Korai makrovaszkuláris eltérések szénhidrát anyagcserezavarokban Doktori értekezés
Dr. Vastagh Ildikó Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető: Konzulens:
Prof. Somogyi Anikó, MTA doktora Prof. Bereczki Dániel, MTA doktora
Hivatalos bírálók: Prof. Kempler Péter, MTA doktora Dr. Horváth Sándor, osztályvezető főorvos, kandidátus Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Rozgonyi Ferenc, MTA doktora tagjai: Dr. Vásárhelyi Barna, MTA doktora Dr. Valikovics Attila, osztályvezető főorvos, PhD
Budapest 2011
Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke
4
1. Bevezetés
5
1.1. A diabétesz szövődményei
5
1.2. Az atherosclerotikus plakk kialakulása
6
1.3. Az intima-media réteg vastagsága
8
1.4. Az intima-media réteg vastagságának a vizsgálata
8
1.5. A carotis intima-media vastagság diabetes mellitusban
13
1.6. A nagyerek rugalmasságát jellemző paraméterek
14
1.7. A nagyerek rugalmasságának változása
17
1.8. Az artériás stiffness és a diabétesz kapcsolata
17
1.9. A diabetes mellitus időtartamának hatása a makrovaszkuláris szövődményekre
18
1.10. Gesztációs diabetes mellitus
19
1.11. A gesztációs diabetes mellitus diagnózisa
20
1.12. A gesztációs diabetes mellitus szövődményei
20
1.13. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben
21
1.14. A gesztációs diabetes mellitus és a nagy elasztikus artériák kapcsolata
22
2. Célkitűzések
23
2.1. Célkitűzések az 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálatában
23
2.2. Célkitűzések a gesztációs diabetes mellitus miatt gondozott terhesek vizsgálata során
24
3. Módszerek
25 3.1. 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálata
25
3.1.1. Betegek
25
3.1.2. Protokoll
26
3.1.3. Az artéria carotis communis vizsgálata
26
3.1.4. Az artériás vérnyomás
29
3.1.5. Az artéria carotis funkcionális paramétereinek meghatározása 30 3.1.6. Az artéria carotis communis intima-media keresztmetszeti
1
gyűrű
31
3.1.7. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán
31
3.1.8. Antropometriai paraméterek
32
3.1.9. Laboratóriumi vizsgálatok
32
3.1.10. Kardiovaszkuláris rizikófaktorok
32
3.1.11. A diabetes mellitus fennállásának hossza
33
3.1.12. Statisztikai elemzés
33
3.2. Gesztációs diabetes mellitus miatt kezelt terhesek vizsgálata
35
3.2.1. Betegek
35
3.2.2. Protokoll
35
3.2.3. Az artéria carotis communis vizsgálata
35
3.2.4. Az artériás vérnyomás
38
3.2.5. Az artéria carotis funkcionális paramétereinek meghatározása
38
3.2.6. Antropometriai paraméterek
38
3.2.7. Laboratóriumi vizsgálatok
38
3.2.8. Kardiovaszkuláris rizikófaktorok
38
3.2.9. Statisztikai elemzés
38
4. Eredmények
39
4.1. Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálata
39
4.1.1. A vizsgálati betegek klinikai jellemzői
39
4.1.2. Laboratóriumi paraméterek
41
4.1.3. Az artéria carotis communis strukturális és funkcionális 42
jellemzői 4.1.4. A morfológiai és funkcionális paraméterek változása a diabétesz időtartama szerint
43
4.1.5. A klinikai-, a laboratóriumi- és az érparaméterek közötti kapcsolat 1-es típusú cukorbetegekben 4.2. Gesztációs diabetes mellitus miatt kezelt terhesek vizsgálata
47 48
4.2.1. A vizsgálati betegek klinikai jellemzői
48
4.2.2. Laboratóriumi paraméterek
50
4.2.3. Az artéria carotis communis strukturális és funkcionális 52
jellemzői
2
5. Megbeszélés
53
5.1. Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálata
53
5.1.1. Patofiziológiai magyarázat
53
5.1.2. Az artéria carotis communis átmérőjének a változása
54
5.1.3. Az intima-media réteg vastagság és az intima-media keresztmetszeti gyűrű
55
5.1.4. Az érfal merevségének vizsgálata, a stiffness index és a pulzushullám terjedési sebesség
55
5.1.5. Az LDL-koleszterin hatása
57
5.1.6. A vizsgálat korlátai
57
5.2. Gesztációs diabetes mellitus miatt kezelt terhesek vizsgálata
58
5.2.1. Az intima-media réteg vastagsága
58
5.2.2. Az artéria carotis communis átmérője
59
5.2.3. Az artéria carotis communis fukcionális paraméterei
59
5.2.3. A vizsgálat korlátai
61
6. Következtetések
62
6.1. Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálatának következtetései
62
6.2. A gesztációs diabetes mellitus miatt kezelt nők vizsgálata
62
7. Összefoglalás
64
8. Summary
65
Irodalomjegyzék
66
A témához kapcsolódó saját publikációk jegyzék
77
Köszönetnyilvánítás
79
Mellékletek
80
3
Rövidítések jegyzéke
ACC
arteria carotis communis
BMI
testtömeg index (body mass index)
C
kapacitancia (vagy compliance)
cIMT
carotis intima-media réteg vastagság (intima-media thickness)
d
végdiasztolés átmérő (diameter)
Δd
pulzatilis disztenzió
D
disztenzibilitás
DM
diabetes mellitus
Einc
inkrementális elasztikus modulus
GDM
gesztációs diabetes mellitus
IMCSA
intima-media keresztmetszeti gyűrű (intima-media cross section area)
IMT
intima-media réteg vastagság (intima-media thickness)
LCSA
lumen keresztmetszeti terület (lumen cross section area)
OGTT
orális glükóz tolerancia teszt
PWV
pulzushullám terjedési sebesség (pulse wave velocity)
SI α
stiffness index α
SI β
stiffness index β
Str
nyújtás (strain)
T1DM
1-es típusú diabetes mellitus
T2DM
2-es típusú diabetes mellitus
TIA
transiens ischaesmiás attack
4
1. Bevezetés 1.1. A diabétesz szövődményei Napjainkban drámai növekedés észlelhető a diabéteszes betegekben a kardiovaszkuláris szövődmények morbiditásának és mortalitásának abszolút és relatív rizikójában (Soedemah-Mutuh és mtsai 2006). A legtöbb epidemiológiai adat 2-es típusú diabéteszesek (T2DM) vizsgálatából származik. A kardiovaszkuláris halálozás ezekben a betegekben 70% (Nathan és mtsai 1997 és 2003, Pyörälä és mtsai 1987). Az abszolút rizikó az 1-es típusú diabéteszes (T1DM) betegekben alacsonyabb, mint T2DM-ban, de a relatív rizikó még mindig 10-szerese a nem diabéteszes, hasonló életkorú populációhoz képest (Dorman és mtsai 1984, Krolewski és mtsai 1987). Diabetes mellitus (DM, diabétesz) szövődményeként mikro- és makroangiopátia alakulhat ki. T1DM-ban elsősorban mikroangiopátia (retinopátia, nefropátia és neuropátia) jelentkezhet. Makroangiopátia (agyat ellátó artériák, perifériás artériák athrosclerosisa és coronariasclerosis) gyakrabban alakul ki T2DM-ban (Hayden és Tyagi 2002). Az érelmeszesedés évekig lappangó, alattomosan előrehaladó folyamat, amelyet gyakran már csak a célszerv károsodásakor veszünk észre. Az atheroscleroticus elváltozások időben történő felismerése segíthet abban, hogy a súlyos szövődményeket megelőzhessük. Napjainkban ennek megfelelően a terápiás ajánlások is nagy hangsúlyt fektetnek a prevencióra. Ezzel párhuzamosan az utóbbi években egyre nagyobb figyelem fordult azon noninvazív vizsgálómódszerek felé, melyek már szubklinikus formában jelzik a korai makrovaszkuláris károsodást. Ilyen non-invazívan mérhető jellemző az artériás stiffness fokozódása, az endothel diszfunkció, a coronaria kalcifikáció és az intima-media réteg (intima-media thickness, IMT) kiszélesedése (Pécsvárady 2008). Vizsgálataink során az IMT-t és az artériás stiffness-t mértük - eddig kevésbé vizsgált - szénhidrát anyagcserezavar miatt kezelt betegcsoportokban. Irodalmi adatok szerint T1DM és gesztációs diabetes mellitus (GDM) miatt gondozott betegekben is kialakul korai makroangiopathiás eltérés, de az eredmények ellentmondásosak.
5
1.2. Az atherosclerotikus plakk kialakulása Az athrosclerosis kezdetben az artériák intimájának jellegzetes elváltozása, mely lipidek, kötőszöveti elemek és véralkotórészek lerakódásával jár, amihez jelentős lipidlerakódás, rostos szövetképződés, meszesedés és a média károsodása is társul. Az atherosclerosis a nagy, elasztikus típusú (az aorta és közvetlen ágai), valamint a közepes, elasztomuszkuláris szerkezetű artériák (szívkoszorúerek, agy, vese, végtagok „nagyerei”) betegsége. A lumen beszűkülése több szakaszban megy végbe: 1. zsírlerakódás (fatty streak) 2. plakk-képződés 3. kombinált lézió szakasza 1. A zsírlerakódás során az intimában (LDL-lipoprotein eredetű) koleszterin észter rakódik le. Ezt egyrészt a subendothelialis tér sejtes elemei (makrofágok, símaizomsejtekből kialakult miointimális sejtek) intracellularisan tartalmazzák, másrészt a sejtek szétesése, elpusztulása után már extracellularisan is megtalálható (1. ábra). 2. A plakk-képződés szakaszában intenzív miointimális sejtburjánzás indul meg, nagy lipidtartalmú sejtek (ún. „habos sejtek”) jelennek meg, és az előbb már említett koleszterin észter is megtalálható bennük. A „habos sejtek” származhatnak a vér monocita-makrofág sejtjeiből (mely a kezdeti stádiumra jellemző inkább), később pedig az érfal dedifferenciálódott símaizomsejtjeiből is eredhetnek. A burjánzó sejtek sok rostos elemet (kollegén) és más kötőszöveti mukopoliszacharidot termelnek, így alakul ki a lipidlerakódás körül egy kollegénrostokban gazdag kötőszövetes „párna”, amely már bedomborodik az ér lumenébe. 3. A továbbiakban kálcium lerakódás indul meg. A plakk felszínének rostos fala felszakad, érdessé válik, itt koleszterindús bennéket tartalmazó fekélyek képződnek (atheromatosis). Ezek az elváltozások a plakk további növekedését, terjedését (encrustatio)
okozzák,
és
kedvező
feltételeket
teremtenek
a
vérlemezkék
kicsapódásához, majd a további intravaszkuláris trombusképződéshez. Egyes plakkok bevérezhetnek, mások felszíne rupturálhat és arterio-artériás embolizációt okozhatnak (Szollár 2004).
6
Az atherosclerosis kialakulásáról évről évre egyre többet tudunk, számos sejtszintű folyamatot (endothel sejtek szerepe, gyulladásos folyamatok, oxidatív stressz, oxidált LDL, HDL-koleszterin, adhéziós molekulák, chemotacticus proteinek, receptorok, stb.) ismerünk, és a jelenség a mai napig intenzív kutatás tárgya. Az intracellularis eltérések után megkezdődik a subendothelialis matrixban a zsírlerakódás. Diabéteszben késői glikációs végtermékek (advanced glycation end products, AGEs) képződnek, amelyek gyulladásos folyamatokat indítanak el és speciális endothelsejt receptrorokon keresztül felgyorsítják az atherosclerosis folyamatát (Lusis 2000).
1. ábra. Az arteria carotis communisból készült metszeten (haematoxylin eosin festés, 40x-es nagyítás) a kék nyilak a lumen felől mutatnak a subintimalisan, az intima-media határhoz közel elhelyezkedő korai atheroscleroticus elváltozásra (Dr. Turányi Eszter felvétele, Semmelweis Egyetem, I. sz. Kórbonctani és Rákkutató Intézet).
7
1.3. Az intima-media réteg vastagsága Az IMT megvastagodása a nagy elasztikus artériákban az atherosclerosist megelőző, szubklinikai állapotot jelenti. Az atherosclerosis keletkezésében ennek a két rétegnek kiemelkedő szerepe van, ráadásul ultrahangos vizsgálattal is ez a két réteg különíthető el biztonsággal a környezetétől (a lumen felé a vértől, kifelé pedig az adventiciától). Több vizsgálat is igazolta, hogy az artéria carotis communisban (ACC) a megnövekedett IMT a koronária és cerebrovaszkuláris betegségek prediktora (Ludwig és mtsai 2003, Simon és mtsai 2002). Diabéteszes betegekben koronária betegség jelenlétére utalhat a kiszélesedett IMT (Djaberi és mtsai 2009). Az IMT számos kardiovaszkuláris rizikófaktorral szoros összefüggést mutat. Ezt támasztja alá Csányi és munkatársainak a vizsgálata, amelyben kimutatták, hogy a hypertoniás vagy dohányzó személyekben az IMT éves változása, növekedése, szignifikánsan nagyobb az egészséges, vaszkuláris rizikófatorral nem rendelkező kontroll személyekéhez képest (Csányi és mtsai 2001). Nagyszámú klinikai vizsgálat alapján 2002-ben az FDA (Food and Drug Administration, USA) elfogadta, hogy az IMT növekedési mértékének a csökkenése a vaszkuláris rizikó javulását jelenti. Lipid csökkentő és vérnyomás csökkentő gyógyszerek 2-3 éves alkalmazása, a cukorbetegség hosszú távú kezelése során igazolták, hogy az IMT növekedési progressziója csökkenhet (Crouse 2006). Általánosságban igaz, hogy az IMT férfiakban általában szélesebb, mint nőkben; az afroamerikai populációban pedig vastagabb, mint a fehérekben (Mackinnon és mtsai 2004). Durva megközelítéssel az IMT normál értéke 0,4-0,8 mm között van. Egészséges emberekben a fiziológiás öregedés során is vastagodik az IMT, melynek mértéke 10 μm/év. A normál érték 55 éves életkorban, férfiakban körülbelül 830 μm, nőkben 740 μm (Crouse 2006, Zureik és mtsai 1999). 1.4. Az intima-media réteg vastagságának a vizsgálata Az IMT legegyszerűbben ultrahangos technikával mérhető és ezen belül is számos metodikát publikáltak az utóbbi években. Pignoli 1986-os úttörő munkája során hisztopathológiai referenciákkal igazolta, hogy a carotis fal ultrahang képének jellegzetes, echogazdag, kettős-sáv rajzolatában a vékonyabb, lumennel határos rész és a köztes echomentes terület felel meg az intima-
8
media réteg echojának, míg a vastagabb külső réteg az adventiciáról való visszaverődés következtében jön létre (Pignoli és mtsai 1986). A 90-es évek elején vita alakult ki a jellegzetes, kettős lineáris rajzolat műtermék jellege miatt, ugyanis a homogén műanyag lemez némileg hasonló kettős ultrahang-visszaverődést okoz (Nolse és mtsai 1990). Az ilyen echokép jellege és keletkezési mechanizmusa azonban eltér az intima-media réteg echojától. A két határvonal között az ultrahangos képen mért távolság nagysága szoros kapcsolatot mutatott a szövettani vizsgálatok során az azonos szakaszról készített metszeten a mikroszkóposan lemért intima-media vastagsággal (Gamble és mtsai 1993, Persson és mtsai 1994, Wong és mtsai 1993) (2. ábra).
2. ábra. Az a. carotis comunisban a traszducertől távol eső, vagyis az ér hátsó falán sokkal kontrasztosabban különül el a vér-intima (fehér nyíl) és a media-adventicia (rózsaszín nyíl) határvonal. A két határfelület közötti távolságot nevezzük IMT-nek (Philips, 7,5 MHz-es linearis transzducer, saját felvétel).
9
A carotis rendszer a nyakon felszínesen futó, könnyen vizsgálható érszakasz, ezért kedvelt helye az IMT mérésének. A traszducertől távol eső érfalon sokkal kontrasztosabban elkülönül a vér-intima és a media-adventicia határvonal. A két határfelület közötti távolság jelenti az IMT-t (3. ábra). Egyes centrumokban az IMT meghatározását nem csak az artéria carotis communis (ACC) transzducertől távol eső falán, hanem a közeli falon, a bifurkációban és az artéria carotis interna bulbusában is elvégzik. A néha rosszul látható artéria carotis interna esetében és az elülső fal értékeinek mérésénél azonban metodikai problémák adódnak, amelyek a pontosságot ronthatják. A legfrissebb ajánlások szerint sokkal precízebb eredményt kaphatunk, ha legalább 1 cm-es érszakaszon, több mérést átlagolunk (4. ábra). Ezt figyelembe véve, pontos mérést már inkább csak az ACC-ban, a transzducertől távoli falon lehet végezni (Touboul és mtsai 2007).
