí k hemoragiím a centrálním nekrózám hepatocytu, tedy změnám podobným chronické pasivní venózní kongesci. PTV obvykle komplikuje existující jaterní cirhózu, abdominální malignity (HCC a pankreatický karcinom), abdominální záněty (apendixy, divertikulitidy, pankreatitidy), méně často provází myeloproliferativní poruchy nebo onemocnění pojivové tkáně a zánětlivé střevní choroby. PTV může vést či exacerbovat portální hypertenzi, krvácení z varixů nebo hypersplenizmus. Příznaky mohou být chudé nebo nespecifické a radiologové mohou být první a jediní, kteří zobrazí toto možné postižení či na něho upozorní. Vlastní patologicko-anatomický nález Mikroskopicky můžeme zachytit zejména centrolobulárně dilataci jaterních sinusoid s atrofií až zánikem okolních hepatocytů. Vlastní radiologický nález CT zahrnuje nedostatečné sycení jaterních žil a centrální, vějířovitě ohraničenou oblast skvrnitých denzit vybíhajících z oblasti VCI. Dále je přítomná hypertrofie l. caudatus. Při CT-vyšetření může být jaterní segment, který je zásobovaný trombotizovanou portální žilou, relativně hypodenzní (to vzniká na základě nepřítomnosti glykogenu, přítomnosti fokálních depozit tuku a redukované dodávky kontrastu). Po bolu kontrastní látky může být denzita tohoto segmentu paradoxně vyšší zvýšením lokálního arteriálního hepatálního průtoku. Kavernózní transformace portální žíly vzniká, když se dilatují malé vény na okraji v. portae, a nahrazují tak uzavřenou portální žílu. Při MR-vyšetření je nález obdobný, postižený segment může být hypointenzní v T1 a hyperintenzní v T2. Postkontrastně se může výrazněji sytit, naopak specifickou kontrastní látkou bývá sycení méně výrazné. Trombóza portální žíly se zobrazí zvýšením jejího signálu na běžných sekvencích a lze ji samozřejmě dobře posoudit i na MR-angiografii.

2.5.8 Eozinofilie Obraz eozinofilie se vyskytuje při celé řadě onemocnění (alergická reakce, parazitární onemocnění, dermatóza, poruchy pojivové tkáně, nádory). Nejčastěji bývají postiženy srdce, kůže, plíce, játra, nervový systém a gastrointestinální trakt.

54


Z radiologického pohledu je pak známé postižení plic (eozinofilní infiltráty u hypereozinofilního syndromu). Tento syndrom je jiná jednotka a poprvé byl popsán v roce 1968 Hardym a Andersonem. Jeho etiologie je neznámá. U mužů je postižení častější (až 85 % nemocných). Může dojít i ke smrti (do 6 měsíců). Postižení je popisované od 5 do 80 let s vrcholem kolem 50 let. Iniciální symptomy zahrnují ztrátu váhy, opakované bolesti břicha, teplotu s nočním pocením, neproduktivní kašel, neurologické abnormality, dráždivou vyrážku a srdeční kongesci. 85 % nemocných má hepatomegalii, podmíněnou částečně srdeční kongescí. 14 % má abnormální funkce jater. V laboratorním obraze je narůstající eozinofilie, která trvá déle než 6 měsíců. Léčba je konzervativní (kortikosteroidy). Vlastní patologicko-anatomický nález Při hypereozinofilním syndromu (idiopatická eozinofilie) dochází k infiltraci různých orgánů velkým množstvím eozinofilů. I když přesný mechanizmus není jasný, eozinofily poškozují tkáně a orgány, které infiltrují. Zřejmě se bude jednat o přímé působení infiltrujících eozinofilů, poruchy vyvolané produkty eozinofilů a doprovodné trombembolické fenomény. Dochází k periportální infiltraci relativně vyzrálými eozinofily a výsledný obraz má charakter hepatocelulární nekrózy podmíněné infiltrací eozinofily. Vlastní radiologický nález V nativním CT-obraze mohou být drobná ložiska izodenzní nebo diskrétně hypodenzní, totéž platí o arteriální fázi. V portální fázi jsou nečetná, neostře ohraničená ložiska patrná nejlépe. Jejich velikost se pohybuje od několika mm po 20 mm, jsou okrouhlá nebo oválná a sytí se jen nevýrazně. Ve fázi equilibria ložiska většinou „mizí“. Ložiska se nechovají expanzivně a neodtlačují cévy, cévy je mohou překračovat (podobně jako tukové infiltráty) a část ložisek bývá lokalizovaná v těsném sousedství portální žíly. Chování ložisek v CT-obraze koreluje s hladinou eozinofilů. Ložiska mohou „migrovat“, tedy mizet a objevovat se nová (Lee, 1999). Ultrazvukem vidíme případná ložiska jako hypoechogenní, dobře ohraničená. Při scintigrafii (Tech-99m sulfur colloid) jsou patrné drobné nepočetné defekty. V MR-obraze (T2) jsou ložiska lehce hyperintenzní, což však není specifická známka. Stejně tak použití kontrastních látek nepřináší více informaci (Cha, 1998). V diferenciální diagnostice přicházejí v úvahu hemangiom, metastázy a zánětlivý granulom. Při eozinofilii, podmíněné např. parazitárním onemocněním, dochází k poškození některých orgánů, tedy i jater, přímým působením primárního postižení. V játrech mohou vznikat jak abscesy, tak zánětlivé granulomy, bohaté na eozinofily (eozinofilní abscesy a granulomy). Jsou-li tato ložiska malá, mohou imitovat nekrózy u hypereozinofilního syndromu. Některé maligní choroby mohou být provázeny výraznou eozinofilií (leukemie, lymfom, některé karcinomy). V těchto případech se mohou objevovat ložiska eozinofilní nekrózy, která se pak těžko odlišují od maligních infiltrátů. Po odstranění tumoru se eozinofilie upravuje a infiltráty mizí; objeví-li se metastázy, dochází k recidivě obojího.Tento děj je podmíněný eozinofilním faktorem, který produkuje tumor.

2.5.9 Pelióza Jedná se o vzácné benigní intrahepatální vaskulární postižení. Změny (peliotické léze) můžeme nalézt ve slezině, kostní dřeni, lymfatických uzlinách i plicích. V literatuře jsou tyto


55

léze uváděné v souvislosti s AIDS. Vyskytovat se ale mohou po anabolických steroidech, kortikosteroidech, hormonální antikoncepci a dalších preparátech. Vidíme je u chronických infekcí (TBC) a u nemocných s maligním tumorem. Bacilární pelióza (bacilární angiomatóza) reaguje na léčbu antibiotiky. Vlastní patologicko-anatomický nález Charakteristická je cystická dilatace jaterních sinusoidů a přítomnost mnohočetných, krví naplněných drobných (1–3 mm) prostorů (krevních jezírek), se zánikem několika hepatocytů. Ty jsou ohraničeny kolagenním vazivem a endotelem. Patofyziologie vzniku ložisek není jasná. Může se jednat o fokální hepatonekrózu, která se nezhojila jizvou. Vlastní radiologický nález Obraz není charakteristický. Zřejmá je kombinace tukové infiltrace jater s hyperdenzními ložisky. Postkontrastně se tato ložiska v časné fázi nesytí, jsou hypodenzní a později izodenzní. Mohou být postkontrastně i homogenně hyperdenzní.

