Lékový registr YONDELIS. stav registru k datu

Lékový registr – YONDELIS stav registru k datu 1.7. 2013

Základní informace o projektu Odborná garance •

Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D, CSc.; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Analytická zpráva byla zpracována z dat pracovišť zapojených do projektu Yondelis: •

Masarykův onkologický ústav v Brně, MUDr. Mária Zvaríková

•

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, MUDr. Michal Vočka

•

Fakultní nemocnice v Motole, MUDr. Stanislav Batko

•

Fakultní nemocnice Plzeň, MUDr. Jana Dreslerová

•

Krajská nemocnice Liberec, MUDr. Pavel Pavlov Lazarov

•

Masarykova nemocnice Ústí nad Labem, prim. MUDr. Milan Lysý, MUDr. Jana Pukyová

•

Fakultní nemocnice Hradec Králové, Zdeňka Ptáčková

•

Nemocnice Jihlava, MUDr. Věra Benešová

•

Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín, MUDr. Kateřina Zycháčková

Analýzu zpracovali: MUDr. Vít Kandrnal; Mgr. Zbyněk Bortlíček; RNDr. Jiří Jarkovský, Ph.D.; RNDr. Daniel Klimeš; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Institut biostatistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity

Základní informace o projektu • Projekt Yondelis byl zahájen v lednu 2011 s cílem získat základní epidemiologické informace o pacientech se sarkomy měkkých tkání, o standardních postupech léčby a výsledcích léčby přípravkem trabectedin v běžné klinické praxi. Odbornou garanci nad projektem převzala Česká onkologická společnost ČSL JEP. Projekt reprezentativně pokrývá síť komplexních onkologických center, která se systematicky zabývají léčbou sarkomů měkkých tkání. • V období 2008-2010 byly do databáze retrospektivně zařazeny všechny dostupné záznamy o pacientech, u kterých byla diagnóza potvrzena a u kterých byla zahájena standardní léčba včetně léčby přípravkem trabectedin. Od roku 2011 sběr dat pokračuje prospektivně. Záznamy jsou sbírány konsekutivně. Sběr dat je plně anonymizovaný a nijak neovlivní lékařem zvolené léčebné schéma či dostupnost léčby pro pacienty. Léčba i frekvence sledování je zcela v kompetenci lékaře, který zadává do databáze informace o výsledcích léčby a případných nežádoucích účincích.

Pacienti s úplným záznamem

Všichni pacienti registru YONDELIS se založeným záznamem

N= 5

Pacienti bez záznamu o zahájení léčby trabectedinem

N= 77

N= 72 Pacienti se založeným a vyplněným registračním formulářem a záznamem o zahájení léčby trabectedinem

Centra s alespoň jedním pacientem s úplným záznamem

1.

Masarykův onkologický ústav v Brně Žlutý kopec 7, 656 53 Brno

2.

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

3.

Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

4.

Fakultní nemocnice Plzeň Alej Svobody 80, 304 60 Plzeň

Krajská nemocnice Liberec 5. Husova 10, 460 63 Liberec

6.

Masarykova nemocnice Ústí nad Labem Sociální péče 3316/12A, 401 13 Ústí nad Labem

7.

Nemocnice Jihlava Vrchlického 59, 586 33 Jihlava

8.

Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín Havlíčkovo nábřeží 600, 762 75 Zlín

6

5

3 2 4 7

1

8

1. Charakteristika pacientů • Počty pacientů dle center • Věk a pohlaví pacientů • Rizikové faktory • Funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby

1.1. Počty pacientů dle zapojených center

Název centra

Celkový počet pacientů s úplným záznamem N

%

Masarykův onkologický ústav v Brně

23

31,9

Fakultní nemocnice v Motole

16

22,2

Všeobecná fakultní nemocnice v Praze

15

20,8

Fakultní nemocnice Plzeň

8

11,1

Krajská nemocnice Liberec

3

4,2

Masarykova nemocnice Ústí nad Labem

3

4,2

Nemocnice Jihlava

3

4,2

Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín

1

1,4

Celkem

72

100,0

1.2 Věk a pohlaví pacientů N = 72

Věk pacientů

Pohlaví

Věk při DG

Věk při zahájení léčby trabectedinem

72

66

Průměr

49 let

53 let

Medián

49 let

53 let

20 – 72 let

23 – 72 let

N

47,2%

Min – Max 40

34,7

% pacientů

52,8%

Muži

N = 34

33,3 27,8

30 23,6

22,2

22,2

20 12,5

10

6,9

6,9

5,6

1,4

Věk (roky)

70 na

d

0 61

-7

0 51

-6

0 -5 41

31

-4

0

0

30

N = 38

do

Ženy

2,8

1.3 Rizikové faktory N = 72 pacientů

% pacientů

Expozice ionizujícímu záření

0

Předchozí radioterapie

20

40

60

N=4

5,6

N=0

Práce se zdroji ionizujícího záření 0,0

Nepravděpodobná

Neznámo

58,3

36,1

N = 42

N = 26

Pouze u 1 pacienta byl zaznamenán jiný ze sledovaných rizikových faktorů a sice Chronický lymfedém. U jednoho pacienta je ve slovní specifikaci jiného známého rizikového faktoru uvedeno „brusič skla“.