B
A
0,68 mm
0,53 mm
0,53 mm
C
D
0,91 mm
1,3 mm
3. ábra. Az ábrákon (A-D) különböző vastagságú IMT réteg látható az ACC-ban (Philips, 7,5 MHz-es linearis transzducer, saját felvétel)
10
4. ábra. A jobb ACC-ban az ér hátsó falán, 1 cm-es szakaszon IMT-elemző szoftver segítségével meghatározott IMT. Az IMT meghatározás offline történik (Philips, 7,5 MHz-es linearis transzducer, saját felvétel). A mai beépített szoftverek pontossága századmilliméteres, 1 mm-es szakaszon minimum 25 mérés átlagolásából adja meg a végső értéket. A szoftver csak akkor ad meg IMT-értéket, ha egy adott szakaszon belül legalább 50%-ában történik sikeres mérés.
Csányi és mtsai már 1996-ban komputerizált IMT-mérő rendszert fejlesztettek ki, 10 MHz-es vizsgálófejjel, 10 mm-es hosszúságban denzitáshisztogram segítségével ezredmillimitér pontossággal mérték az IMT-t. A planimetriás módszernél az IMT 10 mm-es hosszában területmérést végeztek és később a területből korrigált IMT-t határoztak meg. Offline metodikájuk pontosságát patológiai összehasonlítással is igazolták. Ez a módszer klinikai vizsgálatokban is pontosnak és jól reprodukálhatónak bizonyult (Csányi és Egervári 1995 és 1996) (5. ábra).
11
5. ábra. Az IMT planimetriás elven történő mérése. A markereket (M) metsző vertikális vonalak 1 cm-es szakaszt jelölnek ki és a mért területet (ROI) pontozott vonalak veszik körül. Ez a terület tulajdonképpen egy IMT területnek felel meg. A terület (ROI) adatokat először μm2–ben, majd ebből visszaszámolva kapjuk meg a korrigált IMT értéket (Csányi és mtsai 1997).
Az automatikus falmozgás követő készülékek (echotracking készülékek) rádiófrekvenciás eljárás alapján nemcsak az IMT-t, hanem az ér átmérőjét és szívciklus függő átmérőváltozását is mérik. Mivel a hagyományos ultrahangkészülékek felbontását a hozzájuk kapcsolt video-leképezési rendszer szabja meg, a rádiófrekvenciás echotracking rendszerek pontossága 6-10x jobb, így nagyobb pontosságot igénylő kutatómunkához inkább ez részesíthető előnyben (6. ábra). Ezzel a módszerrel az IMT már ezredmilliméteres pontossággal mérhető. Másik előnye, hogy az IMT meghatározása online történik (Timár és Soltész 2010).
12
6. ábra. IMT meghatározás az ACC hátsó falán automatikus falmozgás követő készülékkel. A zöld és a narancssárga vonal közötti távolság jelenti az IMT-t. A vizsgált szakasz hossza tetszőlegesen változtatható (L10-5, 40mm-es transzducer; Picus Pro, Esaote, saját felvétel).
1.5. A carotis intima-media vastagság diabetes mellitusban A 90-es évek elejétől kezdve több tanulmány is megjelent, amelyben igazolták, hogy T2DM-ban a carotis intima-media réteg (cIMT) megvastagszik. Kawamori és mtsai 275 2-es típusú diabéteszes és 71 nem cukorbeteg személyt vizsgáltak és a diabéteszes betegekben szignifikánsan nagyobb IMT-t találtak. Eredményeik azt mutatták, hogy a cIMT szoros összefüggést mutat a dohányzással, hiperlipidémiával, a diabétesz fennállásának időtartamával, a hipertóniával és az életkorral (Kawamori és mtsai 1992). Puija és mtsai 54 nem diabéteszes és 54 nem- és életkor szerint megfelelően illesztett T2DM beteget vizsgáltak és a diabéteszes betegekben megvastagodott IMT-t mértek (Puija és mtsai 1994). Geroulakos és mtasai 97 T2DM és 97 nem diabéteszes beteg, valamint életkor és nem alapján illesztett kontroll alany vizsgálata alapján hasonló eredményt kaptak (Geroulakos és mtsai 1994). 1997-ben publikálták az IRAS (The Insulin Resistance Atherosclerosis Study) vizsgálat részeredményét, amelyben 489 2-es típusú diabéteszes beteget vontak be, ebből 299 már diagnosztizált és kezelt, 190 újonnan diagnosztizált T2DM beteg volt. A cIMT és az éhomi vércukor szintje pozitív
13
korrelációt mutatott a már diagnosztizált csoportban. A cIMT és a betegség fennállásának időtartama között nem volt korreláció, de viszonylag rövid (1-7 év) ideje diabéteszes betegeket vizsgáltak (Wagenknecht és mtsai 1997). Kanters és mtsai 1-es és 2-es típusú diabéteszes betegekben hasonlították össze az IMT-t. Eredményeik azt mutatták, hogy T2DM-ban a cIMT szélesebb, mint T1DM-ban. Többváltozós elemzésük szerint T1DM-ban a cIMT összefüggést mutatott az életkorral és a HbA1C szintjével, míg T1DM-ban ilyen összefüggést nem tudtak kimutatni (Kanters és mtsai 1997). Újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabéteszes betegekben is kimutatható a cIMT megvastagodása (Temelkova-Kurktschiev és mtsai 1999). Karim és munkatársai igazolták, hogy a dohányzás kedvezőtlenül hat a T2DM-es betegekben az IMT növekedésének a progressziójára (Karim és mtsai 2004). Az EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) vizsgálat DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) alvizsgálata igazolta, hogy az intenzív kezelést kapó, T1DM betegekben az IMT növekedésének progressziója mérséklődött a konvencionálisan kezelt betegekéhez képest (Nathan és mtsai 2003). T2DM-ban pedig a rosiglitazone, a metformin és az acarbose kedvező hatásáról jelentek meg publikációk (Crouse 2006). Cukorbeteg gyerekek vizsgálatáról is megjelent néhány közlemény. Az eredmények azt mutatják, hogy 1-es típusú DM-ban gyermekkorban még a normál tartományon belül, de szignifikáns mértékben vastagabb a cIMT a nem cukorbeteg gyerekekéhez képest (Atabek és mtsai 2006, Järvisalo és mtsai 2002, Rodrigez és mtsai 2007). Trigona és munkatársai hasonló összefüggést találtak nemcsak gyerekekben, de serdülőkorú diabéteszesekben is (Trigona és mtsai 2010). Hazai munkacsoport T1DM miatt gondozott fiatal felnőttekben találtak hasonló eltéréseket (Siró és mtsai 2009).
1.6. A nagyerek rugalmasságát jellemző paraméterek Az érfal merevségét, azaz a csökkent érfali tágulékonyságot (striffness) többféle paraméterrel lehet jellemezni. Az 1. táblázat a mérések során is használt paramétereket foglalja össze (Monos 2004, Timár és Soltész 2010, Tislér és mtsai 2005). Az artériás stiffness jellemzésére a táblázatban szereplő paraméterek mellett még az augmentációs indexet (AIx) is gyakran használják. Ez alatt az artériás
14
pulzushullámon látható két szisztolés hullámcsúcs, azaz a szívejekció okozta direkt (korai szisztolés, inflexiós pont) hullám és a második, reflektált (késői szisztolés) hullám amplitúdója közötti különbségnek a pulzusnyomás százalékában kifejezett arányát értjük. Az AIx értékét az artériák rugalmassága mellett elsősorban a rezisztencia erek (kisartériák, arteriolák) aktuális perifériás vaszkuláris rezisztenciája határozza meg. Minél alacsonyabb a teljes perifériás rezisztencia, annál alacsonyabb az AIx és fordítva (Timár és Soltész 2010, Tislér és mtsai 2005). Mivel az AIx több érterület állapotáról ad információt, ezért ennek a mérésével jelen vizsgálatunkban nem foglalkoztunk. Az Európai Hipertónia Társaság XVII. Kongresszusán, 2007-ben megújították az irányelveket és diagnosztikai változásokat, új kockázati tényezőket és fogalmakat vezettek be. Az új irányelvek több rizikófaktorra is felhívják a figyelmet, mint például a metabolikus szindróma, a szubklinikus célszervkárosodások (pl. a veseérintettség jeleire, csökkent kreatinin-clearance, GFR), a mikroalbuminuria, a koncentrikus balkamra-hipertrófia, az emelkedett pulzushullám terjedési-sebesség (pulse wave velocity, PWV) és a csökkent boka-kar index jelentőségére. Ezek bármelyikének megléte esetén a beteg még normális vérnyomás mellett is a kardiovaszkuláris betegségek szempontjából a nagy kockázatú csoportba tartozik.
15
A paraméter neve
A paraméter leírása
Értelmezés
Disztenzió (Δd)
Az ér átmérőjének szisztole és disztole közötti változása
Strain (Str, nyújtás)
a pulzatilis disztenzióból adódó relatív végdiasztolés érátmérő-változás (%)
Disztenzibilitás (D)
Az érlumen térfogatának (vagy átmérőjének) relatív változása egységnyi nyomásváltozás hatására A keringési rendszer egy bizonyos szakaszán egységnyi vérnyomás változás hatására bekövetkező, abszolút értékben kifejezett teljes vérmennyiség (vagy érátmérő) változás. SI β: a szisztolés és diasztolés nyomások hányadosának és az ér relatív átmérőváltozás hányadosának természetes alapú logaritmusa. SI α: a keresztmetszeti területtel számított, ugyancsak dimenzió nélküli paraméter. A körfogatmenti (tangencionális vagy cirkumferenciális) irányú rugalmas feszültség és a vele megegyező irányú relatív megnyúlás hányadosa
A disztenzió értéke rugalmasabb érben nagyobb A disztenzió értéke rugalmasabb érben nagyobb, merevebb érben kisebb A disztenzibilitás értéke annál nagyobb, minél rugalmasabb az adott érterület. A compliance értéke annál nagyobb, minél rugalmasabb az adott érterület.
Kapacitancia (vagy compliance, C)
Stiffness index (SI)
Inkrementális elasztikus modulus (Einc)
Az SI értéke annál nagyobb, minél merevebb az érszakasz
Tisztán csak az érfal rugalmas anyagi tulajdonságait jellemzi, függetlenül a geometriai méretektől. Értéke annál nagyobb, minél merevebb az érszakasz Pulse wave velocity, A pulzushullám terjedési Minél merevebb az (PWV) sebesség cm/s vagy m/s érszakasz, annál értékben kifejezve gyorsabban terjed rajta az artériás nyomáshullám, vagyis annál nagyobb a PWV. 1. Táblázat Az artériafal rugalmasságának leírására leggyakrabban alkalmazott jellemzők.
16
1.7. A nagyerek rugalmasságának változása Az érfal merevségét az intima, a media és az adventicia extracelluláris mátrixát felépítő, az elaszticitást csökkentő kollagén, és az elaszticitást fokozó elasztin mennyiségének aránya határozza meg. A kényes egyensúly fenntartásában, illetve megbomlásában számos tényező játszik szerepet. Egészséges, fiatal szervezetben már egészen korai gyermekkortól kezdve megfigyelhető az artériás rendszer rugalmasságának fokozatos csökkenése (Lénárd és mtsai 2004). Hasonló tanulmányok születtek közép és idős korú, egészséges önkénteseken is. Úgy tűnik, hogy az elasztikus artériák rugalmassága születésünktől fogva, folyamatosan csökken (Randall és mtsai 1976). Ennek oka az érfal szerkezetének progresszív változása, egyrészt a folyamatos pulzáció okozta elasztin- és kollagénmatrix
töredezés,
másrészt
különböző
makromolekulák,
mint
a
glükózaminoglikánok, koleszterin és triglicerid folyamatos beépülése az érfalba. A nagyerek elaszticitásának, rugalmasságának csökkenése mind az egészséges, mind a kardiovaszkuláris betegekben független kardiovaszkuláris rizikófaktor (Mattace-Raso és mtsai 2006). A nagyerek elaszticitásának a csökkenése kedvezőtlenül hat a kamraterhelésre, vagyis csökkent érfal-rugalmasság esetén a kamrák terhelése fokozódik, bal kamra hipertrófia alakul ki, míg diasztoléban csökken a koszorúerek véráramlása. A nagy artériák tágulékonyságának csökkenése ugyanakkor önmagában is hipertóniához vezethet, amelyre elsősorban a magas szisztolés érték és a nagy pulzushullám jellemző. Esszenciális hipertóniában az emelkedett szisztolés- és pulzusnyomás miatt következményesen is merevebbé válnak az artériák. 1.8. Az artériás stiffness és a diabétesz kapcsolata A 2-es típusú diabétesz korai stádiumában, a diabéteszes szövődmények megjelenése előtt már kimutatható az artériás stiffness fokozódása. Az ARIC vizsgálatban (Atherosclerosis Risk in Communities) 2-es típusú cukorbetegekben igazolták a carotisok rugalmasságának csökkenését (Salomaa és mtsai 1995). Másik vizsgálatban azt találták, hogy az artériás stiffness az inzulin szenzitivitással negatív, míg a cukorbetegség időtartamával pozitív korrelációt mutat. Fiatal, nem diabetészes, de T2DM-ra pozitív családi anamnézissel rendelkező személyekben is kimutatták az aorta disztenzibilitásának a csökkenését, ami az aorta csökkent rugalmasságra utal (Cockcroft és mtsai 2000).
17
1-es típusú diabéteszes gyerekekben az artéria radialis tonometriás vizsgálata során az artériás stiffness fokozódását találták (Haller és mtsai 2004). Fiatal 1-es típusú diabéteszesekben akut hyperglycaemia hatására az arteria brachialisban mért megnövekedett PWV-vel igazolták a közepes méretű artériák merevségének a fokozódását (Gordin és mtsai 2007). 1.9.
A
diabetes
mellitus
időtartamának
hatása
a
makrovaszkuláris
szövődményekre A nagy artériák elasztikus tulajdonságai, csak viszonylag hosszú betegség időtartam után változnak meg. Barchetta és munkatársai azt találták, hogy az artériák funkcionális paraméterei és a szisztémás vaszkuláris rezisztencia csak több mint 10 éves betegség fennállás után jeleznek károsodást (Barcetta és mtsai 2009). Fülesdi és mtsai pedig az agyi mikrovaszkuláris rendszer állapotára utaló cerebrovaszkuláris reaktivitás vizsgálata során azt találták, hogy csak több mint 10 éves betegség időtartam után alakul ki károsodás 1-es típusú diabéteszben (Fülesdi és mtsai 1997).
18
1.10. Gesztációs diabetes mellitus A terhesség alatt fellépő, vagy akkor kórismézett cukorbetegség a gesztációs diabetes (GDM). A meghatározás nem tesz különbséget aszerint, hogy az állapot igényel-e inzulinkezelést, vagy sem, ill. hogy fennáll-e a terhességet követően is, vagy sem (Jermendy 2011). Már évtizedekkel ezelőtt megfigyelték, hogy a gesztációs diabétesz a terhesség alatt jelentkező anyagcsere eltérés, mely kedvezőtlenebb szülési kimenetellel társulhat, azonban a szülést követően legtöbbször megszűnik (Carrington és mtsai 1957). O’Sullivan 1964-ben állapította meg először, hogy a terhesség során diagnosztizált szénhidrátanyagcsere-zavar növeli a későbbi életszakaszban kialakuló diabétesz kockázatát, és elsőként ő határozta meg a GDM kritériumait (O’Sullivan és Mahan 1964). Posztpartum a normál glükóz tolerancia általában visszaáll, de évekkel később gyakrabban alakul ki 2-es típusú diabetes mellitus. GDM-re fokozott kockázatot jelent (Jermendy 2011): 1. megelőző terhességekben fellépő szénhidrátanyagcsere-zavar 2. diabetes halmozott családi előfordulása 3. 30 kg/m2-nél nagyobb terhesség előtti testtömeg-index (BMI) 4. az anamnézisben halvaszüléssel végződött korábbi terhesség(ek) 5. ikerterhesség 6. az anya 40 év fölötti életkora GDM kialakulására hajlamosít még a nem kaukázusi faj, ha a gravidának 4000 grammnál nagyobb súlyú gyermeke született egy korábbi terhességből (Ang és Lumsden 2001, Hollander és mtsai 2007). Hazai munkacsoport adatai szerint a három leggyakrabban előforduló rizikótényező a 25 évnél magasabb anyai életkor (80,52%), az emelkedett anyai BMI (19,97%), valamint az előző terhesség kedvezőtlen kimenetele (13,52%) (Garamvölgyi ás mtsai 2007). A GDM előfordulásának gyakorisága pontosan nem ismert. Az előző bekezdésben felsoroltakon kívül a felismerést jelentősen befolyásolja a szűrés jellege és a diagnózis módja. Legnagyobb (16%) az előfordulása az amerikai őslakosok között, Európában általában 2-3%-ra becsülik (Hanna és Peters 2002, Ben-Haroush és mtsai 2004). Korábbi hazai felmérések szerint a GDM előfordulása 1,7-7,9% között van
19
(Tamás és Kerényi 2001). A legfrissebb hazai felmérés adatai alapján, amelyben 2773 terhes nő körében végezték el a felmérését, a GDM előfordulását 9,26%-nak találták (9,78% volt a magas rizikójú és 5,21% volt az alacsony rizikójú csoportban). Rizikófaktorok jelenléte esetén a GDM előfordulása háromszorosára emelkedett (Garamvölgyi és mtsai 2007). Napjaink preventív szemléletének megfelelően a gesztációs diabétesszel kapcsolatos vizsgálatok egyre inkább az élet későbbi szakaszában bekövetkező, esetleg még reverzibilis, kórmegelőző állapotok feltárására irányulnak, hogy lehetőség szerint minél korábbi életkorban kimutathatóak legyenek ezek az eltérések (Yun és mtsai 2007). A gesztációs diabétesz modellként szolgálhat a kardiovaszkuláris szempontból nagy kockázatú, de még definitív megbetegedéstől mentes populáció számára. 1.11. A gesztációs diabetes mellitus diagnózisa A GDM diagnózisa országonként különböző protokollok alapján történik. Az irodalomban leggyakrabban az Amerikai Diabetes Társaság, vagy a WHO (World Health Organization) kritériumrendszerét alkalmazzák. Jelenleg hazánkban a Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve (Jermendy 2011) alapján történik a diagnózis felállítása. A WHO állásfoglalása szerint a „terhességben kialakuló cukorbetegség” diagnózisát
ugyanazon
elvek (75
grammos
terheléses
cukorvizsgálat
oralis
glukóztolerancia teszt, OGTT ) alkalmazásával kell felállítani, mint a nem-terhes felnőttek esetében. A jelen irányelvek szerint (éhomi vércukor mmol/l) mellett
a manifeszt diabéteszre utaló értékek
7,0 mmol/l, random vércukor vénás plasmában mérve
11,1
GDM-nek kell értékelni, ha a terhes nőben a 75 grammos OGTT 120.
percében mért vércukor
7,8 mmol/l (Jermendy 2010).
1.12. A gesztációs diabetes mellitus szövődményei A GDM miatt kezelt és gondozott anyák gyakrabban szülnek császármetszéssel, szülési trauma és váll elakadás alakulhat ki az újszülöttekben. 16-29%-ban fordul elő macrosomia (> 4000 g). Az újszülöttekben metabolikus zavar (hypoglycaemia, hyperbilirubinaemia, hypocalcaemia, polycythaemia) alakulhat ki. Az anyákban terhességi hypertonia, preeclampsia fordul elő gyakrabban (Ang és Lumsden 2001, Hollander és mtsai 2007).
20
A GDM miatt kezelt nőkben, az élet későbbi szakaszában gyakrabban alakul ki T2DM, mint a terhesség alatt normál glükóz-toleranciájú nőkben. Kim és mtsai 28 korábbi epidemiológiai vizsgálat eredményét tekintették át, és azt találták, hogy a terhességi cukorbetegséget követően (6 héttől 28 évig) a T2DM előfordulása igen szélsőséges (2,6 – 70%) volt. Megállapították, hogy a szülést követően az ötödik évben jelentősen emelkedett a T2DM prevalenciája, ezt követően viszont alig változott (Kim és mtsai 2002). Egy metaanalízis szerint a T2DM szülést követő előfordulásának kockázata legalább hétszerese a terhesség alatt nem GDM-es populációhoz képes (Bellamy és mtsai 2009). Kerényi és mtsainak a felmérése szerint 5-16 évvel később 1763%-ban alakul ki T2DM (Kerényi és mtsai 2006). Másik felmérésük adatai szerint 8 évvel a szülést követően 42% volt a T2DM előfordulása. Kimutatták, hogy magasabb volt a koleszterin, az Lp(a) és alacsonyabb a HDL-koleszterin szint a korábban GDM miatt kezelt nők vérében (Kerényi és mtsai 2002). A nagyobb arányban előforduló T2DM következtében évekkel később nagyobb a rizikója a kardiovaszkuláris komplikációnak és a metabolikus szindrómának. 1.13. A kardiovaszkuláris rendszer adaptációja terhességben Az egészséges humán terhesség jelentős haemodynamikai változásokkal jár, mely érinti a szívet, a nagy ereket, a vénás rendszert, a keringő vértérfogatot valamint a keringés szabályozását. Az anyai keringés adaptációja magába foglalja a vértérfogat (vörösvértest-szám, palzmatérfogat), a perctérfogat, a szisztémás vérnyomása, a vaszkuláris rezisztencia és a perctérfogat disztribúciójának a változását (Papp és Tóth 2007). Ebből a komplex adaptációból a vérnyomást és az erek ellenállását emelem ki. A vértérfogat, a szívfrekvencia növekedése ellenére nem tapasztalunk terhességben vérnyomás emelkedést. Éppen ellenkezőleg, mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás az első trimeszterben csökken, egészen a terhesség feléig, terminusra pedig nagyjából a kiindulási értékhez közelit. Az alacsony vérnyomás oka a csökkent perifériás rezisztencia (Katz és mtsai 1978, Papp és Tóth 2007). A teljes perifériás érellenállás a terhesség alatt csökken, átlagosan a kiindulási érték 70%-ra esik a terminus feléig, majd fokozatosan növekszik, mindegy 20%-kal a terminusig. A vérnyomás enyhe csökkenése és a perctérfogat (a szív frekvencia és a verőtérfogat szorzata) növekedése a teljes perifériás érellenállás csökkenését
21
eredményezi. Ennek kialakulásában jelentős szerepe van az uteroplacentaris keringésnek, de a szisztémás artériás elaszticitás növekedésének is fontos szerepe van (Edouard és mtsai 1998, Papp és Tóth 2007). 1.14. A gesztációs diabetes mellitus és a nagy elsztikus artériák kapcsolata A korábban GDM (previous GDM, pGDM) miatt kezelt nőkben kimutatták a nagy elasztikus artériák merevebbé válását (Hu és mtsai 1998) és az IMT növekedését (Akinci és mtsai 2008, Bo és mtsai 2007, Volpe és mtsai 2008). Az endothel diszfunkciót jelző paraméterek növekedése (C-reaktív protein, CRP; interleukin-6, Il-6; E-selectin; intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1; vascular adhesion molecule-1, VCAM-1; osteoprotegerin, plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1; adipokine, adiponectin) is az artériák károsodásra utal. Tarim és mtsai GDM miatt kezelt terhesekben a cIMT növekedését találták (Tarim és mtsai 2006). Savvidou és mtsai az artériás stiffness fokozódását mutatták ki GDM és T2DM miatt kezelt terhesekben. Ezzel szemben, Hu és mtsai az artériák funkcionális állapotában nem találtak különbséget a gesztációs diabeteses és a normál szénhidrát anyagcseréjű terhesek között (Hu és mtsai 1998).
22
2. Célkitűzések 2.1. Célkitűzések az 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálatában A nagy elasztikus erek korai, még a definitív atherosclerosis kialakulása előtti károsodását jelzik a morfológiai és a funkcionális paraméterek változásai. A legtöbb vizsgálatban azonban vagy csak a morfológiai, vagy csak a funkcionális paramétereket mérték. Fontos megjegyezni, hogy a különböző vizsgálatokat különböző metodikával végezték, így az összehasonlításuk korlátozott értékű. Az utóbbi években megjelentek közlemények, amelyekben mind a morfológiai, mind a funkcionális paramétereket vizsgálták, de ezek eredményei eltérőek (Atabek és mtsai 2006, Giannattasio és mtsai 1999 és 2001, Johansson és mtsai 2003). Az ellentmondást mutató adatok tisztázása érdekében T1DM betegekben és normális szénhidrát anyagcseréjű kontroll személyekben vizsgáltam az ACC-ban a morfológiai (d, IMT, IMCSA) és a funkcionális (Δd, D, C, Str, SI β, Einc, PWV) paramétereket. A fentiek alapján a következő kérdésekre kerestem választ: 1. Kimutatható-e
az
intima-media
réteg
megvastagodása
1-es
típusú
cukorbetegségben és ezt a betegség fennállásának időtartama hogyan befolyásolja? 2. Milyen mértékű funkcionális károsodás mérhető az elasztikus nagyerekben T1DM-ban? 3. Ha a fenti paraméterek változnak, mutatnak-e összefüggést a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal? 4. A betegség fennállásának időtartama befolyásolja-e ezeknek a paramétereknek a változását?
23
2.2. Célkitűzések a gesztációs diabetes mellitus miatt gondozott terhesek vizsgálata során Egyes közlemények szerint már GDM alatt kimutatható a nagy elasztikus artériák morfológiai vagy funkcionális paramétereinek a változása, amelyek szubklinikus atheroscleroticus károsodásra utalnak. A vizsgálatokban különböző paramétereket, különböző
metodikával
és
különböző
terhességi
időpontokban,
különböző
trimeszterekben mértek. Feltételezésünk szerint a terhesség alatt jelentkező glukóz intolerancia időtartama azonban túl rövid periódus ahhoz, hogy kimutatható károsodás alakuljon ki a nagy elasztikus artériákban. Ezek alapján a terhesség 3. trimeszterében GDM miatt gondozott és normál szénhidrát anyagcseréjű kontroll terhesekben vizsgáltam az ACC morfológiai (d, IMT, IMCSA) és funkcionális (Δd, D, C, Str, SI α és β, Einc) jellemzőit. Ezek alapján a következő kérdésekre kerestem választ: 1. Kimutatható-e az ACC-ban az intima-media réteg megvastagodása GDM miatt kezelt és gondozott terhesekben? 2. Okoz-e és ha igen, akkor milyen mértékű funkcionális károsodás mutatható ki GDM-ben az elasztikus nagyerekben?
24
3. Módszerek 3.1. 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálata
3.1.1. Betegek Vizsgálatainkat a Semmelweis Egyetem (SE) Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte. A résztvevők minden esetben írásos tájékoztatást kaptak az elvégzendő vizsgálatról, és beleegyező nyilatkozatot tettek. A vizsgálatba 50 T1DM beteget vontunk be, akiket válogatás nélkül hívtunk be a SE II. sz. Belgyógyászati Klinika Diabetológiai Szakrendeléséről. Kontroll vizsgálati személyeknek 50 életkor-, nem- és BMI alapján illesztett személyt választottunk ki az egyetem egészséges munkatársai és a Neurológiai Klinikán Bell-féle bénulás és gerincbetegség miatt kezelt betegek közül. A kontroll csoportban a DM-t a normál éhomi vércukor értékek és HbA1C alapján zártuk ki. Az érrendszerre kifejtett hatásuk miatt azokat a betegeket kizártuk a vizsgálatból, akiknél makrovaszkuláris komplikáció (korábbi stroke vagy TIA, carotis atherosclerosis, szívinfarctus, perifériás érbetegség) igazolódott, migrénesek voltak, vagy proteinuriájuk volt. Ezt követően 42 T1DM miatt kezelt beteg adatait elemeztük (átlag életkor 34 ± 10 év; 22 férfi és 20 nő). A kontroll csoportban 41 életkor-, nem- és BMI alapján illesztett személy maradt (átlag életkor 34 ± 9 év; 20 férfi és 21 nő). Minden beteg az egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinikájának Diabetológiai Szakrendelésén áll gondozás alatt. A betegek a rutin klinikai protokoll szerint inzulinkezelést kapnak. A circadian inzulin igény (Egység; E) a rövidebb és hosszabb betegség időtartamú csoport között (53 ± 19 vs. 55 ± 14 E, p = 0,71) nem különbözött szignifikánsan. A hipertóniás betegek béta-blokkolót (metoprolol, carvedilol és bisoprolol), Cacsatorna blokkolót (amlodipin), ACE-gátlót (perindopril, enalapril and quinapril), diuretikumot (indapamid, hydrochlorothiazide) és angiotensin receptor blokkolót (irbesartan) kaptak. A hiperlipidaemiás betegeket simvastatinnal vagy rosuvastatinnal kezelték.
25
3.1.2. Protokoll A méréseket 2007. december és 2008. április között végeztük a SE Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet, Humán Cardiovascularis Laboratóriumában. Valamennyi mérésre a kora délutáni órákban, standardizált körülmények között került sor. Az érvizsgálat 2 órával étkezés után történt, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt. A betegek az érkezést követően a tájékoztató és a belegyező nyilatkozat aláírása után betegségükre vonatkozó kérdőívet töltöttek ki (1. sz. melléklet). Ezt követően elhelyezkedtek a vizsgáló ágyon, a mérések fekvő testhelyzetben történtek. Felhelyeztük a mérésekhez szükséges eszközöket, majd megkértük őket, hogy 10-15
percig
nyugalomban
feküdjenek,
hogy
cardiovascularis
paramétereik
stabilizálódjanak. A nyugalmi periódus alatt rendszeres időközönként, de minimum 3 alkalommal megmértük a vérnyomást és a szívfrekvenciát. A protokollt a carotisok ultrahangos vizsgálatával kezdtük, majd a tonometriás méréseket végeztük el. 3.1.3. Az artéria carotis communis vizsgálata Az ACC átmérőjét (d) és az átmérő pulzusszinkron változását (Δd) ultrahangos automatikus falmozgáskövető technikával mértük. A rendszer egy hagyományos ultrahang készülékből (Scanner 2000, PIE Medical, Maastricht, Hollandia) és a hozzákapcsolt speciális számítógépes szoftverből (Wall Track System, PIE Medical, Maastricht, Hollandia) áll (Hoeks és mtsai 1990 és 1997). Az ACC átmérőjét 7,5 MHzes lineáris transzducerrel mértük, a bifurcatiotól 1 cm-re proximalisan. A vizsgálófej mediolateralis vagy lateralis helyzetben volt. A felvétel készítése során először Bmódban, hosszmetszetben vizsgáltuk az ACC-t és úgy állítottuk be a transzducert, hogy az abból kiinduló ultrahang hullámok merőlegesen érjék el az eret. A monitoron a carotis hátsó falán a vér-intima és a media-adventicia határ egy-egy echogén, fehéren fénylő csíkként jelenik meg. Ezt követően a készüléket M-módba kapcsoljuk, amikor az ér egy előre kiválasztott szegmensén (M-vonal) időben vizsgálható az érfal mozgása (7. ábra).
26
7. Ábra. Az ACC osztott képernyős ultrahangos képe. Az ábra bal oldalán B-módban ábrázolódik az artéria. Az ér traszducertől távol eső faláról a nagy akusztikus impedancia-különbséggel rendelkező határfelületekről visszaverődik az ultrahang nyaláb. Ennek megfelelően az artéria elülső és hátsó falán is két-két fényes csík formájában ábrázolódik a vér-intima és a media-adventitia határvonal. A méréseket a hátsó falon végeztük. A pontozott vonal az M-vonal, amely mentén az érfal időbeli mozgását vizsgáljuk. Az ábra jobb oldalán az ACC M-módú felvétele látható a szívciklus függvényében (ld. EKG az ábra alsó részén). A felvétel a SE Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet, Humán Cardiovascularis Laboratóriumában készült.
A mérés az EKG QRS-komplexusával egy időben indul. A mérés indítása után a számítógép összegyűjti, digitalizálja és feldolgozza az M-vonal mentén beérkező ultrahangjeleket. A kiértékelés az adatgyűjtés után (off-line) történik. Ennek első lépéseként a számítógép képernyőjén megjelennek a felvétel első pillanatában beérkező ultrahangos jelek (radiofrekvenciás jelek, RF-jelek). A számítógép automatikusan egyegy markert (mozgatható kurzor) helyez az ér első és hátsó falát reprezentáló RF-
27
jelekre. A marker, és ennek következtében a mintavételezési ablak helyzetét a vizsgáló megváltoztathatja (8. ábra).
8. ábra. Az ér keresztmetszetéről A-módban (amplitúdómoduláció) készült kép (RF-jel) egy adott időpillanatban. A-módban az echo erőssége ábrázolódik a mélység függvényében, az egyes amplitúdók különböző reflexitású felületeket jelentenek. A hátsó falon (16-17 mm mélységben), a két legnagyobb amplitúdójú hullám jelenti a vér-intima (piros nyíl) és a media-adventitia határvonalat (kék nyíl) és a kettő közötti távolság adja az IMT-t. A mérés ezredmilliméter pontosságú (saját felvétel).
Miután a vizsgáló jóváhagyta, vagy pontosította a mintavételezési ablakot, a 2 milliszekundumonként detektált RF-jelek elemzése következik. A mintavételezési ablakon belüli jelek elemzése keresztkorrelációs algoritmus segítségével történik, amely a mozgásban lévő azonos anatómiai képletekről eltérő időpillanatban visszavert ultrahangjelek közti pontosan definiált függvénykapcsolaton alapul. Az automatikus falmozgás követő rendszer algoritmusa lehetővé teszi az első és hátsó érfal mozgásának nagy pontosságú követését. A két fal elmozdulásának különbsége adja meg a
28
disztenziós hullámot, vagyis az érátmérő változását az idő függvényében (9. ábra). Az értékelés során a számítógép meghatározza a QRS-komplexust követő legkisebb érátmérőt, a diasztolés átmérőt és a legkisebb és legnagyobb érátmérő különbségét, a disztenziót.
9. ábra. Az automatikus falmozgáskövető rendszer számítógépes képernyője. A mérési periódus alatt mintavételezett és tárolt ultrahanghullámok disztenziós görbéje látszik. Ezen a görbén 8 szívciklust rögzített a készülék (saját felvétel).
Mindkét oldalon 1 cm-es érszakaszt vizsgáltunk, oldalanként 11 mérést végeztünk. A méréseket 1-1 mm-enként megismételtük, video-dokumentációt is készítettünk. Minden pontban 6 s-os rögzítés történt, ennek megfelelően a szívritmus függvényében 5-8 disztenziós hullámot tudtunk rögzíteni. Az IMT meghatározás végdiasztoléban történt. Ezek alapján összesen 22 (oldalankét 11 pontban) x 5-8 (disztenziós hullám) mérés eredményét átlagoltuk. Minden vizsgálat során EKG-t is regisztráltunk valamely végtagi elvezetésben. Az automatikus falmozgás követő rendszer algoritmusa EKG vezérelve indul. 3.1.4. Az artériás vérnyomás Az érfal-rugalmassági mutatók, azaz a funkcionális paraméterek kiszámításához szükséges ACC nyomást applanációs tonométerrel mértük (SPT-301, Millar Instruments, Houston, Texas), mely a SphygmoCor rendszerhez (AtCor Medical Pty Ltd, Sydney Ausztrália) van kapcsolva. A carotis nyomáshullám kalibrációját az a.
29
brachialis diasztolés és átlagnyomásával végeztük. A tonometriás jel kalibrációja azon a két megfigyelésen alapul, hogy az átlagnyomás a nagy artériákban nem különbözik, tehát a diasztolés nyomás az a. brachialisban és az a. carotisban közel azonos (Kelly és Fitchett 1992) (10. ábra).
10. ábra. Az artéria carotis communis applanációs tonométerrel mért pulzushullám regisztrátuma. A pulzusnyomás (PP az ábrán, de a vizsgálataink során a képletekben ΔP) a szisztolés és a diasztolés nyomás különbségéből számítható ki (saját mérés). 3.1.5. Az artéria carotis funkcionális paramétereinek meghatározása Az érfal-rugalmasság jellemzésére a regisztrált végdiasztolés érátmérő (d), szisztolésdiasztolés érátmérő változás (disztenzió, Δd), az IMT és a carotis pulzusnyomás (szisztolés és diasztolés nyomás különbsége, ΔP) alapján az alábbi paramétereket határoztuk meg:
30
Strain (Str) = 100 × Δd / d, a pulzatilis disztenzióból adódó relatív végdiasztolés érátmérő-változás. Compliance (C) = Δd / ΔP [μm/Hgmm], adott pulzusnyomás hatására bekövetkező abszolút érátmérő-változás. Disztenzibilitás (D) = 2×Δd / (d×ΔP) [10-3/Hgmm], adott pulzusnyomás hatására bekövetkező relatív érátmérő-változás. Stiffness index β (SI β) = ln (szisztolésP/diasztolésP) × d/Δd, a szisztolés és diasztolés nyomások hányadosának és a relatív átmérőváltozás hányadosának természetes alapú logaritmusa. Inkrementális elasztikus modulus (Einc) = [3 x [1+LCSA/IMCSA]] / D [Hgmm], az érfal geometriájától független, tisztán az érfal anyagi tulajdonságát jellemző paraméter (Blacher és mtsai 1998). 3.1.6. Az artéria carotis communis intima-media keresztmetszeti gyűrű Az ACC intima-media keresztmetszeti gyűrű (intima-media cross-section area, IMCSA) egy olyan morfológiai jellemző, amely az IMT-t és a végdiasztolés átmérőt is magába foglalja. Lumen keresztmetszeti területet (lumen cross-section area, LCSA) = π (d/2)2 [μm2], végdiasztoléban mérjük. IMCSA = π (d/2+IMT)2 - π (d/2)2 [μm2]. A regisztrált végdiasztolés érátmérő (d) az intimán belüli lumen átmérőt jelenti. 3.1.7. Pulzushullám terjedési sebesség az aortán A carotis-femoralis pulzushullám terjedési sebesség (pulse wave velocity, PWV) mérése az aorta rugalmasságának becslésére szolgál. Minél merevebb az érszakasz, annál gyorsabban terjed rajta az artériás nyomáshullám, a PWV értéke annál nagyobb lesz. A PWV meghatározásához folyamatos EKG regisztrálás szükséges, valamint az előbb már említett applanációs tonométerrel és a SphygmoCor rendszerrel az ACC-on és az a. femoralison mért pulzushullám. A pulzushullámok és a velük egy időben felvett EKG alapján a carotis-femoralis transit idő (Δt) kiszámítását a program végezte a ceruzatranszducer talppontjainak és az EKG R-hullámainak időkülönbségéből (EKG-kapuzás). A terjedési idő az EKG R-hullám és a mérési ponton regisztrált pulzushullám talppontja
31
között eltelt idő. A készülék meghatározza a proximális, azaz carotis (Δtc) és a distalis, azaz femoralis (Δtf) mérési pontok terjedési idejét. A carotis (Δtc) és a femoralis (Δtf) terjedési idők különbsége a tiszta tranzitidő (Δt = Δtf - Δtc). Ezzel a mérési módszerrel kiküszöbölhető a szív elektromechanikai kapcsolási idejéből fakadó pontatlanság. A carotis-femoralis
mérési
pontok
távolságának
meghatározása
standardizált
hosszmérővel történt és 3 mérésből állt: 1. carotis mérési pont – jugulum távolság, 2. jugulum – köldök távolság, 3. köldök – femoralis mérési távolság. A pulzushullám által megtett út a következő képlet alapján számítható ki: s = (2+3)-1 [m]. A PWV számítását a szoftver végezte el az alábbi képlet alapján: s / Δt [m/s]. 3.1.8. Antropometriai paraméterek Minden betegnél lemértük a testmagasságot (m) és a testsúlyt (kg). Ebből kiszámítottuk a testtömeg indexet (body mass index, BMI). BMI = testtömeg / testmagasság2 [kg/m2] 3.1.9. Laboratóriumi vizsgálatok Minden vizsgálati személynél (kontroll egyén és T1DM-es betegek) vérvétel történt a kora reggeli időpontban. A vérvétel minden esetben éhgyomorral történt, mielőtt a betegek bevették a gyógyszereiket. Az alábbi laboratóriumi paramétereket vizsgáltuk: éhomi vércukor, HbA1C, szérum koleszterin, HDL-koleszterin, triglicerid, LDL-koleszterin, fehérvérsejt szám, Creactív protein, húgysav, fibrinogén, cystatin C, B-típusú natriureticus peptid (BNP), thyreoida-stimuláló hormone (TSH). A vizeletben meghatároztuk a mikro- és makroalbuminuria fennállását. A vér- és vizeletvizsgálat az érvizsgálatok előtt vagy után történt 7 napon belül. 3.1.10. Kardiovaszkuláris rizikófaktorok A kardiovaszkuláris rizikófaktorokat kérdőív segítségével térképeztük fel (hipertónia, szívbetegség, dohányzás, hiperlipidémia, perifériás artériás betegség, migrén, stroke, alkoholfogyasztás). A rizikófaktorokra vonatkozó határértékeket a hazai ajánlásoknak megfelelően fogadtuk el (Szakmai irányelvek 2011).
32
A dohányzás és az alkoholfogyasztás értékelése a beteg saját bevallása alapján történt. A dohányzás standardizálására az alábbi képletet használtuk: Csomag x év (db x év), vagyis NPackYr (number of pack years) = naponta elszívott cigaretta csomagok száma szorozva a dohányos évek számával. Az alkoholfogyasztást a nemzetközileg elfogadott egység/nap (units/day, U/day) alapján adtuk meg. Ez a mérőszám figyelembe veszi az elfogyasztott ital mennyiségét és alkoholtartalmát is (Miller és mtsai 1991). 3.1.11. A diabetes mellitus fennállásának hossza A diabéteszeseket a betegség fennállásának időtartama alapján két csoportba osztottuk (≤ / > 10 év) és az ACC morfológiai és funkcionális jellemzőit az alábbi 3 csoportba soroltuk: kontroll, T1DM ≤ 10 év és T1DM > 10 év. A cukorbetegekben a betegség fennállásának időtartama 15 ± 10 év volt, 19 betegben a betegség időtartam legfeljebb 10 év, 23 betegben pedig hosszabb ( >) volt, mint 10 év. 3.1.12. Statisztikai elemzés Az ACC-ban mért paramétereket minden betegben a jobb és baloldalon mért adatok átlagértékében adtuk meg. Az eredményeket az átlag ± SD (standard deviáció) formában határoztuk meg. A kardiovaszkuláris rizikófaktorok gyakoriságát Fisher teszttel vizsgáltuk. A folyamatos eloszlású paraméterek normalitását Shapiro-Wilk teszttel ellenőriztük. A normál eloszlású értékeket variancia-analízissel (ANOVA) értékeltük. Az érparaméterek további feldolgozásánál Tukey post hoc tesztet végeztünk. A nem normál eloszlású mintákban Mann-Whitney tesztet és Spearman Rank Order korrelációs tesztet végeztünk. A carotisok morfológiai és funkcionális jellemzőinek független prediktorait többváltozós elemzéssel, általános lineáris modell alkalmazásával határoztuk meg. A többváltozós elemzésbe azok a paraméterek kerültek, amelyek előzőleg az egyváltozós Spearman korrelációs
teszt
alapján szignifikáns
eredményt
adtak. Ebből
a
feldolgozásból a kontroll személyeket kihagytuk, a diabétesz időtartamát pedig folyamatos változóként értékeltük. A szignifikancia határát az általában használt p < 0,05 értékben határoztuk meg.
33
A statisztikai elemzéseket a Statistica for Windows v8.0 (StatSoft, Inc, Tulsa, OK) programcsomag segítségével végeztük el.
34
3.2. Gesztációs diabetes mellitus miatt kezelt terhesek vizsgálata
3.2.1. Betegek Vizsgálatainkat a SE Etikai Bizottsága és az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte. A résztvevők minden esetben írásos tájékoztatást kaptak az elvégzendő vizsgálatról, és beleegyező nyilatkozatot tettek. Huszonöt gesztációs diabéteszes (átlagéletkor 33 ± 4 év) és 17 normál szénhidrát anyagcseréjű terhes nőt (átlagéletkor 31 ± 5 év) vizsgáltunk. A vizsgált terhesek között ikerterhesség nem volt. A kontroll terhes csoport életkor és BMI szerint volt illesztve. Minden vizsgálati alanynál a terhesség 24. és 28. hete között elvégezték a 75 g-os OGTT tesztet, és ennek alapján diagnosztizálták a GDM-t. Minden terhest a SE I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján gondoztak. A terhességi diabéteszes nők kezelése pedig a SE II. sz. Belgyógyászati Klinikájának Diabetológiai Szakrendelésén történt.
3.2.2. Protokoll A méréseket 2008. október és 2009. december között végeztük a SE Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet, Humán Cardivascularis Laboratóriumában. A vizsgálatokat a 3. trimeszter 34. és 36. hete között végeztük el. Valamennyi mérésre a kora délutáni órákban, standardizált körülmények között került sor. A terheseket 2 órával étkezés után vizsgáltuk, a mérés napján egyikük sem fogyasztott alkohol- vagy koffeintartalmú italt. Az érkezést követően a tájékoztatás és a belegyező nyilatkozat aláírása után kérdőívet töltöttek ki (2. sz. melléklet). Ezt követően a protokoll mindenben megegyezett a 3.1.2. pontban leírtakkal. 3.2.3. Az artéria carotis communis vizsgálata Az ACC vizsgálata annyiban különbözött a 3.1.3. pontban leírtakhoz képest, hogy a vizsgálatot a bal ACC-on végeztük el, mivel az előrehaladott terhesség miatt a terhesek nehezen tudtak a hátukon feküdni, és igyekeztünk lerövidíteni a vizsgálat idejét. A mérés a bifurcatio alatt kb. 1 cm-rel történt és 1 cm-es érszakaszt vizsgáltunk. A vizsgálatokat 7,5-10 MHz-es lineáris vizsgálófejjel (L10-5, 40mm, Picus Pro, Esaote,
35
Hollandia) végeztük, első lépésben az ACC-t B-módban detektáltuk. Ezt követően váltottunk át az automatikus falmozgáskövető rendszerre. A radiofrekvenciás (RF) jeleket a készülék automatikusan analizálta (Art.Lab, Esaote, Hollandia) (Reneman és mtsai 2005). A szoftver B-módban 30 Hz-es képfrissítési frekvenciával dolgozott. Minden egyes frissített képben 128 parallel A-módú RF mérés történik nyalábonként 21 μm-es feloldással. Az RF szignálok elemzését a beépített szoftver online végezte. A szívciklus függő disztenzió kimutatása már EKG trigger nélkül történt. Az Art.Lab készülék szoftvere az utolsó 6 s-ban mért átmérő adatokat tárolja. A beteg szívfrekvenciájától függően a 6 s alatt 4-7 szívciklust mér. A mért adatokat (d, Δd, cIMT) csak abban az esetben rögzítettük, ha a 6 s alatt történt méréseknél a standard deviáció 100 μm-nél kevesebb volt. Minden terhesben 3 mérés átlagolásával határoztuk meg a cIMT-t, az átmérőt és Δd-t. Ezt követően a „gyors B-mód” alkalmazásra váltottunk és meghatároztuk a disztenzió függvényében a SI α-t. A „gyors B-mód” vizsgálat (Picus Pro) során a kép frissítési frekvenciája 651 Hz-zel történik. A jobb időbeni felbontás érdekében a párhuzamos RF-sugarak számát 128-ról 64-re csökkenti a berendezés. Az ACC vizsgálata 2 cm-es szakaszon, 16 mérési helyen történik, egy-egy mérési hely térbeli felbontása 1,7 μm. Az adatrögzítés 6 s-os periódusokban történt. Minden alkalommal 3 mérés eredményeit átlagoltuk (11. ábra).
36
Age: 24
Age: 45
d: 7.0 mm d: 605 m QCS: 1.9
d: 7.5 mm d: 281 m QCS: 4.0
11. ábra. A képen az ACC-ban mért SI α (quality carotid stiffness, QCS) vizsgálata látható, amit az Art.Lab program segítségével végeztünk. A narancssárga vonalak az ACC falát határolja, a sárga vonal a lumen közepén helyezkedik el. A merőleges szaggatott piros vonal, a mintavételi ablak határát jelenti. A kép alsó és felső részén látható kék vonalak, melyek az artérián kívülre esnek, mutatják az ér tágulékonyságát. A tágulékonyságot jelző index a készülék képernyőjén QCS (dimenzió nélküli paraméter) formájában jelenik meg (amit a vizsgálatok alatt SI α néven használtunk). A bal oldali ábrán látszik, hogy a 24 éves betegben a QCS 1,9; míg a jobb oldali képen az idősebb, 45 éves betegben pedig 4,0. A kék vonalak jól ábrázolják, hogy a fiatalabb betegben az ér tágulékonyabb (azaz úgy kell elképzelni, hogy diasztoléban a kék vonal összefekszik a narancssárga vonallal, szisztoléban pedig kitágul). Ha az artériafal merevebbé válik, akkor a tágulékonyság kisebb, azaz a kék vonal kevésbé távolodik el a narancssárga vonaltól, tehát a nagyobb számérték merevebb érfalat jelez. A felvétel a SE Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet, Humán Cardiovascularis Laboratóriumában készült.
37
3.2.4. Az artériás vérnyomás A mérések a 3.1.4. pontban leírtakkal megegyezik. 3.2.5. Az artéria carotis funkcionális paramétereinek meghatározása A
paraméterek
meghatározása
a
3.1.5.
pontban
leírtakkal
megegyezik,
de
meghatároztuk a stiffness index (SI) α-t is. SI α = ln (szisztolésP / diasztolésP) x A/ΔA, a szisztolés és diasztolés nyomások hányadosának és az ér keresztmetszeti területváltozás hányadosának természetes alapú logaritmusa. Az ér keresztmetszeti területét az Art.Lab szoftver automatikusan meghatározza. 3.2.6. Antropometriai paraméterek A 3.1.8. pontban leírtakkal megegyezően történt. 3.2.7. Laboratóriumi vizsgálatok Az érvizsgálatok előtt vagy után, de 7 napon belül laboratóriumi vizsgálatokat is végeztünk. Minden terhesnél a vérvétel kora reggeli időpontban, éhgyomorral történt, mielőtt még bevették a gyógyszereiket. Az alábbi paramétereket vizsgáltuk: éhomi vércukor, HbA1C, szérum koleszterin, HDLkoleszterin, triglicerid, LDL-koleszterin, fehérvérsejt szám, C-reactív protein, húgysav, TSH. 3.2.8. Kardiovaszkuláris rizikófaktorok A kardiovaszkuláris rizikófaktorokra a kérdőív segítségével kérdeztünk rá, azonos módon, mint a 3.1.10. pontban. 3.2.9. Statisztikai elemzés A statisztikai elemzés a 3.1.11. pontban leírtakkal megegyezik.
38
4. Eredmények 4.1. Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálata 4.1.1. A vizsgálati betegek klinikai jellemzői A vizsgálatban résztvevő betegek és kontroll személyek klinikai jellemzőit a 2. táblázat mutatja be. A vizsgálat tervezésekor 50 diabetészes (TIDM) és 50 nem diabéteszes beteget váltogattunk be. A csoportok között a diabéteszen kívül, a többi kardiovaszkuláris rizikófaktorban (hipertónia, szívbetegség, hiperlipidémia, perifériás érbetegség, migrén, stroke, alkoholfogyasztás és dohányzás) nem volt szignifikáns különbség. Később, a makrovaszkuláris komplikációk lehetősége miatt az adatok feldolgozásakor már nem számítottuk be azokat a betegeket, akiknél korábban stroke, transiens ischaemiás attack, carotis plaque, szívbetegség, perifériás érbetegség, vagy migrén szerepelt az anamnézisükben. A dibéteszes szövődmény megléte miatt azokat a betegeket is kizártuk az értékelésből, akiknél mikro- vagy makroalbumuria volt. Emiatt végül 41 kontroll személy és 42 T1DM beteg eredményeit értékeltük (2. táblázat). A vizsgálati csoportok nem, életkor és BMI alapján is megfelelően voltak illesztve. A szisztolés vérnyomás (125 ± 14 vs. 132 ± 15 Hgmm, p = 0,031), az átlag vérnyomás (90 ± 10 vs. 94 ± 9 Hgmm, p = 0,040) és szívfrekvencia (72 ± 12 vs. 81 ± 14 ütés/min, p = 0,002) szignifikánsan magasabb volt a diabéteszes csoportban.
39
2. táblázat. A vizsgálati betegek klinikai jellemzői Kontroll
T1DM
N (férfi / nő) Életkor (évek) BMI, kg/m² Szisztolés RR (Hgmm) Diasztolés RR (Hgmm) Közép RR (Hgmm) Szívfrekvencia (ütés/min) DM időtartam (évek) Napi inzulin (E/nap)
41 ( 20 / 21 ) 34 ± 9 23 ± 3 125 ± 14 72 ± 8 90 ± 10 72 ± 12 0 0
42 ( 22 / 20 ) 34 ± 10 25 ± 5 132 ± 15* 75 ± 7 94 ± 9* 81 ± 14* 15 ± 10 55 ± 15
P NS 0,858 0,072 0,031* 0,082 0,040* 0,002* NA NA
Rizikó faktorok (n) Hipertónia Szívbetegség Hyperlipidaemia Perifériás érbetegség Migrén Stroke / TIA Alkohol Dohányzás (NPackYr)
6 0 4 0 0 0 1 6,62 ± 4,27
7 0 2 0 0 0 3 5,84 ± 7,32
NS NS NS NS NS NS NS NS
Az eredményeket az átlag ± SD (standard deviáció) formában adtuk meg. *p < 0,05 (ANOVA, Fischer teszt) BMI: testtömeg index (body mass index), RR: vérnyomás (Riva-Rocci) Dohányzás (NPackYr), évenkénti csomag számot jelenti (NumerPack x Year)
Ezt követően a diabéteszes betegeket a betegség időtartama alapján két csoportba osztottuk:
1. a T1DM időtartam ≤ 10 év (n = 19, 8 férfi és 11 nő) 2. a T1DM időtartam > 10 év (n = 23, 14 férfi és 9 nő)
Ez alapján a kontroll csoporttal (n = 41) együtt három csoport adatait hasonlítottuk össze. A betegség időtartam alapján szétválasztott diabéteszes betegek klinikai jellemzői között és a rizikófaktorok között sem volt szignifikáns különbség (3. táblázat).
40
3. táblázat. A vizsgálati személyek klinikai jellemzői, a T1DM betegek a diabétesz fennállásának időtartama alapján felosztva (≤ / > 10 év) Kontroll
T1DM ≤ 10 év T1DM > 10 év
p (ANOVA)
p (≤/>10 év)
n (férfi/nő)
41 ( 20 / 21 )
19 ( 8 /11 )
23 (14 / 9 )
-
-
Életkor (év)
34 ± 10
31 ± 7
37 ± 12
0,134
0,059
BMI, kg/m²
23 ± 3
25 ± 5
25 ± 5
0,173
0,649
Szisztolés RR (mmHg)
125 ± 14
129 ± 12
134 ± 17
0,053
0,279
Diasztolés RR (mmHg)
72 ± 8
74 ± 7
76 ± 8
0,164
0,413
Közép RR (mmHg)
90 ± 10
93 ± 8
96 ± 10
0,073
0,294
Szívfrekvencia (ütés/min)
72 ± 12
82 ± 12
81± 15
0,008*
0,909
DM időtartam (év)
0
7±3
21 ± 9
NA
<0,0001
Circadian Insulin (E/nap)
0
53 ± 19
55 ± 14
NA
0,71
Hipertónia
6
3
4
NS
NS
Szívbetegség
0
0
0
NS
NS
Hyperlipidaemia
4
2
0
NS
NS
Perifériás érbetegség
0
0
0
NS
NS
Migrén
0
0
0
NS
NS
Stroke / TIA
0
0
0
NS
NS
0,7
0,5
0,9
NS
NS
Rizikó faktorok (n)
Alkohol fogyasztás (E/nap) Dohányzás (db/nap) Dohányzás (NPackYr)
12
6
9
NS
NS
6,62±4,27
6,58 ± 4,61
5,34 ± 8,93
NS
NS
Az eredményeket az átlag ± SD (standard deviáció) formában adtuk meg. *p < 0,05 BMI: testtömeg index (body mass index), RR: vérnyomás (Riva-Rocci) p (ANOVA) a három oszlop összehasonlítására vonatkozik. Az utolsó oszlopban a p a rövid (≤ 10 év) és hosszú (> 10 év) időtartamú T1DM csoportok összehasonlításának az eredményét mutatja be.
4.1.2. Laboratóriumi paraméterek A laboratóriumi vizsgálatok eredményeit a 4. táblázat összegzi. A diabéteszes betegek intenzív inzulin terápiát kaptak, ami napi négyszeri inzulinadagolást jelent. Az éhomi vércukor és a glikozilált haemoglobin mind a rövid (≤ 10 év), mind a hosszú (> 10 év) időtartamú T1DM csoportban szignifikánsan magasabb volt a kontroll csoporthoz képest. A fehér vérsejtszám minden csoportban a normál tartományon belül volt, de a teljes, még betegség időtartam alapján szét nem válogatott diabétesz csoportban (n = 42)
41
szignifikánsan magasabb volt (6,68 ± 1,84 vs. 7,51 ± 1,84 mmol/l, p < 0,043). A többi laboratóriumi paraméterben nem volt szignifikáns különbség a csoportok között.
4. Táblázat. A vizsgálati személyek laboratóriumi eredményei Kontroll
T1DM ≤ 10 év
T1DM > 10 év
p (ANOVA)
p (≤/> 10 év)
glukóz (mmol/l)
4,68 ± 0,47
7,36 ± 4,31
8,23 ± 3,74
< 0,0001*
0,484
HbA1c (%)
5,35 ± 0,35
7,73 ± 2,00
7,81 ± 1,22
< 0,0001*
0,877
FVS (G/l)
6,68 ± 1,84
7,94 ± 2,34
7,17 ± 1,24
0,053
0,192
CRP (mg/l)
1,47 ± 2,80
2,82 ± 2,38
1,73 ± 1,90
0,150
0,107
koleszterin (mmol/l)
4,59 ± 0,74
4,58 ± 1,31
5,02 ± 1,61
0,180
0,223
triglicerid (mmol/l)
1,10 ± 0,59
1,15 ± 0,83
1,11 ± 0,78
0,962
0,872
HDL-C (mmol/l)
1,42 ± 0,38
1,55 ± 0,56
1,58 ± 0,45
0,326
0,809
LDL-C (mmol/l)
2,75 ± 0,72
2,64 ± 1,10
2,90 ± 1,04
0,646
0,433
fibrinogén (g/l)
2,93 ± 0,58
3,05 ± 0,75
3,08 ± 0,79
0,853
0,967
242 ± 72
233 ± 85
235 ± 71
0,886
0,929
47,91 ± 40,02
31,64 ± 25,71
33,38 ± 45,37
0,295
0,901
cystatin C (mg/l)
0,79 ± 0,11
0,69 ± 0,16
0,78 ± 0,16
0,088
0,115
TSH (mIU/l)
1,55 ± 0,61
1,46 ± 1,05
2,07 ± 2,25
0,284
0,304
húgysav (µmol/l) BNP (pg/ml)
Az eredményeket az átlag ± SD (standard deviáció) formában adtuk meg. *p < 0,05 p (ANOVA) a három oszlop összehasonlítására vonatkozik. Az utolsó oszlopban a p a rövid (≤ 10 év) és hosszú (> 10 év) időtartamú T1DM csoportok összehasonlításának az eredményét mutatja be.
4.1.3. Az artéria carotis communis strukturális és funkcionális jellemzői Az első lépésben a kontroll személyek (n = 41) és a T1DM (n = 42) betegek érparamétereit hasonlítottuk össze. A morfológiai jellemzők közül a T1DM csoportban az IMT (523 ± 55 vs. 567 ± 89 µm, p = 0,008), és az IMCSA (11,60 ± 1,81 vs. 13,08 ± 3,02 mm2, p = 0,008) szignifikáns mértékben nagyobb volt a kontroll csoporthoz képest. A funkcionális paraméterek közül a SI β (5,58 ± 1,24 vs. 7,08 ± 2,69, p=0,002) és a PWV (6,00 ± 0,82 vs. 6,61 ± 1,56 m/s, p=0,027) volt szignifikánsan nagyobb a diabéteszes csoportban, ami az érfal merevebbé válására utal. A többi morfológiai
42
paraméter, mint a d (6497 ± 555 vs. 6667 ± 651 µm, p= 0,205), LCSA (33,52 ± 5,88 vs. 35,46 ± 7,58 mm2, p=0,199) és a többi funkcionális jellemző, mint a Δd (574 ± 153 vs. 526 ± 132 µm, p = 0,137), Str (8,86 ± 2,04 vs. 7,97 ± 1,92 %, p = 0,054), C (13,75 ± 3,87 vs. 12,10 ± 4,41 µm/Hgmm, p = 0,73), D (4,06 ± 1,31 vs. 3,69 ± 1,43 10-3/Hgmm, p = 0,227), Einc (3,36 ± 1,26 vs. 3,91 ± 1,62 Hgmm, p = 0,089) szignifikánsan nem különbözött a csoportok között. Ugyanakkor minden esetben megfigyelhető az érparaméterek változásainak az a tendenciája (vagyis a Δd, Str, C és D alacsonyabb, míg a d, Einc magasabb a T1DM csoportban), ami a cukorbetegekben az érfal károsodását jelzi.
4.1.4. A morfológiai és funkcionális paraméterek változása a diabétesz időtartama szerint A diabészes fennállásának (≤ / > 10 év) alapján képzett két csoport és a kontroll csoport érparamétereinek az eredményeit az 5. táblázat foglalja össze. A variancia-analízis alapján a három csoport összehasonlításakor a d, az IMT, az LCSA, az IMCSA, a SI β és a PWV különbözött szignifikánsan. A táblázat utolsó oszlopában tüntettük fel a rövid (≤ 10 év) és hosszú (> 10 év) betegség időtartamú csoportok összehasonlításának az eredményeit. Ez alapján a d, az LCSA, az IMCSA szignifikánsan nagyobb volt a 10 évnél hosszabb ideje diabéteszes betegekben.
43
5. táblázat. Az ACC strukturális és funkcionális paraméterei. A T1DM betegek eredményeit a betegség fennállásának hossza alapján két csoportba osztottuk ( ≤ / > 10 év) Kontroll
T1DM ≤ 10 év
T1DM > 10 év
p (ANOVA)
p (≤/>10 év)
d (µm)
6497 ± 555
6450 ± 433
6847 ± 750
0,047*
0,048*
Δd (µm)
574 ± 153
526 ± 111
527 ± 150
0,333
0,981
IMT (µm)
523 ± 55
539 ± 63
590 ± 101
0,003*
0,067
LCSA (mm²)
33,52 ± 5,88
32,94 ± 4,43
37,54 ± 9,01
0,039*
0,049*
IMCSA (mm²)
11,60± 1,81
11,97 ± 1,98
14,01 ± 3,43
0,001*
0,027*
Strain (%)
8,86 ± 2,24
8,18 ± 1,61
7,79 ± 2,15
0,131
0,513
C (µm/Hgmm)
13,75 ± 3,87
12,93 ± 4,77
11,41 ± 4,07
0,102
0,272
D (10ˉ³/Hgmm)
4,06± 1,31
4,04 ± 1,51
3,41 ± 1,33
0,166
0,163
Stiff.Index, β
5,58 ± 1,24
6,54 ± 2,04
7,52 ± 3,11
0,003*
0,250
Einc (Hgmm)
3,36 ± 1,26
3,57 ± 1,27
4,19 ± 1,84
0,092
0,220
PWV (m/s)
6,00 ± 0,82
5,90 ± 0,92
7,20 ± 1,74
0,0002*
0,005*
Az eredményeket az átlag ± SD (standard deviáció) formában adtuk meg. *p < 0,05 p (ANOVA) a három oszlop összehasonlítására vonatkozik. Az utolsó oszlopban a p a rövid (≤ 10 év) és hosszú (> 10 év) időtartamú T1DM csoportok összehasonlításának az eredményét mutatja be.
A két diabéteszes csoport (≤ / > 10 év) eredményeit ezt követően Tukey post hoc analízissel is összehasonlítottuk.
Ezzel a matematikai módszerrel az IMCSA volt
szignifikánsan nagyobb a 10 évnél hosszabb ideje diabéteszes csoportban. Ha a kontroll csoportot hasonlítottuk össze a 10 évnél hosszabb ideje cukorbetegek eredményeivel, akkor az IMCSA mellett a cIMT is szignifikánsan nagyobb a post hoc összehasonlításnál (12. ábra). A PWV szignifikásan nagyobb volt a hosszabb betegség időtartamú csoportban a 10 évnél rövidebb ideje cukorbetegek PWV-jéhez képest. A PWV mellett a SI β is szignifikánsan nagyobb volt a kontroll és a 10 évnél hosszabb ideje diabéteszes csoport post hoc összehasonlításával (13. ábra). A többi funkcionális paraméter vizsgálatakor szignifikáns különbség nem volt a csoportok között.
44
p = 0,067
p = 0,08
p = 0,96
p = 0,002
p = 0,07
p = 0,69
p = 0,0008
p = 0,021
p = 0,85
12. ábra. A diabéteszes és kontroll csoportban az A) ábrán az érátmérő, a B) ábrán az IMT és a C) ábrán az IMCSA eloszlását ábrázoltuk. A T1DM csoportot a diabétesz fennállásának időtartama alapján két csoportba osztottuk (≤ / > 10 év). A variancia analízis a A) ábrán p < 0,05; a B) ábrán p < 0,005; a C) ábrán pedig p = 0,001. Az eredményeket átlag ± SD (standard deviáció) és 95%-os confidencia intervallum formában adtuk meg. Az oszlopok között a Tukey post hoc teszt p értékét adtuk meg. ■ átlag, □ átlag ± SD, І átlag ± 0,95 CI
45
p = 0,002
p = 0,30 p = 0,23
p = 0,0005
p = 0,0016
p = 0,95
13. ábra. A diabéteszes és kontroll csoportban az A) ábrán a stiffness index, a B) ábrán a PWV eloszlását ábrázoltuk. A T1DM csoport a diabétesz fennállásának időtartama alapján két csoportba osztottuk (≤ / > 10 év). A variancia analízis a A) ábrán p < 0,005, a B) ábrán pedig p < 0,001. Az eredményeket átlag ± SD (standard deviáció) és 95%-os confidencia intervallum formában adtuk meg. Az oszlopok között Tukey post hoc teszt p értékét adtuk meg. ■ átlag, □ átlag ± SD, І átlag ± 0,95 CI
46
4.1.5. A klinikai-, a laboratóriumi- és az érparaméterek közötti kapcsolat 1-es típusú cukorbetegekben Az egyváltozós Spearman korrelációs tesztet csak a diabéteszes betegekben végeztük el és a betegség időtartama, mint folyamatos változó szerepelt. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.
6. Táblázat. Egyváltozós Spearman korrelációs teszt eredménye a T1DM betegekben (n = 42) Életkor r p d ( m) IMT ( m) IMCSA (mm²) SI PWV (m/s)
BMI r p
Sziszt.RR Időtartam FVS r p r p r p
TG r p
LDL-C r p
0,20
0,216 0,31 0,044 0,31 0,042 0,27 0,087 0,24 0,132 0,15 0,345 0,34 0,027
0,21
0,185 0,26 0,092 0,09 0,562 0,26 0,091 0,01 0,963 0,20 0,198 0,41 0,007
0,15
0,330 0,27 0,079 0,20 0,197 0,31 0,048 0,36 0,718 0,16 0,309 0,44 0,003
0,34
0,026 0,29 0,062 0,09 0,562 0,25 0,115 0,14 0,363 0,22 0,162 0,40 0,008
0,54 0,0002 0,52 0,0004 0,42 0,005 0,55 0,0002 0,16 0,325 0,40 0,009 0,33 0,04
A táblázatban az r és p értékeket tüntettük fel. A p < 0,05 értékeket vastagított számokkal emeltük ki. r: Spearman korrelációs koefficiens p < 0,05 Ezt követően csak a korábbi kiértékelés során szignifikáns eltéréseket mutató paramétereket, a d-t, az IMT-t, az IMCSA-t, SI β-t és PWV-t vizsgáltuk. A szignifikáns eredményeket, mint független változókat vizsgáltuk tovább „general linear model” –lel és az eredményeket a 7. táblázat mutatja be. Ezek alapján a szisztolés vérnyomás volt a d szignifikáns mértékű független prediktora. Az LDL-koleszterin az IMT-nek; az IMCSA-nak pedig az LDL-koleszterin és a betegség időtartam; a SI β-nak az LDLkoleszterin, az életkor; a PWV-nek pedig az életkor, a szisztolés RR és a betegség időtartam volt a független prediktora. A BMI, a FVS és a TG egyik érparaméter esetében sem számít jelentős befolyásoló tényezőnek T1DM betegekben.
47
7. Táblázat. Az ACC morfológiai és funkcionális jellemzőinek a prediktorai többváltozós analízissel (general linear model) a T1DM betegekben (n = 42) Életkor
BMI
p
F
F
p
d ( m)
-
IMT ( m) IMCSA (mm²)
-
-
-
SI
7,85
Sziszt.RR F
P
0,53 0,471 5,99 0,020
0,008
Időt. F
p
FVS F
TG
p
F
LDL-C P
F
p
-
-
-
1,34
0,255
-
-
-
-
6,81
0,013
-
-
4,56 0,039
-
-
7,00
0,012
-
-
-
-
-
7,68
0,008
PWV (m/s) 28,22 <0,0001 1,45 0,236 9,76 0,004 4,52 0,041
-
0,20 0,654 0,0005 0,983
Azokat a paraméterek néztük meg a többváltozós analízissel, amelyeket a 6. táblázatban a Spearman féle egyváltozós korrelációs teszttel szignifikánsnak találtunk. A többváltozós elemzéssel szignifikánsnak talált értékeket (p > 0,05) vastagított számokkal emeltük ki.
4.2. Gesztációs diabetes mellitus miatt kezelt terhesek vizsgálata 4.2.1. A vizsgálat betegek klinikai jellemzői A vizsgálatban részt vevő gesztációs diabéteszes és kontroll terhesek klinikai jellemzőit a 8. táblázat mutatja be. A gesztációs diabetes mellitus miatt gondozott terhesek közül 12-en 15 (1-78) Egység inzulint kaptak naponta és 200 g szénhidrát tartalmú diétát tartottak. Tizenhárom terhes pedig nem igényelt inzulinkezelést, napi 180-200 g szénhidrát tartalmú diétával fenntartható volt a normoglycaemia. A GDM-os terhesekben a HbA1C jó glycaemiás kontrollt (5,36
0,47 mmol/l) bizonyított.
A diabéteszen kívül, a többi kardiovaszkuláris rizikófaktor hasonló eloszlást mutatott a két csoportban. A kontroll terhesek közül 3 migrénes és 1 hipertóniás volt. A hipertóniás terhest methyldopával kezelték. A GDM-es csoportban 4 terhesnek volt migrénes fejfájása és 1 terhesnél hyperlipidaemia volt ismert. Szívbetegség, dohányzás,
48
perifériás artériás betegség vagy korábbi stroke nem volt a vizsgált terhesek között. Az alkoholfogyasztás elenyésző mértékű volt mindkét csoportban (0,1 vs. 0,2 E/nap). A két csoportban a szülés terminusában a gesztációs korban sem volt különbség. Az újszülöttek között makroszómia, váll-elakadás vagy más szülési trauma nem fordult elő. A császármetszések előfordulása sem különbözött szignifikáns mértékben a csoportok között. Perinatalis halálozás nem fordult elő egyik csoportban sem és az 5 perces Apgar érték is normális volt. Mindkét csoportban egy-egy terhesnél fordult elő preeclampsia.
8. Táblázat. A vizsgálatai betegek klinikai jellemzői, kiegészítve az újszülöttek paramétereivel
Kontroll
Életkor (év) BMI, kg/m² Szisztolés RR (Hgmm) Diasztolés RR (Hgmm) Közép RR (Hgmm) Császármetszés (n) Preeclampsia Nullipara Grav.s.(hét)
GDM
p
n = 17 Anyai paraméterek
n = 25
31 ± 5 27 ± 4 116 ± 11 70 ± 13 86 ± 11 6 1 10 39 ± 1 Újszülöttek paraméterei
33 ± 4 28 ± 4 117 ± 8 68 ± 8 84 ± 9 11 1 16 39 ± 1
0,093 0,424 0,995 0,681 0,698 NS NS NS NS
3290 ± 362 13 / 12 10 ± 0
0,306 NS NS
Testsúly (g) Nem (lány / fiú) Apgar érték 5 perc
3445 ± 512 8/8 9±1
Az eredményeket az átlag ± SD (standard deviáció) formában adtuk meg. BMI: testtömeg index (body mass index), RR: vérnyomás (Riva-Rocci) Grav.s. (graviditas septem): szüléskor a terhességi idő, hetekben megadva.
49
4.2.2. Laboratóriumi paraméterek A laboratóriumi vizsgálatok eredményeit a 9. táblázat összegzi. Az OGTT elvégzésekor a 0. percben mért vércukor érték mind a két csoportban normális értékű volt, de statisztikailag a GDM-es csoport értékei szignifikáns mértékben magasabbak voltak. A 120. percben mért vércukorértékek természetesen szignifikáns különbséget mutattak. A GDM diagnosztizálást követően diétát és/vagy intenzív inzulinkezelést vezettek be. A megfelelő kezelést bizonyítja, hogy a 3. trimeszterben elvégzett kontroll vizsgálatnál a GDM-es csoportban is a normál tartományon belül volt az éhomi vércukor és a HbA1C is. Összehasonlítva a GDM-es és a kontroll csoport éhomi vércukor és a HbA1C értékeit, szignifikáns különbség nem volt az adatok között, hasonlóan a többi laboratóriumi eredményhez.
50
9. Táblázat. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Kontroll
GDM
p
24 – 28. terhességi hét 4,56 ± 0,60 5,04 ± 0,33 0,006* 6,18 ± 0,84 9,62 ± 1,64 < 0,0001*
OGTT 0 min (mmol/l) OGTT 120 min (mmol/l) 34 – 36. terhességi hét glükóz (mmol/l) HbA1c (%)
4,99 ± 0,51 4,79 ± 0,61 5,33 ± 0,27 5,36 ± 0,47
0,368 0,846
FVS (G/l) CRP koleszterin (mmol/l) triglicerid (mmol/l) HDL-C (mmol/l) LDL-C (mmol/l) húgysav (µmol/l) TSH (mIU/l)
10,06 ± 2,88 2,99 ± 1,15 4,09 ± 0,70 1,60 ± 0,60 1,67 ± 0,17 2,51 ± 0,48 197 ± 56 2,33 ± 0,70
0,635 0,070 0,441 0,353 0,167 0,400 0,424 0,813
10,45 ± 2,13 2,45 ± 1,68 5,14 ± 0,94 2,08 ± 0,97 1,53 ± 0,33 2,53 ± 0,87 216 ± 65 2,23 ± 0,65
Az eredményeket az átlag ± SD (standard deviáció) formában adtuk meg. *p < 0,05 HbA1C: glikozilált haemoglobin A1C, CRP: C-reaktív protein, FVS: fehér vérsejtszám, HDL-C: HDL-koleszterin, LDL-C: LDL-koleszterin, TSH: thyreoidea stimuláló hormon
51
4.2.3. Az arteria carotis communis strukturális és funkcionális jellemzői Az érparaméterek eredményeit a 10. táblázat foglalja össze. A statisztikai elemzés után sem a morfológiai (d, cIMT, IMCSA), sem a funkcionális (Δd, ΔP, Strain, C, D, SI α és β, Einc) paraméterek között nem találtunk szignifikáns különbséget a GDM-es és a kontroll csoport között. Az eredmények azonban egyöntetűen azt a tendenciát mutatják, hogy a morfológiai paraméterek nagyobbak a GDM-es csoportban. A funkcionális paraméterek közül a Δd, Strain, C, D a GDM-es csoportban alacsonyabb, míg a SI α és β, valamint az Einc is magasabb. Ezek az eltérések minden esetben az érfal rugalmatlanságára utalnak a GDM-es terhesekben.
10. Táblázat. A gesztációs diabétesz mellitus miatt kezelt és kontroll terhesekben, az ACC-ban mért morfológiai és funkcionális paraméterek
Kontroll
GDM
P
6364 ± 481
6470 ± 490
0,554
456 ± 96
465 ± 71
0,737
IMCSA (mm²)
7,83 ± 1,87
8,71 ± 1,46
0,140
LCSA (mm²)
23,03 ± 5,11
24,44 ± 3,94
0,378
483 ± 134
407 ± 118
0,115
40 ± 6
41 ± 9
0,766
Strain (%)
7,42 ± 1,94
6,41 ± 1,77
0,252
C (µm/Hgmm)
12,25 ± 4,39
10,36 ± 2,99
0,145
D (10ˉ³/Hgmm)
3,76± 1,29
3,26 ± 0,88
0,189
Stiff.Index, α (-)
3,40 ± 0,84
3,84 ± 1,09
0,250
Stiff.Index, β (-)
7,38 ± 2,23
8,12 ± 2,33
0,381
Einc (Hgmm)
1,13 ± 0,51
1,23 ± 0,42
0,544
d (µm) cIMT (µm)
Δd (µm) P (Hgmm)
Az eredményeket az átlag ± SD (standard deviáció) formában adtuk meg. d: végdiasztolés átmérő, d: disztenzió, P: carotis pulzusnyomás, cIMT: az ACC-ban mért intima-media vastagság, LCSA: lumen keresztmetszeti átmérő, IMCSA: intimamedia keresztmetszeti gyűrű átmérő, C: compliance, D: disztenzibilitás, SI: stiffness index, Einc: inkrementális elasztikus modulus
52
5. Megbeszélés 5.1. Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálata Vizsgálatunkban arra kerestük a választ, hogy T1DM betegekben a nagy elasztikus artériákban kimutatható-e morfológiai vagy funkcionális károsodás már a manifeszt makrovaszkuláris károsodások megjelenése előtt. Olyan T1DM betegeket vizsgáltunk, akiknél atheroscleroticus szövődmény, vagy azzal kapcsolatba hozható betegség (kimutatható carotis plakk, perifériás artériás betegség, korábbi stroke vagy szívinfarktus) előzetesen nem volt. Eredményeink azt mutatták, hogy a morfológiai jellemzők közül a d, az IMT és az IMCSA, míg a funkcionális paraméterek közül a SI β és a PWV jelzi a korai makrovaszkuláris károsodást. Az irodalmi adatoknak megfelelően (Barcetta és mtsai 2009, Fülesdi és mtsai 1997), ha a cukorbetegség fennállása
alapján
a
betegeket
felosztjuk
10
évnél
rövidebb
és
hosszabb
betegségtartamra, akkor a különböző paraméterek eltérően jelzik az artériák korai károsodását. Rövidebb, azaz ≤ 10 év T1DM fennállásánál statisztikailag nem szignifikáns mértékben, de az IMT és a SI β növekedését figyelhetjük meg. Hosszabb, azaz > 10 év T1DM betegség után inkább az IMCSA és a PWV változása szembetűnő. 5.1.1. Patofiziológiai magyarázat A vizsgálat eredményeinek hátterében számos patofiziológiai magyarázat állhat. Hayden és mtsai arról számoltak be, hogy a metabolikus szindróma, az inzulin rezisztencia és a manifeszt 2-es típusú diabetes mellitus is hajlamosít az atherosclerosis kialakulására, ezekben a betegségekben mintegy felgyorsul az atherosclerosis folyamata. Ezen anyagcsere betegségekben olyan metabolitok jönnek létre, amelyek reaktív oxigén gyökök kialakulásához vezetnek és így a redox stressz játszik szerepet a diabéteszes atherosclerosis kialakulásában és progressziójában. Az artériákban természetesen az endothelium és az intima helyezkedik el a véráramhoz közelebb, ezáltal kritikus helyet jelent a reaktív oxigén gyökök számára, melyek itt fejtik ki az atherosclerosis és az úgynevezett intimopathia szempontjából kedvezőtlen hatásukat (Hayden és Tyagi 2002). Fokozott oxidatív stresszt és megnövekedett IMT-t találtak krónikusan hemodializált és hemodialízist megelőző stádiumban lévő urémiás betegekben, amely
53
alátámasztotta az oxidatív stressz és az atherosclerosis közötti összefüggést (Dursun és mtsai 2008). Ezek a mechanizmusok feltehetően szerepet játszhatnak az 1-es típusú diabéteszes makrovaszkuláris szövődmények kialakulásában is. A hosszabb betegség fennállás pedig elősegíti a szövődmények kialakulását. 5.1.2. Az artéria carotis communis átmérőjének a változása Nagyszámú 20 és 43 év közötti, fiatal személy kohort vizsgálata alapján igazolták, hogy az ACC átmérő férfiakban szignifikánsan nagyobb, mint a nőkben. Ebben a tanulmányban kimutatták, hogy a cIMT-hez hasonlóan az afroamerikai emberekben is szignifikánsan nagyobb az átmérő a fehérbőrűekben mért értékekhez képest (Ruan és mtsai 2009). A korábbi vizsgálatokkal ellentétben nem csak az IMT-t mértük, mint morfológiai paramétert. Az ACC-ban az ér hosszmetszetében meghatározott IMT mellett az ér átmérőjét (d) és a keresztmetszetben mért intima-media gyűrűterületet is meghatároztuk. Baumann és mtsai normoglycaemiás vizsgálati betegekben, akikben az Ncarboxymethyllysine emelkedett volt, az ACC-ban megnövekedett átmérőt találtak változatlan aorta stiffness mellett (Baumann és mtsai 2009). Az N-caboxymethyllysine egy nem keresztreagáló késői glycatios végtermék (advanced glycation endproduct, AGE) és az atherosclerotikus léziókban kimutatható. Kialakulásában a glycoxidationak és a lipid peroxidationak van szerepe (Schleicher és mtsai 2005). Ez a metabolit a hyperglycaemia eredményeként nagyobb mennyiségben fordul elő diabéteszes betegek vérében és szöveteiben. Az ACC átmérőjének a növekedését magyarázhatja az elasztikus rostok qualitatív változása, ennek következtében az ér rugalmatlanná válik. A rostok károsodását a lokális glycoxidatio és lipid peroxidatio okozhatja (Baumann és mtsai 2009). Az ACC átmérőjének a növekedése, az atherosclerosis kezdeti stádiumában, még a plakkok kialakulása előtti adaptációs képességet (ún. remodelling) jelenti (Sugarawa és mtsai 2005). Az artériák átmérőjét általában a stenosisnak megfelelő érterületekben mérik. Ezzel összefüggésben poststenoticus kompenzatórikus növekedése ismert. JensenUrstad és mtsai eredményei azt mutatják, hogy az ACC átmérője korrelál a
54
kardiovaszkuláris rizikófaktorok közül a szisztolés vérnyomással, a BMI-vel és a lipidekkel. Munkájukban összefüggést találtak a carotis d és a vércukor szint változása között. Eredményeik azt mutatják, hogy a megnövekedett carotis átmérő egy olyan regulációs mechanizmust jelent, amely már a remodelling adaptációs folyamata előtt kimutatható és emiatt az érátmérő (d) rizikófaktorként értékelhető (Jensen-Urstad és mtsai 1999). Eredményeink ezzel a megfigyeléssel párhuzamba állíthatóak, miszerint a vizsgálat során a diabéteszes betegeknél még nem volt kimutatható carotis plakk, és a szisztolés vérnyomás a d független prediktora volt. Ez az eredmény alátámasztja azt a megfigyelést, hogy az IMT mellett az IMCSA mérésének is jelentősége van, mivel az IMCSA egy olyan paraméter, mely az IMT mellett a d-t is magába foglalja. 5.1.3. Az intima-media réteg vastagság és az intima-media keresztmetszi gyűrű Irodalmi adatok szerint T1DM-ban már gyermekkorban és serdülőkorban is kimutatható az IMT megvastagodása (Atabek és mtsai 2006, Frost és Beischer 1998, Järvisalo és mtsai 2002, Rodrigez és mtsai 2007, Yamasaki és mtsai 1994). Harrington és mtsai T1DM gyerekekben kimutatták, hogy az aortában mért IMT az atherosclerosis korai markere, vagyis a carotisban mérhető IMT változása előtt már kiszélesedik (Harrington és mtsai 2010). 2003-ban pedig felnőtt T1DM betegekben is leírták az IMT megvastagodását (Nathan és mtsai 2003). Számos közleményben kimutatták, hogy a szisztolés vérnyomás korrelál a carotis IMT-vel (Atabek és mtsai 20061, Järvisalo és mtsai 2002, Paulettio és mtsai 1999, Weber 2002). A saját vizsgálatunkban bár mind a szisztolés, mind az átlag vérnyomás szignifikánsan magasabb volt az T1DM betegek között, a többváltozós analízis szerint a szisztolés vérnyomás nem volt független prediktora az IMT-nek. Ennek egyik oka az is lehet, hogy a vérnyomás értékek relatíve alacsonyak voltak és a vérnyomás ingadozása is szűk határok között volt (2. és 3. táblázat). Valójában a betegeknek csak 17%-a, míg a kontroll személyeknek csak 15%-a volt hipertóniás. 5.1.4. Az érfal merevségének vizsgálata, a stiffness index és a pulzushullám terjedési sebesség A korai, úgynevezett preklinikai atherosclerosis kimutatására nem elegendő csak a morfológiai eltéréseket megvizsgálni, érdemes a funkcionális paraméterekkel is
