BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1.
C-Reaktif Protein (CRP)
2.1.1. Definisi C-Reactive Protein (CRP) adalah salah satu protein fase akut yang pada serum normal dijumpai dalam jumlah yang sangat sedikit (1ng/L). CRP merupakan marker inflamasi sistemik. Kadarnya naik beberapa ribu kali lipat dalam menanggapi infeksi atau peradangan akut. 2.1.2. Sejarah Pada tahun 1930 William Tillet dan Thomas Francis di Institut Rockefeller mengobservasi substansi dalam serum penderita Pneumonia pneumokokkus. Serum penderita membentuk presipitasi ketika dicampur dengan Capsular (C) Polisakarida dari dinding sel Pneumococcus. Aktivitas ‘C-reactive’ ini tidak dijumpai pada orang yang sehat. MacLeod dan Avery kemudian menemukan substansi ini suatu protein dan menambahkan nama ‘acute phase’ di akhir. Lofstrom menemukan respon fase akut yang mirip pada keadaan inflamasi akut dan kronik, dan kemudian diakui menjadi CRP yaitu protein fase akut nonspesifik.1,16 2.1.3. Struktur dan Sintesis CRP. CRP merupakan protein fase akut Pentraxin, suatu protein pengikat kalsium dengan sifat pertahanan imunologis. Molekul CRP terdiri dari 5-6 subunit polipeptida non glikosilat yang identik, terdiri dari 206 residu asam amino, dan berikatan satu sama lain secara non kovalen, membentuk satu
6
molekul berbentuk cakram (disc) dengan berat molekul 110 – 140 kDa, setiap unit mempunyai berat molekul 23 kDa.1,17
Gambar 2.1. Struktur CRP Sumber: W. Saunders (2003) CRP merupakan marker inflamasi sistemik non spesifik terutama dihasilkan oleh hepatosit di bawah pengaruh sitokin seperti interleukin -6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF α). CRP secara normal ditemukan dalam serum manusia dalam jumlah yang sangat sedikit (< 1 mg/L dengan median 0,8 mg/L).1, 17 Eisenhardt dkk pada tahun 2009 menemukan bahwa C-Reactive Protein terdapat dalam 2 bentuk, yaitu bentuk pentamer (pCRP) dan monomer (mCRP). Bentuk pentamer dihasilkan oleh sel hepatosit sebagai reaksi fase akut dalam respon terhadap infeksi, inflamasi dan kerusakan jaringan. Bentuk monomer berasal dari pentamer CRP yang mengalami dissosiasi dan mungkin dihasilkan juga oleh sel-sel ekstrahepatik seperti otot polos dinding arteri, jaringan adiposa dan makrofag.18
7
Gbr 2.2. Peran CRP pada inflamasi vaskular hs-CRP merupakan pemeriksaan yang dapat mengukur kosentrasi CRP yang sangat sedikit sehingga bersifat lebih sensitif dengan range pengukuran 0,1-20 mg/L,baik untuk memeriksa adanya inflamasi derjat rendah(low level inflammation).Kadar hs-CRP stabil selama jangka waktu yang lama, stabilitas kimia yang baik, tidak memerlukan tindakan khusus untuk sampling, memiliki waktu paruh yang relatif panjang (19 jam), tanpa variasi diurnal. Hal demikan menjadikan CRP digunakan sebagai biomarker peradangan terdepan untuk aplikasi klinis sehingga dapat digunakan untuk menegakkan diagnostik inflamasi maupun penyakit infeksi.,1,4,19 Respon inflamasi berupa aktivasi makrofag dan limfosit T melepaskan mediator proinflamasi antara lain TNF-α,IL-1dan IL-6 yang
8
dihasilkan oleh makrofag pada luka endotel. Sitokin ini akan merangsang pembentukan reaktan fase akut, C- reactiveprotein (CRP) di hati. Sintesa CRP di hati berlangsung sangat cepat, dalam waktu yang relatif singkat (6-8) jam konsentrasi serum meningkat tajam diatas 5 mg/L setelah terjadinya reaksi inflamasi, infeksi maupun kerusakan jaringan. 2.1.4. Fungsi Biologis CRP Fungsi dan peranan CRP di dalam tubuh (in vivo) belum diketahui seluruhnya, banyak hal yang masih merupakan hipotesis. Meskipun CRP bukan suatu antibodi, tetapi CRP mempunyai berbagai fungsi biologis yang menunjukkan peranannya pada proses peradangan dan mekanisme daya tahan tubuh terhadap infeksi. Fungsi biologis CRP diantaranya ialah:20 1. CRP dapat mengikat C-polisakarida (CPS) dari berbagai bakteri melalui reaksi presipitasi/aglutinasi. 2. CRP dapat meningkatkan aktivitas dan motilitas sel fagosit seperti granulosit dan monosit/makrofag. 3. CRP dapat mengaktifkan komplemen baik melalui jalur klasik mulai dengan C1q maupun jalur alternatif. 4. CRP mempunyai daya ikat selektif terhadap limfosit T. Dalam hal ini diduga CRP memegang peranan dalam pengaturan beberapa fungsi tertentu selama proses peradangan. 5. CRP mengenal residu fosforilkolin dari fosfolipid, lipoprotein membran sel rusak, kromatin inti dan kompleks DNA-histon.
9
6. CRP dapat mengikat dan mendetoksikasi bahan toksin endogen
yang terbentuk sebagai hasil kerusakan jaringan. 2.1.5. Cara Pemeriksaan C-Reactive Protein Ada banyak cara yang dapat dipakai untuk penentuan CRP. Beberapa cara yang sering dikerjakan di Indonesia terutama di RSUP H. Adam Malik yaitu: • •
Cara Aglutinasi Latex. Imunoassay, biasanya dipakai teknik Double Antibody Sandwich ELISA.
•
2.2.
high sensitivityC-Reactive Protein (hs-CRP). high sensitivity C-Reactive Protein (hs-CRP) Pemeriksaanhs-CRP dapat mengukur konsentrasi CRP yang
sangat sedikit dengan rentang pengukuran 0,1 – 20 mg/L.17Baik untuk memeriksa adanya inflamasi derajat rendah (low level inflammation). Pada dasarnya, tes ini dianjurkan pada orang-orang yang memiliki tingkat risiko tinggi terhadap penyakit jantung, yaitu pernah mengalami serangan jantung, memiliki keluarga dengan riwayat penyakit jantung, dislipidemia, diabetes, hipertensi, wanita menopause, perokok dan obesitas serta kurang melakukan aktivitas fisik. AHA / CDC merekomendasikan hs-CRP dengan alasan: a. hs-CRP adalah indikator global kejadian kardiovaskular di masa depan pada orang dewasa tanpa riwayat penyakit kardiovaskuler sebelumnya.
10
b. hs-CRP meningkatkan penilaian risiko dan hasil terapi dalam pencegahan penyakit kardiovaskular c. hs-CRP
bermanfaat
sebagai
mengevaluasikemungkinan
marker
kejadian
independen
kardiovaskular
untuk
berulang,
seperti infark miokard ataurestenosis, setelah intervensi koroner perkutan. 2.2.1. Pemeriksaan Kadar hs-CRP dengan alat Cobas 6000 C 501 analyzer a. Prinsip dan Metode Pemeriksaan. Imunoturbidimetri: Merupakan cara penentuan kuantitatif. CRP dalam serum akan mengikat antibodi spesifik terhadap CRP membentuk suatu kompleks immun. Kekeruhan (turbidity) yang terjadi sebagai akibat ikatan tersebut diukur secara fotometris. Konsentrasi dari CRP ditentukan secara kuantitatif dengan pengukuran turbidimetrik.21 Gambar 2.3. Prinsip pemeriksaan hs-CRP dengan metodeParticle Enhanced Immunoturbidimetry
Sumber : Roche Diagnostic GmbH. CRPHS (2011).
11
b. Cara Pemeriksaan Imunoturbidimetri. Konsentrasi dari CRP ditentukan secara kuantitatif dimana dapat mengukur kadar sampai < 0,2 mg/L sehingga disebut dengan high sensitivity C-Reaktive Protein (hs-CRP).Metode berdasarkan reaksi antara antigen dan antibodi dalam larutan buffer dan diikuti dengan pengukuran intensitas sinar dari suatu sumber cahaya yang diteruskan melalui proses imuno presipitasi yang terbentuk dalam fase cair. Dalam penelitian ini memakai metode imunoturbidimetri menggunakan reagenC-Reactive Protein (latex) High SensitiveRoche. 21 c. Prosedur pemeriksaanhs-CRP Sampel ditambah dengan R1 (buffer) kemudian ditambah R2 (latex antibodi anti CRP) dan dimulai reaksi dimana antibodi anti CRP yang berikatan dengan mikropartikel latex akan bereaksi dengan antigen dalam sampel untuk membentuk kompleks Ag-Ab. Presipitasi dari kompleks Ag-Ab ini diukur secara turbidimetrik.21 2.3.
DIABETES MELITUS
2.3.1. Definisi Diabetes mellitus (DM) merupakan suatu penyakit kronik yang ditandai dengan adanya hiperglikemi sebagai akibat berkurangnya produksi insulin atau gangguan aktifitas dari insulin ataupun keduanya. Keadaan ini akan mengakibatkan perubahan-perubahan metabolisme terhadap karbohidrat, lemak maupun protein.22 Hiperglikemia kronik yang terjadi pada penderita diabetes akan menyebabkan disfungsi dan
12
kegagalan berbagai organ, terutama mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah. Organ pancreas terdiri dari bagian eksokrin yang merupakan kelenjar pencernaan dan pancreas endokrin yang merupakan sumber insulin dan hormon lain seperti glucagon dan somatostatin. Kelenjar endokrin inilah yang berperan mengatur nutrisi selular mulai dari kecepatan absorbsi makanan hingga penyimpanannya di tingkat sel. Disfungsi pancreas endokrin atau respon abnormal dari jaringan sasaran terhadap
hormon
yang
dihasilkannya
berakibat
gangguan
yang
merupakan sindrom klinis yang disebut Diabetes Melitus.23 2.3.2. Klasifikasi Diabetes Melitus Klasifikasi DM yang dipakai sekarang ini antara lain klasifikasi DM menurut ADA (American Diabetes Association) dan WHO (World Health Organization). Klasifikasi DM yang dipakai di Indonesia menurut Konsensus PERKENI 2006sesuai dengan klasifikasi DM menurut ADA 1997.24 Klasifikasi DM menurut PERKENI.24 1)
DM tipe 1
2)
DM tipe 2
3)
DM tipe lain: Defek genetik fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin, penyakit endokrin pangkreas, Karena obat atau zat kimia Infeksi, sebab imunologi (jarang). Sindrom genetic lain yang berkaitan dengan DM
4)
Diabetes Melitus Gestasional.
13
2.3.3. Kriteria Diagnostik Diabetes Melitus Gejala klinis berupa poliuria, polidipsia, polifagia, lemah, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya merupakan gejala klinis yang khas pada DM. Jika di jumpai pemeriksaan KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosa DM. Hasil pemeriksaan KGD puasa ≥ 126mg/dl juga digunakan untuk patokan diagnosis
DM.
Untuk
kelompok
tanpa
keluhan
khas
DM,
hasil
pemeriksaan KGD yang baru satu kali saja abnormal, belum cukup kuat untuk menegakkan diagnosis DM. Diperlukan pemastian lebih lanjut dengan mendapatkan sekali lagi angka abnormal, baik KGD puasa≥ 126 mg/dl, KGD sewaktu≥ 200 mg/dl pada hari yang lain atau hasil tes toleransi glukosa oral ( TTGO ) yang abnormal.24 2.4.
Diabetes mellitus tipe 2 (DM tipe 2). DM tipe 2 merupakan suatu kelompok penyakit metabolik berupa
hiperglikemi akibat kelainan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, gangguan kerja insulin / resistensi insulin, atau keduanya. DM Tipe 2 umumnya mempunyai latar belakang resistensi insulin. Pada awalnya, resistensi insulin belum menyebabkan diabetes klinis. Sel beta pankreas masih dapat mengkompensasi, sehingga terjadi hiperinsulinemi, pada keadaan ini kadar glukosa darah masih normal atau sedikit meningkat. Kemudian jika telah terjadi kelelahan sel beta pankreas, baru timbul diabetes melitus klinis, yang ditandai dengan kadar glukosa darah yang meningkat.
25
14
Resistensi insulin ditemukan pada lebih 90 % kasus dan merupakan penyebab terbanyak pada DM tipe 2.Resistensi insulin awalnya terjadi pada otot rangka dimana konsentrasi insulin yang lebih besar dibutuhkan untuk mengangkut glukosa ke dalam sel. Sebagaimana peningkatan resistensi
insulin,
peningkatan
kompensasi
pada
sekresi
insulin
memungkinkan tubuh untuk mempertahankan konsentrasi glukosa normal untuk jangka waktu tertentu. Namun, seiring perjalanan penyakit, fungsi βsel pankreas secara bertahap berkurang.26 Insulin memfasilitasi masuknya glukosa kedalam otot, adiposa dan jaringan lain dengan cara difusi dengan bantuan hexose transporters. Hormon insulin akan berikatan pada reseptor sel target (insulin reseptor substrate/IRS) yang kemudian mengaktifasi phosphatydylinositol kinase (PI-3 kinase) dan sebagai transporter utama untuk uptake glukosa adalah Glukosa Transporter 4 (GLUT-4). Pada resistensi insulin asam lemak bebasakan menurunkan signal IRS untuk mengaktifasi PI-3 melalui protein kinase C sehingga uptake glukosa darah berkurang oleh GLUT-4. Bila hal ini
terjadi pada
jaringan
adiposa
dan
otot
rangka
maka
akan
menyebabkan peningkatan gula darah 2 jam setelah makan, sedangkan bila terjadi pada jaringan hati akan menyebabkan peningkatan kadar gula darah puasa yang terjadi karena proses glukoneogenesis.27 Resistensi insulin berhubungan dengan peningkatan sensitivitas sel β pankreas dan keadaan hiperinsulinemia merupakan suatu mekanisme kompensasi. Hal ini terjadi karena hipertropi sel β pankreas disebabkan oleh rangsangan radikal bebas dari mitokondria pada awalnya sedangkan
15
akhirnya akan menyebabkan gangguan sekresi hormon insulin melalui percepatan terjadinya proses apoptosis, hal terakhir ini menerangkan hubungan antara toksisitas lemak dan glukosa yang didasari ketidak seimbangan produksi radikal bebas dan antioksidan..28 Resistensi insulin juga menyebabkan berbagai kondisi diantaranya hipertensi yang mengarah pada percepatan proses aterosklerosis.28 2.4.1. Aterosklerosis dan CRP Aterogenesis merupakan proses keradangan tingkat rendah dan berkelanjutan yang dimulai sejak usia muda dan berkembang perlahanlahan sampai puluhan tahun. Oleh karena itu pengukuranpetanda inflamasi
sangat
diperlukan
untuk
memprediksi
resiko
kelainan
kardiovaskular.29 CRP
mempunyai
peran
patofisiologi
langsung
dalam
perkembangan dan progresi aterosklerosis, mekanismenya meliputi induksi disfungsi endotel, pembentukan sel busa (foam cell), inhibisi diferensiasi dan survival sel progenitor endotelial dan aktivasi komplemen pada plak aterosklerotik.29 Adanya reseptor CRP pada monosit dapat membantu penarikan monosit ke dinding arteri. CRP dapat merangsang makrofag untuk menghasilkan
tissu
factor
yang
sangat
protrombosis
sehingga
memungkinkan terbentuknya jalur koagulasi dan inflamasi yang saling berhubungan. Selain itu CRP dapat mengaktivasi komplemen pada plaque aterosklerosis sehingga bisa menyebabkan instabilitas plaque. CRP
dapat
menginduksi
ekspresi
16
molekul
adhesi.
CRP
dapat
mensensitisasi sel endotel. Peningkatan CRP berhubungan dengan disfungsi endotel dan progresifitas aterosklerosis.29 Mekanisme inflamasi memainkan peran sentral dalam semua tahap aterosklerosis, dari rekrutmen awal leukosit ke dinding arteri hingga pecahnya plak yang tidak stabil, yang menghasilkan manifestasi klinis. Paparan
endotel
terhadap
sitokin
proinflamasimenginduksi
terjadinya aktifitas prokoagulasi yang menyebabkan ekspresi molekul adhesin dan menyebabkan gangguan relaksasi. Perubahan fungsi endotel ini disebut aktivasi endotel. Peningkatan CRP berhubungan dengan terjadinya gangguan reaktivitas endotel.29 CRP dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Ikatan CRP pada ligan dapat mengaktivasi sistem komplemen, menyebabkan penumpukan C3 pada jaringan. Penumpukn C3 dan aktivasi komplemen pada arteri sangat berperan pada proses aterogenesis.30 Pada aterosklerosis aktivasi sel-sel imun pada plaque akan menghasilkan
sitokin
yang
berperan
pada
proses
peradangan.
Interferon,IL-1, TNF yang menginduksi produksi sejumlah IL-6.Sitokinsitokin ini juga diproduksi oleh berbagai jaringan sebagai respon terhadap infeksi. Interleukin-6 merangsang produksi sejumlah besar protein fase akut di hepar salah satunya C-Reactive Protein (CRP).30
17
Gambar 2.4. Proses inflamasi yang terlibat pada atherosklerosis. (sumber: Sevenoaks and Stockley Respiratory Research 2006 7:70) 2.4.2. Kerusakan Endotel dan Aterosklerosis Hipotesis
terbaru
mengatakan
bahwa
awal
terjadinya
lesi
aterosklerosis yaitu berupa adanya perubahan-perubahan fungsi sel endotel. Kerusakan endotel menyebabkan perubahan permeabilitas kapiler, atau perubahan hubungan antara sel endotel dengan jaringan ikat di bawahnya. Sel endotel dapat terlepas sehingga terjadi hubungan langsung antara komponen darah dengan dinding arteri. Kerusakan endotel akan menyebabkan pelepasan growth factor yang akan merangsang masuknya monosit dan lipid ke dalam pembuluh darah melalui transport aktif dan pasif. Monosit yang keluar pembuluh darah akan berubah menjadi makrofag dan memfagosit kolesterol LDL, sehingga
18
akan terbentuk sel busa “foam sel” yang merupakan fatty streak (prekusor plak aterosklerosis) dan selanjutnya akan menjadi plak fibrosa.30 Aterosklerosis merupakan hasil interaksi yang kompleks dari berbagai faktor, meliputi disfungsi endotel, perekrutan monosit, inflamasi, proliferasi sel otot polos, akumulasi dan oksidasi lipid, nekrosis, kalsifikasi dan trombosis. Aterosklerosis itu sendiri bukanlah suatu penyakit yang berbahaya,
tetapi
apabila
plak
aterosklerosis
ruptur
dan
terjadi
ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dan mekanisme proteksi maka dapat menyebabkan terjadinya trombosis.30 2.4.3. Aterosklerosis pada penderita DM tipe 2 Kerusakan endotel yang mengawali lesi aterosklerosis pada penderita DM tipe-2 terjadi akibat hiperglikemi, resistensi insulin dan hiperinsulinemi, inflamasi trombosis/ fibrinolisis, dislipidemia, hipertensi. Keadaan
hiperglikemia
dapat
menyebabkan
stres
oksidatif.
Mekanisme yang menyebabkan kerusakan sel akibat hiperglikemia adalah akibat penumpukan dari spesimen oksigen reaktif ROS (Reactive Oxygen Species). KGD yang tinggi meningkatkan perbedaan potensial akibat tingginya proton pada rantai respiratori mitokondria, yang mengakibatkan perpanjangan
hidup
dari
superoxide-generating
electron
transport
intermediates, sehingga terjadilah penumpukan ROS.31 Saat terjadi penumpukan ROS ini, menyebabkan kerusakan sel, mekanisme ini meliputi:
19
1. Peningkatan aliran jalur polyol(Aldosa Reduktase): Pada normoglikemia, sebagian besar glukosa seluler mengalami fosforilsasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzim heksokinase. Bagian kecil dari glukosa yang tidak mengalami fosforilasi memasuki jalur poliol, yakni jalur alternatif metabolisme glukosa. Melalui jalur ini, glukosa dalam sel dapat diubah menjadi sorbitol dengan bantuan enzim aldose reduktase (AR). Enzim aldose reduktase dapat ditemukan pada sejumlah jaringan mamalia termasuk lensa dan retina.Enzim tersebut mengkonversi glukosa menjadi polialkohol sorbitol melalui reduksi gugus aldehid glukosa dalam keadaan normal, konsentrasi sorbitol di dalam sel rendah. Akan tetapi, apabila terjadi keadaan hiperglikemia, konsentrasi sorbitol meningkat. Sorbitol, dengan bantuan enzim sorbitol dehidrogenase (SDH), akan diubah menjadi fruktosa. Degradasi sorbitol ini berjalan lambat sehingga sorbitol menumpuk dalam sel, sehingga dapat menyebabkan peningkatan tekanan osmotik dan selanjutnya dapat merusak sel.31 Masuknya substrat (substrat flux) melalui jalur poliol, selain dapat meningkatkan kadar sorbitol dan fruktosa intraseluler, juga menurunkan rasio NADPH terhadap NADP+ Selain itu, rasio NADH terhadap NAD+ sitosolik juga menurun. Berkurangnya NADPH di dalam sel akibat meningkatnya
AR
dapat
menghambat
aktivitas
enzim
lain
yang
membutuhkan NADPH.31 Hiperglikemia menyebabkan peningkatan konversi glukosa menjadi sorbitol polialkohol, bersaman dengan penurunan nicotineamid adenosine
20
dinucleotide phosphate (NADPH) dan glutation, meningkatkan sensitivitas sel terhadap stres oksidatif.31 2.Peningkatan pembentukan advance glycation end product (AGE): AGEs merupakan salah satu produk sebagai penanda modifikasi protein akibat dari reaksi gula pereduksi terhadap asam amino. Akumulasi AGEs di berbagai jaringan merupakan sumber utama radikal bebas sehingga mampu berperan dalam peningkatan stres oksidatif, serta terkait dengan patogenesis komplikasi diabetes. Pada diabetes, akumulasi AGEs secara umum mempercepat terjadinya aterosklerosis, nefropati, neuropati, retinopati, serta katarak. Pengikatan
AGEs
terhadap
reseptor
makrofag
spesifik
(RAGEs)
mengakibatkan sintesis sitokin dan faktor pertumbuhan serta peningkatan stres oksidatif.31,41 3.Aktivasi dari isoform protein kinase C (PKC): Hiperglikemia menyebabkan peningkatan konversi glukosa menjadi sorbitol, yang dimetabolisir menjadi fruktosa oleh sorbitol dehidrogenase, meningkatkan rasio NADH/NAD+. Hal ini menyebabkan triose fosfat yang teroksidasi dan sintesis de novo dari diacylglycerol (DAG). Peningkatan DAG mengaktifkan PKC yang akan menimbulkan berbagai efek ekspresi gen. 4.Peningkatan aliran jalur hexosamine: Pada
hiperglikemia,
hexosamine-pathway.
glukosa
Produk
akhir
21
semakin dari
banyak jalur
ini,
memasuki UDP-N-
acetylglucosamine,
adalah
substart
yang
diperlukan
untuk
faktor
transkripsi intraseluler, yang mempengaruhi ekspresi dari banyak gen. Jalur ini berhubungan dengan disfungsi endotelial dan mikrovaskular. 2.5. Hipertensi 2.5.1. Definisi Hipertensi merupakan peningkatan tekanan darah > 140/90 mmHg. Hipertensi diklasifikasikan atas hipertensi primer (esensial) dan hipertensi sekunder. Dikatakan hipertensi primer bila tidak ditemukan penyebab dari peningkatan tekanan darah tersebut, sedangkan hipertensi sekunder disebabkan
oleh
penyakit/keadaan
seperti
feokromositoma,
hiperaldosteronisme primer (sindroma Conn), sindroma Cushing, penyakit parenkim ginjal dan renovaskuler, serta akibat obat .31 Menurut The Seventh Report of The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII) klasifikasi tekanan darah pada orang dewasa terbagi menjadikelompok normal, prahipertensi, hipertensi derajat 1 dan derajat 2. Klasifikasi Tekanan Darah Normal
Tekanan Sistolik (mmHg) < 120
Tekanan Diastolik (mmHg) < 80
120-139
80-89
Hipertensi derajat 1
140-159
90-99
Hipertensi derajat 2
≥ 160
≥ 100
Prahipertensi
Tabel 2.1. Klasifikasi Tekanan Darah menurut JNC VII
The Joint National
Committee on Preventation, Detection
evaluation and treatment of High Blood Preassure dari Amerika Serikat
22
dan badan dunia WHO dengan International Society of Hipertention membuat definisi hipertensi yaitu apabila tekanan darah seseorang tekanan sistoliknya 140 mmHg atau lebih atau tekanan diastoliknya 90 mmHg atau lebih atau sedang memakai obat anti hipertensi. Pada anakanak, definisi hipertensi yaitu apabila tekanan darah lebih dari 95 persentil dilihat dari umur, jenis kelamin, dan tinggi badan yang diukur sekurangkurangnya tiga kali pada pengukuran yang terpisah .32 2.5.2. Diagnosis Hipertensi Diagnosis hipertensi baru dapat ditetapkan setelah dua kali atau lebih pengukuran pada kunjungan yang berbeda kecuali terdapat kenaikan yang tinggi atau gejala-gejala klinis. Penegakkan diagnosis hipertensi adalah dengan melakukan anamnese terhadap keluhan pasien, riwayat penyakit dahulu dan penyakit keluarga, pemeriksaan fisik, serta pemeriksaan penunjang.33 Dalam pemeriksaan fisik dilakukan pengukuran tekanan darah setelah pasien beristirahat 5 menit. Posisi pasien adalah duduk bersandar dengan kaki di lantai dan lengan setinggi jantung. Ukuran dan letak manset serta stetoskop harus benar. Ukuran manset standar untuk orang dewasa adalah panjang 12-13 cm dan lebar 35 cm. Penentuan sistolik dan diastolik dengan menggunakan Korotkoff fase I dan V. Pengukuran dilakukan dua kali dengan jeda 1-5 menit. Pengukuran tambahan dilakukan jika hasil kedua pengukuran sangat berbeda. Konfirmasi pengukuran pada lengan kontralateral dilakukan pada kunjungan pertama dan jika didapatkan kenaikan tekanan darah.33
23
2.5.3. Patofisiologi. Tekanan
darah
arteri
rata-rata
adalah
gaya
utama
untuk
mendorong darah ke jaringan. Tekanan tersebut harus diatur secara ketat dengan tujuan:1) Dihasilkan gaya dorong yang cukup sehingga otak dan jaringan lain menerima aliran darah yang adekuat, dan 2) tidak terjadi tekanan yang terlalu tinggi yang dapat memperberat kerja jantung dan meningkatkan risiko kerusakan pembuluh darah. Pengaturan tekanan darah melibatkan integrasi berbagai komponen sistem sirkulasi dan sistem tubuh lain. Perubahan setiap faktor tersebut akan mengubah tekanan darah kecuali terjadi perubahan kompensatorik pada variabel lain sehingga tekanan darah konstan.34 Gbr 2.5 Mekanisme Pengaturan Tekanan Darah (Sherwood 2001)
24
Berdasarkan bagan tersebut diketahui bahwa tekanan darah sangat tergantung pada curah jantung (cardiac output) dan resistensi perifer. Menurut Wilson and Price (2006), besar tekanan darah seseorang juga dapat dihitung dengan rumus: Di dalam tubuh terdapat baroreseptor yang
secara
konstan
memantau
tekanan
darah
arteri
rata-rata.
Baroreseptor tersebut adalah sinus caroticus dan baroreseptor arcus aorta. Setiap perubahan pada tekanan darah akan mencetuskan refleks baroreseptor yang diperantarai oleh sistem saraf otonom. Tujuan refleks tersebut adalah penyesuaian curah jantung dan resistensi perifer total sehingga tekanan darah kembali normal.34 Mekanisme
patofisiologi
yang
berhubungan
dengan
peningkatan
hipertensi esensial antara lain:33 1. Curah jantung dan tahanan perifer Tekanan darah ditentukan oleh konsentrasi sel otot halus yang terdapat pada arteriol kecil. Peningkatan konsentrasi sel otot halus akan berpengaruh
pada
peningkatan
konsentrasi
kalsium
intraseluler.
Peningkatan konsentrasi otot halus ini semakin lama akan mengakibatkan penebalan pembuluh darah arteriol yang mungkin dimediasi oleh angiotensin yang menjadi awal meningkatnya tahanan perifer yang irreversible . 2. Sistem Renin-Angiotensin Ginjal mengontrol tekanan darah melalui pengaturan volume cairan ekstraseluler dan sekresi renin. Sistem Renin-Angiotensin merupakan sistem endokrin yang penting dalam pengontrolan tekanan darah.
25
Mekanisme terjadinya hipertensi adalah melalui terbentuknya angiotensin II dari angiotensin I oleh angiotensin I-converting enzyme (ACE). ACE memegang peranan fisiologis penting dalam mengatur tekanan darah. Darah mengandung angiotensinogen yang diproduksi hati, yang oleh hormon renin (diproduksi oleh ginjal) akan diubah menjadi angiotensin I (dekapeptida yang tidak aktif). Oleh ACE yang terdapat di paru-paru, angiotensin I diubah menjadi angiotensin II (oktapeptida yang sangat aktif). Angiotensin II berpotensi besar meningkatkan tekanan darah karena bersifat sebagai vasoconstrictor melalui dua jalur, yaitu: a. Meningkatkan sekresi hormon anti diuretik (ADH) dan rasa haus. ADH diproduksi di hipotalamus (kelenjar pituitari) dan bekerja pada ginjal untuk mengatur osmolalitas dan volume urin. Dengan meningkatnya ADH, sangat sedikit urin yang diekskresikan ke luar tubuh (antidiuresis) sehingga
urin
menjadi
pekat
dan
tinggi
osmolalitasnya.
Untuk
mengencerkan, volume cairan ekstraseluler akan ditingkatkan dengan cara menarik cairan dari bagian instraseluler. Akibatnya volume darah meningkat sehingga meningkatkan tekanan darah. b. Menstimulasi sekresi aldosteron dari korteks adrenal. Aldosteron merupakan hormon steroid yang berperan penting pada ginjal. Untuk mengatur volume cairan ekstraseluler, aldosteron akan mengurangi ekskresi NaCl (garam) dengan cara mereabsorpsinya dari tubulus ginjal. Naiknya konsentrasi NaCl akan diencerkan kembali dengan cara
26
meningkatkan volume cairan ekstraseluler yang pada gilirannya akan meningkatkan volume dan tekanan darah. 3. Sistem Saraf Otonom. Sirkulasi sistem saraf simpatik dapat menyebabkan vasokonstriksi dan dilatasi arteriol. Sistem saraf otonom ini mempunyai peran yang penting dalam pempertahankan tekanan darah. Hipertensi dapat terjadi karena interaksi antara sistem saraf otonom dan sistem renin-angiotensin bersama – sama dengan faktor lain termasuk natrium, volume sirkulasi, dan beberapa hormon. 4. Disfungsi Endotelium Sel endotel pembuluh darah mempunyai peran yang penting dalam pengontrolan pembuluh darah jantung dengan memproduksi sejumlah vasoaktif lokal yaitu molekul oksida nitrit dan peptida endothelium.Secara klinis
pengobatan
dengan
antihipertensi
menunjukkan
perbaikan
gangguan produksi dari oksida nitrit. 5. Substansi vasoaktif Banyak sistem vasoaktif yang mempengaruhi transpor natrium dalam mempertahankan tekanan darah dalam keadaan normal. Bradikinin merupakan vasodilator yang potensial, begitu juga endothelin. Endothelin dapat meningkatkan sensitifitas garam pada tekanan darah serta mengaktifkan sistem renin-angiotensin lokal. Arterial natriuretic peptide merupakan hormon yang diproduksi di atrium jantung dalam merespon peningkatan volum darah. Hal ini dapat meningkatkan ekskresi garam dan
27
air dari ginjal yang akhirnya dapat meningkatkan retensi cairan dan hipertensi . 6. Hiperkoagulasi Pasien dengan hipertensi memperlihatkan ketidak normalan dari dinding pembuluh darah (disfungsi endotelium atau kerusakan sel endotelium),
ketidaknormalan
fibrinolisis.Diduga
hipertensi
faktor dapat
homeostasis,
menyebabkan
platelet,
dan
protombotik
dan
hiperkoagulasiyang semakin lama akan semakin parah dan merusak organ target. Beberapa keadaan dapat dicegah dengan pemberian obat anti-hipertensi. 7. Disfungsi diastolik Hipertropi
ventrikel
kiri
menyebabkan
ventrikel
tidak
dapat
beristirahat ketika terjadi tekanan diastolik. Hal ini untuk memenuhi peningkatan kebutuhan input ventrikel. Kaplan menggambarkan beberapa faktor yang berperan dalam pengendalian tekanan darah yang mempengaruhi rumus dasar: Tekanan Darah = Curah Jantung x Tahanan Perifer. 2.6. Diabetes dan Hipertensi Prevalensi terjadinya hypertensi pada penderita diabetes adalah 2 kali dari pada yang tidak diabetes. Kaitan yang paling utama adalah pada penderita diabetes terjadi komplikasi yg progresif dan akseleratif baik pada mikrovaskular (retinopati dan nefropati) serta makrovaskular (aterosklerosisi). Penyakit makrovaskular merupakan mayoritas kematian pada penderita DM tipe 2.35
28
Kekurangan insulin pada tingkat sel merupakan mekanisme umum yang terlibat dalam pengembangan hipertensi pada DM tipe 2. Insulin memiliki peran penting dalam modulasi metabolisme kalsium seluler. Aksi insulin
yang menurun
pada
sel-sel otot
polos pembuluh darah
berkontribusi mempercepat baik terhadap kejadian hipertensi dan aterosklerosis. Pengamatan terbaru menunjukkan gangguan respon seluler terhadap insulin mempengaruhi peningkatan tonus otot polos pembuluh darah (ciri hipertensi pada penderita diabetes). Penelitian barubaru ini menunjukkan bahwa insulin melemahkan respon kontraktil vaskular dari fenilefrin, serotonin, dan kalium klorida. Dengan demikian, tampak insulin yang biasanya melemahkan respon vaskular otot polos kontraktil faktor vasoaktif,sedangkan pada resistensi insulin terjadi peningkatan reaktivitas vaskular.36 Peningkatan tekanan darah pada resistensi insulin terjadi karena insulin meningkatkan retensi natrium pada ginjal. Resistensi insulin juga berhubungan dengan peningkatan aktivitas saraf simpatis dan hipertrofi otot polos pada dinding pembuluh darah. Pada penderita diabetes mellitus, hipertensi dikaitkan dengan resistensi insulin dan kelainan pada sistem renin-angiotensin dan sympathetic tone, yang mengakibatkan konsekuensi pembuluh darah dan metabolisme yang berkontribusi terhadap morbiditas. Kelainan metabolik yang berhubungan dengan diabetes mellitus berkontribusi terhadap disfungsi endotel. Sel endotel mensintesis beberapa zat bioaktif kuat yang mengatur struktur dan fungsi pembuluh darah. Zat-zat ini termasuk oksida
29
nitrat, spesies reaktif lainnya, prostaglandin, endothelin, dan angiotensin II. Pada individu tanpa diabetes, oksida nitrat membantu untuk menghambat aterosklerosis dan melindungi pembuluh darah. Namun, bioavailabilitas oksida nitrat yang diturunkan endotelium berkurang pada individu dengan diabetes. Karena hiperglikemia menghambat produksi endhotelium dan meningkatkan produksi supoeroksid anion (oksigen reaktif) yang merusak pembentukan nitrit oksida. Produksi nitrit oksida selanjutnya akan dihambat lebih lanjut oleh resistensi insulin.Karena resistensi insulin menyebabkan pelepasan asam lemak berlebih dari jaringan adiposa. Asam lemak bebas akan
mengaktifkan protein kinase
C, menghambat phosphatidylinositol-3, dan meningkatkan produksi spesies
oksigen
reaktif,
semua
mekanisme
ini
secara
langsung
mempengaruhi produksi oksida nitrat atau menurunkan bioavailabilitas nitrit oksida.36 Insulin menyebabkan up-regulation reseptor angiotensin I dan mengakibatkan oversensitisasi otot polos pembuluh darah terhadap peningkatan kalsium dan kontraksi yang dimediasi angiotensin-II. Sehingga pemaparan lama hiperinsulinemia berimplikasi terjadinya aterogenesis dan hipertensi.9,38 Peningkatan kadar sodium juga diperkirakan berperan pada hipertensi penderita DM. Sodium dapat meningkat sekitar 10% bahkan pada penderita diabetes yang normotensif. Penderita diabetes memiliki gangguan kemampuan untuk mengekskresikan intravenous saline load dan
gagal
untuk
menambahkan
30
sodium
ke
dalam
urin
untuk
diekskresikan. Mekanisme retensi sodium pada diabetes sebenarnya masih kurang begitu diketahui namun diperkirakan berkaitan dengan peningkatan reabsorbsi glukosa. Selain itu dipostulasikan juga bahwa retensi sodium pada diabetes berkaitan dengan penurunan untuk melepaskan faktor natriuretik seperti dopamin ,prostaglandin dan kalikrein serta efak tubular insulin. Peningkatan resistensi vaskular perifer dan kontraktilitas otot polos vaskular berespon terhadap agonist seperti nor-epinefrin dan angiotensin II menjadi dasar terjadinya hipertensi pada diabetes. Resistensi insulin memberikan respon yang berlebihan terhadap agonist-agonist tersebut, namun alasan secara detil mengapa terjadi respon berlebih tersebut masih belum jelas. Pada hiperglikemia kronis, dapat terjadi peningkatan rigiditas vaskular dengan mempromosikan perubahan struktural vaskular. Pada kosentrasi yang tinggi, glukosa memberikan efek toksik pada sel endotelial sehingga terjadi penurunan relaksasi endothelial-mediated vascular, yang akan meningkatkan konstriksi dan hiperplasia sel otot polos vaskular serta remodelling vaskular. Selain itu terdapat bukti bahwa hiperglikemia dapat mempercepat pembentukan produk glikosilasi non enzimatik yang berkumpul pada protein dinding pembuluh. Pengikatan protein
yang mengalami hasil akhir glikosilasi kepada makrofag
menginduksi sintesis dan sekresi Tumor Nekrosis Faktor dan IL-1. Sitokin tersebut akan menstimulasi sel lain untuk meningkatkan sintesis protein dan berproliferasi.39
31
Insulin memiliki efek meningkatkan konstriksi pembuluh darah melalui stimulasi dari sistem saraf simpatik dan meningkatkan absorbsi dari sodium, akibatnya terjadi keseimbangan antara vasokonstriksi dan vasodilatasi sehingga akan mempertahankan tekanan darah dalam keadaan normal. Pada keadaan patofisiologis, misalnya pada obesitas, keseimbangan akan terganggu dengan peningkatan efek simpatis sebagai respon hiperinsulinemia bersama dengan vasodilatasi yang diperantarai insulin (vascular insulin resistence). Terdapat korelasi negatif antara vasodilatasi yang diinduksi insulin dan tekanan darah. Hubungan antara resistensi insulin, hiperinsulinemia, dan hipertansi kemungkinan bukan bersifat kausatif tetapi berhubungan dengan kelainan patofisiologi.38 UKPDS melakukan analisis yang menunjukkan pentingnya awal penilaian tekanan darah dalam perjalanan diabetes. Meningkatkan kontrol tekanan darah pada pasien diabetes telah terbukti efektif dalam mengurangi risiko komplikasi kardiovaskular dan nefropati. Bahwa pengobatan glikemia pada pasien dengan DM tipe 2 adalah sulit karena hiperglikemia progresif, lebih mudah untuk mempertahankan peningkatan kontrol tekanan darah. Penelitian UKPDS, penurunan rata-rata 10 mmHg tekanan sistolik dapat menurunkan resiko komplikasi sebesar 12%, kematian 15%, Infark miokard 11% dan komplikasi mikrovaskuler 13 %. Adanya Hipertensi pada pasien DM tipe 2 berarti akan diikuti risiko tinggi kejadian penyakit kardiovaskuler.
32
2.7. Kerangka Konsep
DM TIPE 2
Hiperglikemia
Stress
HATI
IL-1 IL-6
Inflamasi,keru sakan endotel
hs-CRP Atherosklerosis
Hipertensi
33
Penyakit Kardiovaskular