1.4 Funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby

N = 72 pacientů % pacientů 0%

20%

40%

Schopen normální tělesné aktivity (Karnofsky 90 a 100 %)

60%

80% 68,1% N = 49

Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %)

22,2%

N = 16

Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko 0,0% (Karnofsky 50 a 60 %)

N=0

Omezeně soběstačný, upoután na lůžko po více než 50 % času 0,0% (Karnofsky 30 a 40 %)

N=0

Odkázán na cizí péči ostatních, trvale upoután na lůžko 0,0% (Karnofsky 20 a 30 %)

N=0

Moribundní nemocný 0,0% (Karnofsky 0 a 20 %)

N=0

Neuvedeno

9,7%

U sedmi pacientů není uvedena funkční kapacita pacienta před zahájením farmakologické léčby.

N=7

Charakteristika pacientů a onemocnění •

Sarkomy měkkých tkání (C48, C49) obecně představují relativně vzácnou formu nádorových onemocnění. Dle dat z národního onkologického registru (1) byla incidence zaznamenaných případů v letech 2000 až 2008 v rozmezí 3,26 – 3,59 případů na 100.000 obyvatel a rok. Z hlediska incidence není zásadní rozdíl v populaci mužů a žen. V databázi Yondelis mírně převažovaly ženy (52,8%) nad muži (47,2%).

•

Průměrný věk při stanovení diagnózy u pacientů sledovaných v databázi Yondelis byl 49 let (medián 49 let). V České republice je toto onemocnění spíše typické pro věkovou skupinu 50-70 let (1).

•

4 z 72 sledovaných pacientů podstoupili v období před stanovením diagnózy sarkomu radioterapii, která je obecně uznávaným rizikovým faktorem vzniku sarkomů měkkých tkání (2). U 1 pacienta byl zaznamenán chronický lymfedém.

•

Snahou České onkologické společnosti je koncentrovat léčbu pacientů se sarkomy měkkých tkání do komplexních onkologických center (KOC), která mají s léčbou tohoto onemocnění zkušenost. Jenom tak může být zaručena správná indikace léčby u pacientů, jejichž věk, stádium onemocnění a celkový zdravotní stav zaručují maximální léčebný efekt.

2. Anamnestické údaje • První příznaky • MKN klasifikace nádoru • Lokalizace a největší rozměr nádoru v době diagnózy • Histologický typ nádoru • Vyšetření provedené pro potvrzení diagnózy • Druhá malignita u pacienta • Operace / jiný intervenční výkon a její typ • Rozsah onemocnění v době operace a charakter výkonu • Grade a stadium onemocnění v době operace

2.1 První příznaky onemocnění N = 72 pacientů

N = 60 pacientů se symptomatickým onemocněním Součet neodpovídá počtu pacientů se symptomatickým onemocněním, protože jeden pacient mohl mít více různých příznaků.

16,7%

Procento pacientů s daným prvním příznakem je počítáno pouze ze symptomatických pacientů. Procento symptomatických pacientů 0%

20%

40%

Progresivně rostoucí

Symptomatické onemocnění Asymptomatické onemocnění

N = 60 N = 12

33,3%

Tlak na lokální struktury Ulcerace Příznaky metastatické diseminace Lokální edém Jiné*

80% 68,3%

rezistence

83,3%

60%

N = 41 N = 20

3,3%

N=2

3,3%

N=2

3,3%

N=2 16,7%

N = 10

* V kategorii jiné byly zaznamenány tyto příznaky: gynekologické krvácení (N=4), bolest (N=3), dušnost (N=2), bolesti břicha (N=1).