55
foglalkozni. Az irodalomban eltérő eredményeket olvashatunk, hogy az egyes betegségcsoportokban hogyan változnak a funkcionális paraméterek. Aizawa és mtsai azt találták, hogy metabolikus szindrómában az ACC-ban a disztenzibilitás csökken, de a SI β nem változik (Aizawa és mtsai 2009). Giannattasio és mtsai T1DM betegekben, akiknek sem mikrovaszkuláris, sem makrovaszkuláris szövődményük nem volt, három eltérő érterület (arteria radialis, ACC, aorta abdominalis) vizsgálata során az IMT és a disztenzibilitás szignifikáns eltérését találták (Gianattasio és mtsai 1999). Az artériás érfal rugalmatlansága más patomechanizmus útján alakul ki, mint az IMT megvastagodása (Budge és Gosling 2004, Gosling és Budge 2003, Seward és O’Rouke 2004, Wadwa és Rowers 2005). Az artériás rugalmatlanság fokozódása, vagyis a tágulékonyság csökkenése általában jobban érinti az aortát és a proximalis nagy elasztikus ereket, míg a perifériás muszkuláris artériák kevésbé érintettek (O’Rouke és mtsai 2002). Munkánkban perifériás érterületen nem mértünk rugalmasságot. A funkcionális paramétereket a carotison mértük, de az aorta rugalmasságát jellemző PWV-t is meghatároztuk. A non-invazív mérési technika miatt a carotico-aorto-femoralis PWV-t vizsgáltuk, amely a nagy elasztikus erek funkcionális állapotára utal és szignifikáns különbséget találtunk a rövid- és hosszú betegség időtartamú csoport között. A PWV csak 10 évnél hosszabb betegség fennállás után növekedett. Lacy és mtsai a saját méréseinkhez hasonló technikával, applanációs tonométerrel vizsgálták a carotico-femoralis PWV-t és mind T1DM-ban, mind T2DMban szignifikánsan nagyobb PWV-t találtak, míg az augmentációs index nem mutatott szignifikáns eltérést (Lacy és mtsai 2004). T1DM-es gyerekekben gyorsan kivitelezhető vizsgálatnak találták az arteria radialison mért tonometriás eljárást és ezzel a módszerrel szignifikánsan eltérő, fokozott stiffness-t detektáltak (Haller és mtsai 2004). Meglepő módon saját vizsgálatunkban a PWV a 10 évnél rövidebb betegség fennállású csoportban a kontroll személyekben mérthez hasonló értéket mutatott (13. ábra), tehát saját megfigyeléseink ellentétesek a gyerekkori és serdülőkori cukorbetegekben közölt adatokkal, hiszen náluk a betegség időtartam még valószínűleg 10 évnél nem hosszabb. Szignifikáns mértékben nagyobb PWV-t csak a 10 évnél hosszabb ideje cukorbetegekben találtunk. Több tényező, így az életkor, a szisztolés vérnyomás és a betegség időtartam is szignifikáns mértékben befolyásolja a PWV-t.
56
5.1.5. Az LDL-koleszterin hatása Az atherosclerosis kialakulásának egyik első momentuma az LDL-koleszterin lerakódása a subendothelialis részben (Lusis 2000). Bár saját munkánkban az LDLkoleszterin szint a normál tartományon belül volt mind a diabéteszes, mind a kontroll személyekben, mégis azt találtunk, hogy a T1DM csoportban az IMT, IMCSA és SI független prediktora volt. A kontroll csoportban 4 beteget, a T1DM csoportban 2 beteget kezeltek hiperlipidaemia miatt. Eredményeink alapján az LDL-koleszterin független prediktora mind a morfológiai, mind a funkcionális jellemzőknek. Saját munkánkkal is igazoltuk, azt az irodalomban ismert tényt, hogy az LDL-koleszterinnek jelentős szerepe van az atherogenezisben. 5.1.6. A vizsgálat korlátai 1. Az egyik probléma, a viszonylag alacsony betegszám. Ennek az oka az, hogy nehéz felnőtt T1 diabéteszes betegek között olyanokat találni, főleg a hosszabb ideje betegek között, akiknél nincs diabéteszes szövődmény. Ennek tükrében, viszont a vizsgálat erősségének tekinthető, hogy a vizsgált betegeknek nem volt makrovaszkuláris komplikációja. A normál cystatin-C szint pedig a normál vesefunkciót igazolja. 2. Az IMT mérést az ACC-ban, a hátsó falon végeztük el. A vizsgált betegekben plakk nem volt és a legjobb képminőséget választottuk a méréshez. Számos protokoll, technikai ajánlás olvasható az irodalomban. A 2007-ben publikált Mannheim féle intima-media réteg mérés konszenzusát vettük alapul a méréseinkhez (Touboul és mtsai 2007) és azt ültettük át az automatikus falmozgáskövető módszerre.
57
5.2. Gesztációs diabetes mellitus miatt kezelt terhesek vizsgálata Vizsgálatunk alapján a GDM miatt megfelelően kezelt, normoglycaemiás terhesekben a 3. trimeszterben az artéria carotis communisban nem lehet kimutatni sem morfológiai, sem funkcionális károsodást, amely ebben a szénhidrátanyagcsere-zavarban korai makrovaszkuláris szövődményre utalna. 5.2.1. Az intima-média réteg vastagsága Az endothelium és az intima is kiemelkedően fontos helyen helyezkedik el az atherosclerosis szempontjából. Kezdeti károsodását intimopathiának nevezik, a károsodás szempontjából a diabetes során képződő reaktív oxigén gyököknek a szerepe jól ismert (Hayden és Tyagi 2002). Non-invazív vizsgálatokkal megnövekedett cIMT-et találtak évek óta fennálló T2DM és újonnan felfedezett 2-es típusú diabéteszes betegekben (Ataoglu és mtsai 2009, Temelkova-Kurktschiev és mtsai 1999). T1DM miatt gondozott gyerekekben és serdülőkben is kimutatták a cIMT megvastagodását (Atabek és mtsai 2006, Frost és Beischer 1998, Järvisalo és mtai 2002, Rodrigez és mtsai 2007, Trigona és mtsai 2010). Fiatal, korábban GDM (pGDM) miatt kezelt nőkben kimutatták az intima-media réteg még normál határon belüli kiszélesedését a kontroll, a terhesség alatt normál szénhidrát-anyagcseréjű terhesek érfalához képest (Akinci és mtsai 2008, Bo és mtsai 2007, Volpe és mtsai 2008). Érdekes módon, normál terhesség alatt is megfigyelhető, hogy a cIMT - még normál határon belül -, de az 1. és a 3. trimeszter között kiszélesedik, de a szülést követően visszaalakul (Sator és mtsai 1999, Visontai és mtsai 2002). Preeclampsiás terhesekben a 3. trimeszterben a kontroll terhes csoporthoz képest is nagyobb IMT megvastagodást mutattak ki, amelyet az oedemakészséggel, a permeabilitás fokozódásával magyaráztak. Postpartum elvégzett kontroll vizsgálatok alapján ez az eltérés reverzibilisnek bizonyult (Mersich és mtsai 2005). Tarim és mtasai GDM miatt kezelt terhesekben a 25 ± 1 héten, azaz a 2. trimeszterben végeztek ultrahangos méréseket és szignifikánsan megvastagodott intimamedia
réteget
találtak.
Érdekes
azonban,
hogy
a
vizsgálatokat
a
GDM
diagnosztizálásához szükséges időpontban, vagyis az OGTT időpontjában végezték el. Munkájukkal a szoros glycaemiás kontroll fontosságára hívták fel a figyelmet, noha a 3. trimeszterben már nem végeztek újabb IMT mérést (Tarim és mtsai 2006). Saját munkánkban a 3. trimeszterben, a 34-36. héten mértünk és mind a gesztációs
58
diabéteszesek, mind a kontroll terhesek normoglycaemiásak voltak. Tarim és mtsai által publikált vizsgálat és saját munkánk nem állítható párhuzamba, de utalhat arra, hogy a GDM megfelelő kezelése, a jó glycaemiás kontoll elérésével megelőzhető az IMT kiszélesedése. Másrészről feltételezhető, hogy a már a 2. trimeszterben megvastagodott cIMT reverzibilis lehet, ha terheseknél sikerül fenntartani a normoglycaemiát. 5.2.2. Az artéria carotis communis átmérője Az ACC átmérőjének a megnövekedése, vagyis az ér kitágulása összefüggésben van az elasztikus rostok károsodásával. A szénhidrátanyagcsere-zavarban is képződő lokális glycoxidatio és lipid perixidatio is szerepet játszik a rostok károsodásában (Baumann és mtsai 2009). Vizsgálatainkkal azt találtuk, hogy az átmérő és az IMCSA (az átmérőt is figyelembe vevő paraméter) nagyobb volt a GDM csoportban, bár szignifikáns különbség nem volt. Feltelezzük, hogy a GDM-ban fennálló 10-14 hetes szénhidrát anyagcsere-zavar túl rövid időtartam, hogy az átmérő változása kialakulhasson. 5.2.3. Az artéria carotis communis fukcionális paraméterei Munkánkban a nagy elasztikus artériák morfológiai paraméterei mellett a funkcionális jellemzőket is vizsgáltuk. Haller és mtsai már 1-es típusú diabéteszes gyerekekben kimutatták az artériás stiffness fokozódását. Méréseiket az artéria radialison végezték és megállapították, hogy gyerekekben is gyorsan elvégezhető eljárásról van szó (Haller és mtsai 2004). Ismert, hogy a keringési rendszer is alkalmazkodik a normál terhességhez, és ennek részeként változik az erek feszülése. A vénafal tónusa fokozódik, ezáltal fokozódik a szív előterhelése, míg az aorta stiffness csökken, vagyis az aorta rugalmasabbá válik, tehát a szív utóterhelése csökken (Edouard és mtsai 1998). Magyar munkacsoportok mérései szerint normál terhesség alatt az artériás disztenzibilitás növekszik, vagyis az ér tágulékonysága fokozódik. Ezzel szemben az ACC-ban az artériás stiffness fokozódását, vagyis az ér merevebbé válását találták. Ennek hátterében a carotis specifikus, az általános érrendszertől eltérő változását feltételezték (Mersich és mtsai 2005, Visontai és és mtsai 2002). Egészséges terhesekben a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkenésével párhuzamosan kimutatható a makrovaszkuláris compliance javulása. Kóros terhességben, például preeclamsiában igazolták, hogy a szisztémás artériás compliance növekedése elmarad (Thadhani és mtsai 2001). Mersich
59
és mtsai preeclamsiás terhesekben a 3. trimeszterben az IMT növekedése mellett az ACC-ban az ér merevebbé válását találták a normál terhes csoporthoz képest. Ennek hátterében elsősorban a megnövekedett pulzusnyomás (ΔP) állt. Az IMT-hez hasonlóan a funkcionális paraméterek is javultak a postpartum vizsgálat során, tehát az érfal rugalmatlansága is reverzibilis eltérésnek bizonyult (Mersich és mtsai 2005). Hu és mtsai korábban GDM miatt gondozott nőket vizsgáltak 2-4 évvel a szülést követően és azt találták, hogy az artériás stiffness szignifikáns mértékben nagyobb volt a korábban diabéteszes nőkben, mint a terhesség alatt normál szénhidrát-anyagcseréjű személyekben (Hu és mtsai 1998). Savvidou és mtsai GDM és T2DM miatt kezelt terhesekben fokozott artériás stiffness-t találtak (Savvidou és mtsai 2010). Korábbi publikációkban azonban ezzel ellentétes eredményeket találtunk (Hu, Björklund és mtsai 1998). Saját méréseink szerint a megfelelően kezelt, normoglycaemiás gesztációs diabéteszesek és a kontroll terhesek funkcionális érparaméterei között nem volt szignifikáns különbség. Az
artériás
stiffness-szel
jellemzett
funkcionális
érfal
károsodás
az
atherosclerosis folyamatától eltérő módon alakul ki (O’Rouke és mtsai 2002, Wadwa és Rowers 2005). Az artériák merevebbé válása sokkal inkább érinti az aortát és a proximális nagy elasztikus artériákat, és sokkal kevésbé van hatással a perifériás muszkuláris artériákra (O’Rouke és mtsai 2002). Savvidou és mtsai már korábban is idézett munkájukban azt találták, hogy T2DM miatt kezelt terhesekben mind az arteria carotis és az arteria radialis között mért PWV, mind a carotico-aorto-femoralis PWV növekedett. GDM miatt gondozott terhesekben csak a carotico-radialis PWV-t találták nagyobbnak. Az anyai augmentációs index-t mindkét diabéteszes terhes csoportban nagyobbnak találták, amely a kisebb muszkuláris artériák érintettségére utal (Savvidou és mtsai 2010). Saját méréseinkkel a funkcionális paraméterekben sem tudtunk szignifikáns különbséget kimutatni a két terhes csoport között, bár minden jellemző az érfal rugalmatlanná válására utal a gesztációs diabéteszes csoportban. Feltételezhető, hogy a szénhidrátanyagcsere-zavar pár hetes fennállása nem elegendő az artériák rugalmatlanná válásához. A normál terhesség alatt észlelt artériás rugalmasság fokozódása pedig ellentétesen hat a diabétesz károsító hatásával.
60
5.2.4. A vizsgálat korlátai 1. Az irodalmi adatok és saját munkánk alapján is hasznos lenne az intraindividualis változásokat megfigyelni a terhesség alatt, vagyis legalább kétszer elvégezni az artériás és laboratóriumi vizsgálatokat. Hasznos lenne a terhesség után is megismételni – legalább 5 évvel később - a vizsgálatokat, amikor a T2DM manifesztálódása a leggyakoribb. 2. A GDM szűrése, a diagnózis felállítása a 2. trimeszter végén, a 24-28. hét között történik, emiatt nagyon rövid periódus áll rendelkezésre, hogy az artériás mérések megtörténjenek. 4. A terhesekben végzett ismételt vizsgálatoknak azonban etikai kérdése is van, és feltehetően a terhesek sem egyeznének bele a vizsgálatokba. 5. Az eredmények értékelésénél figyelembe kell venni a relatíve kis esetszámot. 6. Az érkárosodás mértékének megítélését nehezíti, hogy GDM-os betegeink mind normoglycaemiásak voltak, ami a célértéknek megfelelő gondozást igazolja. Emiatt csak feltételezhető, hogy emelkedett vércukor, HbA1C mellett esetleg más eredményt kaptunk volna.
61
6. Következtetések 6.1. Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt kezelt betegek vizsgálatának következtetései 1. A legtöbb publikációtól eltérően, ahol vagy a morfológiai, vagy a funkcionális jellemzőket vizsgálták a nagy elasztikus artériákban, saját munkánkban mindkét jellemzőt mértük. A paralel vizsgálatokat hasznosnak tartjuk a korai makrovaszkuláris károsodások megfigyelésében. 2. A fiatal felnőtt korú T1DM betegekben 10 évnél hosszabb betegség fennállás után mutatható ki szignifikáns eltérés a morfológiai és funkcionális paraméterekben. 3. Miután a diabéteszes betegeket rövid (≤ 10 év) és hosszú betegség (> 10 év) fennállás szerint két csoportba osztottuk, azt találtuk, hogy az érátmérő (d), az IMCSA és a PWV csak hosszabb betegség fennállás (> 10 év) után mutattak szignifikáns eltérést. Ezzel ellentétben a SI β és az IMT már viszonylag rövidebb betegség fennállás (≤ 10 év) után is - de még statisztikailag nem szignifikáns mértékben - változott. 4. Eredményeink rámutatnak az IMCSA jelentőségére. Ez a morfológiai paraméter az IMT mellett a d-t is magába foglalja. 5. A morfológiai és funkcionális paramétereket befolyásoló tényezők is eltérőek. A korai makrovaszkuláris eltérések szempontjából prediktív értéke az életkornak, a szisztolés vérnyomásnak, a betegség időtartamának és az LDL-koleszterinnek van. Tehát saját munkánkkal is igazoltuk, hogy az LDL-koleszterinnek jelentős szerepe van a korai makrovaszkuláris eltérések kialakulásában, amely korrelál az atherogenezisben ismert szerepével.
6.2. A gesztációs diabetes mellitus miatt kezelt nők vizsgálata 1. A korábbi vizsgálatokkal, irodalmi adatokkal ellentétben saját munkánk során mind a strukturális, mind az érrugalmassági paramétereket vizsgáltuk GDM miatt gondozott terhesekben. Mindkét jellemzőt ugyanazon az érterületen, az ACC-on mértük. 2. Az eredmények azt mutatták, hogy a GDM-os csoportban az ACC-ban szignifikáns mértékben nem mutatható ki az artériában sem morfológiai, sem a funkcionális eltérés, bár minden paraméter a korai károsodásnak megfelelő irányba változik.
62
3. Megfelelően kezelt, gondozott, azaz normoglycaemiás gesztációs diabéteszesekben nem mutatható ki az elasztikus nagy artériákban korai károsodás. Másrészről azonban feltételezhető, hogy a szénhidrátanyagcsere-zavar ilyen rövid idejű fennállása nem elegendő az artériákban kimutatható változások kialakulásához.
63
Összefoglalás Napjainkban növekszik a diabéteszes betegekben a kardiovaszkuláris szövődmények morbiditásának és mortalitásának abszolút és relatív rizikója. Az abszolút rizikó 1-es típusú diabéteszes (T1DM) betegekben alacsonyabb, mint T2DM-ban, de a relatív rizikó még mindig 10-szerese a nem diabéteszes, hasonló életkorú populációhoz képest. A terhesség alatt fellépő, vagy akkor kórismézett cukorbetegség a gesztációs diabetes (GDM). Posztpartum a normál glükóz tolerancia általában visszaáll, de évekkel később gyakrabban alakul ki 2-es típusú diabetes mellitus. Irodalmi adatok szerint T1DM és GDM miatt gondozott betegekben is kialakul makroangiopathiás eltérés, de az eredmények ellentmondásosak. A mai preventív orvosi szemléletnek megfelelően fontos a nagyér károsodás mielőbbi kimutatása. Az IMT megvastagodása a nagy elasztikus artériákban az atherosclerosist megelőző, szubklinikai állapotot jelenti. A nagyerek elaszticitásának, rugalmasságának csökkenése pedig független kardiovaszkuláris rizikófaktor. A legtöbb vizsgálatban a korai érkárosodást jelző paraméterek közül vagy csak a morfológiai, vagy csak a funkcionális jellemzőket mérték. Az utóbbi években ugyan megjelentek közlemények, amelyekben a morfológiai és a funkcionális paramétereket is vizsgálták, de ezek eredményei ellentmondásosak. Ennek tisztázása érdekében T1DM és GDM betegekben és normális szénhidrát anyagcseréjű kontroll személyekben vizsgáltuk az ACC-ban a morfológiai (d, IMT, IMCSA) és a funkciolális (Δd, D, C, Str, SI, Einc, PWV) paramétereket. A fiatal felnőtt korú T1DM betegekben 10 évnél hosszabb betegség fennállás után mutatható ki szignifikáns eltérés a morfológiai és funkcionális paraméterekben. Kimutattuk, hogy a betegség fennállásának hossza szerint az egyes paraméterek változása eltérő képet mutat. A korai makrovaszkuláris eltérések szempontjából prediktív értéke van az életkornak, a szisztolés vérnyomásnak, a betegség időtartamának és az LDL-koleszterinnek. A GDM miatt kezelt terhesekben az ACC-ban sem a morfológiai, sem a funkcionális paraméterekben nem volt szignifikáns eltérés. Tehát a megfelelően kezelt, gondozott, azaz normoglycaemiás gesztációs diabéteszesekben nem mutatható ki az elasztikus nagy artériákban korai károsodás.
64
Summary
Cardiovascular disease (CVD) continues to be the leading cause of morbidity and mortality in patients with diabetes mellitus. The absolute risk of CVD is lower in patients with type 1 diabetes than in those with type 2 diabetes, but the relative risk of CVD still increases more than 10-fold in type 1 diabetic patients compared to nondiabetic persons of similar age. Gestational diabetes mellitus (GDM) is defined as glucose intolerance that appears or is first recognized during pregnancy. After delivery the carbohydrate-intolerance disappears, but there is high risk of developing type 2 diabetes mellitus (T2DM) within few years. According to the literature macroangiopathy can be observed in patients with T1DM and GDM, but the results are controversial. From the preventive point of view the detection of macrovascular disorders is very important. Increased intima-media thickness (IMT) of the large elastic vessels is an early marker of the atherosclerotic process. Arterial stiffness represents cardiovascular risk. In most studies only either morphological or functional parameters were examined as early signs of atherosclerosis. In the past few years, there have been studies published examining morphological and functional characteristics, but the results are inconclusive. For clarification purposes both morphological (d, IMT, IMCSA) and functional (Δd, D, C, Str, SI, Einc, PWV) parameters were examined in T1DM and GDM patients comparing control subjects with normal carbohydrate-tolerance. In conclusion, significant morphological and functional alterations of large elastic vessels could be detected in young adult type 1 diabetic patients after 10 years of disease duration. There are differences in the time course of evolution of these characteristics. Age, systolic blood pressure, duration of DM and LDL-cholesterol were independent predictor of early macrovascular alterations. Neither significant morphological nor significant functional changes of large elastic vessels could be detected in well treated GDM pregnant. Effective glycemic control in women with GDM may help to prevent early damage of large elastic arteries.
65
Irodalomjegyzék 1. Aizawa K, Shoemaker JK, Overend TJ, Petrella RJ. (2009) High-normal blood pressure, impaired glucose regulation and metabolic syndrome have variable impact on central artery stiffness. Diabetes Res Clin Pract 81: 72-78. 2. Akinci B, Demir T, Celtik A, Mustafa B, Yener S, Ozcan MA, Yuksel F, Secil M, Yesil Sl. (2008) Serum osteoprotegerin is associated with carotid intima media thickness in women with previous gestational diabetes. Diabetes Res Clin Pract 82: 172-178. 3. American Diabetes Association. (2011) Diagnosis and Calssification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 34(Suppl 1): S62-69. 4. Ang C, Lumsden MA. (2001) Diabetes and the maternal resistance vasculature. Clin Sci 101: 719-729. 5. Atabek ME, Kurtoglu S, Pirgon O, Baykara M. (2006) Arterial wall thickening and stiffening in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 74: 33-40. 6. Atabek ME, Pirgon O, Kurtoglu S, Imamoglu H. (2006) Evidence for an association between type 1 diabetes and premature carotid atherosclerosis in childhood. Pediatr Cardiol 27: 428-433. 7. Ataoglu HE, Saler T, Uzunhasan I, Yenigun M, Yigit Z, Temiz LU, Saglam Z, Cetin F, Kumbasar B, Sar F. (2009) Additional value of carotid artery intimamedia thickness in cardiovascular risk assessment by Framingham risk-score in type 2 diabetes: a retrospective cohort study. J Diabetes 1: 188-193. 8. Barchetta I, Sperduti L, Germano G, Valiante S, Vestri A, Fraioli A, Baroni MG, Cavallo MG. (2009) Subclinical vascular alterations in young adults with type 1 diabetes detected by arterial tonometry. Diabetes Metab Res Rev 25: 756761. 9. Baumann M, Richart T, Sollinger D, Pelisek J, Roos M, Kouznetsova T, Eckstein HH, Heemann U, Staessen JA. (2009) Association between carotid diameter and the advanced glycation endproduct Nε-Caboxymethyllysine (CML). Cardiovasc Diabetol 6;8: 45
66
10. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams D (2009). Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes: a systemic review and meta-analysis. Lancet 373: 1773-1779. 11. Ben-Haroush A, Yogev Y, Hod M. (2004) Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with type 2 diabetes. Diabet Med 21: 103-113. 12. Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME, London GM. (1998) Carotid arterial stiffness as a predictor of cardiovascular and all-cause mortality in end-stage renal disease. Hypertension 32: 570-574. 13. Bo S, Valpreda S, Menato G, Bardelli C, Botto C, Gambino R, Rabbia C, Durazzo M, Cassader M, Massobrio M, Pagano G. (2007) Should we consider gestational diabetes a vascular risk factor? Atherosclerosis 194: e72-79. 14. Budge MM, Gosling RG. (2004) Terminology for describing the elastic behavior of arteries. Hypertension 43: e25-26. 15. Carrington ER, Shuman CR, Reardon HS. (1957) Evaluation of the prediabetic state during pregnancy. Obstet Gynecol 9: 664-669. 16. Cockcroft JR, Webb DJ, Wilkinson IB. (2000) Arterial stiffness, hypertension and diabetes mellitus. J Hum Hypertens 14: 377-80. 17. Crouse JR. (2006) Monitoring pharmaceutical internventions with conventional ultrasound (IMT).
In: Carotid Disease, edited by Gillard J, Graves M,
Hatsukami T, Yuan C. Cambridge University Press 2006; P. 430-50. 18. Csányi A, Egervári Á, Nagy Z. (1997) Intima-mediavastagság és az ischaemiás stroke prognózisa. Agyéretegségek 3:.5-7. 19. Csányi A, Egervári Á. (1996) Simple clinical method of average intima-media thickness measurement in the common carotid artery. VASA 25: 242-248. 20. Csányi A, Egervári Á. (1995) Új módszer az artéra carotis comunis intimamedia rétegvastagságának ultrahangos mérésére. Ideggyógy Sz 48: 260-265. 21. Csányi A, Egervári Á, Nagy Z. (2001) Influence of hypertension and smoking as the single vascular risk factors on the intima-media thickness. Eur J Epidemioology 17: 855-861. 22. Djaberi R, Schuijf JD, de Koning EJ, Rabelink TJ, Smit JW, Kroft LJ, Pereira AM, Scholte AJ, Spaans M, Romijn JA, de Roos A, van der Wall WW, Jukema JW, Bax JJ. (2009) Usefulness of carotid intima-media thickness in patients with
67
diabetes mellitus as a predictor of coronary artery disease. Am J Cardiol 104: 1041-1046. 23. Dorman JS, Laporte RE, Kuller LH, Cruickshanks KJ, Orchard TJ, Wagener DK, Becker DJ, Cavender DE, Drash AL. (1984) The Pittsburgh insulindependent diabetes mellitus (IDDM) morbidity and mortality study: mortality results. Diabetes 33: 271-276. 24. Dursun B, Dursun E, Suleymanlar G, Ozben B, Capraz I, Apaydin A, Ozben T. (2008) Carotid artery intima-media thickness correlates with oxidative stress in chronic haemodialysis patients with accelerated atherosclerosis. Nephrol Dial Transplant 23: 1697-1703. 25. Edouard DA, Pannier BM, London GM, Cuche JL, Safar ME. (1998) Venous and arterial behavior during normal pregnancy. Am J Physiol 274 (5 Pt 2): H1605-1612. 26. European Society of Hypertension. 2007 Guidelines for Management of Arterial Hypertension. www.eshonline.org 27. Frost D, Beischer W. (1998) Determinants of carotid artery wall thickening in young patients with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 15: 851-857. 28. Fülesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RP, Neuwirth G, Legemate D, Valikovics A, Csiba L. (1997) Impairment of cerebrovascular reactivity in longterm type 1 diabetes. Diabetes 46: 1840-1845. 29. Gamble G, Beaumont B, Smith H, Zorn J, Sanders G, Merrilees M, MacMahon S, Sharpe N. (1993) B-mode ultrasound images of the carotid artery wall: correlation of ultracound with histological measurements. Atherosclerosis 102:163-173. 30. Garamvölgyi Z, Rigó J, Dénes J, Hargittay Cs, Krasznai I, Molnár J, Somogyi A. (2007) A gesztációs diabétesz kialakulásának valószínűsítő kockázati tényezők vizsgálata hazánkban. Metabolizmus 5(3): 148-151. 31. Geroulakos G, Ramaswami G, Veller MG, Fisher GM, Renton S, Nicolaides A, Waldron HA, Diamond J, Elkeles RS. (1994) Arterial wall changes in type 2 diabetic subjets. Diabet Med 11(7): 692-695.
68
32. Giannattasio C, Failla M, Piperno A, Grappiolo A, Gamba P, Paleari F, Mancia G. (1999) Early impairment of large artery structure and function in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 42: 987-994. 33. Giannattasio C, Failla M, Grappiolo A, Gamba PL, Paleari PL, Mancia G. (2001) Progression of large artery structural and functional alterations in type 1 diabetes. Diabetologia 44: 203-208. 34. Gordin D, Rönnback M, Forsblom C, Heikkilä O, Saraheimo M, Groop PH. (2007) Acut hyperglycaemia rapidly increases arterial stiffness in young patients with type 1 diabetes. Diabetologia 50: 1808-1814. 35. Gosling RG, Budge MM. (2003) Terminology for describing the elastic behavior of arteries. Hypertension 41: 1180-1182. 36. Haller MJ, Samyn M, Nichols WW, Brusko T, Wasserfall C, Schwartz RF, Atkinson M, Shuster JJ, Pierce GL, Silverstein JH. (2004) Radial artery tonometry demonstrates arterial stiffness in children with type 1 diabetes. Diabetes Care 27: 2911-2917. 37. Hanna FWF, Peters JR. (2002) Screening for gestational diabetes; past, present and future. Diabet Med 19: 351-358. 38. Harrington J, Peňa AS, Gent R, Hirte C, Couper H. (2010) Aorta intima media thickness in an early market of atherosclerosis in children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 23(4): 351-357. 39. Hayden MR, Tyagi SC. (2002) Intimal redox stress: Accelerated atherosclerosis in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Atheroscleropathy. Cardiovasc Diabetol 1: 3. 40. Hoeks AP, Brands PJ, Smeets FA, Reneman RS. (1990) Assessment of the distensibility of superficial arteries. Ultrasound Med Biol 16: 121-128. 41. Hoeks AP, Willekes C, Boutouyrie P, Brands PJ, Willigers JM, Reneman RS. (1997) Automated detection of local artery wall thickness based on M-line signal processing. Ultrasound Med Biol 23: 1017-1023. 42. Hollander MH, Paarlberg KM, Huisjes AJM. (2007) Gestational Diabetes: a review of the current literature and guidelines. Obstet Gynecol Surv 62: 125136.
69
43. Hu J, Björklund A, Nyman M, Gennser G. (1998) Mechanical properties of large arteries in mother and fetus during normal and diabetic pregnancy. J Matern Fetal Invest 8: 185-193. 44. Hu J, Norman M, Wallensteen M, Gennser G. (1998) Increased arterial stiffness and impaired acetylcholine-induced skin vasodilatation in women with previous gestational diabetes. Br J Obstet Gynecol 105: 1279-1287. 45. Järvisalo MJ, Putto-Laurila A, Jartti L, Lehtimäki T, Solakivi T, Rönnemaa T, Raitakari OT. (2002) Carotid artery intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Diabetes 51: 493-498. 46. Jensen-Urstad K, Jensen-Urstad M, Johansson J.(1999) Carotid artery diameter correlates with risk factors for cardiovascular disease in a population of 55-yearold subjects. Stroke 30: 1572-1576. 47. Jermendy Gy. (2011) A Magyar Diabetes Társaság szakmai irnyelvei: A diabetes mellitus kórismézése, a cukorbetegség kezelése és gondozása a felnőttkorban. Szerkesztő: Dr. Jeremendy György, 2010. 48. Johansson J, Reichard P, Jensen-Urstad K, