Léčba vředové choroby žaludku a duodena

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie

Léčba vředové choroby žaludku a duodena Diplomová práce

Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Ludmila Melicharová

Hradec Králové 2011

Michaela Knězů

„Prohlašuji, že tuto práci jsem vypracovala samostatně pod vedením PharmDr. Ludmily Melicharové. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla využita k získání jiného nebo stejného titulu.“

V Hradci Králové dne……….

...................................... podpis

Na tomto místě–bych ráda poděkovala mé vedoucí diplomové práce PharmDr. Ludmile Melicharové za odborné vedení, cenné rady a ochotu, se kterou mi pomáhala při vypracování této diplomové práce.

ABSTRAKT Škola: Univerzita Karlova v Praze Fakulta: Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Studijní program: farmacie Katedra: farmakologie a toxikologie Akademický rok: 2010/2011 Autor: Michaela Knězů Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Ludmila Melicharová Název diplomové práce: Léčba vředové choroby žaludku a duodena

Předmětem této diplomové práce je vředová choroba žaludku a duodena. Cílem je podat přehled o jednotlivých skupinách léčiv používaných v terapii, se zaměřením na jejich mechanismus účinku, farmakokinetiku, nežádoucí účinky a lékové interakce. Léčiva typu antacid, anticholinergik a cytoprotektiv jsou v terapii peptických vředů dnes již téměř obsolentní díky mnohem účinnějším antisekretorikům, především inhibitorům protonové pumpy, kterým je věnována větší pozornost. Inhibitory protonové pumpy jsou také součástí eradikační terapie, která je základem léčby H. pylori pozitivních vředů. Práce obsahuje také přehled hlavních agresivních a protektivních faktorů, které ovlivňují vznik vředu, se zaměřením na agresivní faktory H. pylori a nesteroidní antiflogistika. Důležitou kapitolou je i „Diagnostika“ a „Epidemiologie“.

ABSTRACT School: Charles University in Prague Faculty: Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Study program: pharmacy Department: Department of pharmacology and toxicology Academic year: 2010/2011 Author: Michaela Knězů Supervisor: PharmDr. Ludmila Melicharová Title of diploma thesis: The pharmacotherapy of gastric and duodenal ulcer disease

This diploma thesis deals with a gastric and duodenal ulcer disease. The aim of this work is to make summary of pharmaceutics used in therapy with concentrating on its mechanisms of action, pharmacokinetics, side effects and drug interactions. Nowadays antacids, anticholinergics and cytoprotectives are in therapy of peptic ulcers nearly obplete, because of more effective antisecretorics mainly inhibitors of proton pump. Inhibitors of proton pump are one component of eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patiens. The work contains summary of aggresive and protective factors, which interact with a damage of stomach and duodenal mucosa. More attention is given to aggresive factors Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Important chapter is also „Diagnosis“ and „Epidemiology“.

Obsah 1.

Úvod....................................................................................................... - 10 -

2.

Anatomie a histologie žaludku a duodena .................................................. - 11 2.1

Anatomie a histologie žaludku ............................................................. - 11 -

2.2

Anatomie a histologie duodena ............................................................ - 14 -

3.

Fyziologie žaludku .................................................................................. - 15 -

4.

Charakteristika vředové choroby............................................................... - 18 -

5.

4.1

Definice ............................................................................................. - 18 -

4.2

Historie .............................................................................................. - 19 -

4.3

Epidemiologie .................................................................................... - 20 -

Etiologie a patogeneze ............................................................................. - 21 5.1

5.1.1

Hydrogenkarbonáty ................................................................... - 21 -

5.1.2

Hlen ......................................................................................... - 22 -

5.1.3

Prostaglandiny .......................................................................... - 22 -

5.1.4

Růstové faktory ........................................................................ - 22 -

5.1.5

Prokrvení sliznice ..................................................................... - 22 -

5.2

6.

7.

Protektivní faktory .............................................................................. - 21 -

Agresivní faktory ................................................................................ - 23 -

5.2.1

Endogenní agresivní faktory ...................................................... - 23 -

5.2.2

Exogenní agresivní faktory ........................................................ - 24 -

Klinické příznaky vředů žaludku a duodena............................................... - 32 6.1

Duodenální vřed ................................................................................. - 33 -

6.2

Žaludeční vřed .................................................................................... - 33 -

Komplikace gastroduodenálních vředů ...................................................... - 34 7.1

Krvácení peptického vředu .................................................................. - 34 -

7.2

Penetrace peptického vředu ................................................................. - 35 -

7.3

Perforace peptického vředu .................................................................. - 35 -

7.4

Pylorostenóza ..................................................................................... - 36 -

7.5

Nádorová přeměna vředu ..................................................................... - 36 -

7.5.1

Karcinom žaludku ..................................................................... - 36 -

7.5.2

MALT lymfom ......................................................................... - 37 -

Diagnostika gastroduodenálního vředu ...................................................... - 37 -

8.

8.1

Invazivní metody ................................................................................ - 38 -

8.1.1

Histologické vyšetření bioptických vzorků .................................. - 38 -

8.1.2

Ureázový test ............................................................................ - 38 -

8.1.3

Kultivace bakterií...................................................................... - 38 -

8.1.4

Polymerázová řetězová reakce ................................................... - 38 -

8.2

Neinvazivní metody ............................................................................ - 39 -

8.2.1

Serologie .................................................................................. - 39 -

8.2.2

Dechový test ............................................................................. - 39 -

8.2.3

Stanovení antigenu H. pylori ve stolici, v moči a ve slinách ......... - 39 -

Terapie ................................................................................................... - 40 -

9.

9.1

Režimová a dietní opatření .................................................................. - 42 -

9.2

Farmakoterapie ................................................................................... - 43 -

9.2.1

Antacida ................................................................................... - 43 -

9.2.2

Antisekreční látky ..................................................................... - 48 -

9.2.3

Cytoprotektiva .......................................................................... - 65 -

9.2.4

Eradikační léčba ....................................................................... - 68 -

9.3

Chirurgická léčba ................................................................................ - 73 -

10.

Diskuze .............................................................................................. - 74 -

11.

Závěr ................................................................................................. - 79 -

12.

Seznam literatury ................................................................................ - 81 -

13.

Seznam příloh ..................................................................................... - 89 -

14.

Seznam zkratek ................................................................................... - 90 -

1. Úvod Tématem této diplomové práce je terapie vředové choroby žaludku a duodena. Informace o existenci této nemoci se objevují již dávno v minulosti. V dnešní době se problematika výskytu vředů gastroduodena týká značného procenta populace po celém světě a ve všech věkových skupinách. V průběhu let, tak jak se rozvíjely vědecké poznatky v oblasti medicíny, farmacie a dalších souvisejících oborů, se měnily i léčebné postupy při terapii pacientů s peptickými vředy. V současnosti je základem léčby farmakoterapie. Cílem této práce je podat přehled o jednotlivých lékových skupinách a konkrétních léčivech používaných k terapii vředové choroby, se zaměřením na jejich mechanismus účinku, farmakokinetiku, nežádoucí účinky a významné lékové interakce. Jako nedílná součást léčby jsou zmíněna i režimová a dietní opatření a velmi stručně je nastíněna problematika chirurgické léčby, která však dnes již díky moderní farmakoterapii ustupuje do pozadí. Není možné se zabývat pouze terapií bez pochopení dalších souvislostí týkajících se vředové choroby. Proto tato práce obsahuje také stručné anatomické a fyziologické poznámky o žaludku a duodenu, informace o etiopatogenetických vlivech na vznik vředové léze s podrobnějším rozborem jednotlivých protektivních a agresivních faktorů. Větší pozornost je věnována nejvýznamnějšímu etiologickému agens při vzniku vředové choroby, kterým je Helicobacter pylori (H. pylori), a dále nesteroidním antiflogistikům, která v dnešní době patří k nejčastěji užívaným lékům a svým působením významně přispívají ke vzniku slizničních lézí. Práce rovněž podává informace o klinických příznacích žaludečních a duodenálních vředů, o komplikacích a o různých diagnostických metodách. Součástí je také kapitola „Historie“ pojednávající o důležitých meznících v minulosti, týkajících se popsání anatomie peptického vředu, nezbytnosti kyselého prostředí pro vývoj vředových lézí a informace o objevu H. pylori. Pro vytvoření představy o prevalenci jednotlivých typů vředů je zařazena kapitola „Epidemiologie“. - 10 -

2. Anatomie a histologie žaludku a duodena 2.1 Anatomie a histologie žaludku

Žaludek se podobá vaku hruškovitého tvaru, na němž lze rozlišit přední a zadní stěnu. Tyto stěny v sebe přecházejí v levém a pravém okraji. Levý okrajcurvatura major je delší, pravý okraj-curvatura minor je naopak krátký.1 (Petrovický, 2001, s. 97) Žaludek je dutý svalový orgán, uložený ze dvou třetin v horní levé části břišní dutiny a z jedné třetiny v její horní pravé části. Na žaludku rozeznáváme: (Kyzeková, 1998, s. 13) •

kardii a kardiální oblast,

•

fornix (fundus),

•

tělo (corpus),

•

antrum,

•

pylorickou oblast a pylorus.

Obrázek 1 Anatomie žaludku

WILHELM, Z., HEGYI,P.: Fyziologie a patofyziologie žaludku. Praktické lékárenství, 2006, č. 3, s. 155

1

Z hlediska nejčastější lokalizace žaludečních vředů je důležitý anatomický poznatek, že těsně při malém a velkém zakřivení je úzký pás stěny, kde je žaludeční stěna hůře zásobena krví. Zde jsou také vředy často situovány. (Petrovický, 2001, s. 101)

- 11 -

Pars cardiaca začíná kardií, což je otvor, kterým jícen vyúsťuje do žaludku. Fundus neboli klenba, tvoří nejširší úsek žaludku. Největším oddílem žaludku je corpus, přecházející do pylorické části (pars pylorica). Ta tvoří distální oddíl žaludku, který končí pylorem (ostium pyloricum). Pars pylorica je tvořena širším oddílem, uloženým blíže k tělu žaludku (antrum pyloricum) a úzkým oddílem, kterým žaludek přechází do bulbu duodena. (Kyzeková, 1998, s. 13; Petrovický, 2001, s. 97) Stěna žaludku má čtyři vrstvy: (Kyzeková, 1998, s. 14) •

sliznici (tunica mucosa)

•

podslizniční vazivo (tunica submucosa)

•

svalovou vrstvu (lamina muscularis propria)

•

serózu (tunica albuginea)

Sliznice (tunica mucosa) Sliznice je silná 1-2 mm. Má svou svalovou vrstvu (muscularis mucosae), která nasedá na submukózu. Sliznice je rozdělena na drobná políčka (areae gastricae), na kterých se nacházejí drobné jamky (foveolae gastricae). Do dna foveol ústí 1-5 vývodů žaludečních žlázek (glandulae gastricae). Žaludeční žlázky se liší podle lokalizace a podle funkce, kterou plní: •

žlázky v kardii jsou tvořeny buňkami, které produkují slabě alkalický hlen s vysokým obsahem lysozymu

•

žlázky v pylorické oblasti produkují rovněž hlen slabě alkalické reakce

•

žlázky fundu a těla žaludku jsou nazývány glandulae gastricae propriae a jsou tvořeny těmito částmi: báze žlázy, vlastní tělo žlázy, krček a istmus

Glandulae gastricae propriae jsou tvořeny pěti druhy buněk: •

hlenovými buňkami istmu produkujícími neutrální hlen

•

hlenovými buňkami krčku, které produkují kyselý hlen bohatý na glykosaminoglykany - 12 -

•

hlavními buňkami (pepsinogenními), které jsou zdrojem lipázy a proteolytického enzymu pepsinogenu

•

endokrinními buňkami žaludečních žláz, které jsou roztroušeny mezi ostatními buňkami v dolních úsecích žláz. Jsou to jednobuněčné žlázy s vysokou afinitou k solím chromu (chromafinní) nebo k solím stříbra (argentafinní), případně k obojímu. Tyto EC-enterochromafinní buňky produkují serotonin a histamin. Ostatní endokrinní buňky, ECLenterochromaffin-like

buňky,

produkují

hormony

bílkovinného

charakteru: serotonin, somatostatin a gastrin. •

krycími

buňkami

(parietálními)

produkujícími

kyselinu

chlorovodíkovou a glykoprotein – vnitřní faktor, nacházejícími se v sliznici fundu a těla žaludku. (Kyzeková, 1998, s. 14-15)

Obrázek 2 Buňky žaludeční sliznice a jejich vzájemné ovlivnění

WILHELM, Z., HEGYI,P.: Fyziologie a patofyziologie žaludku. Praktické lékárenství, 2006, č. 3, s. 155-157

- 13 -

Podslizniční vazivo Obsahuje síť krevních a lymfatických cév a nervové pleteně. (Kyzeková, 1998, s. 16)

Svalová vrstva Svalovina žaludku je tvořena hladkým svalstvem. (Kyzeková, 1998, s. 16)

Seróza Obaluje celý žaludek, jako lesklá, průhledná, vazivová blána. (Petrovický, 2001, s. 100)

2.2 Anatomie a histologie duodena

Duodenum je prvním úsekem tenkého střeva. Ústím vrátníku se do duodena otevírá žaludek.2 Duodenum se skládá ze čtyř částí: pars superior duodeni, pars descendens duodeni, pars horizontalis duodeni a pars ascendens duodeni. Stavba stěny duodena je stejná, jako stavba stěny žaludku: sliznice, podslizniční vazivo, svalovina a serosa. (Petrovický, 2001, s. 107-109)

2

Neprůchodnost horního úseku trávicí trubice je nejčastěji vyvolána zúžením pylorického konce žaludku nebo zúžením duodena. Zúžení a neprůchodnost pyloru je často způsobena zjizvením po zhojeném duodenálním či gastrickém vředu. (Petrovický, 2001, s. 110)

- 14 -

3. Fyziologie žaludku Žaludek plní funkci rezervoárovou, digestivní a endokrinní. K plnění těchto úkolů slouží motorická, sekreční a endokrinní činnost. (Kyzeková, 1998, s. 19)

Sekreční činnost Žlázy žaludeční sliznice vytvoří denně okolo 1200-1500 ml

kyselé

žaludeční šťávy (v závislosti na množství a složení potravy), jejíž pH je přibližně v rozmezí 0,9 - 1,2. „Hlavní součástí žaludeční šťávy je kyselina chlorovodíková (HCl) a vnitřní faktor, z proteolytických enzymů hlavně pepsin, dále žaludeční lipáza, voda, elektrolyty a různé hlenové frakce.“ (Kyzeková, 1998, s. 21-22) Základem kyselé žaludeční sekrece je tvorba kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami. Velikost její produkce je závislá na počtu parietálních buněk, intenzitě podnětů a jejich vzájemné kombinaci. Sekrece je aktivována třemi mechanismy: nervově, hormonálně a parakrinně. Hlavními agonisty řízení sekrece jsou acetylcholin, gastrin a histamin. Acetylcholin je mediátorem cholinergní vagové stimulace. V bazolaterální části parietální buňky reaguje se specifickým muskarinovým M1-receptorem, čímž dojde k zvýšení permeability membrány pro ionty vápníku a jejich koncentrace v cytoplazmě stoupá. Histamin se váže na H2-receptor lokalizovaný v bazální části membrány parietální buňky. Po interakci dochází k aktivaci adenylátcyklázy a produkci cyklického adenosin-monofosfátu (cAMP). Gastrin se váže na gastrinový receptor parietální buňky, což vede k aktivaci fosfatidyl-inositolfosfátového systému, jehož produkt-inositol-1, 4, 5- trifosfát interakcí s membránami endoplazmatického retikula uvolňuje další vápníkové ionty (Ca2+) do cytoplazmy.

- 15 -

Gastrin a acetylcholin, kromě přímého působení na parietální buňky, stimulují parakrinní sekreci histaminu v enterochromafinních buňkách, které jsou v blízkosti buněk krycích. (Kyzeková, 1998, s. 14-15; Silbernagl, 2001, s. 144) Závěrečným

společným

mechanismem

působení

acetylcholinu,

histaminu a gastrinu je aktivace vlastního sekrečního zařízení kyseliny chlorovodíkové, kterým je protonová pumpa, což je enzym H+/K+ ATPáza. V klidovém období uchovává parietální buňka inaktivní protonovou pumpu v tubulovezikulárních membránách v cytoplazmě. Po stimulaci receptorů se tvoří druzí poslové (cAMP po stimulaci receptoru pro histamin a Ca2+ po vazbě acetylcholinu a gastrinu na receptor). Je mobilizován kalmodulinový systém, zatímco adenosin-monofosfát (AMP) aktivuje proteinkinázy. Cytoskeletální elementy, jako jsou aktin a vinkulin, ovlivňují strukturální změny v parietální buňce, které jsou nutné k tvorbě kyselé sekrece. Dojde k mobilizaci tubulovezikulárního

membránového

systému,

který

splyne

s apikální

membránou a tím se výrazně zvětší povrch za vzniku mikroklků sekrečního kanálku. (Mařatka, 1999, s. 110) Sekreční kanálek je vpáčená část apikální membrány parietální buňky, jejíž hlavní součástí je enzym H+/K+ ATPáza. Ten za účasti adenosin-trifosfátu (ATP) transportuje ionty H+ z cytoplazmy do nitra kanálků a ionty K+ do cytoplazmy. Cl- pronikají volně membránou, společně s K+. Zdrojem H+ v buňce je disociace kyseliny uhličité, která vzniká z oxidu uhličitého a vody za účasti enzymu karboanhydrázy. Oxid uhličitý vzniká v mitochondrii jako produkt aerobních dekarboxylací. Aby bylo zachováno stálé intracelulární pH, nastává výměna Cl- /HCO3-, přičemž Cl- difunduje z krve do buňky a HCO3opačným směrem. Na+/ K+-ATPáza zajišťuje stálý gradient iontů Na+ z vnějšího prostředí do nitra buňky. (Kyzeková, 1998, s. 15)

- 16 -

Obrázek 3 Sekrece kyseliny chlorovodíkové parietální buňkou

WILHELM, Z., HEGYI,P.: Fyziologie a patofyziologie žaludku. Praktické lékárenství, 2006, č. 3, s. 155

Motorická činnost Motilita žaludku umožňuje promísení potravy s žaludečními šťávami a její rozmělnění. Oblast kardie a subkardie představuje pacemakerovou oblast pro peristaltiku. Existují dva typy mechanismů, které zvyšují žaludeční motilitu: neurogenní a humorální. Neurogenní mechanismy zahrnují zaprvé tzv. jednoduché reflexy, vznikající při styku potravy se stěnou žaludku nebo při dilataci žaludku a zadruhé jsou zprostředkovány parasympatikem pod vlivem psychických

podnětů,

hladu,

chuti,

vůně,

prostřednictvím

mediátoru

acetylcholinu. Humorální mechanismy představuje gastrin, který je secernován z chromafinních buněk do krve po nervové stimulaci, po stimulaci proteiny a aminokyselinami z potravy a po vzestupu intraluminálního pH. Snížení motility žaludku lze rozdělit na krátkodobé a dlouhodobé. Krátkodobě je motilita snížena vybavením tzv. enterogastrického reflexu, který vzniká při zvýšení tlaku v bulbu duodena vlivem žaludečního obsahu, který sem dopravila peristaltická vlna a dočasným poklesem pH. Dlouhodobě snižuje žaludeční motilitu sekretin a gastrointestinální inhibiční polypeptid. Oba hormony jsou produkovány v duodenu a horní části jejuna. Sekretin reaguje na pokles pH a gastrointestinální inhibiční polypeptid na dodávku glukózy, tuků a mastných kyselin. (Kyzeková, 1998, s. 19-20) - 17 -

4. Charakteristika vředové choroby 4.1 Definice

Vředová

choroba

patří

mezi

tzv.

acidopeptická

onemocnění

gastrointestinálního traktu (GIT). Vřed je defektem sliznice zasahující pod muscularis mucosae a vyskytuje se všude tam, kde je přítomna volná kyselina chlorovodíková, tj. v jícnu, žaludku, duodenu, popřípadě v tenkém střevě. Vřed vzniká nejčastěji na slizničních rozhraních (rozhraní žaludeční a duodenální sliznice, rozhraní antra a těla žaludku). V případě mělčích defektů nacházejících se pouze na povrchu sliznice hovoříme o tzv. erozi. Peptické

vředy

lze

rozdělit

do

dvou

hlavních

skupin:

(Hep, Dolina, 2005, s. 265) •

Vředová

choroba

gastroduodenální

(primární

vředy)-takto

označujeme ty vředy, u kterých byla prokázána přítomnost H. pylori •

Sekundární vředy, které mají jinou vyvolávající příčinu, než je infekce H. pylori: (Jirásek, 2008, str. 280) o endokrinní

vředy-vznikají

především

při

nadměrné

stimulaci žaludeční sekrece gastrinomem (ZollingerEllisonův

syndrom)

nebo

hyperkalcémií

(hyperparatyreóza) o

stresové vředy (vředy po polytraumatech, těžkých operacích, popáleninách)-významně se podílejí poruchy mikrocirkulace ve sliznici, případně celé splanchnické oblasti

o polékové ulcerace-ulcerogenní efekt mají především neselektivní nesteroidní antirevmatika (NSA)

Hlavní rozdíl mezi těmito dvěma skupinami je vysloveně praktický: vředy způsobené H. pylori se vyléčí eradikací této bakterie, sekundární vředy - 18 -

se léčí podle hlavní vyvolávající příčiny.

(Jirásek, 2008, s. 280; Jirásek,

Brodanová, Mareček, 2002, s. 37)

4.2 Historie

V roce 1823 William Prout zjistil, že podstatnou složkou kyselé žaludeční šťávy je kyselina chlorovodíková. Roku 1835 byl popsán pepsin jako druhá významná složka žaludečního sekretu. (Jirásek, 2003, s. 487) Ve stejném roce (1835) Jean Cruveilhier patologicko-anatomicky popsal žaludeční vřed, který byl po něm označován jako „maladie de Cruveilhier“. Název peptický vřed pochází až z roku 1882 od Quinckeho. (Mařatka, 1999, s. 143) V roce 1910 vyslovil německý klinik Karl Schwarz své známé dictum: „Není kyselina, není vřed.“ Toto je medicínské dogma, které platí dodnes. (Jirásek, 2003, s. 487) V roce 1983 J. R. Warren a B. J. Marshall v časopise Lancet popsali přítomnost bakterií v lidském žaludku a jejich spojení s nálezem gastritidy. Upozornili na možný vztah těchto gramnegativních spirálních nebo ohnutých bakteriálních tyček k onemocnění gastroduodena. Nalezené bakterie nazvali CLO-Campylobacter-like organisms a později Campylobacter pylori pro jejich podobnost s již dříve známými střevními kampylobaktery a podle místa jejich nejčastějšího nálezu. Brzy však byly rozpoznány morfologické, biochemické, imunologické, mikrobiologické i klinické odlišnosti této bakterie od rodu Campylobacter, proto byla zařazena do nového bakteriálního rodu a v roce 1989 dostala již definitivní název Helicobacter pylori. Sdělení Warrena a Marshalla zprvu zůstalo nepovšimnuto a jen málo nadšenců kultivovalo a studovalo tuto bakterii. Řada odborníků chtěla tuto teorii

o

bakteriálním

původu

některých

onemocnění

gastroduodena

diskreditovat. „Proto v červenci 1984 požil B. J. Marshall čistou kulturu Helicobacter pylori. Po pěti asymptomatických dnech se dostavila ranní nauzea - 19 -

a zvracení nekyselých šťáv. Po dvou týdnech onemocnění spontánně odeznělo, ale při histologickém vyšetření žaludeční sliznice byla zjištěna těžká akutní gastritida s nálezem bakterie Helicobacter pylori.“ (Kyzeková, 1998 s. 29) Dnes již tisíce prací potvrdily kauzální vztah infekce H. pylori a gastritidy a jejich spojení s peptickým vředem. Warren a Marshall získali v roce 2005 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. (Sedláčková a spol, 1996, s. 14; Zelenková, 2006, s. 177; Kyzeková, 1998, s. 28-29)

4.3 Epidemiologie

„Vředová choroba žaludku a duodena patří v České republice, ale i ve světě mezi častá onemocnění.“ (Švestka, 2003, s. 29) „V České republice postihuje v různých věkových dekádách 5-10 % populace.“ (Dítě, 2004, s. 328) „Dnes již nepochybujeme o tom, že Helicobacter pylori má při vzniku vředové choroby gastroduodena rozhodující význam. Jedná se o nejrozšířenější infekci popisovanou u člověka.“ (Švestka, 2003, s. 29) Prevalence H. pylori se liší u jednotlivých typů vředů-u duodenálního vředu je to až 95 %, u žaludečního vředu je pozitivita H. pylori v 60-70 %. (Dítě, 2006, s. 232) V současné době dochází k poklesu výskytu H. pylori pozitivních vředů, na čemž se zřejmě podílejí zlepšené hygienické podmínky a rozšíření eradikační léčby. Naopak se zvyšuje podíl H. pylori negativních, zejména polékových a tzv. idiopatických vředů. (Zelenková, 2005, s. 233) Ve vyspělých zemích je prevalence H. pylori pod 20 %, v rozvojových zemích je naopak vysoká a přesahuje 80 %. Výskyt infekce závisí na kvalitě hygienických a socioekonomických faktorů. V České republice je prevalence infekce 41,9 % u mužů a 41,4 % u žen. Se vzrůstajícím věkem se prevalence zvyšuje. (Farmakoterapeutické informace, 4/2010, s. 1) Vředová choroba však propukne „pouze“ u 10-20% infikovaných osob. (Zelenková, 2006, s. 177)

- 20 -

5. Etiologie a patogeneze Na vzniku peptických vředů se účastní řada etiopatogenetických vlivů, podílejících se na slizničním poškození větší či menší měrou. Genetická predispozice pravděpodobně nepatří k nejvýznamnějším faktorům vzniku vředů, ale uvádí se, že pro vrozenou dispozici svědčí zvýšený výskyt u jednovaječných dvojčat a větší frekvence výskytu onemocnění u krevní skupiny 0.3 Nálezy zvýšeného množství plazmatických buněk obsahujících IgE podporují úvahy o možném alergickém podílu vývoje peptické léze. (Hep, Dolina 2005, s. 265) Za dominantní se považuje narušení rovnováhy mezi ochrannými faktory, které chrání integritu gastroduodenální sliznice a mezi agresivními činiteli, které vedou k autodigesci. (Jirásek, 2001, s. 29)

5.1 Protektivní faktory

Mezi

hlavní

faktory,

chránící

gastroduodenální

sliznici

patří

hydrogenkarbonáty, hlen, prostaglandiny, růstové faktory a prokrvení sliznice. (Mařatka, 1999, s. 145; Silbernagl, 2001, s. 144)

5.1.1

Hydrogenkarbonáty Význam hydrogenkarbonátů (bikarbonátů) vytvořených v žaludku,

dvanáctníku nebo pankreatu spočívá v neutralizaci kyselé žaludeční šťávy. Bylo zjištěno, že osoby s dvanáctníkovým vředem tvoří v orální části duodena méně hydrogenkarbonátů než zdravé osoby. (Mařatka, 1999, s. 145)

3

Helicobacter pylori je schopen se vázat na antigen Lewis B, který je přítomen u osob s krevní skupinou 0. (Jirásek, Brodanová , Mareček, 2002, s. 39)

- 21 -

5.1.2

Hlen Mukózní buňky žaludku a duodena produkují alkalický hlen, který

vytváří 0,1-0,5 mm silnou vrstvu (Silbernagl, 2001, s. 144) na povrchu sliznice a tuto sliznici chrání před účinkem kyselé žaludeční šťávy. (Wilhelm, Hegyi, 2006, s. 155)

5.1.3

Prostaglandiny Prostaglandiny vznikají z fosfolipidů cestou arachidonové kyseliny,

která je enzymem cyklooxygenázou (COX) konvertována na prostaglandiny, prostacyklin (PGI2) a tromboxan A2. Z hlediska ochrany proti žaludečním vředům mají největší význam endogenní prostaglandiny třídy E. PGE2 a PGF2α stimulují produkci žaludečního hlenu, inhibují sekreci kyseliny chlorovodíkové a pepsinu a způsobují vazodilataci, což vede k lepšímu prokrvení žaludeční sliznice. Prostaglandiny také inhibují uvolňování gastrinu. (Mařatka, 1999, s. 145)

5.1.4

Růstové faktory Mezi faktory podporující růst a proliferaci žaludeční sliznice patří

peptidy pocházející z trávicího ústrojí, jako jsou epidermální růstový faktor, transformující růstový faktor α, růstový faktor pro fibroblasty, gastrin, somatostatin a prostaglandiny. Řadí se sem i negastrointestinální hormony, jako růstový hormon a tyroxin. Všechny uvedené faktory se mohou uplatňovat jako důležité elementy slizniční ochrany. (Mařatka, 1999, s. 145)

5.1.5

Prokrvení sliznice Významným ochranným faktorem je i dobré prokrvení sliznice, které mj.

rychle odstraní ionty H+ a zajistí přísun bikarbonátu a metabolických substrátů. (Silbernagl, 2001, s. 144)

- 22 -

5.2 Agresivní faktory

Faktory, vedoucí k narušení integrity sliznice gastroduodena lze rozdělit na endogenní a exogenní. (Mařatka, 1999, s. 145)

5.2.1

Endogenní agresivní faktory

5.2.1.1 Kyselá žaludeční sekrece Již jednou bylo zmíněno dictum, že „bez kyseliny není vřed“. Pokud je sekrece kyseliny chlorovodíkové vysoká a trvalá, pak je pravděpodobnost vzniku peptického vředu značná. Vysoká žaludeční acidita souvisí s počtem parietálních buněk, ale také s jejich citlivostí na gastrin. Při nízkém pH žaludeční šťávy dochází u zdravého člověka k inhibici sekrece gastrinu působením somatostatinu. 4 Nemocní s duodenálním vředem jsou zvláště citliví na endogenní gastrin a část nemocných má i vyšší počet chromafinních buněk v antrální sliznici. (Mařatka, 1999, s. 145)

5.2.1.2 Sekrece pepsinu Pepsin je hlavní proteolytický enzym žaludeční šťávy. Je syntetizován v hlavních buňkách v inaktivní formě jako pepsinogen. Účinkem kyseliny chlorovodíkové se mění na proteolyticky aktivní pepsin. Pepsin má pH optimum 2,0. Rozeznáváme pepsin A, označovaný jako hlavní, dále pepsin B a pepsin C, neboli gastriksin. Pepsiny A a C jsou obsaženy v séru. Podnětem pro jejich sekreci je cholinergní stimulace a méně gastrin a histamin. Poměr pepsinu A a C se používá jako marker časných forem rakoviny žaludku, kdy dochází k poklesu koncentrace pepsinu A a k vzestupu koncentrace pepsinu C. U vředové choroby duodena je tento poměr opačný. (Kyzeková, 1998, s. 21) 4

Somatostatin se při poklesu pH pod 3,5 uvolňuje ze somatostatinových buněk, které se nachází v blízkosti chromafinních buněk, na jejichž membránu se naváže a tím zablokuje další uvolňování gastrinu . (Kyzeková, 1998, s. 15)

- 23 -

5.2.1.3 Žlučové kyseliny a lyzolecitin U nemocných s žaludečním vředem dochází častěji k duodenogastrickému refluxu než u kontrolní skupiny. Duodenální šťáva obsahuje žlučové kyseliny a lyzolecitin, které jsou považovány za cytotoxické. Rovněž se uplatňuje jejich detergentní účinek poškozující ochrannou hlenovou vrstvu. (Mařatka, 1999, s. 145)

5.2.2

Exogenní agresivní faktory

5.2.2.1 Nesteroidní antiflogistika Nesteroidní antiflogistika patří k nejčastěji používaným lékům. Jejich podávání je však často provázeno výskytem nežádoucích gastrointestinálních příhod. Charakter gastrointestinálních problémů je různorodý-od „pouhé“ dyspepsie, až ke vzniku vředových lézí, případně krvácení ze sliznice zažívacího traktu. Vzhledem k riziku závažných gastrointestinálních příhod je třeba identifikovat rizikové faktory se vztahem k indukci slizničních lézí trávicí trubice. Mezi rizikové faktory patří: věk (nad 60 let), současné užívání antikoagulancií,

antiagregancií

nebo

kortikosteroidů,

vředová

nemoc

v anamnéze, vysoké dávky nebo současné užívání více druhů NSA. (Forejtová, 2008, s. 121; Zádorová, 2010, s. 302; Dítě, Zbořil, Novotný, 2002, s. 169-171 ) Užívání NSA vede k patologickým změnám na sliznici žaludku a (nebo) duodena (petechie, erytémy, eroze, vředy), hovoříme o gastropatii z nesteroidních antirevmatik (NSA-gastropatie). Tyto slizniční změny mohou, ale nemusí korelovat s klinickými symptomy. „Většina pacientů nemá žádnou klinickou symptomatologii a prvními projevy NSA-gastropatie mohou být až závažné komplikace, jako je krvácení nebo perforace vředu.“ (Lukáš, 2006, s. 489)

- 24 -

„Gastroduodenální vředy se vyskytují u 15-30 % pravidelných uživatelů neselektivních NSA, vážné komplikace (tj. perforace, obstrukce a krvácení) postihují 1-2 % uživatelů NSA.“ (Forejtová, 2008, s. 121) Poškození sliznice zažívacího traktu vlivem nesteroidních antiflogistik vychází z jejich mechanismu účinku. NSA inhibují enzym cyklooxygenázu, která má dvě izoformy- COX-1 a COX-2. Izoforma COX-1 je také nazývána jako konstitutivní forma enzymu. Katalyzuje vznik prostaglandinů, které se podílejí na ochraně sliznice žaludku a duodena. Inhibice COX-1 je jedním z hlavních faktorů podílejících se na nežádoucích účincích NSA. Efekt NSA je efektem systémovým,5 proto k poškození sliznice může dojít i ve střevě tenkém a tlustém, bez ohledu na lékovou formu a místo aplikace (tablety, čípky, intravenózní, i.v., podání)-hovoříme o enteropatii z nesteroidních antirevmatik (NSA-enteropatie). Nejčastějším projevem enteropatie je sideropenická anemie, většinou mírného stupně. Izoforma COX-2 je označována jako indukovatelná forma enzymu a katalyzuje vznik látek, které se vytváří v místech zánětu a vedou k amplifikaci zánětlivé reakce. Z předchozího je tedy zřejmá preference inhibice COX-2 s cílem eliminovat klinické projevy zánětu (bolest, otok, teplota). (Lukáš M., 2006, s. 489,490; Zádorová, 2010, s. 303305; Dítě a spol, 2008, s. 384- 386)

5

Kromě systémového působení NSA se na vzniku slizničních lézí může podílet i lokální cytotoxický účinek NSA, např. u aspirinu. (Jirásek, 2008, str. 279)

- 25 -

Podle selektivity k jednotlivým izoformám cyklooxygenázy rozdělujeme NSA do čtyř skupin:

Tabulka 1 Rozdělení NSA Selektivní inhibitory COX-1

kyselina acetylsalicylová (ASA) do 200 mg/den

Neselektivní inhibitory COX-1 a COX-2

diklofenak,

ibuprofen,

ketoprofen, tiaprofen,

piroxicam, indometacin,

ASA nad 500 mg/den Preferenční inhibitory COX-2

meloxicam, nimesulid, nabumeton

Vysoce selektivní inhibitory COX-2

koxiby

Zádorová Z.: Interní medicína pro praxi, 2010, č. 6, s. 302

5.2.2.2 Helicobacter pylori H. pylori je etiologické agens nezbytné pro vznik vředové choroby gatroduodena. Je to gramnegativní, mikroaerofilní6, pohyblivá bakterie esovitého tvaru se 4-6 bičíky. (Kyzeková, 1998, s. 30) Předpokládá se, že celosvětově rozšířený Helicobacter pylori se mezi lidmi přenáší orálně-orální nebo fekálně-orální cestou. K nákaze dochází většinou v dětském věku nebo rané dospělosti a ta pak přetrvává celoživotně. (Zelenková, 2006, s. 177) Infekce H. pylori vede ke vzniku chronické aktivní gastritidy, která má progresivní charakter. „Začíná v žaludečním antru a postupně se šíří orálně, do těla a fundu. Je to pomalý proces, trvající několik let. Čím dřív tedy dojde k nákaze, tím větší je nebezpečí vývoje závažné nemoci.“ (Kyzeková, 1998, s. 35) V počátečních fázích kolonizace žaludeční sliznice H. pylori je zásadní produkce ureázy samotnou bakterií. Ureáza je enzym, který rozkládá močovinu 6

Mikroaerofilní organismy vyžadují pro optimální růst a rozmnožování nízké koncentrace kyslíku (nižší koncentrace, než je v atmosféře-21%)

- 26 -

za vzniku amoniaku a oxidu uhličitého. Obláček amoniaku umožní mikrobu přežít v kyselém prostředí žaludku. „Navíc amoniak narušuje hlenovou vrstvu a poškozuje tak ochrannou slizniční bariéru. Ureáza sama o sobě má také cytopatický efekt.“ (Kyzeková, 1998, s. 31) H. pylori je neinvazivní bakterie, která díky svým bičíkům proniká skrz hlenovou vrstvu žaludku7 a pomocí látek různé chemické povahy, tzv. adhezinů se specificky váže na povrch buněk žaludečního epitelu. Adheruje pouze k epiteliálním buňkám žaludeční sliznice, které secernují alkalický hlen. „Bakterie zůstává na rozhraní mezi sliznicí a lumen a neproniká do nitra tkání, což může být důvod, proč se organismus nemůže infekce zbavit normální buněčně a humorálně zprostředkovanou imunitní odpovědí.“ (Kyzeková, 1998, s. 30) Dalším mechanismem, kterým se H. pylori vyhýbá likvidaci imunitním systémem hostitele, je produkce enzymu katalázy, který mu zajišťuje rezistenci vůči fagocytujícím buňkám. Mikrob také produkuje fosfolipázu A a C, která destruuje membrány povrchového epitelu žaludeční mukózy. Jednotlivé kmeny H. pylori se liší virulencí, která je závislá na produkci cytotoxinů8 a enzymů.(Kyzeková, 1998, s. 30) Kromě enzymů a cytotoxinů je dalším faktorem patogenity lipopolysacharid, který je součástí stěny H. pylori. U některých bakteriálních kmenů jsou součástí lipopolysacharidů antigenní podněty, proti nimž tělo hostitele takovéhoto kmene H. pylori vytváří protilátky. „Tyto antigeny jsou u člověka fyziologicky přítomny na parietálních buňkách, což vyvolává úvahu o možné účasti autoimunitních mechanismů vedoucích k destrukci parietálních buněk.“ (Kyzeková, 1998, s. 33) Vznik zánětlivé reakce je vysvětlován pravděpodobnou přítomností faktoru, který proniká epitelovými buňkami a aktivuje polymorfonukleáry v lamina propria. Hlavním mediátorem zánětu je interleukin 8. 7

Na průniku hlenovou vrstvou se pravděpodobně podílí také enzymy, které hlen štěpímucinázy. (Sedláčková, 1996, s. 51) 8 Příkladem může být vakuolizační toxin vedoucí k tvorbě vakuol v epitelových buňkách žaludeční sliznice. Ty potom degenerují a stávají se základem pro vznik slizničních lézí. (Kyzeková, 1998, s. 32)

- 27 -

„Gastritida je tedy zčásti následkem přímého cytotoxického účinku H. pylori a zčásti následkem imunitní odpovědi hostitele na infekci.“ (Kyzeková, 1998, s. 33) Rozvoj chronické aktivní gastritidy, jako následku kolonizace antra žaludku bakterií H. pylori, je prvním stupněm pro vznik žaludečního nebo duodenálního vředu. Vývoj, na jehož konci je vřed, probíhá odlišně, podle lokalizace. Vznik duodenálního vředu patrně souvisí s hypersekrecí kyseliny chlorovodíkové způsobené zmnožením parietálních buněk, hypergastrinémií a snížením produkce somatostatinu. Hypersekrece HCl způsobuje poškození sliznice bulbu duodena, kde se vytvoří povrchová eroze. V rámci regenerace je poškozená sliznice nahrazena sliznicí žaludeční, která je odolnější vůči kyselé žaludeční šťávě. Tato metaplazie umožňuje osídlení sliznice duodenálního bulbu H. pylori a následně vznik duodenálního vředu. „Výskyt infekce se objevuje v 90-95 %.“ (Zelenková, 2003a, s. 29) Naproti tomu žaludeční vředy jsou provázeny nálezem H. pylori méně často, v 60-80%. Tyto vředy vznikají na terénu závažnější formy chronické gastritidy těla žaludku, významně ovlivňující protektivní vlastnosti sliznice. (Zelenková, 2003a, s. 29)

Obrázek 4 Hypotéza účasti H. pylori při vzniku gastroduodenálního vředu

ZELENKOVÁ, J.: Vředová choroba gastroduodena: léčba v ordinacích praktických lékařů. Practicus, 2003a, roč. 2, č. 1, s. 29

- 28 -

5.2.2.3 Kouření Bylo prokázáno, že frekvence výskytu peptického vředu u kuřáků cigaret je častější než u nekuřáků. Riziko se zvyšuje s počtem cigaret a délkou trvání kuřáctví. Kouření inhibuje syntézu prostaglandinů E2. Nikotin vede k mikroskopickému poškození žaludeční sliznice. Navíc způsobuje inhibici pankreatické sekrece hydrogenkarbonátů, což vede ke snížení neutralizační kapacity duodena. „Dále je to nepříznivé působení na cévní struktury projevující se i protrahovanými cévními spasmy a následným negativním působením na prokrvení sliznice trávicího traktu.“ (Hep, Dolina 2005, s. 265) Poškození sliznice GIT u kuřáků je tedy pravděpodobně způsobeno jak zvyšováním acidity, tak snižováním cytoprotekce. (Mařatka, 1999, s. 147)

5.2.2.4 Alkohol „Alkohol, zejména na lačno a v koncentrované formě, je schopen sám o sobě i u jinak zdravého jedince vyvolat endoskopicky i histologicky verifikovatelné známky akutní gastritidy, které se pozvolna upravují.“ (Hep, Dolina 2005, s. 265) Pokud je navíc v kombinaci s jinými agresivními faktory, např. NSA, stává se významným etiologickým agens vzniku slizničních lézí. (Mařatka, 1999, s. 148)

5.2.2.5 Káva Káva vyvolává u citlivých jedinců dyspepsii, zhoršuje příznaky vředu, vředové léze však nevyvolává. Nezávisle na kofeinu zvyšuje kyselou žaludeční sekreci a stimuluje uvolňování gastrinu. (Mařatka, 1999, s. 148)

5.2.2.6 Korigencia a chuťová stimulancia Kořeněná jídla stimulují produkci kyseliny chlorovodíkové. (Hep, 2004, s. 16)

- 29 -

5.2.2.7 Stres Za zmínku dále stojí vliv nervové regulace spojený se silnými emočními podněty. Zejména protrahovaný stres je nezanedbatelným faktorem a při exacerbaci byly zachyceny zvýšené sérové hladiny dopaminu, serotoninu, kortizolu a noradrenalinu. (Hep, Dolina, 2005, s. 265)

Ne stejně významný je podíl patogenetických mechanismů při rozvoji léze gastrické a duodenální. V rozvoji duodenální ulcerace převažuje nedostatečná inhibice sekrece kyseliny chlorovodíkové samotným organizmem. Nelze opomenout ani nedostatečnou alkalizaci žaludečního obsahu v duodenu, ale technicky je hodnocení duodenálního pH obtížné. Zdá se, že prostředí duodenálního bulbu je u osob s vředem kyselejší, než u zdravých kontrol. Množství sekrece je také podmíněno přijímanou stravou. Významný je vliv proteinů, které se po naštěpení podílejí na vyvázání volné kyseliny chlorovodíkové, zastoupení tuků, které zpomalují evakuaci žaludku, množství a teplota stravy. Tyto faktory působí na motilitu žaludku a antroduodena. Zrychlená pasáž potravy ze žaludku do duodena podporuje rozvoj léze. „Z pohledu denní praxe je snad zajímavá informace, že dříve často doporučované mletí či mixování stravy s cílem žaludek šetřit, podporuje významněji produkci HCl než strava podaná v běžné formě.“ (Hep, Dolina, 2005, s. 265) V patofyziologii žaludeční ulcerace převažuje vliv nesteroidních antirevmatik. Žaludeční ulcerace lze rozdělit do 3 skupin: (Hep, Dolina, 2005, s. 265) •

typ I se objevuje v žaludečním těle a není spojen s jinými chorobami gastroduodena

•

typ II se vyskytuje rovněž v žaludečním těle, ale je spojen s duodenální ulcerací nebo jizvou

•

typ III nacházející se v blízkosti pyloru.

- 30 -

Patofyziologicky jsou typy II a III podobné vředu duodenálnímu. Typ I může být spojen s normální nebo i sníženou sekrecí žaludeční kyseliny. Jsou zaznamenány i případy vzniku léze, které se rozvinuly u achlorhydrie9. U žaludečních ulcerací jsou často prokazovány změny motility. Není to překvapující, protože rozvinutá ulcerace zasahuje do muscularis a bezesporu ovlivňuje reflexně motilitu. (Hep, Dolina, 2005, s. 265) Nelze opomenout ani vliv jiných onemocnění. Chronické plicní nemoci jsou komplikovány až ve 30 % peptickým vředem a jeho výskyt je nezávislý na kouření cigaret. Vztah ke kardiovaskulárním chorobám je velmi komplexní a zahrnuje stav cévního systému, podíl katecholaminů při atakách anginy pectoris, v mnohých případech zhoršenou pohyblivost a významné jsou i poruchy cirkulace u závažnějších stavů. Peptický vřed se vyskytuje přibližně 10x častěji u jaterní cirhózy. Zvažován je především význam předpokládané změny kvality žaludečního hlenu. U chronického renálního selhání je popisováno až 53 % duodenálních ulcerací díky zvýšené hladině gastrinu. (Hep, 2004, s. 16-17)

9

Achlorhydrie znamená nepřítomnost HCl v žaludeční šťávě. Neprodukce kyseliny chlorovodíkové parietálními buňkami je spojena s chronickou gastritidou, která vede k atrofii žaludeční sliznice.

- 31 -

6. Klinické příznaky vředů žaludku a duodena Většina pacientů s chronickou gastritidou vyvolanou infekcí H. pylori v aktivním stadiu byla začleněna do kategorie pacientů s tzv. funkční (neulcerózní) dyspepsií. (Kyzeková, 1998, s. 64) „Funkční dyspepsie je definována jako perzistující nebo rekurentní bolest nebo dyskomfort, který je pociťován v horní polovině břicha při vyloučení organického procesu v průběhu minimálně 12 týdnů posledního roku. Dyskomfort odpovídá subjektivnímu, negativnímu pocitu, který bývá spojen s řadou bolestivých i nebolestivých symptomů, včetně pocitu plnosti v epigastriu, pocitu časné sytosti, nadýmání nebo nauzey.“ (Dolina a spol., 2002, s. 478) Pokud jde o dyspepsii v oblasti gastroduodena, hovoříme o žaludeční dyspepsii, nebo také dyspepsii horního typu. (Ehrmann, 2009, s. 35) Podstata dyspeptických obtíží není zcela jasná. Dříve se tyto symptomy dávaly do souvislosti s poruchami žaludeční sekrece (hypoacidita a hyperacidita). Nyní se výzkum zaměřuje hlavně na poruchy motility. Chronická gastritida vyvolaná H. pylori může rozrušit nervové pleteně ve sliznici, a tak způsobit poruchu regulace endokrinních a nervových funkcí. V roce 1986 Moor a spol. a v roce 1987 Graham a spol. demonstrovali, že u H. pylori-pozitivních lidí je inhibována evakuace žaludku a domnívali se, že to je příčinou dyspeptických potíží. Tato spekulace však nebyla všemi autory potvrzena. V roce 1993 autoři Chia-Hung Kao a spol. pomocí metody s radionuklidy nepotvrdili, že by kolonizace H. pylori vedla k prodloužení vyprazdňování žaludku. Z toho vyvodili závěr, že zánět sliznice žaludku způsobený H. pylori nezpůsobí takovou poruchu funkce žaludeční svaloviny, aby došlo k poruše evakuace žaludku. Dalšími metodami byly zjištěny poruchy motility u pacientů s dyspepsií a histologicky zjištěnou gastritidou. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl u H. pylori-pozitivních a H. pylori negativních pacientů. U nemocných, u kterých byla prokázána kolonizace H. pylori, došlo k odeznění obtíží po eradikaci této bakterie, což autoři vysvětlují tím, že - 32 -

H. pylori produkuje toxiny, které ovlivňují neuromuskulární systém. (Sedláčková, 1996, s. 126)

Symptomatologie peptického vředu se liší podle lokalizace.

6.1 Duodenální vřed

Duodenálním vředem jsou častěji postiženi muži. Vřed není limitován žádnou věkovou hranicí -vyskytuje se jak u dětí, tak u seniorů nad 70 let. Typickým příznakem je epigastrická bolest, která se objevuje nalačno a často nemocné budí ze spánku. Charakter bolesti je různý-od pocitu dyskomfortu, tlaku, po bolest pálivou, křečovitou, připomínající bolest při velkém hladu. Současně bývá popisována pyróza, říhání, regurgitace kyselých šťáv, zvracení a celková únava. Úlevu nemocným přináší najedení se nebo antacida. (Mařatka, 1999, s. 149; Krejčí, 2007, s. 209)

6.2 Žaludeční vřed

„U žaludečního vředu není výraznější rozdíl v prevalenci mezi muži a ženami. V symptomatologii převládá bolest, pocit dyskomfortu, dříve po jídle.“ (Krejčí, 2007, s. 209) „Bolest bývá tupá, lokalizovaná ve středním nebo horním epigastriu.“ (Mařatka, 1999, s. 150) Nauzea, zvracení, nechuť k jídlu, předčasná sytost atd. jsou častější než u duodenálních vředů. Čím orálněji se léze nachází, tím dříve po najezení se bolest objevuje. Příznaky mohou být epizodické, v relapsech 2-4x za rok, dříve označovány jako sezónní. Manifestují se obvykle zjara a na podzim. (Kulhánek, 2006, s. 133)

Některé vředy mají nespecifické projevy jako je nechutenství, váhový úbytek, pyróza, zácpa nebo probíhají asymptomaticky a první manifestací

- 33 -

takového vředu může být komplikace. Atypický průběh je možné očekávat u starších osob a pacientů léčených nesteroidními antirevmatiky nebo kyselinou acetylsalicylovou. (Zelenková, 2005, s. 234; Zelenková 2003a, s. 30)

7. Komplikace gastroduodenálních vředů Mezi komplikace žaludečního a dvanáctníkového vředu řadíme krvácení, penetraci a perforaci vředu, stenózu pyloru a nádorovou přeměnu vředu. (Mařatka, 1999, s. 161)

7.1 Krvácení peptického vředu

Peptický vřed je nejčastější příčinou krvácení v horní části trávicího traktu. Akutní krvácení do horní části trávicího traktu je život ohrožující stav s poměrně vysokou letalitou (5-12 %). Častěji bývají postiženi muži (57 %) a ve věkové skupině nad 60 roků věku je zastoupeno více než dvě třetiny nemocných právě z řad mužů. (Konečný, Procházka, 2009, s. 446) Nejčastějšími příznaky krvácení z vředu jsou hemateméza (zvracení čerstvé či natrávené krve) a/nebo meléna (odchod dehtovitě černé, nepříjemně zapáchající stolice). Ke vzniku melény je potřeba, aby akutní ztráta krve byla minimálně 100 ml. (Konečný, Procházka, 2009, s. 446) Meléna se podle rychlosti pasáže objevuje až za 12–40 hodin od začátku krvácení. Při rychlé pasáži střevem, obvykle při masivním krvácení 1000 ml a více, může konečníkem odcházet i červená krev (enteroragie), i když je zdroj v horní části trávicí trubice. Pasáž střevem je natolik rychlá, že se nestačí uplatnit proteolytické enzymy, které vedou k dehtovitému zbarvení stolice. (Husová a spol., 2001, s. 19) Při větším krvácení se objevuje malátnost, slabost, ospalost, mžitky před očima, oligurie, žízeň, může dojít až ke ztrátě vědomí. Prudké krvácení je doprovázeno obrazem hemoragického šoku. (Mařatka, 1999, s. 161; Konečný, Procházka, 2009, s. 446-447) - 34 -

7.2 Penetrace peptického vředu

Penetrace znamená postupné prohlubování vředu celou stěnou žaludku nebo duodena do okolí. Nejčastěji penetruje duodenální vřed do pankreatu. Postupná penetrace umožňuje okolní reakci tkáně, stěna gastroduodena zesílí, k seróze se fibrózně přilepí okolní struktury10 a vytvoří se tak val proti pronikání žaludečního obsahu do okolí. Hlavními příznaky penetrace vředu je změna charakteru bolesti a její propagace, změna reakce na jídlo a minimální nebo žádný efekt medikamentózní léčby. (Krejčí, 2007, s. 209; Jirásek, Brodanová, Mareček, 2002, s. 42; Mařatka, 1999, s. 162)

7.3 Perforace peptického vředu

Perforace gastroduodenálního vředu je závažnou břišní příhodou, vyžadující až na výjimky neodkladnou operaci. „K perforaci dojde, když vřed proniká stěnou orgánu rychle, takže nedojde k adhezi s okolními orgány.“ (Jirásek, Brodanová, Mareček, 2002, s. 42) Obsah gastroduodena se tak vylije do volné břišní dutiny (hovoříme o volné perforaci11) a vzniká chemická peritonitida. Během 12-24 hodin se vyvíjí hnisavá peritonitida vlivem bakteriální kontaminace.12

Volná perforace peptického vředu se většinou

projevuje jako náhlá, prudká bolest v epigastriu objevující se zpravidla z plného zdraví. Bolest se zvětšuje při pohybu, proto pacient často leží na zádech, dýchá velmi mělce, aby zabránil pohybu břicha. Není výjimečná bolest

10

Mezi tyto struktury můžeme zařadit omentum, žlučník, kolon či spodinu jaterního laloku. (Mařatka, 1999, s. 162) 11 Méně často při perforaci vředu dojde k rychlé reakci okolního peritonea a omenta, které otvor zavřou a zabrání dalšímu vtékání obsahu do peritoneální dutiny. Pokud se fibrózní kryt nerozlepí, může perforace projít nepoznána, často se však vytvoří subfrenický absces. (Mařatka, 1999, s. 163) 12 Závažnost bakteriální kontaminace závisí na obsahu žaludku v době perforace. Na lačno je žaludeční obsah díky přítomnosti kyseliny sterilní, po jídle je kontaminován potravou. (Charvát, Šimša, 2004 s. 583)

- 35 -

propagující se do ramene, která signalizuje dráždění bránice. (Charvát, Šimša, 2004, s. 583; Mařatka, 1999, s. 163; Krejčí, 2007, s. 209)

7.4 Pylorostenóza

Tato komplikace vzniká opakovanými cykly zánětů a hojení vředů v pyloroduodenální oblasti. Tento stav je způsoben edémem, svalovým spazmem a jizvením v okolí vředů.

Většina nemocných má dlouhodobé

vředové obtíže, při rozvoji stenózy se však mění charakter bolesti. Objevuje se spíše pocit tlaku a plnosti po jídle, anorexie, nauzea, typické je zvracení obsahující

zbytky

natrávené

potravy

přijaté

před

24-48

hodinami.

(Mařatka, 1999, s. 163-164)

7.5 Nádorová přeměna vředu

Četné studie prokazují, že H. pylori je významným rizikovým faktorem vzniku karcinomu žaludku a MALT (mucosa associated lymfoid tissue) lymfomu žaludku.

7.5.1

Karcinom žaludku „Epidemiologické studie z počátku 90. let prokázaly, že infekce

způsobená H. pylori zvyšuje riziko karcinomu žaludku 3-6 krát.“ (Mařatka, 1999, s. 181) Za závažné riziko se považuje především infekce trvající od mládí. Není přesně jasné, jakým způsobem se H. pylori v procesu kancerogeneze uplatňuje. Předpokládá se, že významnou úlohu hrají regenerační pochody vedoucí k reparaci slizničních lézí způsobených helikobakterovou infekcí. „Buněčná proliferace zvyšuje pravděpodobnost mylné replikace genetické informace pod vlivem mutagenů ze zevního prostředí.“ (Mařatka, 1999, s. 181) Často je také uváděn vztah mezi toxiny, které obsahují jednotlivé kmeny H. pylori (např. cytotoxin, vakuolizační toxin) - 36 -

a nádory žaludku. Vývoj od slizničních lézí ke karcinomu žaludku je dlouhodobý a uplatňuje se řada faktorů, jak genetických, tak faktorů vnějšího prostředí, jako jsou sůl, nitrosaminy, volné kyslíkové radikály, kouření, nedostatek vitaminu C. (Zelenková, 2003b, s. 226)

7.5.2

MALT lymfom

H. pylori hraje významnou roli také při vzniku nonhodgkinského lymfomu vycházejícího z buněk lymfoidní tkáně žaludeční sliznice, MALT lymfomu, neboli maltomu. Předpokládá se, že infekce H. pylori vyvolává zmnožení slizniční lymfatické tkáně, jinak jen řídce zastoupené. K nádorové proliferaci pak pravděpodobně přispívá dlouhodobá antigenní stimulace mikrobiálními produkty. (Zelenková, 2003b, s. 226)

8. Diagnostika gastroduodenálního vředu „Diagnostika vředu žaludku a duodena vychází z řádně odebrané anamnézy, která by měla zahrnovat údaje o případném užívání nesteroidních antirevmatik

nebo

kyseliny

acetylsalicylové,

fyzikálního

vyšetření

a

endoskopie. Při fyzikálním vyšetření je nejčastěji přítomna palpační citlivost v epigastriu. Pokud se vyšetřením zjistí známky peritoneálního dráždění, je to známka komplikace, pravděpodobně perforace vředu.“ (Zelenková, 2005, s. 234) Zásadní význam má provedení endoskopie, která umožní zjistit lokalizaci a velikost vředu, odběr bioptických vzorků k posouzení biologické povahy a k průkazu H. pylori. Výjimečně se místo endoskopie provádí rentgenové vyšetření žaludku a duodena. (Zelenková 2003a, s. 30; Zelenková, 2005, s. 234) K průkazu infekce H. pylori se využívají invazivní a neinvazivní metody. Platí zásada, že na infekci H. pylori mají být testováni ti pacienti, u kterých je v případě pozitivity indikovaná eradikační léčba. - 37 -

8.1 Invazivní metody 8.1.1

Histologické vyšetření bioptických vzorků Tato metoda je dosud „zlatým standardem“ diagnostiky infekce

H. pylori, využívá vzorky odebrané při endoskopii. K přesnému určení H. pylori v žaludeční sliznici je užíváno stříbření. (Mařatka, 1999, s. 151; Sedláčková, 2002, s. 28)

8.1.2

Ureázový test Tento test využívá schopnosti H. pylori vytvářet enzym ureázu, který

hydrolyzuje ureu na amoniak a oxid uhličitý. Používá se odebraný vzorek žaludeční sliznice umístěný většinou do vodného prostředí bez přítomnosti růstových faktorů. Jako indikátor se užívá fenolová červeň, která je v neutrálním prostředí žlutá a v alkalickém prostředí zčervená. Test může vykazovat falešně pozitivní výsledky při přítomnosti jiných, ureázu produkujících, bakterií v žaludeční sliznici (př. streptokoků, stafylokoků). (Sedláčková, 1996, s. 42, 76)

8.1.3

Kultivace bakterií Tato metoda je indikována při nutnosti stanovení rezistence H. pylori na

antibiotika. (Sedláčková, 2002, s. 28)

8.1.4

Polymerázová řetězová reakce Při této metodě je v biologických vzorcích (sliznice GIT, sliny, stolice,

a jiné) detekována DNA H. pylori. Pozitivních výsledků je tedy dosaženo i při přítomnosti neživých bakterií. Tato metoda má jen omezenou možnost použití pro potvrzení eradikace H. pylori po léčbě. Prozatím je vyhrazena pouze pro výzkumné účely. (Sedláčková, 2002, s. 29)

- 38 -

8.2 Neinvazivní metody

Mezi neinvazivní metody průkazu bakterie H. pylori se řadí: „stanovení specifických protilátek proti H. pylori v krevním séru, dechový test, stanovení antigenu H. pylori ve stolici, stanovení specifických protilátek ve slinách a stanovení specifických protilátek v moči.“ (Sedláčková, 2002, s. 29)

8.2.1

Serologie Serologie zahrnuje laboratorní testy, detekující specifické IgG, IgM a

IgA protilátky ve vzorcích séra. Nejvíce se používá pro screeningové vyšetření v epidemiologických studiích. Omezeně je tato metoda využívána k hodnocení úspěšnosti eradikace H. pylori. Nevýhodou je, že počet IgG protilátek klesne na 50 % přibližně až za 6-12 měsíců po eradikaci. Další nevýhodou je možnost výskytu

falešně

negativních

výsledků

u

dětí,

seniorů

a

imunokompromitovaných osob, u kterých se nerozvine imunitní odpověď na infekci. (Sedláčková, 2002, s. 29)

8.2.2

Dechový test Dechové testy využívající močovinu označenou radioizotopem uhlíku

13

C nebo

14

C jsou vysoce senzitivní a specifické. Po požití izotopem značené

močoviny v tekutině nebo v kapsli je urea v žaludku hydrolyzována ureázou, která je jako povrchový protein vytvářena bakterií H. pylori, a při výdechu se plícemi uvolňuje značený CO2 . Tento test se používá zejména ke kontrole úspěšnosti eradikační léčby. (Zelenková, 2003a, str. 30; Kocna, 2006, str. 338; Sedláčková, 1996, s. 78; Sedláčková, 2002, str. 29)

8.2.3

Stanovení antigenu H. pylori ve stolici, v moči a ve slinách

Tyto metody jsou založeny na detekci antigenu H. pylori ve stolici, v moči a v slinách pomocí sérových polyklonálních nebo monoklonálních protilátek. - 39 -

Většinou se sledují specifické IgG protilátky proti H. pylori. Pozitivní výsledek znamená, že nemocný helikobakterovou infekci prodělal, ale neřekne nám s jistotou, zda je H. pylori v sliznici žaludku ještě přítomen či nikoliv. (Sedláčková 1996, s. 80; Zelenková 2002, s. 29; Mařatka, 1999, s. 151)

9. Terapie Terapie gastroduodenálních vředů prošla v průběhu let obrovskými změnami. Poté, co byla v roce 1830 popsána anatomie a klinický obraz peptického vředu, byli lékaři často terapeuticky bezradní a jako léčebná metoda se v této době používala hladovka. Důkazem může být doporučení v učebnici z roku 1887, kde Emerich Maixner uvádí, že „ideálem léčení bylo by, aby nemocný od přijetí pokrmu se vůbec zdržel a vyživování jeho jinou cestou provedeno bylo.“ Maixner zde doporučuje umělou výživu masovými peptony, které jsou aplikovány třikrát denně stříkačkou per anum, v mezidobí podávat „klystéry s rozředěným vínem červeným“ a jako účinnou podpůrnou léčbu zmiňuje „vizmut13“. Stejně tak řada dalších lékařů v následujících letech zmiňuje ve svých publikacích hladovku jako základ terapie gastroduodenálních vředů. Také Josef Pelnář v svém dnes již klasickém díle „Patologie a therapie nemocí vnitřních (II. díl, 1. část)“ z roku 1946 léčení začíná hladem, „žaludek šetříme jako každý jiný nemocný orgán“. V této době byla již obvyklá aplikace antacid (CaCO3 a MgO, NaHCO3) a ke snížení žaludeční sekrece se používal atropin, často v kombinaci s papaverinem. V padesátých letech 20. století se k léčbě gastroduodenálních vředů používaly různé antacidní směsi, jejichž jednou složkou býval často bizmut, který pravděpodobně působil proti H. pylori. Druhou součástí medikamentózní

13

Objev léčivých účinků bizmutových solí na žaludeční a střevní dyspepsii se datuje asi od roku 1520 a je spojen se jménem slavného badatele Georgiuse Agricoly. Rozpoznání antibakteriálních účinků koloidního subcitrátu bizmutu poskytlo racionální základ pro jeho užití při léčbě vředů, gastritid a žaludečních dyspepsií. (Kyzeková, 1998, s 115,116)

- 40 -

léčby byly magistraliter připravované prášky, obsahující atropin a papaverin a přípravek obsahující fenobarbital-Luminal, podávaný s těmito anticholinergiky. Nevýhodou této terapie byla nutnost frekvenčního užívání antacid (6–8× denně) a u atropinových směsí suchost v ústech, poruchy vizu a mikční potíže, jako následek anticholinergního účinku. Další vývoj medikamentózní léčby šel cestou tlumení žaludeční sekrece. Vítanou novinkou z dovozu byla tehdy moderní nespecifická anticholinergika propanthelin bromidu (Probanthin) a později poldin sulfátu (Nacton). Jejich nevýhodou byla velmi individuální resorpce, takže u některých nemocných jejich podání vyvolávalo nepříjemné nežádoucí účinky atropinového typu. Přesto jejich zavedení do praxe bylo přínosné. Kvůli absenci skutečně účinné léčby peptických vředů hrála značnou roli terapie chirurgická. V 2. polovině 20. století začíná éra moderní účinné medikamentózní léčby peptických vředů. V roce 1976 byl na trh uveden první antagonista H2-receptorů, cimetidin, s rychlým uplatněním dalších léčiv tohoto typu. Výzkum žaludeční sekrece nadále pokračoval a v roce 1988 byl ve Švédsku registrován omeprazol, jako hlavní zástupce nové skupiny antisekretorik-inhibitorů protonové pumpy. Tato léková skupina zcela změnila terapii všech chorob s acidopeptickým mechanismem. V dnešní době terapie peptických vředů vychází z patofyziologie a cílem je tedy potlačení agresivních faktorů. Hlavní léčebné úsilí je zaměřeno na potlačení kyselé sekrece a na eradikaci H. pylori. Terapie žaludečních a duodenálních vředů se od sebe prakticky neliší. Konzervativní léčba peptických vředů zahrnuje kromě medikamentózní léčby i režimová a dietní opatření. (Jirásek a spol, 2002, s. 43; Jirásek, 2003, 487-489; Krejčí, 2007, s. 210; www.greenrxpharmacy.com)

- 41 -

9.1 Režimová a dietní opatření

Dodržování režimových opatření by mělo být součástí léčby, ale je podstatné i v rámci prevence vzniku ulcerací. Zahrnuje zejména tyto složky: (Jirásek a spol, 2002, s. 43; Mařatka, 1999, s. 156) •

relativní fyzický klid

•

duševní klid a dostatek spánku

•

dieta-žádná dieta prokazatelně neurychluje hojení vředu. Každá strava má neutralizační schopnosti, ale zároveň každá strava více či méně stimuluje sekreci žaludeční šťávy, proto se zakazují potraviny, které výrazně zvyšují žaludeční sekreci, jako je káva, silný čaj, alkohol, kořeněná jídla vedoucí k překrvení sliznic atd.

•

zákaz nebo alespoň výrazné omezení kouření, protože je prokázáno, že u kuřáků se vředy hojí hůře pravděpodobně vlivem zhoršené mikrocirkulace v žaludku a vlivem snížení alkalické pankreatické sekrece

•

zákaz ulcerogenních léků, kterými jsou kyselina acetylsalicylová, NSA, kortikosteroidy

•

pracovní

neschopnost-dnes

postupujeme

individuálně,

podle

objektivního nálezu, intenzity obtíží, povahy a náročnosti práce a postoje samotného nemocného k pracovní neschopnosti •

hospitalizace-je nutná jen při komplikacích

•

lázeňská léčba-je vhodným doplňkem terapie

- 42 -

9.2 Farmakoterapie

Farmakoterapie

je

v dnešní

době

základem

léčby

ulcerací.

Antiulcerogenně působící látky se dělí na látky lokálně neutralizující HCl, antisekreční látky, cytoprotektiva a léky na eradikaci H. pylori. (Dolina, Hep, 2001, s. 332)

9.2.1

Antacida Antacida jsou léčiva, která neutralizují HCl v žaludku, čímž dojde

k zvýšení pH žaludeční šťávy a sekundárně se tak sníží aktivita pepsinu. Kromě neutralizačního účinku se předpokládají i jiné mechanismy, hlavně cytoprotektivní účinek. Neutralizaci HCl způsobují tzv. reaktivní antacida (např. uhličitan

vápenatý), druhým typem jsou adsorpční antacida (např. hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý), která vytváří komplex s HCl. Výhodnější jsou adsorpční antacida, která mají delší účinek. Účinnost ovlivňuje také náplň žaludku. Z žaludku nalačno vymizí přibližně do 30 minut, z žaludku s přítomností stravy asi za 2 hodiny, v obou případech jde o účinek krátkodobý a je proto často nutné podávat lék každé 2-3 hodiny. Doporučuje se podávání po jídle a před spaním. Při dodrženém dávkování, každé 2-3 hodiny, se však často objevují vedlejší příznaky, především zácpa nebo průjem v závislosti na složení. Další nevýhodou je riziko ovlivnění resorpce jiných léčiv. Snížení gastrointestinální absorpce při současném podání antacid bylo zjištěno u indometacinu, kyseliny acetylsalicylové a ostatních salicylátů, fosforu, H2antihistaminik, betablokátorů, isoniazidu, u solí železa, digitalisových glykosidů, tetracyklinů, chinolinů, perorálních cefalosporinů, teofylinu, tiklopidinu, levotyroxinu, kyseliny valproové. Resorpce je snížena na základě zvýšení pH v žaludku a/nebo na základě vazby v trávicím ústrojí. Z tohoto důvodu je nutné mezi podáním antacida a jiných léčiv dodržovat časový odstup nejméně 2 hodiny. - 43 -

Naopak mezi výhodné vlastnosti se řadí poměrně rychlý nástup účinku a tím rychlé odstranění nepříjemných symptomů (bolest, dyspepsie). Pokud jsou antacida, podávaná ve větších dávkách po dostatečně dlouhou dobu, za kterou jsou obvykle pokládány 4 týdny, urychlují hojení peptických vředů. Tyto látky se u peptických vředů užívají především na začátku léčby (než nastoupí účinek celkových antisekrečních léčiv) k potlačení symptomů, v monoterapii se k léčbě vředů příliš nehodí. (Mařatka, 1999, s. 156; Dolina, Hep, 2003, s. 332; Kulhánek, 2006, s. 133, 134; Dítě, 2004, s. 328, 329; Zieglmeier, Hein, 2006, s. 19; Lukáš, 2001, s. 239-24) Mezi antacida se řadí: koloidní hydroxid hlinitý (algeldrát), hydroxid hořečnatý, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, komplexní sloučeniny hliníku a hořčíku (hydrotalcit, simaldrát, almasilát), hydroxid hlinitý, křemičitan hořečnatý, fosforečnan hlinitý, zásaditý dusičnan bizmutitý. Přípravky

složené

z těchto

antacid

jsou

často

k dispozici

jako

multikomponentní přípravky. (Dolina, Hep, 2003, s. 332)

Hydroxid hlinitý Hydroxid hlinitý je nerozpustný ve vodě, ale ve vodném prostředí vytváří gel. Kyselinu chlorovodíkovou v žaludku částečně neutralizuje a částečně adsorbuje. Chrání sliznici žaludku a duodena před erozivním působením HCl. Adsorbuje na sebe enzymy, bakterie, viry, a plyny vznikající při patologických pochodech. Antacida obsahující hydroxid hlinitý vážou žlučové kyseliny, stimulují produkci mukoproteinů a snižují koncentraci pepsinu,

zároveň

zvyšují

produkci

prostaglandinů.

Zvýšená

tvorba

prostaglandinů způsobuje zvýšené prokrvení sliznice, které má protektivní účinek. V současnosti se předpokládá, že mukoprotektivní účinek je zprostředkován

oxidem

dusnatým.

Dalším

z

předpokládaných

mukoprotektivních mechanismů je schopnost hliníku na sebe vázat epidermální

- 44 -

růstový faktor a vlivem jeho trofického účinku urychlovat hojení lézí žaludeční sliznice. Nástup účinku je pomalý, ale prolongovaný. Chlorid hlinitý, vzniklý při reakci s HCl se absorbuje pouze v malé míře (17-30 %) a při normální funkci ledvin se hned vylučuje. Hydroxid

hlinitý může během

dlouhodobého

užívání

vyvolat

hypofosfatémii a poruchu metabolizmu vápníku a fosforu, vzhledem k vzniku nerozpustných solí s fosfáty z potravy. V závažnějších případech snížení vstřebávání fosfátů ze zažívacího traktu může dojít až k poruše ukládání vápníku a fosforu do kostí. Při dlouhodobém podávání antacid s obsahem hliníku pacientům s renální insuficiencí, se uvažuje o souvislosti mezi kumulací hliníku v CNS a vznikem některých encefalopatií, a proto jsou přípravky s obsahem hydroxidu hlinitého kontraindikovány u pacientů s renální insuficiencí. Z nežádoucích účinků se velmi často (>10 %) objevuje zácpa. Velmi vzácně (<0,01 %) se objevují poruchy pohybového systému a pojivové tkáně (osteomalácie) a reakce z přecitlivělosti, většinou ve formě kožních vyrážek. (SPC ACIX)

Hydroxid hořečnatý Hydroxid hořečnatý patří mezi reaktivní antacida. V žaludku, kde reaguje s HCl, setrvává dlouho. Neutralizační účinek nastupuje během několika minut, ale trvá pouze krátce. Tak jako hydroxid hlinitý při reakci s HCl tvoří chlorid, pro nějž je charakteristická nízká absorpce ve střevech (pouze 15-30 %) a rovněž rychlá eliminace ledvinami za předpokladu normálních renálních funkcí. Část vstřebaného magnézia může mít (zvláště u poruch renálních funkcí) neuromuskulární a kardiovaskulární účinky, a proto je při dlouhodobé léčbě antacidy s obsahem hydroxidu hořečnatého (ale i hydroxidu hlinitého) nezbytné sledovat hodnoty hladin fosforu a hořčíku v krvi. Z nežádoucích účinků se může objevit především osmotický průjem. (SPC ACIX)

- 45 -

Kombinace hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého Tato směs dokáže udržet pH v žaludku i několik hodin v rozmezí 3-4,5, což je velmi výhodné, protože optimální pH při léčbě peptického vředu je 3,54,0 (tento ideální terapeutický stav je prakticky nemožné dosáhnout na dobu 24 hodin, proto antacida v těchto indikacích podáváme vícekrát během dne). Některé nežádoucí účinky lze právě volbou této kombinace antagonizovat (např. mírné obstipační účinky hydroxidu hlinitého a laxativní účinky hydroxidu hořečnatého). Tato kombinace je součástí např. přípravků Acix, Anacid, Maalox. (SPC ACIX, ANACID, MAALOX)

Hydrotalcit Hydrotalcit je hořečnato-hlinitá sůl. Působí jako nesystémové antacidum,

které

stupňovitě

neutralizuje

žaludeční

kyselinu,

úměrně

k množství přítomné žaludeční kyseliny. Dalšími účinky hydrotalcitu jsou: inhibice aktivity pepsinu, vyvázání žlučových kyselin, stimulace syntézy prostaglandinů a ochrana sliznic. Hydrotalcit je součástí např. přípravku Talcid. (SPC TALCID)

Uhličitan vápenatý a uhličitan hořečnatý Uhličitan vápenatý a hořečnatý působí lokálně. Reagují s nadbytkem HCl v žaludeční šťávě za tvorby rozpustných chloridů vápenatých a hořečnatých. Tyto chloridy se vlivem žluče, pankreatických a střevních exkretů mění v nerozpustné soli, které jsou vylučovány stolicí. Absorbováno je přibližně 10 % kalcia a 15 – 20 % magnesia. Stupeň absorpce je individuální a závisí na dávce. Malé množství absorbovaného vápníku a hořčíku je u jinak zdravých jedinců obvykle rychle vylučováno ledvinami. Uhličitan vápenatý je charakterizován středně rychlým nástupem účinku a vysokou neutralizační schopností. Tento efekt je současně zesílen uhličitanem hořečnatým.

- 46 -

Dlouhodobé užívání vysokých dávek může vést k výskytu nežádoucích účinků jako je hyperkalcémie, hypermagnesémie a milk-alkali syndrom14, zvláště u pacientů s renální insuficiencí, také se zvyšuje riziko vzniku nefrolitiázy. Tato antacida jsou proto kontraindikována u pacientů s těžkou renální insuficiencí, hyperkalcémií a nefrolitiázou s kalciovými kameny. Zároveň se nedoporučuje dlouhodobé užívání. Kombinace

těchto

dvou

látek

je

např.

v přípravku

Rennie.

(SPC RENNIE)

Hydrogenuhličitan sodný (jedlá soda) Hydrogenuhličitan sodný se v žaludku velmi rychle rozpouští, má tedy velmi rychlý nástup účinku. Neutralizační schopnost však trvá jen velmi krátkou dobu. Velmi rychlá neutralizace a výrazný vzestup pH může vyvolat kompenzační uvolnění gastrinu a zvýšenou sekreci žaludeční šťávy. Toto resorbovatelné antacidum zatěžuje organismus přívodem sodíku. To je třeba brát v úvahu při léčbě pacientů, kteří mají doporučenou dietu s omezením soli a rovněž u pacientů s hypertenzí, srdeční insuficiencí, edémy nebo ledvinovým onemocněním. Při neutralizační reakci vzniká v žaludku plynný oxid uhličitý, což vyvolává nadýmání. Hydrogenuhličitan

sodný

se

v přípravku

Gaviscon

vyskytuje

v kombinaci s alginátem sodným. Alginát nezpůsobuje neutralizaci (nejedná se tedy o antacidum), ale v přítomnosti žaludeční kyseliny vytváří ochranný gel na povrchu žaludku a dolní části jícnu. Gel vytvořený v kyselém prostředí opouští žaludek až při úplném vyprázdnění, v duodenu se vlivem alkalického prostředí rozpouští a nestráven je vylučován stolicí. (SPC GAVISCON, Lűllmann, 2002, s. 270)

14

Klasický milk-alkali syndrom se projevuje hyperkalcémií, alkalózou a renálním poškozením. (SPC RENNIE)

- 47 -

9.2.2

Antisekreční látky Antisekreční látky různými mechanismy potlačují sekreci kyseliny

chlorovodíkové v žaludku. Jsou základními antiulcerózními léčivy, protože nadměrná acidita žaludeční šťávy je významným patogenetickým faktorem rozvoje peptických vředů. Mezi léčiva inhibující tvorbu HCl patří inhibitory protonové pumpy (PPI), antagonisté H2-receptorů (H2-lytika) a selektivní parasympatolytika. (Lukáš, 2001, s. 239-240; Zelenková, 2004, s. 192; Dolina, Hep, 2003, s. 332, SPC PANTOPRAZOL)

9.2.2.1 Inhibitory protonové pumpy V roce 1973 Ganser a Forte v experimentech na žabích žaludcích prokázali existenci konečného sekrečního mechanismu parietální buňkyprotonové pumpy. Jde o enzym H+/K+ ATPázu, vázaný na membránu parietální buňky, který vyměňuje vodíkové a kaliové ionty. H+ jsou secernovány extracelulárně a po spojení s Cl- vzniká HCl. Výzkumné oddělení švédské firmy Astra se zabývalo studiem žaludeční sekrece od roku 1967. V roce 1974 byl syntetizován první účinný inhibitor protonové pumpy (timoprazol), v roce 1977 byl následován picoprazolem. Obě látky však nebyly vhodné pro klinické použití. Teprve v roce 1979 byl syntetizován omeprazol, trvalo však několik let, než byl ve Švédsku registrován (1988). Tak vznikla nová léková skupina inhibitorů protonové pumpy, která zcela zásadně změnila terapii všech chorob s acidopeptickým mechanismem. Inhibitory protonové pumpy jsou proléčiva, která jsou krevní cestou přenášena k buňkám žaludeční sliznice. Vylučují se parietálními buňkami do lumen v bezprostřední blízkosti H+/K+ ATPázy. Vlivem secernovaných H+ se proléčiva mění na reaktivní metabolity, které se kovalentní vazbou váží se sulfhydrylovými skupinami protonové pumpy. Ta je tak ireverzibilně blokována a okamžitě se zastavuje proudění vodíkových iontů ven z buňky a draslíkových iontů do buňky. - 48 -

PPI mají krátký eliminační poločas (přibližně 60 minut), ale díky stálé kovalentní vazbě na protonovou pumpu je další sekrece HCl závislá na syntéze nových enzymů. Eliminační poločas tak nekoreluje s mnohem delší dobou trvání účinku, který je přibližně 24 hodin. Tato skutečnost umožňuje dávkování pouze 1x denně, méně často je potřeba podávat lék 2x denně. Nejmohutnější účinek mají PPI po najedení po delší fázi lačnění, kdy je aktivováno největší množství enzymu. Tak je tomu nejčastěji po snídani, a proto se léčiva podávají přibližně 30-60 minut před snídaní, aby mohlo dojít k jeho absorpci, aktivaci na účinný metabolit a následně k inhibici co největšího množství molekul protonové pumpy. V případě nutnosti užívání 2x denně se druhá dávka léčiva podává před večeří. Účinnost PPI se v prvních 2-3 dnech kumulativně zvyšuje, po této úvodní době je dosaženo rovnovážného stavu. Zablokováním protonové pumpy je potlačena tvorba kyseliny chlorovodíkové bez ohledu na to, jaké povrchové receptory jsou stimulovány. Protože se jedná o inhibici cílového sekrečního mechanismu v krycích buňkách žaludku, sekrece pepsinu není ovlivněna. Je však snížena jeho aktivita vlivem zvýšené hodnoty pH v žaludku. K syntéze H+/K+ ATPázy dochází v parietálních buňkách kontinuálně, proto nikdy nevzniká úplná achlorhydrie. Inhibitory protonové pumpy mají celou řadu velmi příznivých vlastností. V současné době nejsou k dispozici účinnější antisekretorika, než jsou PPI. Jsou mnohem účinnější než antagonisté H2-receptorů (přibližně 2× rychleji dochází ke zhojení peptické léze), rychle a účinně odstraňují obtíže nemocných s vředem nebo s ezofagitidou. PPI nejsou kompetitivní antagonisté, a proto nedochází ke vzniku tolerance, tachyfylaxe, ani rebound fenoménu po ukončení léčby, jako je tomu u antagonistů H2-receptorů. Jsou proto schváleny pro dlouhodobou udržovací léčbu refluxní ezofagitidy a pro chronické užívání v prevenci gastropatie z nesteroidních antirevmatik. Jsou velmi dobře tolerovány, výskyt nežádoucích účinků (v naprosté většině málo závažných) je srovnatelný s antagonisty H2-receptorů. „Nejčastějším příznakem je cefalea– (asi 6 %), průjmy (asi 5 %), infekce horních cest dýchacích (4 %), flatulence - 49 -

(4 %), nauzea (3-4 %), vomitus (2 %).“ (Dolina, Hep, 2003, s. 333) Snížená kyselost žaludečního obsahu, má za následek zvýšení počtu mikroorganismů normálně přítomných v gastrointestinálním traktu. Léčba přípravky snižujícími sekreci žaludeční kyseliny může mít proto za následek mírně zvýšené riziko gastrointestinálních infekcí např. rodem Salmonella nebo Campylobacter. Prvním blokátorem protonové pumpy zavedeným do praxe byl omeprazol. V dnešní době se na světovém trhu objevují kromě omeprazolu další PPI. Jsou to lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol a esomeprazol. Posledně jmenovaný je izomerem omeprazolu vykazující určité farmakokinetické výhody. V účinnosti jednotlivých látek nejsou výraznější rozdíly a podobně je to s vedlejšími účinky. V současnosti probíhají klinické studie s dalším blokátorem protonové pumpy-tenatoprazolem. Předběžné výsledky ukazují, že by mohl mít méně lékových interakcí a mít delší efekt. Před započetím léčby je nezbytné vyloučit maligní onemocnění jícnu nebo žaludku, jelikož léčba PPI může zmírňovat příznaky těchto maligních chorob a tak zpozdit jejich diagnózu. Inhibitory protonové pumpy jsou indikovány k léčbě duodenálních vředů, žaludečních vředů, k profylaxi a léčbě žaludečních a duodenálních vředů a erozí v souvislosti s podáváním NSA, refluxní ezofagitidy, k eradikaci H. pylori u vředové choroby gastroduodena, k léčbě symptomatické refluxní choroby jícnu, k léčbě funkční dyspepsie vyvolané převážně poruchou regulace kyselé žaludeční sekrece a k léčbě Zollinger-Ellisonova syndromu. Omeprazol, pantoprazol a esomeprazol jsou díky možnosti i.v. aplikace používány k léčbě akutního krvácení z horní části gastrointestinálního traktu. Bylo totiž zjištěno, že na tvorbu nebo lýzu žaludečního koagula má vliv hodnota pH. Stejně tak na pH závisí i pepsinová žaludeční aktivita, která je významným faktorem podílejícím se na krvácení. (Jirásek, 2003, s. 487; Dolina, Hep, 2003, s. 332,333; Mařatka, 1999, s. 157; Jirásek, 2008, s. 278; Marek a spol., 1998, s. 185; Dítě, 2006, s. 232,233; Lukáš, Ďuricová, 2010, s. 466-468; SPC HELICID, LANZOPRAZOL) - 50 -

Omeprazol Omeprazol je specifický inhibitor protonové pumpy. Kromě vlastností společných pro všechny PPI vykazuje navíc in vitro baktericidní účinek na H. pylori. Jedná se o acidolabilní látku, a proto je perorálně podáván ve formě enterosolventních mikropelet v tvrdých želatinových tobolkách. Obvyklé dávkování při terapii gastroduodenálních vředů je 20 mg omeprazolu jedenkrát denně. Léčba žaludečního vředu má trvat nejméně 6 týdnů, léčba vředu duodenálního nejméně 4 týdny. V případě žaludečních a duodenálních vředů a erozí vzniklých po podávání nesteroidních antirevmatik se doporučuje 20 mg omeprazolu jedenkrát denně, většinou po dobu 4 týdnů. Výsledky studií ukazují, že omeprazol nemá nežádoucí vliv na průběh těhotenství, plod a novorozence. Přípravek proto lze indikovat v průběhu gravidity.

Omeprazol

je

vylučován

do

mateřského

mléka,

ale

je

nepravděpodobné, že by při doporučeném dávkování kojence ovlivňoval. Absorpce omeprazolu začíná v tenkém střevě, po perorálním podání nalačno je rychlá (maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,5 hodiny až 3,5 hodiny). Přítomnost potravy v žaludku může absorpci zpomalit, ale ne snížit. Biologická dostupnost omeprazolu po jednorázovém podání je asi 35 %, po opakovaném podání se zvyšuje až na 60 %. Omeprazol je asi z 95 % vázán na plazmatické bílkoviny. Metabolizace probíhá především v játrech prostřednictvím CYP 2C19. Metabolity omeprazolu: sulfon, sulfid a hydroxyomeprazol lze detekovat v plazmě. Žádný z těchto metabolitů významně neovlivňuje sekreci žaludeční kyseliny. Téměř 80 % podané perorální dávky je vyloučeno močí ve formě metabolitů a zbytek stolicí, přičemž hlavní podíl je do stolice vylučován se žlučí. U pacientů s renální insuficiencí se nemění biologická dostupnost a rychlost eliminace omeprazolu. U pacientů s hepatální insuficiencí je biologická dostupnost větší, ale nebyla prokázána tendence ke kumulaci omeprazolu při podávání jednou denně. Metabolity omeprazolu nevykazují farmakologicky významnou aktivitu. Plazmatický eliminační poločas je 30-60 minut. - 51 -

Absorpce některých léčiv může být při užívání omeprazolu ovlivněna v důsledku snížení žaludeční acidity. Snížení absorpce bylo zjištěno u současného

podávání

omeprazolu

s: ampicilinem,

cyankobalaminem,

itrakonazolem, ketokonazolem, železem. Doporučuje se proto dvouhodinový odstup mezi podáním omeprazolu a těchto léčiv. Studie s inhibitory protonové pumpy prokázaly významný pokles expozice atazanaviru během současného podávání s inhibitory protonové pumpy. Použití inhibitorů protonové pumpy je proto během léčby atazanavirem kontraindikováno. Současná léčba omeprazolem a digoxinem

u zdravých dobrovolníků vedla k zvýšení biodostupnosti digoxinu jako následek zvýšení žaludečního pH. Omeprazol je v játrech metabolizován enzymatickým systémem cytochromu P450 (CYP), sám také působí jako inhibitor izoenzymu CYP 2C19, což může vést ke zvýšení plazmatických hladin léčiv, která jsou tímto izoenzymem rovněž metabolizována. Tento efekt byl pozorován u warfarinu, fenytoinu, diazepamu, citalopramu, tricyklických antidepresiv (především u imipraminu a klomipraminu). Výsledkem této interakce je zesílení účinků a nežádoucích účinků současně podávaných léčiv, tedy zvýšená krvácivost po warfarinu, serotoninový syndrom po citalopramu, prodloužená sedace po diazepamu, anticholinergní účinky po imipraminu a klomipraminu. Doporučuje se pravidelné monitorování pacientů užívajících warfarin nebo fenytoin, pokud začnou užívat omeprazol. Může být zapotřebí vysadit omeprazol nebo dávky warfarinu či fenytoinu upravit.

Na úrovni izoenzymu CYP 2C19 se odehrává i interakce omeprazolu s klopidogrelem. Klopidogrel je podáván ve formě proléčiva a na vlastní účinnou látku je metabolizován právě pomocí CYP 2C19, který je však omeprazolem inhibován. To může vést k snížení účinku klopidogrelu a riziku kardiovaskulárních problémů. Dalším mechanismem interakce omeprazolu je pravděpodobně inhibice aktivní sekrece metotrexátu v ledvinách, čímž dochází k zvýšení hladiny metotrexátu s rizikem nežádoucích účinků, např. poškození kostní dřeně.

- 52 -

Při současném podání omeprazolu a takrolimu se mohou zvyšovat plazmatické koncentrace takrolimu. V dnešní době existuje velké množství přípravků obsahujících omeprazol lišících se sílou a počtem tablet. Příkladem mohou být Apo-Ome, Asilar, Gasec, Helicid, Lomac, Losec, Loseprazol, Omeprazol, Onprelen, Ortanol. Některé jsou vázány pouze na lékařský předpis, ale řada z nich je dostupná i volně. (SPC HELICID,ASILAR, LOSEPRAZOL, APO-OME; Jeremiah, 2010, s. 113-116; Ryan, 2011, s. 39-49; Zieglmeier, Hein, 2006, s. 20,21; http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp )

Tabulka 2 Volně prodejné přípravky obsahující omeprazol Název přípravku

Počet tablet x síla (mg)

Apo-Ome 20

7x20; 14x20

Helicid 10

14x10; 28x10

Lomac

14x20

Losecpro

7x20; 14x20

Loseprazol

14x10; 28x10; 14x20

Omeprazol (od různých 5x10;7x10; 14x10; 15x10; 20x10; 21x10; 28x10; 5x20; firem)

7x20; 14x20

Onprelen

14x10; 28x10

Ortanol

5x10; 7x10; 14x10; 15x10; 20x10; 28x10; 14x20

http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BC

- 53 -

Obrázek 5 Aktivace omeprazolu na účinný inhibitor protonové pumpy

LÜLLMANN, H., MOHR, K., WEHLING, M.: Farmakologie a toxikologie. 2002, Kapitola 9: Léčiva trávicího ústrojí. s. 273

Pantoprazol Pantoprazol je substituovaný benzimidazol, inhibující sekreci kyseliny v žaludku specifickým účinkem na protonovou pumpu parietálních buněk. Stejně jako ostatní PPI je podáván ve formě proléčiva. Pantoprazol se zpracovává do formy enterosolventních tablet. K terapii žaludečních a duodenálních vředů se obvykle podává 40 mg pantoprazolu jednou denně. K profylaxi gastroduodenálních vředů vyvolaných NSA většinou stačí denní dávka 20 mg. U většiny pacientů je dosaženo úlevy od symptomů do 2 týdnů. Vzhledem k nedostatku klinických zkušeností s podáváním přípravků s pantoprazolem těhotným ženám se jejich užívání v těhotenství nedoporučuje. Pantoprazol je po perorálním podání rychle a plně absorbován. Zjištěná absolutní biologická dostupnost z tablet je kolem 77 %. Současný příjem potravy nemá na biologickou dostupnost vliv, absorpce však může být při

- 54 -

současném příjmu potravy zpožděna až o 2 hodiny a déle. Maximálních koncentrací v plazmě je dosaženo i po jednorázové perorální dávce. Farmakokinetika se neliší při jednorázovém či opakovaném podání. V dávkovém rozmezí 10 - 80 mg se účinek léčiva podaného perorálně a intravenózně se neliší. Vazba pantoprazolu na plazmatické bílkoviny je asi 98 %. Hlavní cestou metabolizace je demetylace v játrech prostřednictvím CYP 2C19 s následnou konjugací se sulfátem, mezi další metabolické cesty patří oxidace prostřednictvím CYP 3A4. Renální eliminace představuje hlavní cestu exkrece (asi 80 %) metabolitů pantoprazolu, zbytek se vylučuje stolicí. Hlavním metabolitem v séru i v moči je desmethylpantoprazol konjugovaný se sulfátem. Poločas hlavního metabolitu (asi 1,5 hodiny) není o mnoho delší než poločas pantoprazolu. Při podávání pantoprazolu pacientům se sníženou funkcí ledvin není nutné snížení dávky, i když má hlavní metabolit mírně prodloužený poločas (2- 3 h), vylučování je přesto rychlé, a nedochází ke kumulaci. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin by se však neměla překračovat denní dávka 40 mg pantoprazolu. Hodnota poločasu u pacientů s jaterní cirhózou se zvyšuje na 7 až 9 hodin. Maximální sérové koncentrace se však zvyšují jen mírně ve srovnání se zdravými subjekty. Pantoprazol může výrazně snížit absorpci léčiv, jejichž biologická dostupnost je závislá na pH (např. ketokonazol, itrakonazol, atazanavir). Vzhledem k metabolizaci pantoprazolu v játrech pomocí enzymového systému cytochromu P450, nemůžou být vyloučeny interakce mezi pantoprazolem a léčivy, které jsou metabolizovány prostřednictvím stejného enzymového systému. Při specifických testech s řadou takových léčiv nebo sloučenin, jako jsou

karbamazepin,

kofein,

diazepam,

diklofenak,

digoxin,

ethanol,

glibenklamid, metoprolol, naproxen, nifedipin, fenytoin, piroxikam, teofylin a - 55 -

orální kontraceptiva, nebyly však pozorovány žádné klinicky významné interakce. Na trhu je velká řada generik s obsahem pantoprazolu, například Adozolone, Apo-panto, Controloc, Gastronorm, Loxanto, Nolpaza, Pantoloc, Pantoprazol, Pantul, Somac, Ulprix. Většina přípravků je v balení po 7 či 14 tabletách dostupná i bez lékařského předpisu. (SPC PANTOPRAZOL,ULPRIX, NOLPAZA,CONTROLOC, GASTRONORM)

Tabulka 3 Volně prodejné přípravky obsahující pantoprazol Název přípravku

Počet tablet x síla (mg)

Controloc Control

7x20; 14x20

Gastrolan

7x20; 14x20

Gastronorm

7x20; 10x20; 14x20

Loxanto

7x20; 14x20

Nolpaza

7x20; 14x20

Pantecta Control

7x20; 14x20

Pantoloc Control

7x20; 14x20

Pantozol Control

7x20; 14x20

Somac Control

7x20; 14x20

http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BC

Lanzoprazol Lanzoprazol je racemát dvou aktivních enantiomerů, které podléhají biotransformaci na aktivní formu v kyselém prostředí parietálních buněk. Jelikož je lanzoprazol rychle inaktivován žaludeční kyselinou, podává se perorálně ve formě enterosolventních tablet, aby došlo k systémové absorpci. Obvyklé dávkování u léčby žaludečních či duodenálních vředů je 30 mg lanzoprazolu jednou denně. K profylaktické léčbě u rizikových pacientů - 56 -

užívajících NSA se většinou podává 15 mg jednou denně. Rychlý ústup obtíží je dosažen při podávání 30 mg denně, většina pacientů s duodenálním vředem je zhojena během 2 týdnů, pacienti se žaludečním vředem během 4 týdnů. Užívání

lanzoprazolu

v těhotenství

se

nedoporučuje

vzhledem

k nedostatku klinických zkušeností. Lanzoprazol má po jednorázové dávce biologickou dostupnost kolem 80-90 %. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 1,5 až 2 hodiny po podání. Současný příjem potravy zpomaluje absorpci lanzoprazolu z trávicího traktu a snižuje biologickou dostupnost přibližně o 25-50 %. Vazba na plazmatické bílkoviny činí 97 %. Lanzoprazol je významně metabolizován játry pomocí enzymu CYP 2C19 a metabolity jsou vylučovány ledvinami i žlučí. Navíc do metabolizmu zasahuje enzym CYP 3A4. Eliminační plazmatický poločas po podání jednorázové dávky i více dávek zdravým dobrovolníkům se pohybuje mezi 1-2 hodinami. V plazmě byly identifikovány 3 metabolity: sulfon, sulfid a 5-hydroxy deriváty lanzoprazolu. Tyto metabolity mají jen velmi malý nebo žádný účinek na sekreci žaludeční kyseliny. Přibližně 15-50 % metabolitů je vyloučeno močí a zbytek stolicí. U pacientů s renálním onemocněním by běžná denní dávka 30 mg neměla být překročena. Pacienti se středním nebo závažným zhoršením funkce jater musí být pravidelně kontrolováni a doporučuje se snížit denní dávku na 50 %. Lanzoprazol může zasahovat do absorpce léků, u kterých je pH žaludku rozhodující pro biologickou dostupnost, jako v případě atazanaviru, digoxinu, itrakonazolu, ketokonazolu. Bylo pozorováno, že lanzoprazol inhibuje efluxní transportér, P-glykoprotein, in vitro. Může tak dojít ke zvýšení plazmatických koncentrací substrátů P-glykoproteinu, jako je například digoxin. V případě digoxinu se mohou objevit příznaky toxicity-bolest hlavy, malátnost, dezorientace, nauzea, vomitus, poruchy vidění a arytmie.

- 57 -

Studie ukazují, že lanzoprazol je slabým induktorem cytochromu P450. Je zde tedy možnost interakce s léky, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Při současném podávání lanzoprazolu a perorálních kontraceptiv a přípravků jako jsou fenytoin, karbamazepin, teofylin nebo warfarin je nutná opatrnost. Léky, které inhibují CYP 2C19 nebo CYP 3A4 mohou zvýšit koncentraci lanzoprazolu v plazmě. Tato interakce je významná u fluvoxaminu (inhibice CYP 2C19), ketokonazolu, itrakonazolu, inhibitorů proteáz, makrolidů (inhibice CYP 3A4). Induktory enzymů CYP 2C19 a CYP 3A4 jako je rifampicin, karbamazepin, třezalka tečkovaná mohou významně snížit plazmatické koncentrace lanzoprazolu. Antacida a sukralfát mohou snížit biologickou dostupnost lanzoprazolu, proto by měly být užívány s časovým odstupem od podání lanzoprazolu. Léčivé přípravky obsahující lanzoprazol jsou dostupné pouze na lékařský předpis. Jedná se o přípravky Lansoprazol, Lansoprol, Lansoram, Lanzul v různých sílách a velikostech balení. (SPC LANZOPRAZOL, LANZUL, LANZOPROL, LANSORAM ,DIGOXIN; Ficková a spol, 2002, s. 207-213)

Rabeprazol V léčivých přípravcích se rabeprazol nachází ve formě sodné soli. Vzhledem k acidolabilitě se rabeprazol zpracovává do enterosolventních tablet. Pro léčbu aktivních gastroduodenálních vředů se zpravidla doporučuje dávkování 20 mg rabeprazolu jednou denně. Údaje o bezpečnosti rabeprazolu v případě těhotenství u člověka nejsou k dispozici, proto je u těhotných žen kontraindikován. Ze stejného důvodu se nesmí rabeprazol užívat během kojení. Absorpce je rychlá s dosažením vrcholových plazmatických hladin přibližně za 3,5 hodiny po podání dávky 20 mg. Absolutní biologická - 58 -

dostupnost po jednorázovém perorálním podání 20 mg látky je asi 52 % a pravděpodobně neroste s opakovaným podáváním.

Klinicky relevantní

interakce s jídlem nebyla zjištěna. Ani jídlo, ani denní doba podání léku nemají na absorpci sodné soli rabeprazolu vliv. Přibližně 97 % rabeprazolu se váže na bílkoviny krevní plazmy. Sodná sůl rabeprazolu je metabolizována v játrech prostřednictvím cytochromu P450. Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrozomů ukázaly, že se sodná sůl rabeprazolu metabolizuje izoenzymy CYP 2C19 a CYP 3A4. V těchto studiích rabeprazol, v koncentracích očekávaných v krevní plazmě, neindukuje ani neinhibuje CYP 3A4. U lidí jsou hlavními metabolity v krevní plazmě thioether a karboxylová kyselina. Po jednotlivé dávce 20 mg sodné soli rabeprazolu značené radionuklidem 14C nebyl v moči nalezen žádný nezměněný lék. Přibližně 90 % dávky bylo eliminováno močí a zbývající část dávky byla obsažena ve stolici. Vzhledem k mechanismu účinku všech PPI může i po podávání rabeprazolu dojít k interakcím se sloučeninami, jejichž absorpce je závislá na hodnotě pH. Všechny léčivé přípravky obsahující rabeprazol (Rabebir, Rabecole, Rabeprazol, Rapoxol, Zulbex) jsou vázány na lékařský předpis. (SPC RABECOLE, RABEBIR, RABEPRAZOL, RAPOXOL, ZULBEX)

Esomeprazol Esomeprazol je S-izomer omeprazolu. Oba stereoizomery omeprazolu (R- i S-) vykazují podobnou farmakodynamickou aktivitu. Přeměna in vivo na R-izomer je zanedbatelná. Esomeprazol je labilní v kyselém prostředí a podává se perorálně ve formě enterosolventních granulí. Po perorálním podání esomeprazolu 20 mg a 40 mg nastupuje účinek do jedné hodiny. Klinické

údaje

o

expozici

esomeprazolu

v těhotenství

jsou

nedostatečné, proto je při předepisování těhotným ženám nutná opatrnost.

- 59 -

Esomeprazol by neměl být užíván během kojení, protože nebyly provedeny žádné klinické studie u kojících žen. Absorpce esomeprazolu je rychlá a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo zhruba za 1 až 2 hodiny po podání. Příjem potravy oddaluje a snižuje absorpci esomeprazolu, což však nemá významný vliv na účinek esomeprazolu na potlačení sekrece žaludeční kyseliny. Esomeprazol

je

úplně

metabolizován

enzymovým

systémem

cytochromu P450. Hlavní část je metabolizována izoenzymem CYP 2C19, za vzniku hydroxylovaných a demethylovaných metabolitů esomeprazolu. Další přeměny probíhají na izoenzymu CYP 3A4, tato izoforma je zodpovědná za vznik esomeprazol-sulfonu, což je hlavní metabolit nalezený v plazmě. Téměř 80 % perorální dávky esomeprazolu se vyloučí ve formě metabolitů močí a zbývající podíl stolicí. Snížená kyselost žaludečního obsahu v průběhu léčby esomeprazolem může zvyšovat nebo snižovat absorpci jiných léčiv, jejichž absorpce je závislá na aciditě žaludečního obsahu. Esomeprazol inhibuje CYP 2C19, proto při kombinaci esomeprazolu s látkami metabolizovanými prostřednictvím tohoto izoenzymu, jako je diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin atd., mohou být koncentrace těchto léčiv v krevní plazmě zvýšené a může být potřebné snížení dávky.

Současné

podávání

esomeprazolu

a

inhibitoru

CYP

3A4

klarithromycinu vedlo k zvýšení plazmatické koncentrace esomeprazolu. Inhibitor CYP 2C19 a CYP 3A4-vorikonazol zvyšoval až dvojnásobně plazmatické hladiny esomeprazolu. Úpravu dávky je třeba uvážit u pacientů se závažným zhoršením funkce jater a při indikaci dlouhodobé léčby. Přípravky s obsahem esomeprazolu (Emanera, Emozul, Esomeprazol, Esomylan, Moproc, Nexium, Prazectol) jsou dostupné pouze na lékařský předpis. (SPC

EMANERA,

EMOZUL,

ESOMYLAN,

PRAZECTOL) - 60 -

MOPROC,

NEXIUM,

9.2.2.2 Antagonisté H2-receptorů V roce 1964 J. W. Black objevil existenci H2-receptorů. Bylo zjištěno, že stimulace těchto receptorů vede k významnému zvýšení žaludeční sekrece, naopak jejich inhibicí je sekrece snížena. Toto zjištění mělo zásadní význam pro objevení a následnou syntézu antagonistů těchto receptorů. V roce 1988 získal J. W. Black za objevení nového léčebného principu Nobelovu cenu. V roce 1976 byl na trh uveden cimetidin, jako první zástupce této skupiny antisekrečních látek. Postupně následovaly další látky na bázi inhibice H2-receptorů, které však oproti cimetidinu měly výhodnější farmakologické vlastnosti-ranitidin, famotidin, roxatidin, nizatidin a lafutidin. Na našem trhu se uplatnil cimetidin, ranitidin a famotidin. V dnešní době je u nás cimetidin již obsolentní, jelikož vykazoval nejnižší účinnost a častější výskyt nežádoucích účinků, především centrální poruchy a stavy zmatenosti u starších osob, antiandrogenní účinky a hyperprolaktinémii a následkem toho gynekomastii u mužů, dále trombocytopénii, granulocytopénii. „Cimetidin byl silným inhibitorem cytochromu P450, obzvláště forem CYP 3A4, CYP 1A, CYP 2C9 a CYP 2D6, čímž zvyšoval toxicitu substrátů těchto enzymů.“ (Urbánek, 2004, s. 146) Léčiva uvedené skupiny kompetitivně antagonizují účinek histaminu na H2-receptorech, což vede k inhibici bazální i stimulované sekrece HCl. Stupeň této inhibice je závislý na plazmatické koncentraci léčiva. Zavedení antagonistů H2-receptorů do praxe znamenalo obrovský pokrok v terapii peptických vředů. Během užívání se však objevily také nevýhody přípravků této skupiny-často nedostatečná inhibice sekrece, sekrece vyvolaná neurogenními stimuly působícími na muskarinový receptor zůstává neovlivněna. „Navíc přibližně po 72 hodinách se začíná projevovat tendence k toleranci a je potřeba zvýšení dávek, aby intragastrická hodnota pH byla vyšší než 4.“ (Dolina, Hep, 2003, s. 332) „Kombinace tolerance a suboptimální inhibice snižovala účinnost léčby zejména při prevenci recidiv udržovací léčbou.“ (Jirásek, 2003, s. 489) - 61 -

Antagonisté H2-receptorů se po perorálním podání dobře absorbují a maximální koncentrace je dosaženo za 1-2 hodiny po podání, biologická dostupnost se udává kolem 50 %. Metabolizace probíhá v játrech pomocí izoenzymů CYP450. Nežádoucí účinky nejsou časté, patří mezi ně například cefalea, nauzea, exantém, pruritus, myalgie, ztráta libida, impotence, gynekomastie. Tato skupina antisekretorik je indikována k terapii žaludečních a duodenálních vředů různé etiologie, refluxní ezofagitidy, Zollinger-Ellisonova syndromu, dále k symptomatické léčbě příznaků žaludečního překyselení, pálení žáhy, nevolnosti a jakou součást eradikační léčby H. pylori. (Jirásek, 2003, s. 487-489; Jirásek, 2008, s. 277-280; Mařatka, 1999, s. 157; Dolina,Hep, 2003, s. 332; Urbánek, 2004, s. 146; Lűllmann, 2002, s. 128)

Ranitidin Ranitidin inhibuje denní i noční bazální sekreci žaludeční kyseliny, zároveň inhibuje sekreci žaludeční kyseliny stimulovanou potravou, insulinem, aminokyselinami, histaminem a pentagastrinem. Ranitidin snižuje nejen koncentraci vodíkových iontů, ale i celkový objem tekutiny secernované v žaludku. Rovněž snižuje výdej pepsinu (zejména snížením objemu žaludeční sekrece, vlastní sekreci pepsinu přiliš neovlivňuje) a zvýšením pH žaludku snižuje konverzi pepsinogenu na pepsin. Po perorálním podání je absorbováno 50 %

ranitidinu. Absorpce není významně ovlivněna užitím současně s jídlem, ale může být snížena účinkem antacid či sukralfátu ve vysokých dávkách, proto by měl být ranitidin užíván přibližně 2 hodiny před těmito přípravky. Biologický poločas ranitidinu je 2,5 až 3 hodiny. Ranitidin je metabolizován v játrech na tři hlavní, farmakologicky inaktivní metabolity: N-oxid ranitidinu, sulfoxid ranitidinu a demethylranitidin. Vzhledem k jaterní metabolizaci je nutná opatrnost u pacientů s hepatální dysfunkcí. Ranitidin je vylučován hlavně močí. Během 24 hodin po perorálním podání se močí vyloučí ve formě nezměněného léčiva kolem 30 % podané dávky. U pacientů s renální - 62 -

insuficiencí se má ranitidin podávat s opatrností a v nižších dávkách. Na plasmatické proteiny je ranitidin vázán přibližně z 15 %. Vzhledem k výskytu klinických zpráv o možnosti vyvolání akutního záchvatu porfyrie při terapii ranitidinem se nedoporučuje podávání přípravku pacientům s akutní porfyrií v anamnéze. Ranitidin nevyvolává klinicky významné interakce. V porovnání s cimetidinem je jeho vazba na CYP450 několikanásobně slabší. Doporučené dávky ranitidinu neinhibují aktivitu oxygenázových systémů vázaných na cytochrom P450 v játrech. Interakce se mohou vyskytnout pouze při dávkách několikanásobně převyšujících obvyklé dávky (u

Zollinger-Ellisonova

syndromu). Ojediněle se vyskytly zprávy o pacientech, u nichž byly během současné léčby ranitidinem a teofylinem pozorovány zvýšené hladiny teofylinu a příznaky předávkování. Hladiny teofylinu by tedy měly být monitorovány a bude-li to nutné, dávka teofylinu by měla být upravena Při užívání ranitidinu může být ovlivněna biologická dostupnost léčiv, jejichž absorpce je závislá na pH. To může mít za následek buď zvýšení absorpce (např. triazolam, midazolam, glipizid) nebo snížení absorpce léčiv (např. ketokonazol, itrakonazol nebo atazanavir). Během léčby ranitidinem může být zesílen účinek alkoholu vlivem působení ranitidinu na žaludeční alkoholdehydrogenázu. Ranitidin se užívá obvykle v dávce 2x150 mg (ráno a večer) nebo 300 mg na noc, k symptomatické léčbě žaludečního překyselení a pálení žáhy postačuje jedna tableta 75 mg při obtížích. V těhotenství by měl být ranitidin podáván jen pokud je to nezbytně nutné, v období kojení by neměl být podáván vzhledem k tomu, že je ve vysokých koncentracích vylučován do mateřského mléka. Na našem trhu je několik léčivých přípravků obsahujících ranitidin: Apo-ranitidine, Ranisan, Ranital, Ranitidin a Ulcosan. Bez lékařského předpisu je dostupný pouze Ranisan 75 mg. (SPC RANITIDIN, RANISAN, RANITAL, ULCOSAN; Zelenková, 2003a, s. 31; DiPadova a spol, 1992, s. 83-86) - 63 -

Famotidin Famotidin je specifickým antagonistou histaminových H2-receptorů. Nepůsobí klinicky významnou blokádu histaminových H2-receptorů mimo gastrointestinální trakt. Nebyl prokázán žádný efekt na hladiny testosteronu, gonadotropinu či prolaktinu. Po perorálním podání dosahují hladiny famotidinu v plazmě maxima za 1-3,5 hodiny. Biologická dostupnost je asi 43 %. Vlivem stravy se biologická dostupnost v zásadě nemění. Vazba na plazmatické proteiny je okolo 20 %. Eliminační poločas léčiva je 3 hodiny, ale trvání účinku je delší. Vylučuje se zčásti (20-40 %) jako nezměněná látka a zčásti ve formě neaktivních metabolitů glomerulární filtrací a tubulární sekrecí močí a částečně stolicí. U pacientů s renální insuficiencí je doporučováno snížit dávku úměrně snížené glomerulární filtraci. Famotidin prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k nedostatku klinických zkušeností se nedoporučuje podávání famotidinu v těhotenství a v období kojení. Famotidin snižuje kyselost žaludeční šťávy, a proto by měl být podáván nejméně 2 hodiny po podání léčiv, jejichž absorpce je závislá na hodnotě pH. Famotidin neinterferuje s cytochromem P450, proto prakticky nemění metabolizmus současně podávaných léčiv. Obvyklé je dávkování je 2x20 mg (ráno a večer) nebo jednorázově 40 mg famotidinu na noc. Antisekreční účinnost famotidinu je přibližně 20x vyšší než u cimetidinu a 6-8x vyšší než u ranitidinu. Při porovnání s cimetidinem a ranitidinem jsou aplikované terapeutické dávky nižšífamotidin 40 mg přibližně odpovídá cimetidinu v dávce 800 mg a ranitidinu 300 mg. V České republice jsou registrovány následující léčivé přípravky obsahující 10 mg, 20 mg nebo 40 mg famotidinu: Apo-Famotidine, Famosan, Famotidin, Quamatel a Ulfamid. Všechny, kromě přípravku Famosan 10 mg, který je zařazen mezi volně prodejné léčivé přípravky, jsou vázány na lékařský

- 64 -

předpis. (SPC QUAMATEL, ULFAMID, FAMOSAN, FAMOTIDIN; Zelenková, 2003a, s. 31)

9.2.2.3 Selektivní parasympatolytika Snížení

sekrece

HCl

lze

dosáhnout

i

selektivní

blokádou

muskarinových M1 receptorů, která vede k inhibici uvolnění acetylcholinu a tím sekundárně histaminu z parakrinních buněk. Díky selektivnímu působení na M1 receptor jsou omezeny celkové parasympatolytické účinky, které doprovázely terapii neselektivně působícím atropinem nebo papaverinem. Nejvýznamnějším zástupcem této skupiny je pirenzepin. Kromě inhibice sekrece HCl také zlepšuje mikrocirkulaci v žaludeční sliznici a stimuluje tvorbu endogenních prostaglandinů. V dávkách potřebných k terapii peptických vředů však vyvolávala i tato, selektivně působící látka, celkové anticholinergní nežádoucí účinky. V dnešní době je tato skupina léčiv, díky svým vedlejším účinkům a díky objevu antagonistů H2-receptorů a inhibitorů protonové pumpy, již obsolentní. (Lűllmann, 2002, s. 273; Dolina, Hep, 2003, s. 332; Lukáš, 2001, s. 240)

9.2.3

Cytoprotektiva Cytoprotektivní léčiva se vyznačují podpůrným efektem na ochranné

mechanismy žaludeční sliznice a některé z nich se podílí na potlačení agresivních faktorů. Do této skupiny patří sukralfát, bizmutové soli a syntetické analogy prostaglandinů. (Zelenková, 2004, s. 193)

- 65 -

Sukralfát Sukralfát je komplexní sloučenina sulfatované sacharózy a hydroxidu hlinitého. Urychluje hojení žaludečních a dvanáctníkových vředů a brání jeho relapsu, často je podáván i při prevenci stresových vředů. Účinku sukralfátu není

dosaženo

systémovým

působením,

má

pouze

lokální

účinek.

Mechanismus účinku spočívá v polymeraci sukralfátu při nízkém pH za vzniku viskózního gelu, který pokrývá slizniční léze gastroduodena. Tato gelová vrstva tak vytváří ochrannou bariéru proti působení agresivních látek. Zároveň stimuluje tvorbu slizničních prostaglandinů, ovlivňuje kvalitu hlenu a zlepšuje prokrvení sliznice. Hojivý účinek sukralfátu u žaludečních a dvanáctníkových vředů je srovnatelný s terapií pomocí antagonistů H2-receptorů. Sukralfát je resorbován z gastrointestinálního traktu jen v nepatrném množství. „Současně je absorbováno asi 0,005 % hliníku, který je v přípravku obsažen.“ (SPC VENTER) U pacientů s renální insuficiencí může dojít k zvýšení plazmatické hladiny hliníku, a proto u nich nejsou přípravky s obsahem sukralfátu doporučovány. Sukralfát, ani hliník nepodléhají metabolizaci a jsou vylučovány v nezměněné podobě močí. Obvyklé dávkování u terapie peptických vředů je 4x1 g před hlavními jídly a před spaním nebo 2x2 g před snídaní a před spaním. Zpracovává se do lékové formy tablet nebo suspenze. Nejčastějším nežádoucím účinkem je zácpa15. Méně často se objevuje nevolnost, suchost v ústech a ve vzácných případech pocit plnosti, závratě, vyrážka a svědění. U nemocných se zhoršenou funkcí ledvin může dojít k akumulaci hliníku s projevy toxicity, především encefalopatie. Vzhledem k mechanismu účinku a tedy potřebě nízkého pH, nemá být sukralfát podáván v kombinaci s léky snižujícími žaludeční aciditu. Sukralfát může snižovat absorpci některých léčiv, jako je tetracyklin, warfarin, digoxin, fluorchinolonová antibiotika, teofylin s prodlouženým uvolňováním, ranitidin, fenytoin, ketokonazol, tyroxin. Tyto látky by se měly použít minimálně 2 15

Zácpa je způsobena adstringentním účinkem hliníkových iontů. (Lűllmann, 2002, s. 269)

- 66 -

hodiny před podáním sukralfátu. Gelová vrstva také brání absorpci fosfátů z gastrointestinálního traktu.

Na našem trhu jsou k dostání přípravky Ulcogant a Venter, jejichž výdej je vázán na lékařský předpis. (Mařatka, 1999, s. 158; Dolina, Hep, 2003, s. 333; Zelenková, 2004, s. 193; Marek, 1998, s. 188; SPC ULCOGANT, VENTER)

Bizmutové soli Bizmutové soli, podobně jako sukralfát, vytváří v kyselém prostředí ochrannou vrstvu na povrchu peptických lézí, dochází k adsorpci pepsinu, ke zvýšené tvorbě žaludečního hlenu a endogenních prostaglandinů. Výhodou solí bizmutu je jejich přímý toxický vliv na H. pylori, proto užívání v monoterapii, ale především v kombinaci s dalšími léčivy vede k jeho eradikaci. Soli bizmutu se z trávicího traktu absorbují jen minimálně. K cílenému použití těchto solí pro léčbu vředové choroby došlo až asi v 80. letech 20. století. Uplatnily se zejména dva preparáty: koloidní bizmutsubcitrát (De-Nol) a bizmut-subsalicylát (Jatrox). „Předpokládá se, že koloidní bizmut inhibuje enzymy oxidativní fosforylace H. pylori, čímž dojde k poruše transportu elektronů a dezintegraci buněčné stěny. Zároveň díky své koloidní povaze zabraňuje adhezi H. pylori k povrchu epiteliální buňky a inaktivací bakteriální ureázy, protézy a fosfolipázy snižuje patogenitu a virulenci H. pylori.“ (Kyzeková, 1998, s. 116) Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří nauzea a zvracení, je potřeba upozornit pacienta na tmavé zabarvení jazyka a stolice16 v průběhu léčby. Podobně jako u sukralfátu je pro tvorbu slizniční bariéry potřeba kyselého pH, proto se nemají tato léčiva podávat současně s léky snižujícími žaludeční aciditu.

16

Tmavé zabarvení stolice je způsobeno přeměnou bizmutových solí na tmavě zbarvený bizmut-sulfid. Tato přeměna probíhá v tlustém střevě účinkem bakterií. (Sedláčková a spol, 1996, s. 137)

- 67 -

V České republice nejsou v současnosti přípravky se solemi bizmutu dostupné. (Mařatka, 1999, s. 158; Marek a spol, 1998, s. 187; Zelenková, 2003a, s. 31,32; Dolina, Hep, 2003, s. 333; Lukáš, 2001, s. 239)

Syntetické analogy prostaglandinů Tato skupina antiulcerogenních léčiv má komplexní účinek-zasahuje do tvorby a složení žaludečního hlenu, ovlivňuje sekreci bikarbonátu, zlepšuje prokrvení sliznice a ve vyšších dávkách vykazuje i mírnou antisekreční aktivitu. V dnešní době jsou látky tohoto typu již obsolentní. Dříve se klinicky uplatnil misoprostol a enprostil. Byly indikovány především u vředů vzniklých na základě deficitu prostaglandinů, k němuž dochází zejména při užívání NSA. Byly předepisovány jak k léčbě, tak k prevenci vředů vyvolaných NSA. Nejčastěji byly z nežádoucích účinků zaznamenány bolesti břicha a průjmy. Pro nebezpečí indukce kontrakcí uteru jsou analoga prostaglandinů kontraindikována v těhotenství. Další kontraindikací jsou nespecifické střevní záněty. (Mařatka, 1999, s. 158; Marek a spol, 1998, s. 188; Lűllmann, 2002, s. 270; Dolina, Hep, 2003, s. 334; Zelenková, 2003a, s. 32; Lukáš, 2001, s. 239)

9.2.4

Eradikační léčba Eradikační17 léčba je základem terapie vředové choroby gastroduodena

s průkazem infekce H. pylori. Tato terapie se začala v klinické praxi uplatňovat v průběhu 90. let 20. století a její využití trvá dosud. Zhojení vředu pomocí moderních léků bylo možné již mnoho let předtím, ale tato terapie nevedla k eradikaci H. pylori a v naprosté většině případů docházelo k recidivám. „Zatímco bez recidivy je při pozitivitě H. pylori 45 % pacientů, po eradikační léčbě se lze s recidivou setkat jen u 3 – 5 % pacientů.“ (Švestka, 2002, s. 451) Významnými mezníky v léčbě vředové choroby žaludku a duodena jsou závěry konferencí Evropské skupiny pro studium problematiky infekce 17

Eradikace znamená trvalé odstranění H. pylori, tj. přetrvává nejméně měsíc od skončení léčby. (Mařatka, 1999, s. 159)

- 68 -

H. pylori, které se konaly v Maastrichtu v roce 1996 a 2000. Jsou známy jako Maastrichtský konsensus č. I a II. Maastrichtský konsenzus č. I. zásadně ovlivnil přístup k infekci H. pylori. Konference stanovila hlediska pro pravidla léčby a doporučení, kdy je nutno přistoupit k léčbě infekce H. pylori. „Maastrichtský konsenzus č. II rozděluje získané vědecké poznatky o H. pylori do tří rovin: absolutní (1), kdy eradikace je jednoznačně indikována, relativní, kdy nelze prokázat benefit pro pacienta, ale lze ho předpokládat a kontroverzní, kdy nelze eradikaci jednoznačně doporučit, protože její účinek nelze předpokládat.“ (Dolina, Hep, 2003, 334) Vhodnost indikace eradikační léčby shrnuje Tabulka č. 4.

Tabulka 4 Indikace eradikační léčby (absolutní-1; relativní-2; kontroverzní-3)

ŠVESTKA, T.: Vředová choroba a Helicobacter pylori. Practicus, 2003, roč. 2, č. 5, s. 29

Je prokázáno, že eradikace H. pylori u vředové choroby je jak při prvním vzplanutí, tak při recidivě vředové choroby nezbytná. Léčba vede k eradikaci H. pylori až v 90 % případů. (Zelenková, 2003b, s. 227) Takto jednoznačné řešení není u pacientů s nonulcerózní dyspepsií (NUD) s pozitivitou H. pylori. Proběhla řada studií zabývajících se vztahem NUD a H. pylori. Z těchto studií vyplývá, že prevalence H. pylori je u pacientů s NUD 30–60 % a v závislosti na věku stoupá. Analogické nálezy je možné nalézt také - 69 -

u asymptomatické zdravé populace. Byly studovány vztahy mezi výskytem infekce a klinickou symptomatologií, tyto srovnávací studie však neprokázaly závislost symptomů na přítomnosti infekce H. pylori. V důsledku rozšíření informací o úspěšnosti eradikační léčby peptických vředů a snížení výskytu recidiv se rozmohly snahy o její uplatnění v terapii symptomatických, H. pylori pozitivních osob s dyspepsií. Léčba vedla k eradikaci H. pylori, ale ústup klinické symptomatologie nebyl výrazný. Z tohoto bylo dosaženo závěru, že eradikace H. pylori není u pacientů s NUD jednoznačně indikována. Její indikaci můžeme zvažovat u symptomatických, H. pylori pozitivních osob, u nichž obvyklá terapie selhala. (Zelenková, 2002, s. 301,302) Metodou první volby eradikační léčby je trojkombinace léčiv, sestávající z inhibitoru protonové pumpy, nejčastěji se podává omeprazol, v dávce 2 x 20 mg, a dvou antibakteriálních látek-prvním antibiotikem je amoxicilin 2 x 1000 mg, někdy nahrazován metronidazolem 2 x 400-500 mg a druhým je klaritromycin 2 x 500 mg. Tato léčiva jsou užívána po dobu jednoho týdne. Amoxicilin nesmí pacienti s alergií na antibiotika penicilinové řady. Při užívání přípravků s metronidazolem je potřeba se vyvarovat současnému užívání alkoholu kvůli disulfiramovému účinku metronidazolu. Tolerance podávaných léků bývá obvykle dobrá. V některých případech se mohou objevit průjmy, vznikající na podkladě dysmikrobie. „Současným podáváním probiotik s trojkombinací lze nežádoucí účinky potlačit a v některých případech i zlepšit stupeň eradikace.“ (Zelenková, 2003c, s. 413) „Bylo zjištěno, že rezistence H. pylori na amoxicilin je minimální, stejně tak na klaritromycin (8 – 10 %). Nejčastější je rezistence na metronidazol a tato rezistence se postupně zvyšuje (20-30 %), což je způsobeno častým podáváním tohoto preparátu u některých chorob v jiných lékařských oborech (např. v gynekologii, chirurgii, traumatologii aj.).“ (Švestka, 2003, s. 30) Inhibitory protonové pumpy hrají v eradikační terapii důležitou roli při úpravě žaludečního pH, jehož zvýšení je nezbytné pro efektivnější účinek antibiotik. „Omeprazol má navíc v podmínkách in vitro baktericidní účinek na H. pylori. Eradikace H. pylori - 70 -

kombinací omeprazolu a antimikrobiálních látek je spojena s rychlým ústupem symptomů, vysokou rychlostí hojení lézí a dlouhodobou remisí vředové choroby. Tím je sníženo riziko komplikací vředové choroby, jako je gastrointestinální krvácení, resp. nutnost dlouhodobé antisekreční léčby.“ (SPC HELICID) „Úspěšnost eradikace dosahuje 90 % u duodenálních a 70 % u žaludečních vředů.“ (Zelenková, 2005, s. 234) Léčebný účinek uvedené trojkombinace léčiv je srovnatelný i při záměně omeprazolu za jiný PPI. Uvádí se, že po skončení eradikační léčby již není další podávání inhibitorů protonové pumpy nutné, protože ke zhojení nekomplikované vředové léze dojde již spontánně. V praxi se většinou pokračuje v podávání PPI, případně antagonistů H2-receptorů, ještě 2-3 týdny. Hodnocení úspěšnosti eradikační léčby se provádí minimálně za čtyři týdny po jejím ukončení pomocí dechového testu s ureou označenou radioizotopem uhlíku

13

C nebo

14

C, mikroskopického vyšetření bioptického

vzorku, rychlého ureázového testu v kombinaci s mikroskopickým vyšetřením nebo pomocí vyšetření antigenu H. pylori ve stolici. Při nepotvrzení úspěšnosti terapie je možno léčbu opakovat jinou kombinací léků. Další terapeutickou možností je použití čtyřkombinace léčiv-omeprazol, bizmutcitrát, tetracyklin a metronidazol. Vzhledem k tomu, že bizmutcitrát a tetracyklin nejsou v ČR v dnešní době dostupné, není navrhovaný postup uskutečnitelný. Jako terapie druhé volby byla proto doporučena kombinace inhibitoru protonové pumpy s amoxicilinem (2 x 1 g) a metronidazolem (2 x 400 mg) nebo ornidazolem (2 x 500 mg), případně jako alternativní druhé antibiotikum do kombinace azithromycin 2 x 500 mg. Některé studie ukazují, že pro záchrannou léčbu je vhodná kombinace PPI s amoxicilinem a levofloxacinem (2x500 mg). Velmi účinný se jeví rifabutin, který je stabilní i v kyselém žaludečním prostředí a zatím nejsou známy žádné případy rezistence na tuto látku. Toto léčivo je však velmi drahé, při léčbě se objevuje riziko výskytu těžkých nežádoucích účinků, především leukopenie a trombocytopenie a rifabutin by měl být rezervován jako antituberkulotikum. - 71 -

Při opětovném neúspěchu je možné přistoupit k individuální volbě antibiotik podle citlivosti zjištěné kultivací H. pylori. V posledních letech se ukazuje výhodná terapie tzv. sekvenční léčbou. Ta spočívá v podávání kombinace PPI s amoxicilinem prvních 3-5 dní terapie, následně se pokračuje v léčbě podáváním dvou jiných antibiotik- nejčastěji klaritromycinu a tinidazolu (v ČR je tinidazol nedostupný a lze nahradit ornidazolem) s PPI opět po dobu 3-5 dní. „Sekvenční léčba významně zvyšuje úspěšnost eradikace oproti klasické trojkombinaci z původních 80,7 % až na 95,5 % s následným snížením antibiotické rezistence.“ (Švestka, 2011, s. 126) Navíc tato terapie nevede ke zvyšování četnosti nežádoucích účinků. Sekvenční léčba pravděpodobně snižuje denzitu bakterií a způsobuje změny v genomu H. pylori. Vhodnost této léčby prokáže až budoucí praxe, ale mohla by představovat významný pokrok v terapii infekce H. pylori. (Jirásek, 2011, s. 56; Švestka, 2011, s. 126) Na úspěšnost eradikace H. pylori má vliv řada faktorů. Nejdůležitějším faktorem je citlivost H. pylori na antibiotika. Dalšími faktory, které ovlivňují účinnost léčby, jsou: virulence a toxicita bakterie, množství bakterií a jejich penetrace, nepříznivé interakce mezi léky, špatná distribuce nebo koncentrace antibiotik, zrychlená evakuace žaludku, která nedovoluje dostatečně dlouhý styk léků s bakteriemi a samozřejmě také compliance pacienta. Některé studie poukazují na možnou souvislost mezi infekcí H. pylori a refluxní chorobou jícnu. Zvýšená prevalence refluxní choroby jícnu v posledních letech je dávána do souvislosti s poklesem infekce H. pylori a tím ke spekulacím o „prospěšnosti“ H. pylori. Pacienti s dysfunkcí dolního jícnového svěrače mají předpoklady pro vznik ezofagitidy, Barretova jícnu, případně karcinomu distálního jícnu. Při nepřítomnosti infekce H. pylori není sekrece HCl ovlivněna nebo může být i zvýšená. Infekce virulentními kmeny H. pylori vyvolává těžkou korporální gastritis, což vede k poklesu sekrece kyseliny chlorovodíkové. Tím dojde ke snížení agresivity refluxátu a nedochází k rozvoji těžké ezofagitidy a vzniku komplikací u pacientů s dysfunkcí dolního - 72 -

jícnového svěrače. Eradikační léčba vyvolává regresi zánětu a obnovení sekrece HCl. Zvýšení agresivity refluxátu pak přispívá u disponovaných jedinců ke vzniku refluxní ezofagitidy a ke vzniku komplikací (Barretův jícen, karcinom distálního jícnu). Výsledky epidemiologických studií se různí, některé prokazují ochranný vliv infekce H. pylori na vznik refluxní choroby jícnu, v jiných tento protektivní účinek není klinicky relevantní. „Názory na eradikaci H. pylori nejsou u refluxní choroby jícnu stále jednotné a eradikace je doporučována při současné vředové chorobě.“ (Lukáš K., 2006, s. 76) (Mařatka, 1999, s. 159; Zelenková, 2003a, s. 30-31; Krejčí, 2007, s. 210; Švestka, 2003, s. 29-31; Seifert, 2004, s. 124-127; Zelenková, 2005, s. 234-235; Dolina, Hep, 2003, s. 334; Lukáš, 2001, 240; Zelenková, 2003c, s 412-413, SPC METRONIDAZOL; Sedláčková a spol, 1996, s. 145; Zelenková, 2002, s. 302; Lukáš K., 2006, s. 76-78; Jirásek, 2011, s. 56).

9.3 Chirurgická léčba

Rozvoj moderní konzervativní léčby (PPI, antagonistů H2-receptorů a využití eradikační léčby) vedl k významnému poklesu využití chirurgické léčby v terapii nekomplikovaných gastroduodenálních vředů. U žaludečního vředu je základním chirurgickým výkonem resekce žaludku různého rozsahu podle velikosti vředu a jeho uložení. U duodenálního vředu je základní chirurgickou metodou vagotomie. V dnešní době je chirurgická léčba téměř výhradně indikována pouze u pacientů, u kterých dojde ke vzniku komplikací (krvácení, penetrace, perforace, pylorostenóza, maligní přeměna vředu). (Zelenková, 2005, s. 235; Kulhánek, 2006, s. 134; Mařatka, 1999, s. 160-161)

- 73 -

10. Diskuze Výskyt žaludečních a duodenálních vředů je poměrně značně rozšířen jak v České republice, tak po celém světě. Na jejich vzniku se podílí celá škála etiopatogenetických faktorů, které se vzájemně kombinují a potencují. Se stoupající rozvinutostí zemí klesá poměr H. pylori pozitivních vředů „ve prospěch“ vředů polékových. „Ve vyspělých zemích je prevalence H. pylori pod 20 %, v rozvojových zemích je naopak vysoká a přesahuje 80 %.“ (Farmakoterapeutické informace, 4/2010, s. 1) Je však nutné podotknout, že vředovou chorobou zdaleka neonemocní všichni, kteří jsou bakterií infikováni. S ohledem na cestu přenosu H. pylori se na poklesu výskytu této infekce v rozvinutých zemích velkou měrou podílí dobrá úroveň hygienických podmínek. Kromě toho značnou roli hraje i dobrá úroveň a dostupnost lékařské péče potřebné pro diagnostiku a doporučení vhodné terapie, stejně tak jako dostupnost léčiv nezbytných pro eradikační terapii a tím nejen vyléčení samotného nemocného, ale i zabránění dalšímu šíření infekce. Vzhledem k faktu, že: „Gastritida vyvolaná H. pylori má progresivní charakter a jde o pomalý proces, trvající několik let.“ (Kyzeková, 1998, s. 35) by bylo možné očekávat nárůst pacientů s vředovou chorobou H. pylori pozitivní díky prodlužující se délce života a tím delší době k rozvoji nemoci i u lidí, kteří by se nakazili například až v pozdějším věku. Prodlužující se délka života a s tím spojený častější výskyt zdravotních problémů u starší populace a snadná dostupnost zdravotnických zařízení v rozvinutých zemích s sebou přináší vyšší spotřebu ulcerogenních léků. Některé jsou pro nemocného nezbytné k terapii jiných onemocnění (např. terapie kortikosteroidy), ale stále více roste užívání COX-2 neselektivních nesteroidních antiflogistik, která významně narušují ochranné mechanismy žaludku před autodigescí a vedou ke vzniku ulcerací. Tato léčiva jsou velmi oblíbena seniory k úlevě od bolesti například pohybového aparátu, ale právě - 74 -

užívání COX-2 neselektivních nesteroidních antiflogistik v kombinaci s vyšším věkem (nad 60 let) již vykazuje vysoký ulcerogenní potenciál a výjimkou není ani dlouhodobé užívání vysokých dávek těchto léčiv nebo kombinace léčiv se stejným mechanismem účinku, což nevede ke zvyšování žádoucího účinku, ale jen ke zvyšování rizika vzniku ulcerací. Řadu těchto rizikových faktorů však lze eliminovat nebo alespoň minimalizovat přímo v lékárně. Bylo by proto vhodné věnovat těmto rizikovým pacientům při dispenzaci více času a snažit se zjistit jaké léky užívá, zdůraznit maximální denní dávku, doporučit současné užití NSA např. s paracetamolem, který potencuje analgetický účinek NSA a tím umožní braní nižších dávek NSA. U pacientů, kde se předpokládá dlouhodobé užívání nesteroidních antiflogistik je žádoucí současné podávání inhibitorů protonové pumpy, nejčastěji omeprazolu nebo pantoprazolu, kdy řada preparátů s těmito léčivy je dostupná i bez lékařského předpisu (viz. s. 53 a 56). Omezení nežádoucí inhibice COX-1, která je zodpovědná za gastrotoxicitu dnešních nejčastěji užívaných NSA, by určitě významně snížila výskyt vředů. Tento předpokládaný pokles ulcerací by vedl i k omezení vynakládání finančních prostředků na farmakoterapii a zároveň i na nemocniční péči, neboť právě v případě polékových ulcerací je často prvním projevem až komplikacekrvácení či perforace vředu-vyžadující hospitalizaci. Lze proto do budoucna předpokládat snahu o vývoj COX-2 selektivních NSA s překonáním kardiovaskulárních nežádoucích účinků. Přístupy k terapii žaludečních a duodenálních vředů prošly markantním vývojem. Z počátku byla doporučována hladovka, jejímž zastáncem byl například Josef Pelnář, který ve svém dnes již klasickém díle „Patologie a therapie nemocí vnitřních (II. díl, 1. část)“ propaguje léčení hladem a uvádí: „Žaludek šetříme jako každý jiný nemocný orgán“. U tohoto výroku lze souhlasit s nutností žaludek „šetřit“ v tom smyslu, že se vyhýbáme potravinám, pochutinám a nápojům, které významně stimulují žaludeční sekreci, jako jsou kořeněná a pálivá jídla, káva atp. Doporučované hladovění však není namístě, - 75 -

protože ačkoliv každá strava určitou měrou stimuluje kyselou sekreci žaludku, tak většina potravin má zároveň neutralizační schopnost. Později se nemocným k potlačení kyselé sekrece začaly podávat směsi anticholinergik atropinu nejčastěji s papaverinem. Vzhledem ke komplexnímu účinku

zmíněných

látek

byla

tato

terapie

provázena

celkovými

anticholinergními nežádoucími účinky (suchost sliznic, retence moči, obstipace atd.). Významnější byl objev anticholinergik působících selektivně proti muskarinovým M1-receptorům, které se nachází v parietálních buňkách žaludku. Do terapie se dostala látka pirenzepin. I přes selektivitu k buňkám žaludku se objevovaly celkové anticholinergní účinky. Z tohoto důvodu a díky objevu účinnějších a bezpečnějších léčiv se dnes již tyto látky nepoužívají. V době terapie pomocí anticholinergik byly navíc využívány různé antacidní směsi. Užívání antacid se, i když v omezené míře, zachovalo dodnes. V minulosti převažovala antacida typu CaCO3 a NaHCO3, jejichž nevýhodou je to, že se vstřebávají a mohou vést k hyperkalcémii a hypernatrémii, což je rizikové především u pacientů s renálním poškozením a s kardiovaskulárními problémy. V dnešní době jsou vstřebatelná antacida nahrazována těmi, které se neabsorbují. Antacidně působící látky nejsou léky volby u vředové choroby kvůli velmi krátkému trvání účinku a ovlivňování absorpce jiných léčiv, navíc u H. pylori pozitivních vředů neřeší příčinu a nevedou k eradikaci bakterie. Vzhledem k poměrně rychlému nástupu účinku jsou však vhodná k potlačení dyspeptických symptomů, které vředové onemocnění často doprovází, na začátku léčby před nástupem účinku jiných antiulceróz. K terapii ulcerací je možno využít i cytoprotektivní látky jako je sukralfát, soli bizmutu a dříve byla užívána i syntetická analoga prostaglandinů. Jak sukralfát, tak bizmutové soli vytváří na povrchu slizničních lézí ochrannou gelovou vrstvu, která zabraňuje dalšímu narušování poškozené sliznice kyselým žaludečním obsahem. Zároveň sukralfát stimuluje tvorbu protektivních prostaglandinů a zlepšuje prokrvení sliznice, čímž urychluje hojení vředové léze. Bizmut vykazuje přímý cytotoxický účinek na H. pylori a - 76 -

v zahraničí, kde jsou přípravky s obsahem bizmutu dostupné na trhu, se používá spolu s PPI a antibiotiky při eradikační léčbě. Obrovským pokrokem bylo objevení antisekrečních látek, antagonistů H2-receptorů a následně inhibitorů protonové pumpy. Tato skupina léčiv je používána dodnes a vykazuje velmi dobré výsledky v terapii peptických vředů. Mladší skupinou jsou inhibitory protonové pumpy a jsou u nich překonány některé nedostatky vyskytující se u antagonistů H2-receptorů. Významné je, že u PPI se nevyvíjí tolerance při dlouhodobém užívání, což byl problém u antagonistů H2-receptorů, u kterých muselo k zachování účinku docházet ke zvyšování dávek a tím se zvyšovalo riziko nežádoucích účinků a účinné preventivní podávání k zamezení recidiv bylo problematické. V současnosti jsou PPI nejúčinnějšími, a proto i nejužívanějšími léčivy v terapii peptických vředů. Mezi jednotlivými látkami této skupiny nejsou významnější rozdíly. Nejstarší látkou, a snad proto i obsaženou v nejvíce přípravcích je omeprazol. PPI jsou vhodné jak pro monoterapii peptických vředů, tak pro kombinovanou terapii při eradikaci H. pylori. Monoterapie pomocí PPI u H. pylori pozitivních vředů sice vedla ke zhojení vředu, ale nikoliv k eradikaci bakterie a velmi často docházelo ke vzniku recidiv. Proto eradikační terapie byla významným pokrokem v terapii těchto vředů. Při eradikační léčbě se kombinuje PPI s dvojkombinací antibiotik. V první linii je to nejčastěji kombinace amoxicilinu a klaritromycinu, neboť rezistence H. pylori k těmto antibiotikům je minimální. Tato trojkombinace léčiv se užívá po dobu 7 dní. PPI má význam z hlediska potlačení symptomů a zároveň vytváří vhodné podmínky v zažívacím traktu pro účinek antibiotik. Někdy je amoxicilin (např. u pacientů alergických na penicilinová antibiotika) nahrazován metronidazolem. Při neúspěšné eradikaci se podávají jiné kombinace antibiotik. Je potřeba mít na paměti, že nejen bakteriální rezistence je nutně důvodem neúspěchu terapie, ale významnou roli hraje i pacientova compliance. Je proto nezbytné nemocnému vysvětlit proč, jak často a po jak dlouhou dobu léky užívat. - 77 -

V poslední době se ukazuje velmi úspěšná tzv. sekvenční terapie, kdy je nejprve podáván PPI s jedním antibiotikem, nejčastěji amoxicilinem, po dobu 3-5 dní. Tato iniciální fáze je následována dalšími 3-5 dny užívání PPI s dvěma jinými

antibiotiky

(nejčastěji

klaritromycinem

a

tinidazolem;

v ČR

klaritromycinem a ornidazolem). Tato léčba dosahuje velmi vysokých účinků a lze předpokládat její častější indikaci u vředové choroby H. pylori pozitivní především při neúspěchu klasické léčby. H. pylori je bakterie a stejně jako u jiných bakterií se stále zvyšuje spektrum antibiotik, vůči nimž je rezistentní. V současnosti minimální rezistence H. pylori na amoxicilin a klaritromycin se možná bude v průběhu let také zvyšovat a stále častěji bude nutné hledat látky, ke kterým bude mikrob citlivý na základě kultivace bakterií. Byla zjištěna vysoká citlivost mikroba k levofloxacinu a nulová rezistence k rifabutinu. Jedná se však o léčiva, která by měla být rezervována pro terapii závažných infekcí (př. rifabutin k terapii tuberkulózy). Je proto nezbytné dbát na racionální užívání antibiotik a předejít tak jejich zbytečnému, nadbytečnému a nesprávnému užívání, což jsou významné příčiny neustále narůstající rezistence různých bakterií, včetně H. pylori, k antibakteriálním látkám.

- 78 -

11. Závěr Tato diplomová práce se zabývá problematikou vředové choroby gastroduodena s hlavním zaměřením na terapii této nemoci. Cílem práce bylo podat přehled o léčivech, která se využívají k léčbě žaludečních a duodenálních vředů. V průběhu let došlo k významným změnám v terapeutických přístupech a používaných léčivech směrem k co největšímu terapeutickému účinku a co nejmenšímu výskytu účinků nežádoucích. V dnešní době je na prvním místě v léčbě

peptických

vředů

farmakoterapie.

Dominantní

úlohu

hrají

antisekretoricky působící léčiva, především skupina inhibitorů protonové pumpy a antagonistů H2-receptorů. Do skupiny antisekretorik patří i dnes již obsolentní selektivní parasympatolytika. Antisekretoricky působící léčiva různými mechanismy snižují kyselou žaludeční sekreci, čímž potlačují významný agresivní faktor podílející se na vzniku slizničních lézí. Léky volby jsou inhibitory protonové pumpy díky jejich vysoké účinnosti, dobré snášenlivosti a díky překonání některých nedostatků vyskytujících se u antagonistů H2-receptorů. Významné je především to, že u PPI se nevyvíjí tolerance při dlouhodobém užívání, což byl problém u antagonistů H2-receptorů, a PPI mohou být tedy indikovány k preventivnímu užívání. Problémem při užívání PPI (stejně tak u antagonistů H2-receptorů a jiných skupin antiulceróz) mohou být lékové interakce s některými současně užívanými farmaky a je proto nutné lékaře či lékárníka upozornit na ostatní léčiva, které nemocný užívá. I přes pokles v posledních letech, je i v našich podmínkách stále aktuální výskyt H. pylori pozitivních vředů. Ke zhojení vředu a zároveň zamezení vzniku recidiv se využívá eradikační terapie, při které se kombinuje inhibitor protonové pumpy s dvěma antibiotiky. Jako první volba se podává ve většině případů PPI a kombinace amoxicilinu s klaritromycinem, ke kterým vykazuje H. pylori nejnižší rezistenci. Tato trojkombinace se užívá po dobu jednoho týdne. Při neúspěchu léčby se indikují jiné kombinace antibiotik spolu s PPI. - 79 -

Novějším způsobem je tzv. sekvenční léčba, při které se kombinuje PPI s amoxicilinem prvních 3-5 dní terapie a následně se pokračuje v léčbě podáváním dvou jiných antibiotik- nejčastěji klaritromycinu a tinidazolu (v ČR je tinidazol nedostupný a lze nahradit ornidazolem) s PPI opět po dobu 3-5 dní. Tato terapie zvyšuje úspěšnost eradikace až o 15 % a zdá se být vhodným léčebným postupem u H. pylori pozitivních vředů. Při výskytu gastroduodenálních vředů je možno využít i jiných skupin léčiv, např. antacid, která jsou užívána převážně na začátku terapie antisekretoriky před nástupem jejich účinku, k potlačení dyspeptických symptomů, které vředové onemocnění často doprovází. Další skupinou léčiv jsou cytoprotektiva, která v kyselém prostředí žaludku vytváří na povrchu slizničních lézí ochrannou bariéru proti působení kyselého žaludečního obsahu a tím dalšímu prohlubování vředu. Tato léčiva navíc stimulují tvorbu protektivních prostaglandinů a zlepšuje prokrvení sliznice (sukralfát), bizmut také vykazuje přímý cytotoxický účinek na H. pylori a v zahraničí je součástí řady preparátů k eradikační léčbě. Problematika gastroduodenální vředové choroby a její terapie je značně rozsáhlá, a proto doufám, že se mi v této diplomové práci podařilo přehledně zhodnotit hlavní aspekty vzniku, diagnostiky a především terapie této celosvětové rozšířené nemoci. Do budoucna lze očekávat další rozšíření poznatků o etiopatogenezi, o H. pylori a samozřejmě i další vývoj v oblasti farmakoterapie, a proto lze očekávat, že toto téma bude předmětem nejedné další bakalářské, diplomové či rigorózní práce.

- 80 -

12. Seznam literatury DEPTA, JEREMIAH P., BHATT, DEEPAK L.: Omeprazole and clopidogrel: Should clinicians be worried?. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2010, roč. 2, s. 113-116

DiPADOVA, C., ROINE, R., FREZZA, M., GENTRY, T., BARAONA, E., LIEBER, Ch. S.: Effects of Ranitidine on Blood Alcohol Levels After Ethanol Ingestion. The Journal of the American Medical Association, 1992, s. 83-86

DÍTĚ P.: Infekce Helicobacter pylori a karcinom žaludku. Interní medicína pro praxi, 2001, č. 8, s. 367-368

DÍTĚ, P., ZBOŘIL, V., NOVOTNÝ, I.: Gastrointestinální komplikace při užívání nesteroidních antirevmatik. Interní medicína pro praxi, 2002, č. 4, s. 169-17

DÍTĚ, P.: Současná problematika terapie vředové choroby. Causa subita, 2004, roč. 7, č. 8, s. 328, 329

DÍTĚ, P.: Vředová nemoc žaludku a dvanáctníku, současné léčebné trendy. Interní medicína pro praxi, 2006, roč. 8, č. 5, s. 232

DÍTĚ,

P.,

NOVOTNÝ,

I.,

PENKA,

M.:

Nesteroidní

antiflogistika,

antikoagulancia, antiagregancia a změny sliznice žaludku a dvanáctníku. Interní medicína pro praxi, 2008, č. 9, s. 384- 386

DOLINA, J., HEP, A., KROUPA, R., PLOTTOVÁ, Z., PŘECECHTĚLOVÁ, M.: Funkční nemoci zažívacího traktu. Interní medicína pro praxi, 2002, č. 10, s. 478-485 - 81 -

DOLINA, J., HEP, A.: Antiulceróza.

Remedia, 2003, roč. 13, číslo 5,

s. 331 334

EHRMANN, J.: Funkční dyspepsie. Klinická farmakologie a farmacie, 2009, roč. 23, č. 1, s. 35-41

Farmakoterapeutické informace, 4/2010, http://www.sukl.cz/sukl/duben-2010 [cit. 15. 2. 2011]

FICKOVÁ, D., VLČEK, J., TOPINKOVÁ, E.: Role P-glykoproteinového transportu v klinicky významných lékových interakcích. Remedia, 2002, č. 3, s. 207-213

FOREJTOVÁ, Š.: Současný pohled na terapii nesteroidními antirevmatiky. Interní medicína pro praxi, 2008, č. 3, s. 121-125

HEP, A.: Profylaxe a terapie peptických vředů. Causa subita, 2004, roč. 7, č. 1, s. 15-17

HEP, A., DOLINA, J.: Vředová choroba gastroduodena. Causa subita, 2005, roč. 8, č. 7, s. 265

HORÁK, P.: Současný pohled na účinnou a bezpečnou léčbu nesteroidními antirevmatiky. Interní medicína pro praxi, 2002, č. 7, s. 336-340

HUSOVÁ, L., DÍTĚ, P., HUSA, P., LATA, J., ŠENKYŘÍK, M.: Akutní krvácení do horní části trávicí trubice-diagnostika. Interní medicína pro praxi, 2001, č. 1, s. 19-21

- 82 -

CHARVÁT, D., ŠIMŠA, J.: Perforace gastroduodenálního vředu. Interní medicína pro praxi, 2004, č. 12, s. 583-585

JIRÁSEK, V.: Peptický vřed – diagnostika a léčba. Causa subita, 2001, roč. 4, č. 1, s. 29- 30

JIRÁSEK, V., BRODANOVÁ, M., MAREČEK, Z.: Gastroenterologie, hematologie. 1. vydání, 2002, Galén, Praha, 263 s., ISBN 80-7262-139-4, JIRÁSEK, V. : Choroby žaludku. s. 29-64

JIRÁSEK, V.: Vývoj inhibitorů protonové pumpy - Etapy v léčbě onemocnění s acidopeptickou patogenezou. Interní medicína pro praxi, 2003, č. 10, s. 487-489

JIRÁSEK, V.: Acidopeptická onemocnění-hlavní indikace pro inhibitory protonové pumpy. Interní medicína pro praxi, 2008, č. 6, s. 277-280

JIRÁSEK, V.: Inhibitory protonové pumpy v ordinaci praktického lékaře. Medicína pro praxi, 2011, č. 2, s. 54-57

KOCNA, P.: Dechové testy – moderní, neinvazivní diagnostika. Interní medicína pro praxi, 2006, č. 7, s. 336-341

KONEČNÝ, M., PROCHÁZKA, V.: Racionální diagnostický a terapeutický postup u akutního krvácení do horní části trávicího traktu. Interní medicína pro praxi, 2009, č. 10, s. 446-448

KREJČÍ, I.: Vředová choroba žaludku a duodena. Medicína pro praxi, 2007, č. 5, s. 209-210

- 83 -

KULHÁNEK, V.: Terapie peptických vředů a vředová choroba gastroduodena. Causa subita, 2006, roč. 9, č. 4, s. 133- 134

KYZEKOVÁ, J.: Žaludeční dyspepsie a Helicobacter pylori. 1. vydání, 1998, Grada, Praha, 144 s., ISBN 80-7169-621-8

LUKÁŠ, K.: Antiulceróza v léčbě peptických vředů a refluxní choroby jícnu. Causa subita, 2001, roč. 4, č. 5, s. 239- 241

LUKÁŠ, K.: Vztah infekce Helicobacter pylori a refluxní choroby jícnu. Interní medicína pro praxi, 2006, č. 2, s. 76-78

LUKÁŠ, M.: Gastropatie a enteropatie z nesteroidních antirevmatik. Interní medicína pro praxi, 2006, č. 11, s. 489-492

LUKÁŠ, M., ĎURICOVÁ, D.: Terapie inhibitory protonové pumpy v ambulanci internistů a kardiologů. Interní medicína pro praxi, 2010, č. 10, s. 466-468

LÜLLMANN, H., MOHR, K., WEHLING, M.: Farmakologie a toxikologie. 1. vydání, 2002, Grada, Praha, 694 s, ISBN 80-7169-976-4. Kapitola 9: Léčiva trávicího ústrojí. s. 269-275

MAREK, J. a kol: Farmakoterapie vnitřních nemocí. 2. přepracované vydání, 1998, Grada, Praha, 743 s, ISBN 80-7169-499-1. Kapitola 6.1.4: Peptický vřed a vředová choroba. s. 183-189

PETROVICKÝ, P., a spol.: Anatomie s topografií a klinickými aplikacemi II.svazek, 2001, Osveta, Martin, SR, 560 s, ISBN 80-8063-046-1. Kapitola VI: Ventriculus (Gaster, stomachus)-Žaludek. s. 97-104 - 84 -

PETROVICKÝ, P., a spol. Anatomie s topografií a klinickými aplikacemi II.svazek, 2001, Osveta, Martin, SR, 560 s, ISBN 80-8063-046-1. Kapitola VII. Intestinum tenue, tenké střevo, s. 105-110

MADANICK, R. D.: Proton pump inhibitor side effects and drug interactions: Much ado about nothing?. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2011, roč. s. 139-49

SEDLÁČKOVÁ, M., a kol.: Infekce Helicobacter pylori. 1996, Maxdorf, Praha, 163 s., ISBN 80-85800-32-2

SEDLÁČKOVÁ, M.: Rod Helicobacter. Practicus, 2002, č. 1, roč. 1, s. 25-30

SEIFERT, B.: Infekce Helicobacter pylori a onemocnění žaludku a jícnu. Practicus, 2004, roč. 3, č. 5, s. 123-127

SILBERNAGL, S., LANG, F.: Atlas patofyziologie člověka. 1. vydání, 2001, Grada, Praha, 390 s., ISBN 80-7167-968-3. Kapitola: Ulkus. s. 144-147

ŠVESTKA, T.: Vředová choroba gastroduodena a současný pohled na léčbu infekce Helicobacter pylori. Causa subita, 2002, roč. 5, č. 10, s. 451-453

ŠVESTKA, T.: Vředová choroba a Helicobacter pylori. Practicus, 2003, roč. 2, č. 5, s. 29-31

ŠVESTKA T, Infekce Helicobacter pylori, Medicína pro praxi, 2011, č. 3, s. 123-126

- 85 -

TROJAN, S. a kol: Lékařská fyziologie. 4. Vydání, 2003, Grada, Praha, 771 s., ISBN 80-247-0512-5, MAREŠ, J.: Kapitola 8: Fyziologie trávení a vstřebávání- 8.3: Žaludek . s. 330-342

URBÁNEK, K.: Klinicky významné interakce léčiv gastrointestinálního traktu. Klinická farmakologie a farmacie, 2004, roč. 18, č. 3, s. 146-148

WILHELM, Z., HEGYI,P.: Fyziologie a patofyziologie žaludku. Praktické lékárenství, 2006, č. 3, s. 155-157

ZÁDOROVÁ, Z.: Nesteroidní antiflogistika v gastroenterologii. Interní medicína pro praxi, 2010, č. 6, s. 303-305

ZELENKOVÁ,

J.:

Helicobacter

pylori

u

nonulcerózní

dyspepsie

a

gastroezofageálního reflexu. Causa subita, 2002, roč. 5, č. 7, s. 301-303

ZELENKOVÁ, J.: Vředová choroba gastroduodena: léčba v ordinacích praktických lékařů. Practicus, 2003a, roč. 2, č. 1, s. 29-32

ZELENKOVÁ, J.: Vztah Helicobacter pylori a chorob GIT. Causa subita, 2003b, roč. 6, č. 5, s. 226- 227

ZELENKOVÁ, J.: Novinky o Helicobacter pylori. Causa subita, 2003c, roč. 6, č. 9, s. 412-413

ZELENKOVÁ, J.: Farmakoterapie gastroduodenálního vředu. Causa subita, 2004, roč. 7, č. 5, s. 191-193

ZELENKOVÁ, J.: Gastroduodenální vřed-jeho diagnostika a léčba. Practicus, 2005, roč. 4, č. 6, s. 233-235 - 86 -

ZELENKOVÁ, J.: Helicobacter pylori. Causa subita, 2006, roč. 9, č. 5, s. 177-178

ZIEGLMEIER M, HEIN T: Lékové interakce. Farmakoterapie v klinické praxi. 1. vydání, 2006, Triton, Praha, 318 s, ISBN 80-7254-755-0. Kapitola 3: Antacida. s. 17-22

http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp [cit. 11. 2. 2011] SPC- ACIX, ANACID, MAALOX, RENNIE, TALCID http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02AD [cit. 10. 2. 2011] SPC-APO-OME, ASILAR, HELICID, LOSEPRAZOL http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BC0 1 [cit. 11. 2. 2011] SPC-CONTROLOC, GASTRONORM, NOLPAZA, PANTOPRAZOL, ULPRIX http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BC0 2 [cit. 11. 2. 2011] SPC DIGOXIN http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=C01AA0 5 [14. 2. 2011] SPC

EMANERA,

EMOZUL,

ESOMYLAN,

MOPROC,

NEXIUM,

PRAZECTOL http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BC0 5 [cit. 14. 2. 2011] SPC-GAVISCON http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02AH [cit. 10. 2. 2011]

SPC-LANZOPRAZOL, LANZOPROL, LANSORAM, LANZUL, http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BC0 3 [cit. 12. 2. 2011]

- 87 -

SPC METRONIDAZOL http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=J01XD01 [cit. 20. 2. 2011]

SPC RABECOLE, RABEBIR, RABEPRAZOL, RAPOXOL, ZULBEX http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BC0 4 [cit. 14. 2. 2011] SPC RANITIDIN, RANISAN, RANITAL, ULCOSAN http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BA0 2 [cit. 16. 2. 2011]

SPC QUAMATEL, ULFAMID, FAMOSAN, FAMOTIDIN http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BA [cit. 16. 2. 2011] SPC ULCOGANT, VENTER http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php?data[atc_group]=A02BX0 2 [cit. 17. 2. 2011]

http://greenrxpharmacy.com/drug_information_contents.aspx?PN=Hyoscyami ne,%20Atropine,%20Scopolamine,%20and%20Phenobarbital [cit. 19. 4. 2011]

- 88 -

13. Seznam příloh Obrázek 1 Anatomie žaludku

- 11 -

Obrázek 2 Buňky žaludeční sliznice a jejich vzájemné ovlivnění

- 13 -

Obrázek 3 Sekrece kyseliny chlorovodíkové parietální buňkou

- 17 -

Obrázek 4 Hypotéza účasti H. pylori při vzniku gastroduodenálního vředu - 28 Obrázek 5 Aktivace omeprazolu na účinný inhibitor protonové pumpy

- 54 -

Tabulka 1 Rozdělení NSA

- 26 -

Tabulka 2 Volně prodejné přípravky obsahující omeprazol

- 53 -

Tabulka 3 Volně prodejné přípravky obsahující pantoprazol

- 56 -

Tabulka 4 Indikace eradikační léčby

- 69 -

- 89 -

14. Seznam zkratek AMP

adenosin-monofosfát

ATP

adenosin-trifosfát

cAMP

cyklický adenosin-monofosfát

COX

cyklooxygenáza

CYP

cytochrom P450

EC

enterochromafinní

ECL

enterochromaffine-like

GIT

gastrointestinální trakt

HCl

kyselina chlorovodíková

H2-antagonista

antagonista podtypu 2 histaminových receptorů

H+/K+ ATPáza

enzym protonová pumpa

H. pylori

Helicobacter pylori

IgG, IgM, IgA

imunoglobulin G, M, A

M1-receptor

podtyp 1 muskarinových receptorů

MALT-lymfom

lymfom vycházejícího z buněk lymfoidní tkáně žaludeční sliznice

NSA

nesteroidní antiflogistika

NUD

nonulcerózní dyspepsie

PGE2, PGF2α

prostaglandiny třídy E

PGI2

prostacyklin

PPI

inhibitory protonové pumpy

- 90 -