Moleman hoofdstuk 2 Samenvatting blz 29 t/m 54 Benzodiazepine-agonisten GM = geneesmiddel IM = intra musculair T ½ = eliminatie halfwaardetijd 2
indicaties:
8 Indicaties te weten: 1. Slaapstoornissen: overdag gevolgen van slecht slapen: slaperigheid, concentratiestoornis, futloosheid prikkelbaarheid. Chronisch: langer dan 3 weken -> hypnotica = dan contra-indicatie. Indicatie hypnotica: slaapklachten van voorbijgaande aard. (risico bij ouderen met ademhalings- en cardiale problemen). Indicatie Benzodiazepine-agonisten: Bij angst en spanning waar ook anxiolytica geïndiceerd zijn. Symptomatische slaapstoornissen verdwijnen met de behandeling van de onderliggende pathologie. Nachtelijke myoclonieën, restless legs Contra-indicatie: Bij gebruik van alcohol, drugs en GM. Chronische slaapstoornis Slaapapnoe Alternatief voor medicatie: gedragstherapie; minder koffie- en alcoholgebruik 2. Alcoholisme: Alcohol is vaak ‘zelfmedicatie’ bij angst en depressie. Deze zijn door alcoholgebruik moeilijk te herkennen: benzodiazepine-agonist komt in aanmerking als behandeling. Letten op afhankelijk worden van medicatie. 3. Alcoholonttrekking en delirium tremens Benzodiazepine-agonisten: substitutietherapie voor alcohol bij delirium tremens (= vervanging van een verloren stof door een stof met zelfde effect)
of voorkomen van
onttrekkingsverschijnselen (Lorazepam)
1
Alcoholisten met epilepsie: kan door alcohol en anti-epilepticum het metabolisme van benzodiazepine-agonisten veranderd zijn. Insulten zijn dan toch mogelijk. Controle op bloedspiegel kan uitkomst bieden ter voorkoming van eea. Werkzame middelen bij onttrekking: carbamazepine en valproaat. 4. Katatonie = heterogeen klinisch beeld. Enkele symptomen: stupor mutisme grimasseren maniërisme echopraxie en echolalie perseveratie negativisme terugtrekken befehlsautomatie (leuk woord ☺) Geïnduceerd door antipsychotica: maligne neuroleptica syndroom (MNS). Benzodiazepine-agonisten bewerkstelligen herstel, hierdoor is diagnostiek beter mogelijk. Voorbeeld: 2 mg Lorazepam parenteraal of 2-4 mg oraal. Effect moet binnen 3 dagen bereikt zijn, zoniet: ECT. 5. Delier, agitatie en opwindingstoestanden Sedatie geïndiceerd bij pt. die hierdoor gevaar voor zichzelf en omgeving zijn en daardoor een adequate behandeling onmogelijk maken. Benzodiazepine-agonisten in combi met antipsychotica wordt gegeven. Veilig met cardio klachten, toch evengoed wel op blijven letten. Eliminatiehalfwaardetijd van Midazolam kan bij sommige pt. toenemen. Contra-indicatie: ouderen, pt met beschadigd CZS, pt met intoxicatie met sedativa of overgevoeligheid voor Benzodiazepine-agonisten. 6. Epilepsie Voor couperen status epilepticus: Diazepam rectiole waterige oplossing. Profilactisch: secundaire rol, gezien tolerantie door langdurig gebruik van de Benzodiazepine-agonisten.
2
7: Spierrelaxatie Bij spasmen (diazapem) 8.
Premedicatie Heeft als voordeel anxiolyse met sedatie. Weinig effect op cardio. En resp. syst.
2.2
Onderzoek van de patiënt
Benzodiazepine-agonisten zijn weinig toxisch en vertonen weinig interacties. Contra-indicatie: Bij gebruik van alcohol, drugs en GM. Chronische slaapstoornis Slaapapnoe myasthenia gravis (=ernstige spierzwakte) Overgevoeligheid Pt. met vijandig en prikkelbaar karakter reageren soms paradoxaal. Vraag je hierbij af of het een persoonlijkheidskenmerk is of een onjuiste indicatiestelling. 2.3
Indeling
Benzodiazepine-agonisten of Buspiron hebben voorkeur als anxiolytica en hypnotica. Alle andere middelen hebben meer bijwerkingen zoals afhankelijkheid toxisch en of zijn minder werkzaam. Benzodiazepine-agonisten onderscheiden zich alleen in de farmacokinetische eigenschappen. 2.3.1
Farmacokinetiek:
t-max: = tijd tussen inname en hoogste concentratie in plasma. T-max is kort, matig of lang en verschilt van pt. tot pt. 2.3.1.1
Snelheid
van effect hangt af van snelheid absorptie en verdeling over de weefsels. Effect treed snel in bij een t-max van minder dan een uur en langzaam bij een t-max van meer dan twee uur. Voor de nacht: korte t-max Overdag: lange t-max (anders heb je kans op overmatige sedatie en amnesie) Voorbeeld: Temazepam tabl: = matig/snel. Temazepam oplossing is snel.
3
2.3.1.2
Werkingsduur:
Werkingsduur benzodiazepine-agonisten is afhankelijk van ADME: dosering absorptie verdeling metabolisme eliminatie onderscheid in dagelijkse en eenmalige toediening: dagelijkse toediening: van belang: o
eliminatiehalfwaardetijd
o
cumulatie
Bij eliminatiehalfwaardetijd >40 uur: treed cumulatie op. Dit betekent dat middel onvoldoende is uitgewerkt en dat de volgende dosis een sterker effect heeft. Diazepam is daarom minder geschikt. Cumulatie bij eliminatiehalfwaardetijd tussen de 20 en 40: hangt af van de verdeling. Eliminatiehalfwaardetijd bepaalt hoe snel middel is uitgewerkt: 3 tot 5 X de eliminatiehalfwaardetijd. Middelen die snel opgenomen worden en een groot verdelingsvolume hebben is dit bij eenmalig gebruik van dit middel minder belangrijk. Middelen die traag opgenomen worden en een klein verdelingsvolume hebben, bepaalt bij eenmalige toediening de werkingsduur en de eliminatiehalfwaardetijd. Hierbij is de dosis van belang. Bij hoge dosis verlengd effect terwijl versterking van effect minder merkbaar is. Voor de werkingsduur zijn de eigenschappen van de stoffen van belang en de gevormde actieve metabolieten. 2.3.1.3
Equivalente doseringen:
Belangrijk bij het omzetten naar een ander middel. Hachelijk avontuur! Hypnotica en anxiolytica mag je niet met elkaar vergelijken Hypnotica ‘na 2 uur’ = vergelijking van dosis kort na inname, en ‘na 12 uur’ is vergelijking dosis de volgende ochtend. Voorbeeld: bij Temazepam staat 30 en bij Lormetazepam staat 2, dan is kort na inname 1mg Lormetazepam even sterk als 15mg Temazepam. Verdere info te vinden op blz 37 Moleman. Voor tentamen wrsch. niet belangrijk. 2.3.2
Metabolisme:
De meeste benzodiazepine-agonisten worden in de lever omgezet d.m.v. oxidatie, demethylering en nitroreductie. De metabolieten die dan gevormd worden zijn van belang
4
voor de werking van het middel. Nordazepam is een actieve metaboliet die gevormd is uit clorazepaat, Diazepam en prazepam. De eliminatiehalfwaardetijd en werkzaamheid van deze middelen is daarom gelijk. Verschil in metabolisering: Middelen die in de lever worden omgezet Middelen die conjugeren en door nieren worden uitgescheiden Werkingsduur van middelen die in de lever worden omgezet is verlengd bij; Ouderen Leveraandoeningen Oestrogeenbevattende anticonceptiva Sommige SSRi gebruikers Werkingsduur van middelen die conjugeren en door nieren worden uitgescheiden blijft gelijk. De cytochroon-P450-enzymen zetten benzodiazepine-agonisten om. (CyP450) Er zijn verschillende ‘cyp-en’. De CyP3A3/4 Omzetting door Cyp-en kan beïnvloed worden door andere medicatie zoals antibiotica en kan leiden tot sedatie of ataxie. Andere GM kunnen de enzymen beïnvloeden en hierdoor interactie vertonen. Omzetting is afhankelijk van andere medicatie en personen. Het Mongoolse ras bijv. heeft een slechter werkend CyP 2C19 waardoor het metabolisme van Diazepam langzamer is. 2.3.3
Geschiktheid:
Bedenk wat het middel moet doen, hoe de werking is en pas daarop je dosering en tijd van inname op. Zie tabel op blz. 38 en 39. 2.4
Behandeling
Voorgeschreven hoeveelheid moet in overeenstemming zijn met doel: snel resultaat = korte behandeling. Bij vermoeden van langdurige klachten: pt. melden dat middel een kuur betreft die na een paar weken stopt. Bij gegeneraliseerde angststoornis of andere langdurige klacht, kan Buspiron of antidepressiva voorgeschreven worden. Reden: afhankelijkheid niet aanwezig. Toon je begrip en ben enthousiast over het middel: heeft placebo-effect. Geef recept op zonodig indicatie.
5
2.4.2
Toediening: dosis, frequentie en toedieningsweg
Begin met lage dosis. Hoge doseringen alleen bij ernstige stoornissen: paniek/angst, fobie. Bij hoge of overdosering zie je hypnosedatie / amnesie / sufheid. Bij geen effect of hypnosedatie kan middel na enkele dagen opgehoogd worden. Diazepam max. 1 x per week een dosisverhoging vanwege de cumulatie. Als er geen effect van GM optreed, moet je je afvragen of middel wel zin heeft. Als benzodiazepine-agonisten geen effect en geen sedatie optreed, kun je je afvragen of pt. wel GM doorslikt. Risico: afhankelijkheid, dissociatie en amnesie. Toedieningsvorm: oraal, rectaal of parenteraal (IM), afhankelijk van mogelijkheid pt. 2 x per etmaal. Mogelijk ook om zelfde dosis te verdelen over meer giften dd. Absorptie IM is niet sneller dan oraal. Diazepam is IM zelfs trager. Clorazepatt is IM sneller dan oraal. 2.4.3
Verloop en beëindiging van behandeling
Behandeling slaapstoornis: max 2 weken Behandeling anxiolytisch: max 6 weken Moment voor evaluatie behandeling: o
Na 1 tot 2 weken
Criteria: o
heeft GM effect? Ja: doorgaan en problemen in kaart brengen
o
Nee: stoppen of bedenken:
wordt GM ingenomen?
Is de dosering juist?
Dosering herzien?
Ander middel: bijv. antidepressiva?
Weeg voordelen doorgaan met GM af tegen nadelen
Na 6 weken afbouwen: bij verzet mogelijk afhankelijkheid in het spel. Alleen doorgaan bij ernstige symptomen die sociaal of anders invaliderend zijn. Hou altijd de mogelijkheid van psychotherapie of Buspiron / antidepressiva in je achterhoofd. Bij gedeeltelijk herstel is voortzetten tot 6 – 12 maanden geïndiceerd. Tenslotte wordt niet iedereen afhankelijk en is het onthouden van een goede behandeling niet rechtvaardig. Uitsluipen: criteria: duur van behandeling en mate van afhankelijkheid. Bij behandelingsduur van > 6 mnd = uitsluipen 4 weken. Bedenk dat psychologische factoren bij uitsluipen een rol spelen: duurt uitsluipen langer terwijl dit farmacologisch gezien niet nodig is.
6
2.4.4
Co-medicaties
Een combinatie van twee benzodiazepine-agonisten bijvoorbeeld tegen angst en de ander voor het slapen, heeft geen zin: beide stoornissen kunnen met 1 middel behandeld worden. Benzodiazepine-agonisten kun je makkelijk combineren. Het potentieërt het hypnosedatief effect van andere farmaca en farmakinietische interacties. Dit is voordeling bi somatische aandoeningen.
Psychoses die nauwelijks reageren op antipsychotica, reageren vaak wel
wanneer je een Benzodiazepine-agonisten toevoegt. Hier echter geen gewoonte van maken! 2.4.5
Oudere patiënten
Ouderen hebben snachts vaker last van myoclonieën en slaapapnoe. Dit geeft slaapklachten. Geen Benzodiazepine-agonisten toedienen bij slaapstoornis: afbraak is bij sommigen vertraagd. Je weet nooit bij wie.
Verdelingsvolume neemt toe door relatieve
toename vetvolume. Hierdoor is werkingsduur langer: overdag sedatie! Vallen> breuken etc! Ook geheugen problemen!
Indien toch gebruik dan: Lorazepam, Oxazepam,
Lormetazepam of Temazepam. Bij instellen controleren op bijwerkingen! 2.5
Bijwerkingen o
Geen overeenkomsten in bijwerkingen Buspiron en Benzodiazepine-agonisten.
o
Benzodiazepine-agonisten onderling geen verschil.
o
Door de farmacokinetische eigenschappen van Benzodiazepine-agonisten verschilt het tijdstip van optreden bijwerkingen.
2.5.1
Hypnosedatie en psychomotorische effecten
Hypnosedatie = sufheid, slaperigheid en vermindering van intellectuele en motorische prestaties (spierverslapping) en kritiekstoornis. Bij ouderen de Benzodiazepine-agonisten afbouwen. Kritiekstoornis kan leiden tot ondeskundig oordeelsvermogen (roekeloos met risico’s) # Bij hypnotica en anxiolytica rekening houden met factoren: o
Benzodiazepine-agonisten met T ½ van > 40 uur vertonen cumulatie, waardoor zij bij dagelijkse toediening het gehele etmaal werken
o
De werkingsduur is afhankelijk van de dosering: een middel met een korte T ½ werkt toch lang bij hoge dosering (zie tabel 2.5)
o
Er bestaan grote verschillen in T ½ en gevoeligheid voor sedatieve effecten
o
1e 2 tot 3 uur is sedatie het sterkst
o
na 5 dagen tolerantie
o
ernstige sedatie, bewustzijnsdaling en ataxie groot bij combinatie van Benzodiazepine-agonisten met ander sedativum
7
o Bij start 1e week geen auto rijden en machines bedienen 2.5.2
Cognitieve effecten
Er is weinig wetenschappelijk onderzoek naar de cognitieve effecten op de lange duur. Als de Hypnosedatie is verdwenen komen de subtielere effecten meer naar voren. Dit zijn o.a. het geheugen, informatieverwerking en attentie. Cognitieve functies verbeteren wel na staken Benzodiazepine-agonisten, maar het blijft de vraag of de zichtbare (blijvende?) achteruitgang een gevolg is van het lange gebruik of dat het reversibel is of dat het functioneren toch al achteruit zou zijn gegaan. 2.5.3
Amnesie
Anterograde amnesie: = geheugenverlies kort na “het trauma”; “Inname farmaco”. Kortom: geheugenverlies kort na luxerende gebeurtenis. Anderen moeten betrokkene er op wijzen dat het geheugenverlies bestaat: pt. merkt dit zelf niet. Alprazolam; Diazepam 20mg. Flunitrazepam; Lorazepam 1-2 mg; midazolam kunnen dit veroorzaken. Houdt daarom de startdosis laag. 2.5.4
Spierverslapping
Deze bijwerking is therapeutisch bij spierspasmen en wanneer middel als anxiolyticum of hypnoticum wordt ingezet. 2.5.5
Ademhalingsdepressie
Benzodiazepine-agonisten verlagen ademhalingsreflex voor zuurstof. Gevolg: ademhalingsdepressie Verminderde zuurstofspanning Hierdoor verergering slaapapnoe. Daarom Benzodiazepine-agonisten zoveel mogelijk niet voorschrijven. Indien nodig: ook een Benzodiazepine-antagonist toedienen. Bijvoorbeeld: Theofylline bij COPD (zijn pt. met meestal ook angstgevoelens) 2.5.6
Paradoxale reacties
o
woede-uitbarstingen
o
prikkelbaarheid
o
maniforme beelden
o
geagiteerde psychotische beelden
o
paniekaanvallen
o
depressie met suïcidale gedachten
8
o
soms werkelijk een suïcide
Ze komen sowieso zelden voor bij hoge doseringen; bijvoorbeeld Temazepam 30 mg of meer. 2.5.7
Reboundverschijnselen
Ontstaat bij staken Benzodiazepine-agonist en Anxiolytica. De symptomen die vóór de behandeling aanwezig waren, komen na het stoppen versterkt terug. EEG registraties hebben aangetoond dat het slapen werkelijk verslechtert. Komt voor bij middelen met korte T ½ en duurt +/- 2 nachten. Verdwijnen de symptomen niet na enkele dagen, dan betekent dit dat de behandelde symptomen weer terug zijn en er geen sprake is van een Reboundeffect. Reboundeffect niet verwarren met ontwenningsverschijnselen: deze treden op na enkele maande gebruik van GM en Rebound kan al optreden bij stoppen na enkele dagen gebruik. 2.5.8
Afhankelijkheid en misbruik
Afhankelijkheid = drang naar psychisch effect. Zo opgevat komt dit fenomeen zelden voor. Polidrugsgebruikers ontwikkelen wel afhankelijkheid. Dit zijn problemen bij ‘niet medisch gebruik’ vallen onder ‘misbruik’. Komt later aan de orde bij puntje 2.5.8.4. Groot aantal pt. ondervinden hinderlijke klachten na staken Benzodiazepine-agonist. ‘Medisch gebruik’ is op voorschrift. Pt. ondervinden onttrekkingsverschijnselen en hangt samen met lichamelijke afhankelijkheid. Bij medisch gebruik is geen sprake van misbruik en kan het middel langdurig worden voorgeschreven. 2.5.8.1
Tolerantie
Nauwelijks of geen tolerantie: voor de anxiolytische en hypnotische effecten van Benzodiazepine-agonisten. Tolerantie voor: hypnosedatieve, psychomotorische en anti-epileptische effecten van Benzodiazepineagonisten 2.5.8.2
Lichamelijke afhankelijkheid
o
zichtbaar na uitsluipen of staken.
o
Onttrekkingsverschijnselen
o
Psychische aard -> angst en prikkelbaar
o
Somatische aard -> misselijk; spierpijn etc
o
Reboundverschijnselen
o
Overgevoeligheid voor licht en geluid
9
o
Myoclonieën
o
Insulten
o
Psychotische verschijnselen
Factoren van incidentie: o
Duur van behandeling (na lang gebruik: kort gebruik betreft wrsch. reboundeffect)
o
Dosis. Doch niet van groot belang tenzij het een hoge dosering betrof
o
Abrupt staken of uitsluipen. Bij laatste minste kans op vertonen van afhankelijkheid
o
T ½ : bij korte T ½ is symptoom sneller zichtbaar dan bij lange T ½
o
Het hebben van een persoonlijkheidsstoornis: deze groep vertoont meer klachten
o
Psychosomatisch: men denkt onttrekkingsverschijnselen te hebben
e.e.a. treedt op tussen de 3 dagen en 4 weken. Bij sterke onttrekkingsverschijnselen kun je de korte T ½ werking omzetten naar een middel met een lange T ½ werking: dit ‘verzacht’ de onttrekking en krijgt een geleidelijk verloop. Wat kun je na uitsluipen aan de pt. zien?: o
terugkomen van angststoornis: behandeling hervatten
o
depressie: behandelen met antidepressiva
Na het afbouwen de pt. nog 6 maanden onder controle houden, om terugval en psychische problematiek tijdig te herkennen. Eventueel verwijzing nar specialist bij ernstige verschijnselen. Als onttrekking niet lukt kan gebruik van carbamazepine, imipramine of buspiron overwogen worden. 2.5.8.3
Psychische afhankelijkheid
= behoefte om een stof in te nemen teneinde een prettig gevoel te krijgen of een onprettig gevoel te vermijden. Lastig om dit te beoordelen als de Benzodiazepine-agonist wordt voorgeschreven als anxiolyticum of als slaapmedicatie. Onttrekkingsverschijnselen na lage dosering kan op psychische afhankelijkheid duiden. 2.5.8.4.
Misbruik
= gebruik van een middel dat feitelijk ergens anders voor is bedoeld. = hogere dosering dan feitelijk nodig is Misbruik komt voor bij: o
Polidrugsgebruikers (gebruik is secundair: om eufoor effect of kick)
o
Alcoholisten (gebruik is om minder alcohol te gebruiken)
o
Ernstige persoonlijkheidsstoornissen
10
(ex)verslaafden prefereren het effect van Diazepam boven een placebo. Pt. met angststoornissen prefereren een placebo. Conclusie: eufoor effect wordt door pt. met angststoornissen niet op prijs gesteld. Deze groep patiënten bij angststoornissen behandelen met antipsychoticum. 2.5.9
Effecten op foetus en pasgeborenen
Mogelijk bij foetus een hazenlip of gehemeltespleet. Niet met zekerheid te zeggen. Schatting is bij 14 op de 10.000 baby;s. Indien nodig: laagste dosis en kortste T ½ Gebruik heeft geen effect op IQ. Mogelijk wel eerste 4 jaar wat trager. Kort voor partus staken met GM om Floppy infantsyndroom te voorkomen; dit is: o
Slecht drinken / Hypotonie / Hypothermie / Ademhalingsdepressie / Soms onttrekkingsverschijnselen
Soms Neonatale abstinentie-effect. Dit is: o
Verhoogde prikkelbaarheid / High pitched cry / Hypertonie / Verminderde reflexen Cyanose
Ademhalingsproblemen Is voorbijgaand. Kunnen echter 2 weken tot maaaaannden duren. Tijdens borstvoeding kan mams weer doorgaan met de benzo’s 2.5.10
Overdosering en intoxicatie
Enkel Benzodiazepine-agonist gebruik is bij overdosering ongevaarlijk. Verschijnselen inmiddels bekend bij de lezer ☺. Wel gevaarlijk in combi met sedativa en alcohol. Dan maagspoelen, noritsoep en laxantia geven. 2.6
Interacties
e
1 : potentieren de sedatieve effecten van alle sedatieve farmaca zoals alcohol, andere slaapmiddelen, narcotica, antipsychotica, antidepressiva en antihistaminica. 2e: een aantal farmaca beïnvloed de oxidatie en de CYP-enzym en versnellen of vertragen de eliminatie van de Benzodiazepine-agonist. Deze interacties treden niet op bij Benzodiazepine-agonisten die alleen geconjugeerd worden: Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam en Temazepam.
11
