Léčivé látky - Správná výrobní praxe, výroba a registrace. Ing. Jiří Škrabal

Léčivé látky - Správná výrobní praxe, výroba a registrace Ing. Jiří Škrabal

OBSAH ŠKOLENÍ  Úvod  Legislativa a Pokyny týkající se SVP pro oblast výroby léčivých látek  SVP pro výrobce léčivých látek  Změny v legislativě a jejich dopad  „Registrace léčivých látek“

Legislativa a Pokyny týkající se SVP, kterými se řídíme 1. Národní  Zákon 378/2007 Sb.- Zákon o léčivech  Vyhláška 229/2008 Sb. o výrobě a distribuci léčiv, Tato vyhláška zapracovává příslušné předpisy Evropských společenství 1) a upravuje pravidla správné výrobní praxe a správné distribuční praxe.  VYR 26 - Pokyny pro správnou výrobní praxi při výrobě léčivých látek (verze 2 platná od 31.07.10).

Legislativa a Pokyny týkající se SVP, kterými se řídíme 2. Mezinárodní legislativa (Evropa a USA)  Směrnice 2001/83/EC o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků  The Rules Governing Medicinal Products in the European Union -Volume 4 - Medicinal Products for Human and Veterinary Use : Good Manufacturing Practice - Part II - the basic requirements for active substances used as starting materials ,the revised part II will enter into force by 31 July 2010 ( bývalý Anex 18, ICH Guidelines – ICH Q7A)  CFR 21 PART (210) 211 - current Good Manufacturing Practice (in manufacturing, processing, packing, or holding of drugs)  ICH Guidlines –ICH Q7A

SVP pro výrobu léčivých látek Rozdíl mezi výrobou léčivých látek (chemických) a výrobou léčivých přípravků.  Výroba léčivých látek, je na pomezí chemie a farmacie  Léčivé látky vznikají chemickou reakcí (nejčastěji několika) a „reakce“ je žádaná  Výroba léčivých přípravků, je farmacie  Léčivé přípravky, když to řeknu zjednodušeně vznikají mísením jednotlivých složek a poté předení do kýžené formy (tabletka, mast nebo injekce) a jakákoli „ chemická

reakce“ znamená, že je něco špatně. Je velký problém, jestliže se zákazník/auditor/inspektor/úředník nedostane přes tuto bariéru.

SVP pro výrobu léčivých látek Vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv § 34 obsahuje krásnou větu: Pokud ustanovení této části nestanoví jinak, použijí se při výrobě léčivých látek a pomocných látek pro výrobu humánních a veterinárních léčivých přípravků a jejich kontrole ustanovení o podmínkách správné výrobní praxe uvedených v části druhé, popřípadě části třetí přiměřeně.

Osvědčení o splnění požadavků SVP je SÚKLem vydáván ve formě Certifikátu SVP ve kterém je jmenný seznam vyráběných léčivých látek. Výroba nové léčivé látky musí být oznámena SÚKLu a tato látka je zařazena na seznam po následující inspekci. Jaký dokument Vás opravňuje vyrábět léčivé přípravky? Česká legislativa nemá pro výrobce léčivých látek jiného dokumentu než Certifikát SVP pro výrobce. Na rozdíl od legislativy jiných zemí, kde výrobce dostává též povolení tzv. Manufacturing license. Toto „povolení“ od nás někteří naši zákaznici a některé autority vyžadovali natolik vehementně, že jsem se byl v „sebeobraně“ nucen obrátit na SÚKL o pomoc (pomoc byla sice pouze v duchovní rovině). Musel jsem připravit prohlášení, které tuto skutečnost sděluje. V případě, že je dotyčný neodbytný, je odkázán na SÚKL.

Typ výroby

Aplikace Pokynů na výrobu léčivých látek Na které kroky daného typu výroby (označené šedě) se tyto Pokyny vztahují:

Chemická výroba

Výroba výchozí Zavedení výchozí Výroba suroviny léčivé suroviny léčivé meziproduktu/ látky látky do procesu meziproduktů

Izolace a purifikace

Fyzikální zpracování a balení

Léčivá látka odvozená z živočišných zdrojů

Odběr orgánu, tekutiny či tkáně

Řezání, mísení Zavedení výchozí Izolace a a/nebo počáteční suroviny léčivé purifikace zpracování látky do procesu

Fyzikální zpracování a balení

Sběr rostlin

Řezání a počáteční extrakce

Fyzikální zpracování a balení

Rostlinné extrakty používané Sběr rostlin jako léčivé látky

Řezání a počáteční extrakce

Léčivá látka extrahovaná z rostlinných zdrojů

Zavedení výchozí Izolace a suroviny léčivé purifikace látky do procesu Další extrakce

Fyzikální zpracování a balení

Léčivá látka sestávající z rozdrobněných či práškovaných rostlin

Sběr rostlin Řezání/ a/nebo kultivace rozdrobnění a sklizeň

Biotechnologie:fermentace/ buněčná kultura

Založení hlavní buněčné banky a pracovní buněčné banky

Údržba pracovní buněčné banky

Buněčná kultura a/nebo fermentace

Izolace a purifikace

Fyzikální zpracování a balení

„Klasická“ fermentace pro výrobu léčivé látky

Založení buněčné banky

Údržba buněčné banky

Zavedení buněk do fermentace

Izolace a purifikace

Fyzikální zpracování a balení

Zvýšení požadavků SVP

Fyzikální zpracování a balení

SVP pro výrobu léčivých látek  Určení bodu (kroku) od kterého je aplikováno SVP Tento bod jsme nazvali kritický krok. Je stanoven ve fázi vývoje, kdy je již jasná syntetická cesta a podílí se na něm Výzkum a vývoj a QA. Stanovení kritického kroku je mnohdy předmětem sporů mezi výrobci a autoritami.

Jedna strana chce kritický krok (z důvodů většinou ekonomických a více či méně logických) posunout co nejblíže konci syntézy a strana druhá se snaží jít směrem opačným a hájí se zájmy a zdravím pacienta. Myslím, že nemusím uvádět, která strana je která. Dostáváme se do situace, že nám autorita námi stanovený krok posune a vstupní materiál prohlásí za meziprodukt, se všemi vyplývajícími následky.

SVP pro výrobu léčivých látek Stanovení výchozí látky:

SVP pro výrobu léčivých látek VYR 26 - POKYNY PRO SPRÁVNOU VÝROBNÍ PRAXI PŘI VÝROBĚ LÉČIVÝCH LÁTEK 2. Řízení jakosti 2.1 Principy 2.10 Jakost má být odpovědností všech osob účastnících se výroby. 2.11 Každý výrobce má stanovit, zdokumentovat a implementovat účinný systém pro řízení jakosti, který zahrne aktivní účast managementu i příslušných pracovníků výroby. 2.2 Řízení rizik pro jakost - neboli analýza rizik 2.20 Řízení rizik pro jakost je systematický proces pro hodnocení, kontrolu, komunikaci a přezkoumání rizik pro jakost léčivých látek. Může být aplikován jak prospektivně, tak retrospektivně. Po pravdě řečeno je u nás systém řízení rizik zaveden jen formálně a není používán.

SVP pro výrobu léčivých látek 2. Řízení jakosti 2.3 Odpovědnosti jednotky jakosti  Mají být písemně stanoveny odpovědnosti za jednotlivé činnosti.

2.4 Odpovědnost za činnosti výroby  Odpovědnost za činnosti výroby má být písemně popsána. 2.5 Interní audity (vnitropodnikové kontroly)  V případě interních auditů není rozdíl mezi požadavky na výrobce léčivých látek a léčivých přípravků. My máme tuto oblast okořeněnou i o požadavky normy ISO 9001.

SVP pro výrobu léčivých látek 2. Řízení jakosti 2.6 Přezkoumání jakosti produktu – pravidelně 1 ročně provádíme vyhodnocení výroby daného produktu za předchozí rok a v přezkoumání má být uvedeno toto:  přezkoumání výsledků kritické průběžné výrobní kontroly a kritické zkoušky léčivých látek,  přezkoumání všech šarží, které nesplnily stanovené specifikace,  přezkoumání všech kritických odchylek či neshod a souvisejících šetření,  přezkoumání všech změn provedených v procesech či analytických metodách,  přezkoumání výsledků programu sledování stability,  přezkoumání všech vrácených produktů, reklamací a stahování souvisejících s jakostí,  přezkoumání přiměřenosti nápravných opatření. Výsledky přezkoumání musí být vyhodnoceny a má se posoudit, nutnost nápravných opatření či revalidaci. Přezkoumání nikam neodesíláme, předkládáme ho prakticky jen u auditů a inspekcí.

SVP pro výrobu léčivých látek 3. Pracovníci Zde mám pouze dva rozdíly.  Výrobce léčivých přípravků musí mít ustanovenu Kvalifikovanou osobu. Pro výrobce léčivých látek tato povinnost zavedena není. Ve Farmaku máme 4 „kvalifikované osoby“ pro propouštění léčivých látek, ale jde jen o název pozice pro snazší komunikaci se zákazníky. Zde jedna zkušenost z auditu: Výrobce léčivé látky by měl mít kontakt na kvalifikovanou osobu zákazníka pro případ stahování. Nejlepší je pokud je kontakt uveden v Quality agreement.  Je zde uvedena tzv. jednotka jakosti – (QA a QC dohromady) není nutné toto uspořádání dodržovat a mít klasické QA a QC odděleně.

SVP pro výrobu léčivých látek 4. Budovy a zařízení Zde by mělo platit jedno logické pravidlo čím blíže koncovému uživateli (pacientovi) tím přísnější jsou požadavky. VYR 26 Požadavky na budovy a prostory pro výrobu léčivých látek a léčivých přípravků jsou kromě fyzických odlišností stejné, ale samozřejmě dodržením výše uvedeného pravidla. Je zde samozřejmě určitá snaha od zákaznických auditů, abychom se budovami a prostory, co nejvíce přiblížili k jejich standardům. V některých oblastech nám legislativa a pokyny nijak nezlehčují pozici a obsahují vágní požadavky jako v případě čistých prostor pro výrobu léčivých látek a přípravků (a nejsou to sterilní léčivé látky a přípravky).

SVP pro výrobu léčivých látek 4. Budovy a zařízení 4.3 Voda VYR 26 4.30 Voda používaná při výrobě léčivých látek má být prokazatelně vhodná pro daný účel použití*. 4.31 Technologická voda má, pokud není odůvodněno jinak, vyhovovat alespoň směrnicím Světové zdravotnické organizace (WHO) pro jakost pitné vody. *CPMP/QWP/158/01 Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use U nás je standardně používána pitná a tzv. D voda připravená reverzní osmózou. Máme vlastní specifikaci, která se blíží lékopisné čištěné vodě. Vodní okruh je kvalifikován a je pravidelně monitorována kvalita jak chemická tak mikrobiologická.

SVP pro výrobu léčivých látek 4. Budovy a zařízení 4.7 Sanitace a údržba V tomto případě půjde o ochranu před hlodavci a hlavně hmyzem. Není zde daná jednoznačná legislativa, která by určovala, jak má být tato činnost prováděna.

Zde je má zkušenost: Poslední 2 roky mám při auditech dojem, že největším nepřítelem kvality je hmyz. Chápu, že jsou výroby, kde toto riziko je vysoké, ale všeho moc škodí. Jsou země, kde je toto riziko natolik velké, že mu musí věnovat velké úsilí. My taková země, ale nejsme proto si myslím, že není nutné na naše výrobce vyvíjet stejný tlak jak na výrobce v Číně a Indii. To je jedna věc. Druhá věc je jak zlepší kvalitu produktu činnost jako vytváření trendů množství chyceného hmyzu nebo přidávání Log book ke každé pasti na myši.

SVP pro výrobu léčivých látek 5. Výrobní zařízení 5.1 Návrh a konstrukce Zde je základní podmínkou, že zařízení musí být vhodné pro daný účel a musí umožňovat nejen výrobu, ale i čištění. 5.2 Údržba a čistění zařízení Je nutné stanovit u jednotlivého zařízení rozsah a frekvenci údržby. Čištění je nutné provádět při změnách produktů a tím zamezit kontaminaci. 5.3 Kalibrace Zde si myslím není odlišností. Naše praxe je, že pracovní měřidla jsou kalibrována většinou ročně. 5.4 Systémy řízené počítačem (automatizované systémy) Automatizované (řídící, ERP, software v analytických přístrojích) systémy související s SVP musí být validovány. Jak budou validovány a rozsah validace závisí na analýze rizik pokud postupujete podle GAMPu.

SVP pro výrobu léčivých látek 6. Dokumentace a záznamy 6.10 Veškeré dokumenty související s výrobou meziproduktů nebo léčivých látek mají být vyhotoveny, schváleny a distribuovány v souladu s písemnými postupy. Tyto dokumenty mohou mít papírovou či elektronickou podobu. Farmak je v tomto ohledu „papírovou“ firmou. Řízení dokumentů a záznamů považuji za samozřejmost. 6.13 Veškeré záznamy o výrobě, kontrole a distribuci mají být uchovávány alespoň po dobu jednoho roku od data ukončení použitelnosti šarže. U všech léčivých látek s datem přezkoušení se mají záznamy uchovávat alespoň po dobu tří let od úplné distribuce šarže. Protože používáme výhradně expiraci můžeme uchovávat dokumentaci 6 let, ale máme interně stanoveno min. 12 let.

SVP pro výrobu léčivých látek 7. Skladové hospodářství  Materiály mají být nakupovány od schválených dodavatelů  Výrobce léčivých látek musí znát jméno a adresu výrobce kritického materiálu.  Změna zdroje výchozí suroviny musí podléhat změnovému řízení – zde je výrazně ovlivněna registrační dokumentace.  Při odběru vzorku je nutné zabránit možné kontaminaci jak vzorku tak odebíraného materiálu včetně následných.  Manipulace a skladování materiálů mají probíhat tak, aby se zabránilo degradaci nebo kontaminaci.

SVP pro výrobu léčivých látek 8. Výroba a průběžné výrobní kontroly  Výrobní operace (násada surovin, reakce izolace atd.) musí probíhat podle předem schválených postupů, s tím že kritické operace musí být náležitě kontrolovány. U nás jsou to: předpis Pracovní Instrukce a záznam ZOŠ (Záznam O výrobě Šarže) 8.3 Odběr vzorků z výroby a průběžné výrobní kontroly  Odběry vzorků pro PVK může být prováděno kvalifikovaným personálem výroby. 8.4 Mísení šarží meziproduktů či léčivých látek  Mísení neboli homogenizace při této operaci je nutné prokázat homogenitu popřípadě provést validaci

SVP pro výrobu léčivých látek 9. Balení a označování totožnosti léčivých látek a meziproduktů Požadavky na balení léčivých látek jsou podstatně jednodušší než u léčivých přípravků. Balení a značení musí být zajištěno tak, aby nedocházelo k záměnám a umožňovalo dohledatelnost, identifikaci a ochranu pro léčivou látku. Obalový materiál a materiál ke značení musí procházet vstupní kontrolou. Balení a značení musí projít kontrolou. Tato kontrola je u nás součástí propouštěcího mechanismu. A takto vypadá sud léčivé látky připravený k odeslání.

SVP pro výrobu léčivých látek 10. Skladování a distribuce 10.1 Skladové postupy 10.10 Mají být k dispozici prostory pro skladování všech materiálů za vhodných podmínek . U našich léčivých látek máme nastaveno teplotní rozmezí 10°C až 25°C. 10.2 Distribuční postupy 10.20 Léčivé látky a meziprodukty mají být propuštěny k distribuci teprve tehdy, až je propustí jednotka jakosti – u nás jsou to již dříve zmiňované „kvalifikované osoby“.

10.21 Léčivé látky a meziprodukty mají být přepravovány takovým způsobem, který nebude mít negativní vliv na jejich jakost. Z toho plyne i požadavek na monitorování. 10.24 Má být zaveden systém, kterým lze urychleně zjistit distribuci jednotlivých šarží meziproduktů a/nebo léčivých látek, aby je bylo možno stáhnout.

SVP pro výrobu léčivých látek 11. Laboratorní kontroly 11.5 Monitorování stability léčivých látek Základní požadavek je stejný a vycházíme ze stejné směrnice a to ICHQ1A R2 step 4 z roku 2003. Rozdíl však nastává v provedení samotném. Pro nás je jediným východiskem použít možnosti balení imitující balení komerční. Je nereálné myslet si, že do stabilitní komory o objemu 300 litrů dostanu více jak 1 toto komerční balení.

SVP pro výrobu léčivých látek 11. Laboratorní kontroly 11.5 Monitorování stability léčivých látek Používáme tedy takovéto balení.

Jako jedno zjištění při inspekci FDA v roce 2010 bylo, že nemáme pro jednotlivé časové body stability malý sáček, který se po použití zničí, ale jeden větší sáček ze kterého je postupně odebíráno.

SVP pro výrobu léčivých látek 12. Validace Zde mezi požadavky na výrobce léčivých látek nebo léčivých přípravků není rozdíl. VYR 26 tuto oblast řeší obecně, ale stejně je od nás požadováno, abychom splňovali požadavky popsané ve VYR 32 Doplněk 15 - Kvalifikace a validace. Co mohu z posledních auditů říci, že se zase obnovil trend zvalidování celého výtěžkového/násadového rozmezí. Nové přístupy k procesním validacím dle FDA Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices , kdy nestačí jen 3 validační šarže, ale prakticky se kontinuálně validuje všechno, jsme ještě zavést nestačili.

SVP pro výrobu léčivých látek 13. Kontrola změn Změnové řízení je jedním ze základních nástrojů QA. Změna, která může mít vliv na jakost musí být zdokumentována a předem schválena

Dopad změna na kvalitu produktu, registrační dokumentaci, proces, specifikaci, analytické metody, dokumentaci, musí být vyhodnocena. Jako požadavek ze změnového řízení může vzejít požadavek na informování zákazníka/autority, změna registrační dokumentace, validace atd. Takto vypadá naše změnové řízení. V případě, že budeme provádět změnu ovlivňující registrační dokumentaci léčivé látky, kterou Vám dodáváme, obdržíte přes email podobné prohlášení: Odkaz 1

SVP pro výrobu léčivých látek 14. Zamítnutí a opakované použití materiálů 14.1 Zamítnutí Na základě nevyhovující testování musí být produkty označeny a odděleny od ostatních z důvodů záměny. 14.2 Opětovné zpracování (reprocessing) Standardním způsobem reprocessingu je opakování poslední krystalizace což je opakování celého nebo části standardního výrobního procesu. 14.3 Přepracování (reworking) Reworking je přepracování jiným způsobem než je opakování celého nebo části standardního výrobního procesu. Je zde nutné zvážit přidání takové šarže do stabilitního programu, konkurentní validace či rozšíření testování o jiné metody.

14.4 Regenerace materiálů a rozpouštědel Pokud jsou regenerovány rozpouštědla a materiály musí být stanovena specifikace, kterou musí regenerovaný materiál splňovat.

SVP pro výrobu léčivých látek 15. Reklamace a stahování 15.10 Veškeré reklamace jakosti, přijaté ústně či písemně, mají být zaznamenány a prošetřeny podle písemného postupu. Ročně máme 2 až 3 reklamace a ne všechny jsou uznány jako oprávněné Ze stahováním nemáme žádné zkušenosti. Měli bychom provádět prověření jestli systém pro stahování funguje, ale zatím nebyl proveden. 16. Smluvní výrobci (včetně kontrolních laboratoří) 16.10 Všichni smluvní výrobci (včetně kontrolních laboratoří) mají splňovat SVP definovanou těmito Pokyny. 16.12 Zadavatel má s dodavatelem uzavřít písemnou a schválenou smlouvu či formální dohodu, která podrobně stanoví odpovědnosti obou stran v oblasti SVP, včetně opatření vztahujících se k jakosti.

Změny v legislativě

 Směrnice 2011/62/EU jde o zabránění vstupu padělaných léčivých přípravků do legálního dodavatelského řetězce

 GDUFA - Generic Drug User Fee Amendments of 2012  EMA/CHMP/SWP/4446/2000 Guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents  PhEur 5.20  USP general chapters <232> and <233> “Elemental impurities – limits”  EMEA/CPMP/SWP/5199/02 – Genotoxické nečistoty

„Registrace léčivých látek“

„Registrace léčivých látek“ Záměrně jsem dal nadpis do uvozovek, protože jak všichni víte, obzvláště zástupci registračního oddělení, léčivé látky nejsou registrovány. Registrovány jsou pouze léčivé přípravky a „registrační dokumentace léčivé látky“ je součástí této registrace.

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky Máme zde několik typů registrační dokumentace:

 DMF

 ASMF - CTD – Active Substance Master File - „Common Technical Document“ je vyžadována v Evropě, ale je akceptována i v USA a dalších zemích.  COS – „Certificate of Suitability“ (též známý jako CEP) je snahou EDQM snížit množství byrokracie pro léčivé látky vyhovujícím požadavkům Evropského lékopisu.  eCTD což je elektronická verze CTD

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky – DMF (FDA) DMF - Drug Master File DMF je několik typů: DMF typ I – pro Manufacturing site, Facilities, Operating procedure and personnel tento typ se již nepoužívá DMF je několik typů DMF typ II – pro Drug Substance, Drug Substance intermediate and material used in Their preparation or Drug Product – tento typ byl a je používán ale je též používán formát CTD. DMF je několik typů DMF typ III – pro Packaging Material DMF je několik typů DMF typ IV – pro Excipients, Colorant, Flavor, Essence and material used in Their preparation Zde se řídíme - Guidance for industry – Guidance for submitting documentation for the manufacture of and controls for drug products February 1997. Guidance for Industry - Changes to an Approved NDA or ANDA – April 2004

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky - DMF USA má svou výhodu, že zde existuje pouze jediná autorita a tou je FDA, což výrazně zjednodušuje schvalovací proces oproti Evropě. Proces probíhá v několika krocích: Zaslané DMF je uloženo na FDA.

Jakmile je naším zákazníkem započata ANDA je DMF předáno k vyhodnocení (nejlépe bez nedostatků) a po schválení většinou následuje inspekce. DMF pro USA má jednu zvláštnost a to nutnost přidání kopií vyplněných záznamů o výrobě 1 šarže.

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky – ASMF (EU) ASFM též známy jako EDMF neboli European DMF. V případě ASMF se řídíme The Rules Governing Medicinal Products in the European Community – 29 Notice to Applicants for marketing authorizations for medicinal products for human use in the 30 member states of the European Community, Volume 2B ASMF je rozděleno na 2 části: Applicants Part – neboli otevřená část, která je přístupná zákazníkům a Restricted Part – neboli uzavřená část, která je určená jen pro autoritu a zákazník tedy Applicant žádá o vydání tzv. Letter of Access (žádost o přístup k uzavřené části). Uzavřená část obsahuje know how výrobce léčivé látky. Otevřená část musí obsahovat takové informace, které postačí k tomu, aby žadatel o registraci mohl převzít plnou odpovědnost za kontrolu jakosti léčivé látky při výrobě daného léčivého přípravku.

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky - ASMF CTD je formát ASMF. K tomuto dokumentu je vyžadován takzvaný „QOS neboli Quality Overall Summary“. QOS je jak již název sám říká sumář, který je připravován „expertem“ neboli osobou s dostatečným vzděláním a zkušenostmi z oboru, který celý dokument shrne a předpřipraví pracovníkovi na úřadě. Ve starším formátu byl QOS nazýván „Expert report“. Předávání dokumentace úřadům: Na CD ve formátu NeeS (má strukturu eCTD, ale bez použití příslušného SW) pozn. eCTD se zatím používá hlavně pro centralizované procedury Pozn.: požadavky se liší stát od státu – někde jen CD, někde i šanon, 1 nebo 2 kopie, … liší se i předávání doplňků k DMF a hlášení změn – někde i e-mailem. Registrační dokumentace do třetích zemí (Japonsko, Korea, Brazílie, …) může mít svá specifika, které většinou řešíme s naším lokální agentem.

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky - ASMF CONTENTS

CTD format

3.2.S.1

General information

3.2.S.4

Control of Drug Substance

3.2.S.1.1

Nomenclature

3.2.S.4.1

Specification

3.2.S.1.2

Structure

3.2.S.4.2

Analytical procedures

3.2.S.1.3

General properties

3.2.S.4.3

Validation of analytical procedures

3.2.S.2

Manufacture

3.2.S.4.4

Batch analysis

3.2.S.2.1

Manufacturer(s)

3.2.S.4.5

Justification of specification

3.2.S.2.2

Description of Manufacturing Process and Process controls

3.2.S.5

Reference standards or materials

3.2.S.2.3

Control of Materials

3.2.S.6

Container Closure System

3.2.S.2.4

Control of critical steps and intermediates

3.2.S.7

Stability

3.2.S.2.5

Process validation and/or Evaluation

3.2.S.7.1

Stability summary and conclusion

3.2.S.2.6

Manufacturing Process Development

3.2.S.7.2

Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

3.2.S.3

Characterisation

3.2.S.7.3

Stability data

3.2.S.3.1

Elucidation of Structure and other Characteristics

3.2.S.3.2

Impurities

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky“ – COS/CEP Jak jsem již dříve zmínil u tohoto dokumentu byla snaha snížit byrokracii při registraci léčivých přípravků. Bohužel v praxi se často ukazuje, že tomu není vždy tak jak bylo zamýšleno. Předpisy na CEP - PA/PH/CEP(04) 2,4R) Směrnice o požadavcích na revize a obnovu certifikátů suitability s evropským lékopisem.

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky – COS/CEP Typy změn: Notifications Immediate Notifications Notifications with annual reporting Minor changes Major changes Renewal Transfer of holdership Časový horizont schválení a změn je velký – standardně trvá vyjádření EDQM 3 až 6 měsíců, což je u „urgentních“ změn velký problém a vyžaduje to dobré plánování.

„Registrace léčivých látek“ Registrační dokumentace léčivé látky – eCTD eCTD, je elektronická verze CTD a je aplikován v případě centralizovaných evropských registračních procedur. Je to evropská specialita, ale FDA už připravila draft pro eCTD (2013). Měli jsme již možnost si tuto „taškařici“ vyzkoušet. Museli jsme použít služeb externí firmy, která zajistila převedení našeho DMF do formy eCTD. Poté byl tento eCTD zakomponován do dokumentace zákazníka. Má to jako vše své pro a proti. Nemusíme nakupovat drahý program, ale na druhou stranu společnost ztrácí kontrolu nad svým majetkem i přes smluvní ošetření.

SHRNUTÍ  Legislativa a Pokyny týkající se SVP pro oblast výroby léčivých látek  SVP pro výrobce léčivých látek  Změny v legislativě a jejich dopad  „Registrace léčivých látek“

Děkuji Vám za pozornost.