2.2 Klasifikace nádoru (MKN-10) N = 72 pacientů

% pacientů

0

10

Klasifikace nádoru

N

%

C49.2, ZN- pojivová a měkká tkáň dolní končetiny včetně boku

21

29,2

C53, C54, C55, ZN dělohy

10

13,9

C49.4, ZN- pojivová a měkká tkáň břicha

7

9,7

C48.0, ZN- retroperitoneum

6

8,3

C49.1, ZN- pojivová a měkká tkáň horní končetiny včetně ramene

4

5,6

5,6

C49.3, ZN- pojivová a měkká tkáň hrudníku

4

5,6

5,6

C49.0, ZN- pojivová a měkká tkáň hlavy a obličeje, včetně krku

3

4,2

4,2

C49.5, ZN- pojivová a měkká tkáň pánve

3

4,2

4,2

C48.8, ZN- léze přesahující měkké tkáně retroperitonea a peritonea

2

2,8

C38.1, ZN- přední mediastinum

1

1,4

1,4

C47.1, ZN- periferní nervy horní končetiny včetně ramene

1

1,4

1,4

C47.2, ZN- periferní nervy dolní končetiny včetně boku

1

1,4

1,4

C47.4, ZN- periferní nervy břicha

1

1,4

1,4

C49.8, ZN- léze přesahující pojivovou a měkkou tkáň

1

1,4

1,4

Jiný

7

9,7

72

100,0%

Celkem

20

30

40

29,2 13,9 9,7 8,3

2,8

9,7

V kategorii jiné bylo zaznamenány následující možnosti: C348, C549, cystosarkoma phylloides, leiomyosarkom v jaterní biopsii, střevo, dle MKN-O 9180/31 dobře dif.osteosarkom nosní skořepy vpravo, blíže nespecifikováno.

50

2.3 Lokalizace a největší rozměr nádoru v době diagnózy Lokalizace nádoru ve vztahu k superficiální fascii

Nevětší rozměr nádoru v době diagnózy

N = 72 pacientů

N = 72 pacientů

20,8%

23,6%

19,4%

33,3%

25,0%

31,9%

45,8% Povrchový

N = 15

V hloubce uložený

N = 33

Není relevantní

N = 24

< 2 cm

N=0

2-5 cm

N = 14

6-10 cm

N = 23

Více jak 10 cm

N = 18

Neznámo

N = 17

První příznaky a lokalizace nádoru

• U většiny pacientů (83,3 %) byla diagnóza stanovena v době, kdy se onemocnění projevovalo výraznou symptomatologií. Mezi nejfrekventovanější příznaky patřily progresivní rezistence a tlak na okolní struktury v oblasti dolních končetin, břicha, retroperitonea a malé pánve. Nádory se méně často vyskytovaly v oblasti obličeje, krku, horní končetiny, v dutině hrudní a mediastinu.

2.4 Histologický typ nádoru N = 72 pacientů % pacientů Histologický typ nádoru

N

%

Leiomyosarkom (8890/3)

25

34,7

Synoviální sarkom (9040/3)

9

12,5

Sarkom NS (8800/3)

7

9,7

Liposarkom (8850/3)

5

6,9

Maligní tumor periferní nervové pochvy MPNST (9540/3)

3

4,2

4,2

Fibromyxosarkom (8811/3)

3

4,2

4,2

Maligní fibrózní histiocytom (8830/3)

3

4,2

4,2

Mysoxidní chondrosarkom (9231/3)

1

1,4

1,4

Rabdomyosarkom (8900/3)

1

1,4

1,4

Jiný

15

20,8

Celkem

72

100,0%

0

10

20

30

40

50

34,7 12,5 9,7 6,9

20,8

V kategorii jiné byly zaznamenány tyto možnosti: endometriální stromální sarkom (N=3), alveolární sarkom (N=2), desmoplastický tumor z malých kulatých buněk (N=1), cystosarkoma phylloides (N=1), high grade pleiomorfní sarkom (N=1), mixoidní liposarkom (N=1), nediferencovaný pleomorfní sarkom (N=1), pleiomorfní liposarkom (N=1), sklerozující epiteloidní fibrosarkom (N=1), stromální sarkom (N=1), dobře diferencovaný osteosarkom (N=1), neurofibrosarkom (N=1).

2.5 Potvrzení diagnózy N = 72 pacientů

Zaznamenané kombinace provedených vyšetření I

Potvrzení diagnózy

II

III

IV

N (%) N = 50

I

Histopatologicky

72 (100,0 %)

II

Imunohistochemicky

55 (76,4 %)

III

Molekulárně cytogenetickým vyšetřením (FISH, QF-PCR, atd.)

6 (8,3 %)

N=5

IV

Jiné*

1 (1,4 %)

N=1

N = 15

N=1 Vyšetření provedeno

Vyšetření neprovedeno

* V kategorii jiné byla zaznamenána možnost: 2x reoperace, TRT (N=1)

Všechny diagnózy byly potvrzeny histopatologicky. Zároveň 55 (76,4 %) diagnóz bylo potvrzeno jak histologicky tak imunohistochemicky.