2.5.10 Amyloidóza Jedná se o heterogenní skupinu poměrně vzácných poruch, při kterých se v různých tkáních ukládají patologická homogenní hyaliní depozita, tedy extracelulární ložiska nerozpustného protein-mukopolysacharidového komplexu. Příčina ukládání této látky je nejasná, ale předpokládá se, že ji vyvolávají imunoregulační změny podmíněné protrahovanou antigenní stimulací. Postižení je většinou systémové, ale 20 % nemocných může mít lokalizované postižení. Můžeme ji nalézt až u 15 % nemocných s mnohočetným myelomem. Amyloidózu lze rozdělit na primární (idiopatickou), familiární, sekundární (reaktivní) a senilní. U primární amyloidózy bývají postiženy parenchymové orgány, ale i trávicí trubice. Vyskytuje se u nemocných bez vyvolávajícího postižení, častěji u můžů. Průměrný věk nemocných je 55–60 let. Často je přítomná renální insuficience. Postižené bývá srdce, jazyk, kůže, ledviny, nervy a trávící trakt. Nemocní umírají na selhání ledvin či srdeční kongesci. Primární amyloidóza má familiární predispozici. U primární amyloidózy je častý výskyt monoklonální gammopatie. Familiární amyloidóza je komplex autozomálně dominantních vrozených onemocnění, většinou podmíněných substitucí jednoho základního páru v genu, který kóduje transtyretin (chromozom 18). U nemocných je většinou postižen periferní a centrální nervový systém. Sekundární amyloid se vytváří u některých dlouhodobých chorob či dráždění organizmu (především u chronických infekcí a zánětů, např. TBC, osteomyelitidy, revmatoidní arthritidy, Crohnovy nemoci, ale i u nekrotizujících tumorů – Hodgkinova lymfomu – Wotke, 2002). Patologická substance se nejčastěji ukládá v parenchymových orgánech v dutině břišní a v lymfatických uzlinách. Senilní amyloidóza postihuje především nemocné vyššího věku a amyloid se ukládá v mozku, kardiovaskulárním systému, semenných váčcích a Langerhansových ostrůvcích. Biopticky nejdeme amyloid ve stěně tenkého střeva až u 70 % nemocných. Klinické příznaky závisí na místě infiltrace. Lze pozorovat průjmy, známky obstrukce, malabsorpci, hemoragii, infarkt i perforaci trávicí trubice.

56


Vlastní patologicko-anatomický nález Složení amyloidů je u různých typů chorob různé. U primární amyloidózy, podobně jako u amyloidózy a u mnohočetného myelomu, se skládají lehké řetězce imunoglobulinu. U sekundární amyloidózy se jedná o neimunoglobulinový protein. Amyloidová vlákna mají velkou afinitu k vápníku. U sekundární amyloidózy jsou ložiska amyloidu kolem malých cév v submukóze a ve stěně cév. Výsledkem pak může být okluze těchto cév, následná ischemie stěny a event. i infarkt střevní stěny. Amyloid se ale také ukládá mezi vlákny ve svalové vrstvě stěny. To má za následek poruchy motility střeva. Při postižení jater dochází k hepatomegalii. U primární amyloidózy nalezneme amyloid podél jaterních sinusoidů uvnitř Disseho prostorů. Okolní jaterní parenchym může být postižen destrukcí normální jaterní architektury. Vlastní radiologický nález Hepatomegalie se objevuje při postižení jater až u 50 % nemocných, přitom jsou na CT patrné nativně i postkontrastně fokální okrsky nižší denzity. Játra jsou nehomogenní, „mramorovaná“. Tyto okrsky nízké denzity, které reprezentují infiltráty amyloidu, se mohou sytit v pozdní fázi. Amyloid se ukládá především v parenchymu, podél sinusoidů (primární amyloid) a ve stěně cév (sekundární amyloid). Vzácně může dojít k lokální infiltraci, a pak má depot amyloidu charakter psedotumoru, který je hypodenzní a sytí se v pozdní fázi. Rychlé ukládání amyloidu může vést k ruptuře jater. Postižení sleziny, nadledvin a ledvin mívá stejný charakter jako postižení jater. Na MR je obraz obdobný, okrsky amyloidu jsou hypointenzní v T1 i T2, a činí tak i strukturu jaterního parenchymu nehomogenní. Postkontrastně je sycení nepravidelné, což se zvýrazňuje při podání specifických kontrastních látek. Přítomnost kalcifikací nelze na MR prokázat. Mimo primární infiltraci parenchymových orgánů můžeme vidět výraznou difuzní infiltraci mezenteria, která se projevuje výrazným zvýšením denzity mezenteria bez obrazu „hvězdice“. Postiženo může být i retroperitoneum. Obraz má charakter měkkých infiltrátů, podobných jako u retroperitoneální fibrózy, a mohou být zvětšené uzliny (až ve 20 % případů), případně i s tečkovitými kalcifikacemi. Obecně jsou patrné tečkovité, difuzní kalcifikace, někdy ale i hrudkovité kalcifikace jater, sleziny, uzlin, nadledvin a ledvin, pro amyloidózu poměrně časté a typické. V diferenciální diagnostice přichází v úvahu difuzní infiltrace parenchymových orgánů, zánětlivá ischemická kolitida a enteritida. Obraz je nespecifický. K definitivní diagnóze je nutná histologická verifikace amyloidu. Důležitá je přítomnost kalcifikací.


1

2

3

4

57

Kazuistika III/1 (amyloidóza) Při nativním CT-vyšetření je denzita jater vyšší (1). V arteriální fázi je patrný výrazný reflux do dolní duté žíly (2). V portální fázi je struktura jater nehomogenně „mramorovaná“ (3, 4).

58


2.5.11 Tuberkulóza Tuberkulózu jater a sleziny najdeme u 80–100 % nemocných s disseminovanou miliární plicní TBC. U ostatních nemocných tuberkulózou nacházíme postižení jater výjimečně. Onemocnění jater je tedy zvláště v našich oblastech vzácné. Vlastní patologicko-anatomický nález TBC se v játrech může vyskytovat nejčastěji ve dvou podobách, a to ve formě miliárního rozsevu (častěji) a velkouzlové TBC (spíše u dětí – vzácnější). Obě formy jsou patrny již i makroskopicky (vzhled podle názvu). Mikroskopicky jsou v játrech stejně jako v jiných orgánech patrna ložiska kaseifikační nekrózy (důležitý diferenciálně diagnostický znak oproti sarkoidóze) obklopená Langhansovými vícejadernými buňkami a epiteloidní reakcí. Ve starších lézích chronického průběhu můžou být kalcifikace s jizvením. Vlastní radiologický nález V CT-obraze je patrná hepatomegalie, v játrech můžeme zobrazit i makronodulární léze, kalcifikace (delší trvání nemoci) či drobná hypodenzní ložiska (akutní fáze onemocnění). Charakteristická je mohutná lymfadenopatie (uzliny mají nízkou denzitu) a současné postižení plic. MR-nález je nespecifický. V T1 mají ložiska nízkou intenzitu signálu, v T2 vyšší, ne ale s hodnotami tekutiny. Při ultrazvukovém vyšetření vidíme drobná, nízce echogenní ložiska a především obrovské, hypoechogenní až anechogenní uzliny. V diferenciální diagnostice přichází do úvahy jiné mykobakteriální infekce a mnohočetné drobné abscesy (fungální abscesy).

2.5.12 Poradiační změny Poškození se většinou objevuje 2–4 týdny po ozáření u nemocných, kteří dostanou dávku 35 Gy a větší. U těchto nemocných dochází ke zvýšení hodnot jaterních testů. Objevují se bolesti v pravém podžebří a dyspeptické obtíže. Změny jsou reverzibilní, část nemocných progreduje do chronického stadia. Vlastní patologicko-anatomický nález Spočívá převážně v různě intenzivních a rozsáhlých fibrózních změnách jaterního parenchymu. Vlastní radiologický nález V CT-obraze je zřejmá ostře ohraničená oblast nízkých denzit, přes kterou přechází intaktní cévy (podobně jako steatóza). Obraz je podmíněn edémem a steatózou. U nemocných s chronickou poradiační hepatitidou může tuková infiltrace ušetřit ozařovaná játra. Při MR-vyšetření vidíme mapovitě uspořádané, ostře ohraničené okrsky rozdílné intenzity signálu v T1 i T2 obraze, taktéž s nepravidelným sycením, po podání obou typů kontrastních látek (specifických i nespecifických).


2.6

59

Patologicko-anatomické charakteristiky primárních ložiskových procesů jater a jejich patologicko-radiologické korelace

2.6.1 Hepatocelulární karcinom (HCC) a jeho varianty Je to maligní tumor vycházející z hepatocytů, v jehož etiologii se uplatňují virová hepatitida B a C, v potravě přijímaný aflatoxin B1 a chronický abúzus alkoholu. HCC je nejčastější primární maligní nádor jater, který zastupuje až 80 % primárních maligních tumorů jater. Rozšíření HCC je v různých oblast světa různé (Collier, 1998). Hyperendemickými oblastmi pro vznik HCC jsou Čína, Tchaj-wan, Korea a další části jihovýchodní Asie, stejně jako subsaharská Afrika. V těchto oblastech je roční incidence HCC až 120 případů na 100 000 obyvatel. Intermediální výskyt se udává v Japonsku a zemích jižní Evropy, zejména v Itálii a Španělsku, a na Středním východě. Nízká incidence HCC je v severní Evropě, Spojených státech a v Jižní Americe – 2–5 případů na 100 000 obyvatel ročně (Koito, 1998). V oblastech s vysokou prevalencí infekce HBV se podílí HCV na vzniku HCC jen asi v 15 % a většina těchto tumorů vzniká na podkladě chronické infekce HBV. Naopak v zemích, kde je díky očkování infekce HBV již relativně vzácná, vede infekce HCV k více než 50 % případů HCC (Collier, 1998; Horigome, 1999). Tumor se vyskytuje častěji u mužů než u žen, ale poměr pohlaví je v jednotlivých oblastech různý. Výrazně vyšší výskyt je u nemocných s difuzním onemocněním jater, především velkouzlovou cirhózou jater, s hepatitidou B a C (především spojenou s jaterní cirhózou – viz ostatní kapitoly). Japonští autoři uvádějí dva způsoby evoluce HCC v terénu cirhotických jater. Jeden probíhá v postupném vývoji adenomatózní hyperplazie bez dysplazie (AH) – intermitentní léze – dobře diferencovaný HCC (Edmondson-Steiner stupeň I anaplazie maligních buněk) a špatně diferencovaný HCC (Edmondson-Steiner stupeň II a více anaplazie maligních buněk). Druhý typ HCC se vyvíjí „de novo“ (Honda, 1999; Itai, 1997; Lim, 2000). HCC je většinou klinicky němý a malé tumory zachytíme buď v rámci screeningu, nebo jako náhodný nález. Proto je obecně častější zobrazení malého tumoru u nemocných s jaterní cirhózou nebo difuzním postižením jater, jelikož u těchto pacientů se obvykle provádí buď screeningové vyšetření ultrazvukem, nebo častá CT/sono-vyšetření pro primární onemocnění (Collier, 1998; Lim, 2000; Laghi, 2003). U nemocných bez difuzního postižení jater zachytíme HCC většinou mnohem později. Pak bývají častější i klinické příznaky jako bolest a tlaky v břiše, únava, nafouknuté břicho a ztráta váhy. Někdy se tumor projeví až vzdálenými metastázami. Rozeznáváme tři typy tohoto tumoru:

• • •

opouzdřená masa solidního tumoru (monolokulární), má nejlepší prognózu (Laghi, 2003), nodulární tumor/metastatický typ tumoru; monolokulární (Hwang, 1997; Lencioni, 1997), difuzní neohraničená infiltrace/cirhotizující typ; multilokulární, sklerozující (Yamashita, 1993).

60


2.6.1.1 Screening hepatocelulárního karcinomu HCC se ve většině případů poměrně dlouho klinicky nemanifestuje, asymptomatické stadium obvykle trvá dva roky i déle. U většiny nemocných je nádor zpočátku solitární a opouzdřený. Trvá 2–12 měsíců, než HCC zdvojnásobí svoji velikost. Jsou jasné důkazy, že nádor lze detekovat v časném stadiu pomocí periodických kontrol osob chronicky infikovaných HBV nebo HCV (Collier, 1998). Jako screeningové metody se přitom doporučují monitorování hladin alfa-1-fetoproteinu (AFP) jako nejvýznamnějšího onkologického markeru pro HCC, nebo opakovaná vyšetření jater ultrazvukem. Podle výsledků klinických studií lze pomocí monitorování AFP zachytit 37–59 % tumorů o velikosti v průměru do 5 cm, při současném použití ultrazvuku je záchyt malých tumorů udáván mezi 57–83 %. To je nesmírně důležité, protože při záchytu malého tumoru je vysoká pravděpodobnost úspěšné ablace nádoru a dlouhodobého přežívání bez známek recidivy HCC. Senzitivita a specificita výsledků kombinace monitorování AFP a opakovaných sonografických vyšetření pro průkaz HCC je vyšší než při použití jen jedné z uvedených metod. Proto se zpravidla doporučuje obě tyto metody kombinovat, a to nejlépe v šestiměsíčních intervalech. Toto doporučení je zvláště naléhavé u vysoce rizikových pacientů, což jsou muži starší 45 let, nemocní jaterní cirhózou a pacienti s rodinným výskytem HCC (Collier, 1998). 2.6.1.2 Prevence a profylaxe vzniku hepatocelulárního karcinomu spojeného s chronickými virovými hepatitidami Vzhledem k prokázané příčinné souvislosti mezi chronickou infekcí HBV a HCV a HCC je nejdůležitější prevencí vzniku HCC zábrana infikování obyvatelstva těmito viry. Proti infekci HBV je běžně dostupná velmi účinná a bezpečná aktivní imunizace. K tomuto účelu se v současnosti používají výhradně rekombinantní vakcíny. Světová zdravotnická organizace klade velký důraz na univerzální vakcinaci všech novorozenců, popřípadě adolescentů, proti infekci HBV. Tato plošná vakcinace je zejména vhodná pro země se středním a vysokým výskytem onemocnění, ale doporučuje se i pro státy s nízkou prevalencí infekce. Do konce roku 1998 se začalo plošně vakcinovat obyvatelstvo v 80 zemích světa. V České republice se od roku 2001 očkují všichni novorozenci a všechny děti, které dovrší v daném roce 12 let věku. Jinak se u nás vakcinují již řadu let rizikové skupiny obyvatelstva (zdravotníci, novorozenci HbsAg-pozitivních matek, pacienti na hemodialýzách). Hyperimunní imunoglobulin spolu s vakcínou se podává novorozencům infikovaných matek a při poranění neimunní osoby injekční jehlou či jiným předmětem kontaminovaným krví osoby chronicky infikované HBV. V důsledku uplatňování výše uvedených imunizačních principů, důsledným screeningem krevních dárců a krevních produktů a používáním jednorázové injekční techniky se podařilo výrazně snížit výskyt infekce HBV na území České republiky. V posledních letech je ročně hlášeno kolem 500 případů akutních hepatitid B a prevalence osob HBsAg pozitivních je jen 0,5 % (podle sérologických přehledů z roku 2001). Tato čísla nás řadí mezi země s nízkým výskytem infekce HBV. Účinná vakcína proti HCV zatím nebyla vyrobena. Důvodem je především obrovská genetická heterogenita tohoto viru a absence vhodných zvířecích modelů pro ověřování účinnosti této vakcíny. Vzhledem k nemožnosti vakcinace má základní preventivní význam důsledný screening krevních dárců a krevních produktů, ke kterému ve všech vyspělých státech světa, včetně České republiky, již 10 let dochází. Horší situace je v rozvojových zemích, protože toto testování je poměrně finančně nákladné a organizačně náročné.


61

Největším problémem je ovlivnění přenosu infekce mezi injekčními uživateli drog, kde sdílení injekčních jehel a stříkaček představuje v současnosti nejdůležitější cestu přenosu infekce HCV. Podobný význam mají i tetování a piercing, pokud nejsou prováděny za aseptických kautel. Profylaktická opatření zahrnují protivirovou léčbu nemocných chronicky infikovaných HBV nebo HCV, protože chronické hepatitidy B a C představují velmi významnou prekancerózu. Za posledních 10 let se možnosti léčby chronických virových hepatitid výrazně rozšířily a významně vzrostla i účinnost léčby. Pro léčbu chronické hepatitidy B máme nyní k dispozici interferon alfa nebo lamivudin. Ve Spojených státech je od roku 2002 komerčně dostupný i adefovir dipivoxil. Probíhá řada klinických studií s novými preparáty pro léčbu chronické infekce HBV, zejména s nukleosidovými analogy (entecavir, emtricitabin, clevudin a mnoha dalšími) a pegylovaným interferonem alfa. Standardem léčby nemocných s chronickou hepatitidou C je v současnosti kombinace pegylovaného interferonu alfa a ribavirinu. Všemi výše uvedenými preparáty lze u významné části nemocných trvale eradikovat virovou infekci (u hepatitidy C) nebo navodit dlouhodobou či trvalou remisi onemocnění (u hepatitidy B). Tím se pravděpodobnost vzniku HCC u těchto nemocných buď zcela odstraní, nebo alespoň výrazně redukuje. Vlastní patologicko-anatomický nález Patologický obraz je variabilní, vidíme cévní invazi, hypervaskularitu, variabilní mikroskopický obraz – steatózu, pseudoaciny, časté nekrózy, hemoragie a event. i pouzdro. Pouzdro, fibrózní kapsula, je asi u 70 % nemocných s nodulární formou HCC většího než 2 cm a asi u 40 % nemocných s tumorem menším než 2 cm. Tuková transformace je poměrně velmi častá a můžeme ji zachytit u 40–60 % HCC. U malých nádorů (do 3 cm) je většinou postižení difuzní, u velkých pak vídáme ložiska steatózy (Limanond, 2004). Z makroskopického hlediska můžeme nádor dělit do tří skupin:

• • •

multinodulární typ – víceméně kulovité ohraničené noduly, masivní (velkouzlový) typ – velký uzel a kolem menší satelitní uzlíky, difuzní typ.

Mikroskopicky rozlišujeme podle histologické stavby trabekulární typ, pseudoglandulární (event. adenoidní nebo acinární) typ a kompaktní (solidní, cirhotický) typ. Dle cytologických kritérií dělíme HCC na hepatocelulární (většina) s polygonálními buňkami, vezikulárním jádrem a prominujícím jadérkem a poněkud bazofilnější cytoplazmou než v normálních hepatocytech, pleomorfní s mnohočetnými, bizarními jádry a světlobuněčný. Kromě těchto základních variant existují i další méně početné skupiny (onkocytární, velkobuněčné), z nichž některé jsou uvedeny zvlášť jako podtypy. V chrakteristických případech je diagnóza poměrně snadná, ale v hůře diferencovaných a smíšených formách může být zařazení velmi obtížné. Vlastní radiologický nález Pomocí zobrazovacích metod můžeme rozlišit tři typy HCC (Horigome, 1999; Krimsky, 2000; Lencioni, 1997; Lim, 2000):

•

opouzdřená masa solidního tumoru (monolokulární), která má nejlepší prognózu;

62

• •


nodulární tumor/metastatický typ tumoru (monolokulární); difuzní neohraničená infiltrace/cirhotizující typ (multilokulární) (Brancatelli, 2002).

V nativním CT-obraze je HCC homogenně či heterogenně hypodenzní, bez kalcifikací, potenciálně cystický (nekrózy a hemoragie), dobře ohraničený, často s patrným lemem (30 %; Laghi, 2003). Postkontrastně se výrazně a často v arteriální fázi homogenně sytí (hypervaskularizovaný HCC). Někdy můžeme zobrazit periferní kapsulu, která je nativně hypodenzní a v portální fázi naopak hyperdenzní (Choi, 1997; Colagrande, 2000; Honda, 1999). V tumoru se mohou objevit i pseudosepta (sytící se kapsula + septa = obraz mozaiky; Honda, 1999). Pro HCC je charakteristické rychlé sycení v arteriální fázi a rychlé vymývání kontrastu v portální či pozdní fázi. Tumor sám pak bývá v portální fázi izodenzní či lehce hyperdenzní, v pozdní fázi hypodenzní (Iannaccone, 2005; Hayashi, 2002; Lim, 2000). U „podezřelých uzlů“ v terénu jaterní cirhózy platí, že „maligní potenciál“ je přímo úměrný míře sycení v arteriální fázi. Podle mnohých autorů existuje korelace mezi arteriálním sycením a vývojem hepatocelulárního tumoru (regenerativní nodul, dysplastický nodul s nízkým a vysokým stupněm dysplazie (Wu, 1996), dysplastický nodul s ložisky HCC, malý HCC pod 2 cm, velký HCC) (Hussain, 2002). Obecně pak platí, že všechna ložiska, která se sytí v arteriální fázi, jsou maligní (Choi, 1997; Hwang, 1997; Honda, 1999; Koito, 1998; Krinsky, 2000; Laghi, 2003; Lim, 2000). Typické znaky HCC v CT obraze jsou:

• • • • • •

+ – AP shunty – u 63 %, mohou být přítomny i u FNH a hemangiomů (Byun, 2004; Gallego, 2004), na CT se projevují časnou nebo protrahovanou náplní portální žíly (nejistý znak) a abnormální dilatací portální žíly (Murakami, 1999); invaze do hepatické nebo portální žíly s trombózou (může být i první známkou tumoru), je svým 48% výskytem nejčastější známkou. Žíla může být dilatovaná a trombus se může sytit (Chung, 1995); tuková transformace – steatóza tumoru se vyskytuje ve 2–21 % (Van Hoe, 1994); kalcifikace jsou vzácné; pouzdro, které se postkontrastně sytí, zachytíme v 58 %; retrakce pouzdra obecně svědčí spíše pro maligní etiologii ložiska (Outwater, 1993).

Intenzita signálu HCC v MR-obraze bývá různá podle histologické struktury tumoru, nejčastěji však jsou ložiska hypointenzní v T1 a hyperintenzní v T2, vždy mají nehomogenní strukturu (Kang, 2003). Po aplikaci nespecifických kontrastních látek se HCC zvýšeně a nepravidelně sytí (Kang, 2003; Kim, 2003; Shimizu, 2003). Použití specifických látek (Mn – DPDP, Gd EOB DTPA) je vhodné k posouzení aktivity tumoru, poněvadž sytící se části představují aktivní tumorózní tkáň, tj. potencionálně zvýšeně maligní, naopak absence sycení hovoří pro benigní složku tumoru (Huppertz, 2005; Pauleit, 2002). Obdobné chování lze sledovat i při použití superparamagnetických kontrastních látek, např. oxidů železa (Kang, 2003). Angiografie má význam v kombinaci s CT (CTA) a dále jako metoda, ze které vychází terapeutické postupy. Ve vlastní diagnostice HCC je její význam malý (Krinsky, 2000). Sonografie je důležitá metoda ve screeningu, diferenciální diagnostice i sledování nemocných s HCC (Collier, 1998).


63

2.6.1.3 Imunofenotyp HCC Unikátní vlastností HCC je, že i v jednom nádorovém uzlu je možno pozorovat výraznou histologickou heterogenitu, která je způsobená genetickou heterogenitou související s výraznou chromozomální nestabilitou těchto nádorů (Kolář, 2003). Tab. 4 Imunofenotyp HCC (podle klasifikace WHO) Antigen

Výsledek

Hepatocyt (Dako)

Pozitivní (diagnostické)

Polyklonální CEA

Pozitivní

Alfa-fetoprotein

Pozitivní nebo negativní

Fibrinogen

Pozitivní nebo negativní

Cytokeratin 8 a 18

Obvykle pozitivní

Cytokeratin 7 a 19

Obvykle negativní

Cytokeratin 20

Obvykle negativní

EMA

Negativní

BER EP4

Negativní

2.6.1.4 Prekurzorové léze hepatocelulárního karcinomu a benigní léze Tyto léze je nutno vzhledem k obtížné diferenciální diagnóze uvést alespoň v přehledu. Lze sem zařadit tyto jednotky: adenomatózní hyperplazie (dysplastické uzly), fokální dysplazie jaterních buněk (LCD), hepatocelulární adenom, fokální nodulární hyperplazie (FNH) a nodulární regenarativní hyperplazie (NRH). Rozpoznání a rozlišení těchto jednotek bylo umožněno zejména rozvojem zobrazovacích technik a v návaznosti na ně pak prováděním cílených punkčních biopsií. 2.6.1.5 Časné stadium HCC (Early HCC) Vykazuje většinou znaky klasického HCC, jeho velikost je většinou nižší než 15 mm, tvoří neurčitou, nepřesně ohraničenou nodularitu se strukturou velmi dobře diferencovaného HCC. Histologicky je toto stadium charakterizováno zvýšenou buněčností, zvýšeným nukleoplazmatickým poměrem a zvýšenou barvitelností cytoplazmy. Dále můžeme pozorovat narušení pravidelného trabekulárního uspořádání s přítomností acinárních nebo pseudoglandulárních formací s ložiskovou steatózou. Difuzní steatóza nádorových buněk bývá přítomná až ve 40 % tumorů menších než 20 mm (Limanond, 2004). V nádorovém uzlu bývají patrny i reziudální portobiliární prostory, někdy i se zachycenou invazí nádorových buněk. V okraji tumoru jsou normální hepatocyty nahrazovány nádorovými bez zřetelného ohraničení (barvení na retikuliu – průkazné). Pro tyto malé tumory možno použít i termín „ca in situ“ nebo „mikroinvazivní HCC“. Invaze do okolí může být občas přítomná, ale angioinvaze a intrahepatální metastázy jsou zcela výjimečné. 2.6.1.6 Časné stadium HCC (Early HCC) – radiologický nález Zachycení časného stadia HCC zobrazovacími metodami představuje nesmírný problém.

64


Můžeme využít:

• • • •

•

CT, kdy se v arteriální fází po i.v. podání jodové kontrastní látky tumor sytí (Hayashi, 2002); CTA – tedy CT s aplikací kontrastní látky do cévky, zavedené do jaterní tepny. Sycení tumoru v arteriální fázi je výraznější (Kim, 2002); sonografické vyšetření s podáním kontrastní látky (sonovewue). Tumor bývá hypoechogenní a po podání kontrastní látky se výrazně sytí (Brannigan, 2004; Bryant, 2004; Isozaki, 2003); MR, kdy se tumor může ohraničit již nativně jako hypointenzní ložisko v T1, postkontrastně se pak zvýšeně sytí též v HP. Tato vlastnost však závisí na histologickém stupni diferenciace tumoru, a jeho vyloučení tak při negativním nálezu není ani na MR možné. Obdobný nález může být i při použití specifických kontrastních látek. Vzhledem k přítomnosti hepatocytů v tumoru se tak tumor může sytit stejně jako okolní jaterní parenchym, a být tak maskován (Huppertz, 2005; Hussain, 2002; Kang, 2003; Teefey, 2003); angiografie, event. s podáním lipiodolu a kontrolním CT-vyšetřením za 4–6 týdnů (Colagrande, 2000; Itai, 1997; Lencioni, 1997).

2.6.2 Imaging of hepatocellular nodules associated with liver cirrhosis: with special reference to early stage hepatocellular carcinoma (O. Matsui) Introduction Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies in many parts of the world. The majority of HCCs develop in cirrhotic livers, and its early detection and characterization is very important for the management of cirrhotic patients. In Japan, more than 90 % of HCCs are associated with hepatitis B or C virus infection, especially around 80 % of them with hepatitis C. An increased number of HCC patients positive for hepatitis C virus antibody (anti-HCV) have also been found in Europe and United States. This intense epidemiological relationship between hepatitis B or C virus infection and HCC suggests the carcinogenic role of these viruses and/or persistent inflammation caused by them. Histopathologic, radiologic and molecular biological studies have revealed the multi-step development of human HCCs from small nodular hypercellular lesions known as adenomatous hyperplasia (or dysplastic nodule) to overt HCC. Because of the establishment of high-risk group for HCC and advancement of imaging diagnosis, it has become possible to detect small early stage HCCs. However, various kinds of borderline hepatocellular nodules are also often detected multicentrically. To characterize them is important in the clinical practice. However, it is occasionally difficult to obtain an exact tissue sample from these small nodules. In addition, several difficulties and controversies still remain regarding the differential diagnosis among them by biopsy specimen because of internal heterogenity and histological continuity among them. Therefore, characterization by imaging is also important. For this, to understand the concept of multi-step hepatocarcinogenesis and to know the sequential changes of imaging findings in accordance with multi-step hepatocarcinogenseis are very important.


65

Pathology and classification of hepatocellular nodules associated with cirrhotic livers These hepatocellular nodules associated with liver cirrhosis are histologically divided into six categories according to the classification proposed by the Liver Cancer Study Group of Japan as follows: • Large regenerative nodule: a distinct nodular lesion of around 0.8-1.0 cm in diameter grossly, but histologically not different from the surrounding regenerative nodules. • Adenomatous hyperplasia (AH): a distinct and expansive nodular lesion that is clearly larger (more than 8 mm in diameter) than surrounding regenerative nodules. Microscopically, it is a nodule composed of nonmalignant hepatocytes containing complete portal tracts having a portal vein, hepatic artery, and bile duct. The cell density is moderately increased compared to the surrounding regenerative nodules, but structural atypia is not seen. Due to the slight decrease of cytoplasm, the nuclear/cytoplasmic ratio is slightly increased (Fig. 2.1). • Atypical AH: focal areas with mild structural atypia or markedly increased cell density are seen in the nodule (Fig. 2.2). • Early HCC: cellularity of the lesion is more than double that of the surrounding liver, showing acinar or cord structural atypia at some areas and smaller hepatocytes (Fig. 2.3). • Well-differentiated HCC: the lesion reveals an irregular thin-trabecular pattern arranged in two or three layers, and/or pseudoglandular pattern. The degree of cell atypia is almost the same as Edmondson-Steiner (Ed.) grade I (Fig. 2.4). • Moderately or poorly differentiated HCC: the lesion occasionally shows a trabecular pattern arranged in more than several layers, corresponding to the category of Ed. II or III of cell atypia, usually called “classical HCC” in Japan (Fig. 2.5). According to the classification proposed by the International Working Party of theWorld Congress of Gastroenterology in 1994, they are divided into four categories, namely low-grade dysplastic nodule (DN), high-grade DN, well differentiated HCC and moderately or poorly differentiated HCC. Low-grade DN is considered to be consistent with adenomatous hyperplasia (Fig. 2.1), and high-grade DN with atypical adenomatous hyperplasia (Fig. 2.2) and majority of early HCCs in the classification proposed by the Liver Cancer Study Group of Japan (Fig. 2.3). In this presentation, the latter classification was employed and early HCC was described as “highly well-differentiated HCC”. It is of interest that cancerous foci of well-differentiated HCC are occasionally encountered within a high-grade DN nodule – nodule in nodule lesions (Fig. 2.6). On the other hand, histopathological definition, identification and significance of low-grade DN remain unclear. These nodules can be included in the group of regenerative nodule with unusual histological changes. These hepatocellular nodules become larger in accordance with the grade of malignancy of the nodules. In our experiences, the average size of low-grade DN was around 1 cm in diameter, high-grade DN 1.3 cm, well-differentiated HCC 1.6 cm, and classical HCC 2.2 cm, respectively. However, there was wide range of overlaps among these nodules in diameters.

66


Concept of multi-step hepatocarcinogenesis In 1986, Arakawa et al. first described the emergence of malignant hepatocellular lesions in five adenomatous hyperplasias seen in cirrhotic livers and suggested that adenomatous hyperplasia was a preneoplastic lesion. Since then, other investigators have reported similar cases, and the concept of multi-step hepatocarcinogenesis in cirrhotic liver was established. Among these nodules, two types of human hepatocarcinogenesis are now considered. One is de novo hepatocarcinogenesis and the other is the stepwise development from high-grade DN, high-grade DN with well-differentiated HCC foci (Fig. 2.6), to moderately or poorly differentiated HCC (classical HCC). The histological features of these hepatocellular nodules are sequential (Fig. 2.7). Ultrasound and CT-findings of dysplastic nodules (DN) in cirrhotic livers On ultrasound, DNs demonstrate variable echogenecity patterns including hyper-, iso-, or hypoechoic. When they are well visualized on ultrasound, they are usually shown as homogeneously hypoechoic or hyperechoic nodules (Fig 2.8). On both pre- and postcontrast CT, they may be visualized as non-specific hypodense nodule (Fig. 2.9). These findings are very similar to those of early stage small HCC. Stepwise changes of intranodular blood supply during multi-step hepatocarcinogenesis Analysis by CT during intraarterial contrast injection CT during intraarterial injection of contrast medium includes CT during arterial portography (CTAP, Fig. 2.10) and CT during hepatic arteriography – CTHA (Fig. 2.11) and is widely performed for the precise evaluation of hepatic tumors in Japan. Techniques of CT during intra-arterial injection of contrast medium are as shown in Figures 2.10 and 2.11. We previously found that the intranodular blood supply evaluated by CTAP and CTHA changed in accordance with the progression of human hepatocarcinogenesis, from DN to overt HCC. On CTAP, the intranodular portal supply is divided into four groups relative to the surrounding cirrhotic liver (Fig. 2.12) as follows: Group A: the nodule is not visualized (isodense), indicating almost the same intranodular portal supply. Group B: the nodule is demonstrated as a slightly hypodense area, indicating decreased but not absent intranodular portal blood flow. Group C: a part of the nodule is shown as a definitely hypodense area, indicating a partially absent intranodular portal blood supply. Group D: most of the nodule is seen as a definitely hypodense area, indicating an absent intranodular portal supply. On CTHA, the intranodular arterial supply can be also categorized into four groups relative to the surrounding cirrhotic liver (Figs. 2.13) as follows; Group I: the nodule is not visualized (isodense), indicating almost the same intranodular arterial blood supply. Group II: the nodule is visualized as hypodense, indicating a decreased arterial blood supply. Group III: a part of the nodule is hyperdense, indicating a partially increased arterial supply. Group IV: most of the nodule is hyperdense, indicating an increased arterial supply. The correlation between the histological types of nodules and CTAP-findings was analyzed in 201 histologically diagnosed hepatocellular nodules less than 3 cm in diameter. There were significant correlations between low-grade DNs and group A, high-grade DNs and group B, well-differentiated HCC and group C, and classical HCC and group D. On


67

the other hand, highly well-differentiated HCC showed group B, C, or D with almost the same frequency. The correlation between the histological types of nodules and CTHA findings was analyzed in 74 histologically diagnosed hepatocellular nodules less than 3 cm in diameter. 69.2 % of low-grade DNs demonstrated type I, although the ratio was not significantly higher than that in high-grade DNs. High-grade DNs had a tendency to show types I or II without statistical significance. 53.3% of well-differentiated HCCs showed type III and 40 % type IV respectively, although the ratios were not significantly higher than those in the other histological groups. Highly well diferentiated HCCs revealed intermediate blood supply pattern between high-grade DNs and well differentiated HCCs. All classical HCCs demonstrated type IV and the ratio was significantly high. Figs. 2.14, 2.15, 2.16, 2.17, 2.18 demonstrate representative cases of these hepatocellular nodules showing the typical patterns of intranodular blood supply. Histological analysis According to our study, there were three types of the feeding vessels in these nodules, normal portal vein and hepatic artery included in the portal tracts and unpaired artery (abnormal artery) not accompanied by bile duct. It was revealed that the portal tracts including portal vein and hepatic artery were decreased in accordance with increasing grade of malignancy and virtually absent in HCCs. In contrast, abnormal arteries due to tumor angiogenesis developed in atypical AH (high-grade DN) during the course of hepatocarcinogenesis, and were markedly increased in number in moderately differentiated HCCs. After our study, Roncali et al., Nakashima et al. and Tajima et al. also confirmed similar stepwise changes of intranodular vasculature in accordance with increasing grade of malignancy. Concept of the sequential changes of intranodular blood supply during multi-step hepatocarcinogenesis Fig. 2.19 shows the concept of the stepwise changes of the intranodular blood supply during human hepatocarcinogenesis revealed by imaging diagnosis and histological study. In the course of hepatocarcinogenesis, first, both arterial and portal supply decrease (due to decreased portal tracts), then arterial supply return to equivalent (due to newly formed abnormal arteries) to the surrounding liver, while portal supply continues decreasing, and finally portal supply vanishes and only arterial blood (from newly formed abnormal arteries) supplies the lesion (classical HCC). Therefore, high-grade DN is usually hypodense relative to the surrounding liver on CTHA, on the other hand, early stage well differentiated HCC often shows isodensity because the increased abnormal arterial supply compensates for the decreased normal hepatic arterial supply (Fig. 2.15). As shown in Fig. 2.13, DNs often demonstrates isodensity on CTAP. This is probably due to large volume of portal blood that makes it difficult to visualized relatively small amount of differences of portal supply between DNs and surrounding regenerative nodules. However, recently, Tajima et al. reported that the normal hepatic arteries included in the portal tracts decreased first, and then, portal veins decreased during the early stage of hepatocarcinogenesis in their histological analysis. Further study is needed in this issue.

68


Correlation between the intranodular blood supply pattern and the prognosis of the nodules We previously revealed that there is a close correlation between the prognosis of the nodules and the blood supply patterns as classified above. In nodules with type A and I, almost no transformation to types D and IV (transformation to hypervascular classical HCC, malignant transformation) was seen within around 900 days. On the other hand, almost all nodules with type C or III changed to type D and IV, and around 20–30 % of those with type B or II, within the same periods. When hypovascular borderline nodules transformed to hypervascular classical HCC, a small spot with increased arterial supply (type III) on CTHA appeared first. Because metastases and vascular invasion are usually seen in HCCs with type D and IV (classical HCC), the detection of a hypervascular spot in a hypovascular nodule is important clinically to predict the prognosis of the nodule. Application of the findings obtained by CT during intraarterial contrast injection CTAP and CTHA are invasive methods, but the findings obtained by these modalities can be applied towards interpretating the findings of non-invasive methods such as Doppler ultrasound, dynamic CT, and dynamic MR imaging (Fig. 2.9, 2.20, 2.21, 2.22, 2.23). DNs usually show no definite staining on the arterial dominant phase of dynamic CT or MR imaging (Fig. 2.9, 2.20). However, when a small focus of enhancement is demonstrated in hypovascular nodule, it should be treated as overtly malignant. Dynamic CT using helical CT and/or multi-slice dynamic MR-imaging is useful for this purpose, and a focus more than 5 mm in diameter can be seen (Fig. 2.21). In our experience, it is usually difficult to visualize a minute hypervascular focus in a borderline lesion by color Doppler ultrasound. Ultrasound using intravenous contrast medium may be useful for this purpose and the further study should be performed. Correlation between the grade of malignancy of the nodules and signal intensity on MR-imaging Signal intensity on MR-imaging is also useful to estimate the grade of malignancy of hepatocellular nodules. According to our analysis, borderline lesions such as DNs usually showed hypointensity relative to the surrounding cirrhotic liver on T2-weighted images (Fig. 2.24). On the other hand, almost all moderately differentiated HCCs demonstrated hyperintensity (Fig. 2.25). Well-differentiated HCCs demonstrated a strong tendency to show isointensity (Fig. 2.26). Recently, Earls et al. analyzed signal intensity of hepatocellular nodules using explanted cirrhotic livers, and reported similar results. On the other hand, Choi et al. and Lencioni et al. described the relatively high rate of isointensity on T2 weighted images in DNs. These discrepancies may be partly due to different MR-imaging equipment of and/or interpretation of histological findings among pathologists. The reason why borderline lesions or early HCCs show hypointensity on T2-weighted images is unknown, but is probably due to decreased intranodular sinusoids induced by hyperplastic changes of hepatocytes. We previously reported that siderotic dysplastic nodule showed hypointensity on T2 weighted-image. However, the frequency of siderotic dysplastic nodule is not high in clinical practice. Malignant foci in borderline lesions can be seen as more hyperintense spots. This finding is clinically important as a sign of definite malignant transformation of the nodule. On T1-weighted images, almost all borderline


a

b

Fig. 2.1 Adenomatous Hyperplasia (Low-grade Dyplastic Nodule) a) H and E, x1, b) H and E, x200

a

b

Fig. 2.2 Atypical Adenomatous Hyperplasia (High-grade Dyplastic Nodule) a) H and E, x1, b) H and E, x200

a

b

Fig. 2.3 Early Hepatocellular Carcinoma (Highly Well Differentiated HCC) a) H and E, x1, b) H and E, x200

69


70

a

b

Fig. 2.4 Early Hepatocellular Carcinoma (Highly Well-Differentiated HCC) a) H and E, x1, b) H and E, x200

a

b

Fig. 2.5 Well-Differentiated HCC a) H and E, x1, b) H and E, x200

a

b

Fig. 2.6 Moderately Differentiated HCC (Classical HCC) a) H and E, x1, b) H and E, x200


71

De novo hepatocarcinogenesis

Multi-step hepatocarcinogenesis : high- grade DN (atypical AH) : well-differentiated HCC : moderately differentiated HCC

Fig. 2.7 Concept of multi-step hepatocarcinogenesis

Fig. 2.8 Ultrasound Findings of Dysplastic Nodules a) Ultrasound shows a hyperechoic nodule, b) Ultrasound shows multiple hypoechoic nodules.

Fig. 2.9 CT-Findings of Dysplastic Nodule Precontrast CT (left), and arterial-dominant (middle) and equiligrium (right) phases of dynamic CT show a faintly hypodense nodule. No definite enhancement is demonstrated.

72


Celiac a.

Contrast injection into Sup. Mesenteric a. (2–3 ml/sec)

S.M. vein

Intestine

Fig. 2.10 CT during Arterial Portography (CTAP) Contrast injection into hepatic a. (1–1,5 ml/sec)

Celiac a.

Sup. mesenteric a.

S.M. vein

Intestine

Fig. 2.11 CT during Hepatic Arteriography (CTHA)


Group B Group A: the same Group B: decreased Group C: partially absent Group D: absent Intranodular portal flow relative to the surrounding liver

Group C

Group D

Fig. 2.12 Classification of CTAP Findings

Group II Group I: the same Group II: decreased Group III: partially increased Group IV: increased Intranodular arterial flow relative to the surrounding liver

Group III

Fig. 2.13 Classification of CTHA Findings

Group IV

73

74


Fig. 2.14 High-grade Dysplastic Nodule On CTHA (right), it shows hypodensity relative to the surrounding liver indicating decreased intranodular arterial supply (Group II). On the other hand, it shows isodensity indicating almost the same intranodular portal supply on CTAP (left) (Group A).

Fig. 2.15 Highly Well-Differentiated HCC On CTHA (right), it shows isodensity relative to the surrounding liver indicating almost the same intranodular arterial supply (Group I). On the other hand, it shows slight hypodensity indicating decreased but not absent intranodular portal supply on CTAP (left) (Group B).


75

Fig. 2.16 High-grade Dysplastic Nodule with a Malignant Subfocus A tiny hypervascular focus in entirely isodense nodule is shown an CTHA (right), indicating partially increased arterial supply (Group III), and definitely hypodense focus in entirely hypodense nodule on CTAP (left), indicating partially absent intranodular portal supply (group C). Surgical resection revealed high-grade dysplastic nodule with a malignant subfocus (HCC; well-differentiated HCC, HDN; high-grade DN, the same nodule as shown in Fig. 6).

Fig. 2.17 Well-Differentiated HCC Heterogenously hypervascular foci in entirely isodense nodule is shown on CTHA (right), indicating heterogenously increased arterial supply (Group III), and heterogenously hypodense foci in entirely hypodense nodule on CTAP (left), indicating heterogenously absent intranodular portal supply (Group C).

76


Fig. 2.18 Moderately Differentiated HCC (Clasical HCC) On CTHA (right), it shows definite hyperdensity indicating markedly increased intranodular arterial supply (Group IV). On the other hand, it shows definite hypodensity indicating absent intranodular portal supply on CTAP (left) (Group D). : portal supply : normal hepatic arterial supply : abnormal arterial supply

RN ~ low DN ~ high DN ~ wd HCC ~ mp HCC Fig. 2.19 Correlation between Intranodular Blood Supply and Multi-step Human Hepatocarcinogenesis

Fig. 2.20 Dynamic CT in Borderline Lesion (High-grade Dysplastic Nodule or Highly Well-Differentiated HCC) On arterial dominant phase, no definite enhancement of the tumor is identified (middle). Left: precontrast. Right: portal phase.


77

Fig. 2.21 Dynamic CT in High-grade Dysplastic Nodule with a Malignant Subfocus On portal phase of dynamic CT, the entire tumor is shown as hypodense nodule (right). On arterial dominant phase, a tiny enhanced focus is demonstrated in the nodule (middle). On precontrast CT, this nodule is seen as a faintly hypodense nodule (left).

Fig. 2.22 Dynamic CT in Well Differentiated HCC On portal phase of dynamic CT, the entire nodule is shown as hypodense nodule (right). On arterial dominant phase, it demonstrates faint enhancement (middle). On precontrast CT, it cannot be identified (left).

Fig. 2.23 Dynamic CT in Classical HCC On arterial dominant phase of dynamic CT, definite enhancement of the entire tumor is visualized (middle). On portal phase, corona enhancement surrounding the tumor (or peritumoral ring enhancement) is clearly shown (right).

78


Fig. 2.24 MR-Images of High-grade Dysplastic Nodule T1-weighted image (SE 500/8) shows hyperintense nodule (left). T2-weighted image (SE 2500/80) demonstrates it as a hypointense nodule (right).

Fig. 2.25 MRI-Images of Moderately Differentiated HCC T1-weighted image (SE 500/8) shows a hypointense nodule (left). T2-weighted image (SE 2500/800) demonstrates it as a hyperintense nodule (right).

Fig. 2.26 MRI-Images of Well-Differentiated Hepatocellular Carcinoma T1-weighted image (SE 500/8) shows a hyperintense nodule (left). T2-weighted image (SE 2500/800) demonstrates it as a isointense nodule (right).


79

lesions and the majority of well-differentiated HCCs show hyperintensity. The hyperintensity on T1-weighted images in DNs was due to fat deposition in one-third of cases, however, in the remaining two-third, the reason was unknown. Conclusion In cirrhotic livers, various kinds of hepatocellular nodules are found during the diagnosis of HCCs, and to characterize them is imperative for the optimal management of cirrhotic patients. However, the definite distinction between early stage well-differentiated HCCs and borderline lesions is still difficult even in histology, because histological differences among these nodules are sequential. Therefore, to know the sequential changes of imaging findings in accordance with the progression from benign precancerous nodule to overt HCC and to predict the prognosis of the nodules based on these imaging findings are important clinically.

2.6.3 Sklerozující karcinom Vlastní patologicko-anatomický nález Takovýto vzhled mají sekundárně změněné HCC, ať vlivem komprese, jizvením, nebo vlivem chemoterapie či radioterapie. Termín „sklerozující karcinom“ se používá také pro skupinu hepatocelulárních karcinomů spojených s hyperkalcemií. Sklerozující karcinom má bohatou dezmoplastickou reakci. Nekrózy a hemoragie jsou vzácné. Vlastní radiologický nález V CT-obraze vidíme hypodenzní ložisko s kalcifikacemi, homogenní, obvykle bez nekróz a hemoragií, hypovaskulární („vascular encasement“). Postkontrastně v arteriální fázi vidíme typické sycení na periferii v různé intenzitě, které někdy vytváří kolem ložiska lem. Sycení nemá nodulární charakter (hemangiom, HCC). V pozdní fázi se ložisko většinou celé koncentricky vysycuje (Yamashita, 1993). Často je pak hyperdenzní, přičemž periferní lem může být i hypodenzní („periferal washout sign“). Tento obraz podmiňuje množství fibrózní tkáně v tumoru, takže kontrast se „vymývá“ velmi pomalu (Yoshikawa, 1992). Někdy se může sytit tumor pouze na periferii, k centrálnímu sycení nedojde vůbec, avšak periferní „vymývání“ se v pozdní fázi objeví. Někdy se sytí v časné fázi celý tumor a pak zůstává hyperdenzní i v pozdní fázi. Na MR nemá tumor specifický obraz, při větším zastoupení fibrózní tkáně může být intenzita v T2 nižší. Kalcifikace nejsou v MR-obraze prokazatelné. Ani použití různých typů kontrastních látek nemá větší význam (Huppertz, 2005; Hussain, 2002; Kim, 2003).

2.6.4 Fibrolamelární karcinom Je to poměrně vzácná varianta HCC, poprvé popsaná Edmondsonem v roce 1956. Typicky se vyskytuje u mladých (20–30 let). Muži a ženy bývají postiženi stejně často. Fibrolamelární karcinom (FLK) tvoří až 40 % HCC u nemocných bez cirhózy mladších 45 let a v nižších věkových skupinách jeho podíl ještě výrazněji narůstá. Nemocní s FLK nemívají difuzní postižení jater jiným procesem. V Evropě je tento nádor častější než v USA, v Japonsku a Číně je naopak velmi vzácný. Klinické symptomy bývají nejasné – bolesti břicha, tlak, kachexie a hepatomegalie, a nemocný je pozoruje většinou několik měsíců.

80


Vzácně může být přítomná gynekomastie a žilní trombóza či příznaky simulující absces jater. Žloutenka je vzácná, většinou podmíněná přímým tlakem tumoru na žlučovody. Laboratorní obraz může být zcela v normě, typicky nebývá zvýšený alfa-fetoprotein a další markery HCC. Vzestup hodnot alfa-fetoproteinu nad 10 000 jednotek, typický pro HCC, je u FLK raritní. V době diagnózy je až v 80 % nádor pokročilý, regionální adenopatie je patrná až v 70 % a metastázy až ve 20 %. Patrné mohou být i plicní metastázy, postižení peritonea či přímé prorůstání do okolních orgánů (Mac Sween, 2001). Vlastní patologicko-anatomický nález FLK (onkocytární typ HCC) je velká, dobře ohraničená, neopouzdřená masa. Obsahuje množství fibrózní tkáně, která tumor infiltruje a může ho rozdělovat na malé ostrůvky. Fibrózní tkáň může splývat v jizvy, typicky centrální (až 50 % nemocných). Nádor bývá solitární (až v 90 %). Mikroskopické nekrózy a hemoragie jsou patrné u třetiny nemocných, makroskopické asi u 10 %. Nádor obsahuje velké eozinofilní (onkocytární), polygonální nádorové buňky, oddělené fibrózní tkání s paralelními kolagenními vlákny. Buňky jsou charakteristicky dobře diferencované. Kalcifikace se vyskytují až v 60 %, nejčastěji v centrální jizvě. Infiltrace porty je vzácná. Žilní trombóza se může objevit jako součást Trousseauova syndromu (paraneoplastický proces). Vlastní radiologický nález Nativní CT-obraz ukazuje lehce nehomogenní, dobře ohraničenou, velkou hypodenzní masu s lobulárními okraji. V arteriální i portální fázi se oblasti tumoru sytí dobře, ale heterogenně. V pozdní fázi bývá patrná hypodenzní jizva (Blachar, 2002) a zbytek tumoru bývá izodenzní. Výjimečně se jizva v pozdní fázi může sytit podobně jako u FNH (Blachar, 2002; Buetow, 1996). Můžeme zobrazit tzv. pseudokapsulu – hranici mezi expandující masou tumoru a zdravou stlačenou jaterní tkání. Pozdní sycení pseudokapsuly je asi v 15 % možné. Kalcifikace především v centrální jizvě vidíme až u 60 % nemocných. Většinou jsou drobné, tečkovité, ale mohou být i větší, hrudkovité. Retrakce pouzdra jater periferně od nádoru se vyskytuje asi v 10 % (McLarney, 1999; Outwater, 1993). V ultrazvukovém obraze vidíme heterogenně echogenní masu, obsahující především hyperechogenní a izoechogenní ložiska. Centrální jizva je hyperechogenní (Blachar, 2002). Při MR-vyšetření je nádor v T1 obraze většinou hypointenzní, vzácně izointenzní, homogenní, ale až ve 20 % heterogenní (Kim, 2003; Huppertz, 2005; Hussain, 2002). V T2 obraze je naopak spíše heterogenní a hyperintenzní. Jizva je v T1 i T2 hypointenzní (Blachar, 2002). Postkontrastně se tumor sytí obdobně jako při CT-vyšetření. Podání specifických kontrastních látek nemá větší význam vzhledem k tomu, že se jedná o vzácné postižení, a tak dosud nebyly popsány charakteristické znaky po podání těchto látek. Díky absenci Kupfferových buněk se jeví vhodné použití paramagnetických látek (Mn-DPDP, Gd EOB DTPA), naopak superparamagnetické přínos nemají (Hussain, 2002). Radiologická diferenciální diagnostika zahrnuje především léze s centrální jizvou, tedy FNH, hepatocelulární adenom, HCC, cholangiokarcinom, velký hemangiom a hypervaskularizovanou metastázu (Buetow, 1994). Hlavní problém je odlišení od FNH (Buetow, 1996; Hussain, 2004).


1a

1b

1c

1d

1e

1f

2a

2b

2c

2d

3a

3b

3c

3d

Kazuistika IV/1 (hepatocelulární karcinom) – popis na str. 82 3e

81

82


1a

1b

1c

1d

1e

2a

2b

2c

2d

Kazuistika IV/2 (hepatocelulární karcinom) V ultrazvukovém obraze vidíme nodulární formu HCC. V B-modu je nádor hypo- až izoechogenní s centrální hyperechogenitou a drobnou kalcifikací (1a). V dopplerovském záznamu jsou patrné tepny v centru i v periferii nádoru (1b). Po aplikaci kontrastní látky (Sonovue) se sytí v arteriální fázi tepny v nádoru a nádor je nehomogenně hyperechogenní (1c, 1d), v portální fázi je nádor stále hyperechogenní (1e), ve všech fázích je patrná centrální hypoechogenní area, v portální fázi pak vidíme hyperechogenní sytící se lem kolem nádoru (1e). Při CT-vyšetření je nativně nádor ohraničený, homogenně hypodenzní s výraznou centrální hypodenzitou (2a), v arteriální fázi je hyperdenzní s četnými tepnami a A-V zkraty (2b). V portální fázi je nádor hypodenzní s výrazně hypodenzním středem (2c). V pozdní fázi je nádor hypodenzní s nevýrazně hyperdenzním pouzdrem (2d). Kazuistika IV/1 (hepatocelulární karcinom) V ultrazvukovém obraze vidíme nodulární formu HCC. V B-modu je nádor hypo- až izoechogenní s hypoechogenním lemem a centrální hyperechogenitou (1a). V dopplerovském záznamu jsou patrné tepny v centru i v periferii nádoru (1b–1d). Po aplikaci kontrastní látky (Sonovue) se sytí v arteriální fázi tepny v nádoru a nádor je nehomogenně hyperechogenní, v portální fázi se sytí lem, nádor je izoechogenní, patrná je stále tepna v centru a hyperechogenní sytící se lem kolem nádoru (1e, 1f). Při CT-vyšetření je nativně nádor ohraničený, homogenně hypodenzní (2a), v arteriální fázi nehomogenně hyperdenzní (2b), v portální fázi je nádor výrazně izodenzní s nehomogenně hypo-hyperdenzním středem a hyperdenzním pouzdrem (2c), v pozdní fázi je pak nádor hypodenzní s nevýrazně denzním pouzdrem (2d). Při MR-vyšetření je nádor nativně v T1 obraze hypointenzní (3a), v arteriální postkontrastní fázi po Gd-BOPTA se nehomogenně sytí (3b), v portovenózní fázi je jeho sycení stále intenzivní a nehomogenní (3c), ve specifické fázi se sytí jen minimálně ve srovnání s okolním parenchymem jater (3d, 3e).


1a

1b

1c

1d

1e

2a

2b

2c

2d

2e

2f

2g

2h

3

4

5

6

7

83

Toto je pouze náhled elektronické knihy. Zakoupení její plné verze je možné v elektronickém obchodě společnosti eReading.

MALIGNÍ LOŽISKOVÉ PROCESY JATER Diagnostika a léčba včetně minimálně invazivních metod

Recommend Documents