Histologický typ nádoru • Určení histologického typu nádoru je další z klíčových podmínek pro správnou volbu léčebného algoritmu. Vzhledem k tomu, že sarkomy měkkých tkání jsou poměrně heterogenní a mnohdy obtížně diagnostikovatelnou skupinou nádorů, řada autorů doporučuje doplnění histologického a imunohistologického vyšetření dalšími diagnostickými postupy, jako jsou například molekulárně cytogenetické vyšetření (4). Doporučováno je též druhé čtení na specializovaných pracovištích, které se systematicky věnují diagnostice a léčbě sarkomů (3). •

Dle SPC a 12. vydání Základů cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění (5) je léčba přípravkem trabectedin indikována u sarkomů měkkých tkání, především u liposarkomu, leiomyosarkomu případně synovialosarkomu.

•

U všech léčených pacientů byl hodnocen histologický typ nádoru a stádium onemocnění, což svědčí o snaze jednotlivých KOC postupovat podle doporučení České onkologické společnosti a zároveň poskytnout pacientům adekvátní péči.

2.6 Druhá malignita Druhá malignita

Lokalizace druhé malignity

N = 72 pacientů N

9,7%

Prs

3

Kůže

1

Urogenitální systém

1

Centrální nervová soustava a oko

1

Bez specifikace

1

Celkem

7

90,3%

Ano Ne

N=7 N = 65

2.7 Operace / jiný intervenční výkon a její typ Operace / intervenční výkon

Typ operace / intervenčního výkonu

N = 72 pacientů

N = 67 operovaných pacientů

6,9%

9,0%

32,8% 58,2%

93,1% Provedena

N = 67

Neprovedena

N=5

U 5 pacientů nebyla operace provedena. U 4 pacientů tomu bylo kvůli příliš pokročilému onemocnění, v jednom případě kvůli umístění nádoru.

Kompletní resekce

N = 39

Nekompletní resekce

N = 22

Probatorní, diagnostický nebo paliativní výkon

N=6

2.8 Rozsah onemocnění v době operace a charakter výkonu N = 67 operovaných pacientů N = 34

N = 25

N=8

100%

Podíl pacientů

17,6 80%

Probatorní, diagnostický nebo paliativní výkon

56,0 75,0

60%

Nekompletní resekce

40%

82,4 Kompletní resekce

44,0

20%

25,0 0% Lokalizované resekabilní

Lokálně pokročilé resekabilní

Pokročilé neresekabilní

Rozsah onemocnění

2.9 Grade a stadium onemocnění v době operace Grade onemocnění v době operace

Stadium onemocnění v době operace


N=1

N=17

N=26

N=9


N= 14

N=6

N=11

N=8

N=11

N=20

N=3

60 38,8

40 25,4

20,9

20

13,4

% pacientů

% pacientů

60

N=8

40 29,9 16,4

20 9,0

11,9

16,4 11,9 4,5

1,5

0

0 G1

G2

G3

G4

Grade onemocnění

GX

IA

IB

IIA

IIB

III

IV neznámo

Stadium onemocnění

Chirurgická léčba

• Jedním z klíčových parametrů, na základě kterého je doporučen léčebný postup je velikost nádoru v době stanovení diagnózy, případně v době operace (2,3). V našem případě bylo 75 % sarkomů větších než 5cm z toho 33 % větších než 10cm (měřen největší rozměr nádoru). •

U 58 % operovaných pacientů byla provedena kompletní resekce, u 42 % resekce nekompletní či probatorní, diagnostický či paliativní výkon. U 7 % pacientů nebylo přistoupeno k chirurgické léčbě.

•

Úspěšnost provedených zákroků do značné míry korespondovala s velikostí nádorového ložiska. V případě, že bylo na základě předoperačního vyšetření ložisko posouzeno jako lokalizované a resekabilní, úspěšnost resekce dosahovala 82 %. V případě lokálně pokročilých nádorů byla úspěšnost resekce podstatně nižší (44 %).

3. Léčba trabectedinem • Linie léčby podání trabectedinu • Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem • Stadium onemocnění • Stav léčby a důvod jejího ukončení • Počet cyklů léčby, celková délka léčby a celková dávka

3.1 Linie zahájení léčby trabectedinu Podíl pacientů

N = 72 pacientů

0%

Rok zahájení léčby

2008 2009

20%

40%

22,2

60%

44,4 44,0

80% 11,1

32,0

100% N=9

22,2 16,0

8,0

N = 25

II. linie III. linie

2010

55,6

22,2

11,1

11,1

N=9 IV. linie

2011 2012 2013 Celkem

38,5

53,8

41,7

N=3

66,7 41,7

N = 13 N = 13

53,8

46,2 33,3

7,7

8,3 8,3

N = 72

Všichni pacienti podstoupili před nasazením trabectedinu alespoň jednu linii chemoterapie.

Další linie

Léčba trabectedinem

• SPC, stejně tak jako aktuální doporučení České onkologické společnosti (5) předpokládají, že v indikovaných případech bude léčba trabectedinem zahájena v druhé linii (po selhání AMD/IFO) případně v linii první, při kontraindikaci podání AMD/IFO. V individuálních případech je zvažováno zahájení terapie v liniích pozdějších. •

V kohortě sledovaných pacientů byla léčba zahájena ve II. linii u 42 % pacientů. Ve 42 % případů byl trabectedin nasazen v linii třetí a v 17 % v linii čtvrté, či další. Tuto skutečnost je potřeba zohlednit při interpretaci výsledků analýzy celkového přežití a dosažených výsledků léčby.

3.2 Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem

N = 72 pacientů

% pacientů 0

20


60 43,1%

Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %) Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko (Karnofsky 50 a 60 %)

40

48,6% 8,3%

80

N = 31 N = 35 N=6


N=0


N=0


N=0

3.3 Srovnání stadií onemocnění N = 72 pacientů

100

80

% pacientů

Stadium v době operace

Stadium při zahájení léčby trabectedinem

Stadium IA

6 (8,3%)

0 (0,0%)

Stadium IB

8 (11,1%)

0 (0,0%)

Stadium IIA

11 (15,3%)

0 (0,0%)

Stadium IIB

8 (11,1%)

0 (0,0%)

Stadium III

11 (15,3%)

4 (5,6%)

Stadium IV

20 (27,8%)

68 (94,4%)

Neznámo*

8 (11,1%)

0 (0,0%)

94,4

60

40 27,8

20

15,3

11,1

8,3

15,3

11,1

11,1 5,6

0,0

0,0

0,0

0,0

0,0

0 IA

IB

IIA

IIB

III

IV

neznámo

Stadium onemocnění * U 5 pacientů nebyla provedena operace a tito pacienti nemají uvedeno stadium v době operace. U 3 pacientů, u kterých byla operace provedena není stadium onemocnění vyplněno.

3.4 Stav léčby k datu posledního záznamu a důvod jejího ukončení Stav léčby

Důvody ukončení léčby trabectedinem

N = 72 pacientů 6,9%

93,1%

Léčba probíhá Pacienti s ukončenou léčbou

N=5 N = 67

N

%

Progrese onemocnění

51

76,1

Odmítnutí pacientem

2

3,0

Zvýšené jaterní enzymy

2

3,0

Trombocytopenie

1

1,5

Komorbidita

1

1,5

Kompletní remise

1

1,5

Jiný*

9

13,4

Celkem

67

100,0

* Kategorie jiné není v datech blíže specifikována.

Průběh léčby

• V době zahájení léčby trabectedinem byla naprostá většina pacientů ve velice dobrém fyzickém stavu (Karofsky 100-70), pouze 8,3 % pacientů nebylo schopno těžší fyzické námahy a vyžadovalo častější odpočinek na lůžku a to i přesto, že 94,4 % z nich měli v té době již pokročile stádium onemocnění (stádium IV). •

Hlavními důvody ukončení léčby byla progrese onemocnění (76,1 %), což potvrzuje snahu KOC držet se doporučení SPC. K datu poslední aktualizace dat léčba pokračovala u 5 (6,9 %) pacientů.

3.5 Počet cyklů léčby a celková délka léčby N = 67 pacientů s ukončenou terapií

Délka léčby

Počet absolvovaných cyklů 30

30

18,5

20

20,0

21,5

10,8

9,2

10

7,7

6,2 3,1

3

4

5

6

15,4

10

15,4 9,2

7,7

7,7

6,2 1,5

7

8

9

10 ≤

0-3

3-6

6-9

3,1 0,0

65*

9-12 12-15 15-18 18-21 21-24 24-27 27-30 30<

Délka léčby (týdny)

Počet absolvovaných cyklů N

10,8

0

0 2

20

3,1

0,0

1

% pacientů

% pacientů

23,1

N

65**

Průměr

4,5 cyklu

Průměr

13,6 týdne

Medián

4 cykly

Medián

9,3 týdne

Min – Max

1 – 21 cyklů

* U 2 pacientů není uveden počet absolvovaných cyklů.

Min – Max

1 – 57 týdnů

** U 2 pacientů není uvedeno datum ukončení léčby.

Délka léčby je počítána jako rozdíl data ukončení a data zahájení léčby trabectedinem.

3.6 Celková dávka trabectedinu N = 67 pacientů s ukončenou terapií

Celková podaná dávka trabectedinu (mg)

Procento pacientů

50%

40% 33,3%

N*

33,3%

30% 24,2% 20%

Průměr

8,6 mg

Medián

8,0 mg

Min – Max 9,1%

10%

0% 0,0 - 5,0

5,1 - 10,0

10,1 - 15,0

15,1 a více


66

1,5 –32,3 mg

* U 1 pacienta není uvedena celková podaná dávka.

4. Výsledky léčby • Nejlepší dosažená léčebná odpověď • Nežádoucí účinky • Současný stav pacienta • Celkové přežití a přežití bez známek progrese

4.1 Nejlepší dosažená léčebná odpověď na léčbu trabectedinem N = 67 pacientů s ukončenou terapií % pacientů

Léčebná odpověď

N

%

CR

2

3,0

PR

5

7,5

SD

15

22,4

PD

38

56,7

Nehodnoceno

7

10,4

Celkem

67

100,0%

0

10

20

30

40

50

60

3,0% 7,5% 22,4% 56,7% 10,4%

4.2 Nežádoucí účinky Výskyt NÚ v průběhu léčby

Počty pacientů s daným nežádoucím účinkem

N = 72 pacientů N

% pacientů

Elevace jaterních enzymů

16

22,2

Neutropenie

15

20,8

Snížení renálních funkcí

2

2,8

Anémie

1

1,4

Trombocytopenie

1

1,4

Hyperbilirubinémie

1

1,4

Jiné*

4

5,6

37,5%

62,5%

Výskyt alespoň jednoho nežádoucího účinku u pacienta

N = 27

Pacient bez nežádoucích účinků

N = 45

Součet neodpovídá počtu pacientů s výskytem nežádoucího účinku, protože u jednoho pacienta mohlo dojít k výskytu více NÚ.

U tří pacientů byl zaznamenán nežádoucí účinek, který splňoval kritéria závažné nežádoucí příhody. * V kategorii jiné byly zaznamenány tyto nežádoucí účinky: pancytopenie (N=2), periferní polyneuropatie (N=1) a těžká nausea (N=1).

Výsledky léčby

•

Přesto, že u významného procenta pacientů byla léčba zahájena později než bylo běžné v randomizovaných klinických studiích, došlo u 32,9 % pacientů v průběhu léčby alespoň ke stabilizaci onemocnění (CR, PR, SD).

•

Z výsledků publikovaných Georgem D. Demetrim (6) je patrné, že u pacientů léčených trabectedinem jsou nezávažné nežádoucí účinky relativně časté, byly pozorovány u 75,8% případů. Ve 4,6% případů bylo nutno léčbu přerušit a v 5% případů nežádoucí účinek vedl k hospitalizaci.

•

V databázi Yondelis jsou systematicky zaznamenávány nežádoucí účinky přípravku. Alespoň jeden nežádoucí účinek byl zaznamenán u 37,5 % pacientů, pouze ve třech případech splnil kritéria závažného nežádoucího účinku. Ve třech případech byly nežádoucí účinky důvodem ukončení léčby.

4.3 Stav pacienta k datu poslední aktualizace

N = 72 pacientů

9,7% 30,6%

Žije N = 22 Zemřel N = 43 Neznámo * N=7

59,7%

* Celkem 6 pacientů bylo předáno do jiného zdravotnického zařízení. 1 pacient byl ztracen ze sledování.

4.4 Celkové přežití a přežití bez známek progrese Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem.

N = 72 pacientů

Celkové přežití

Přežití bez známek progrese

12,2 měsíce (9,6; 14,8)

Medián OS (95% IS)

2,8 měsíce (2,3; 3,4)

Medián PFS (95% IS)

6měsíční přežití (%, 95% IS)

69,5 % (58,3; 80,7)


47,3 % (35,4; 59,1)


50,3 % (37,2; 63,4)


23,7 % (13,4; 34,1)

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0,0

0,0 0

6

12

18

24

Čas (měsíce)

30

36

42

0

6

12

18

24

Čas (měsíce)

30

36

42

4.5 Celkové přežití a přežití bez známek progrese - leiomyosarkom + synoviální sarkom Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem.

N = 34 pacientů

Celkové přežití


12,2 měsíce (7,1; 17,3)

Medián OS (95% IS)

2,8 měsíce (2,0; 3,6)



70,8 % (54,7; 86,9)


47,3 % (30,0; 64,6)


50,7 % (31,8; 69,6)


18,9 % (5,3; 32,5)

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0,0

0,0 0

6

12

18

24

Čas (měsíce)

30

36

42

0

6

12

18

24

Čas (měsíce)

30

36

42

Výsledky léčby

•

Tým vedený Georgem D. Demetrim (6) hodnotil výsledky léčby trabectedinem podaným ve druhé linii u pacientů s pokročilým, nebo metastatickým liposarkomem či leiomyosarkomem . Analýza databáze Yondelis zohledňuje nejen pacienty, u kterých byl přípravek nasazen v linii druhé, ale též v liniích vyšších a u širšího spektra histologických typů sarkomů.

•

Výsledky léčby u pacientů zařazených do databáze Yondelis: 

průměrný počet léčebných cyklů: 4,5 cyklu (medián 4 cykly)



medián PFS: 2,8 měsíce (2,3; 3,4)



medián OS: 12,2 měsíce (9,6; 14,8)

5. Pacienti léčeni trabectedinem v II. linii • Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem • Stadium onemocnění • Stav léčby a důvod jejího ukončení • Počet cyklů léčby, celková délka léčby a celková dávka • Nejlepší dosažená léčebná odpověď • Nežádoucí účinky • Současný stav pacienta • Celkové přežití a přežití bez známek progrese

5.1 Počty pacientů dle jednotlivých let N = 30 pacientů léčených v II. linii

15

Počet pacientů

12

11

9 6 6 3

5

5

2 1*

0 2008

2009

2010

2011

2012

2013*

Rok zahájení léčby * Stav k 1. 7. 2013

5.2 Histologický typ nádoru N = 30 pacientů léčených v II. linii % pacientů Histologický typ nádoru

N

%

Leiomyosarkom (8890/3)

14

46,7

Synoviální sarkom (9040/3)

4

13,3

Maligní fibrózní histiocytom (8830/3)

1

3,3

3,3

Liposarkom (8850/3)

1

3,3

3,3

Maligní tumor periferní nervové pochvy MPNST (9540/3)

1

3,3

3,3

Fibromyxosarkom (8811/3)

1

3,3

3,3

Mysoxidní chondrosarkom (9231/3)

1

3,3

3,3

Sarkom NS (8800/3)

1

3,3

3,3

Jiný

6

20,0

Celkem

30

100,0%

0

10

20

30

40

50 46,7

13,3

20,0

V kategorii jiné byly zaznamenány tyto možnosti: endometriální stromální sarkom (N=2), cystosarkoma phylloides (N=1), mixoidní liposarkom (N=1), pleiomorfní liposarkom (N=1), stromální sarkom (N=1).

5.3 Funkční kapacita pacienta při zahájení léčby trabectedinem N = 30 pacientů léčených v II. linii % pacientů 0

20


60 43,3%

Neschopen těžké fyzické námahy, ale může vykonávat lehčí práci (Karnofsky 70 a 80 %) Soběstačný ale neschopný práce, tráví více jak 50 % mimo lůžko (Karnofsky 50 a 60 %)

40

50,0% 6,7%

80

N = 13 N = 15 N=2


N=0


N=0


N=0

5.4 Stav léčby k datu posledního záznamu a důvod jejího ukončení Stav léčby

Důvody ukončení léčby trabectedinem

N = 30 pacientů léčených v II. linii 3,3%

N

%

Progrese onemocnění

20

69,0

Odmítnutí pacientem

2

6,9

Zvýšené jaterní enzymy

2

6,9

Kompletní remise

1

3,4

Komorbidita

1

3,4

Jiný*

2

6,9

Celkem

29

100,0

96,7%

Léčba probíhá

N=1

Pacienti s ukončenou léčbou

N = 29

* Kategorie jiné není v datech blíže specifikována.

5.5 Počet cyklů léčby a celková délka léčby N = 29 pacientů léčených v II. linii a ukončenou léčbou

Délka léčby

Počet absolvovaných cyklů 30 25,9

20 14,8 14,8 11,1

10

11,1

7,4

7,4 3,7

3

4

5

20 14,3 10,7

6

10

7,1

7,1

7,1 3,6 0,0

0

7

8

9

10 ≤

0-3

3-6

6-9

27*

9-12 12-15 15-18 18-21 21-24 24-27 27-30 30<

Délka léčby (týdny)

Počet absolvovaných cyklů N

14,3 10,7

3,6

0 2

21,4

3,7 0,0

1

% pacientů

% pacientů

30

N

28**

Průměr

5,4 cyklu

Průměr

17,0 týdne

Medián

4 cykly

Medián

11,8 týdne

Min – Max

1 – 21 cyklů

* U 2 pacientů není uveden počet absolvovaných cyklů.

Min – Max

3 – 57 týdnů

** U 1 pacienta není uvedeno datum ukončení léčby.

Délka léčby je počítána jako rozdíl data ukončení a data zahájení léčby trabectedinem.

5.6 Celková dávka trabectedinu N = 29 pacientů léčených v II. linii a s ukončenou léčbou


Procento pacientů

50

40

N 32,1%

32,1%

30 21,4% 20

28*

Průměr

9,7 mg

Medián

9,5 mg

Min – Max

1,8 – 31,0 mg

14,3% * U 1 pacienta není uvedena celková podaná dávka.

10

0 0,0 - 5,0

5,1 - 10,0

10,1 - 15,0

15,1 a více


5.7 Nejlepší dosažená léčebná odpověď na léčbu trabectedinem N = 29 pacientů léčených v II. linii a ukončenou léčbou % pacientů

Léčebná odpověď

N

%

CR

2

6,9

PR

3

10,3

SD

8

27,6

PD

13

44,8

Nehodnoceno

2

10,3

Celkem

29

100,0%

0

10

20

30

40

50

6,9% 10,3% 27,6% 44,8% 10,3%

60

5.8 Nežádoucí účinky Výskyt NÚ v průběhu léčby N = 30 pacientů léčených v II. linii

Počty pacientů s daným nežádoucím účinkem

N

% pacientů

Elevace jaterních enzymů

10

33,3

Neutropenie

9

30,0

Snížení renálních funkcí

2

6,7

Hyperbilirubinémie

1

3,3

Jiné*

3

10,0

46,7% 53,3%

Výskyt alespoň jednoho nežádoucího účinku u pacienta

N = 16

Pacient bez nežádoucích účinků

N = 14

Součet neodpovídá počtu pacientů s výskytem nežádoucího účinku, protože u jednoho pacienta mohlo dojít k výskytu více NÚ.

U tří pacientů byl zaznamenán nežádoucí účinek, který splňoval kritéria závažné nežádoucí příhody. * V kategorii jiné byly zaznamenány tyto nežádoucí účinky: pancytopenie (N=1), periferní polyneuropatie (N=1) a těžká nausea (N=1).

5.9 Stav pacienta k datu poslední aktualizace N = 30 pacientů léčených v II. linii

6,7%

Žije N = 13 43,3%

50,0%

* 2 pacienti byli předáni do jiného zdravotnického zařízení.

Zemřel N = 15 Neznámo * N=2

5.10 Celkové přežití a přežití bez známek progrese Přežití pacientů bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera. Celkové přežití i přežití bez známek progrese je počítáno od data zahájení léčby trabectedinem. N = 30 pacientů léčených v II. linii

Celkové přežití


12,3 měsíce (3,2; 21,4)

Medián OS (95% IS)

4,0 měsíce (2,9; 5,2)



77,0 % (60,7; 93,3)


62,1 % (44,4; 79,7)


55,0 % (33,4; 76,6)


31,2 % (13,6; 48,8)

1,0

1,0

0,8

0,8

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0,0

0,0 0

6

12

18

24

Čas (měsíce)

30

36

42

0

6

12

18

24

Čas (měsíce)

30

36

42

Použitá literatura

•

1. Dušek Ladislav, Mužík Jan, Kubásek Miroslav, Koptíková Jana, Žaloudík Jan, Vyzula Rostislav. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2011-4-27]. Dostupný z WWW: Verze 7.0 [2007], ISSN 1802 – 8861

•

2. Cormier JN, Pollock RE. Soft tissue sarcomas. CA Cancer J Clin. 2004;54:94-109

•

3. Casali PG, Blay JY; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts. Soft tissue sarcomas: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010; 21 (Suppl 5):v198-v203

•

4. Veselý, Karel. Histopatologická diagnostika nádorů měkkých tkání. Onkologie 2010; 4(5): 293–296

•

5. Rostislav Vyzula, et al. Základy cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Masarykům onkologický ústav, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno. KAPCZ, s.r.o. 2011, ISBN 978-80-254-9142-3

•

6. George D. Demetri, et al. Efficacy and Safety of Trabectedin in Patients With Advanced or Metastatic Liposarcoma or Leiomyosarcoma After Failure of Prior Anthracyclines and Ifosfamide: Results of a Randomized Phase II Study of Two Different Schedules. http://jco.ascopubs.org/content/27/25/4188.full.pdf

Lékový registr YONDELIS. stav registru k datu

Recommend Documents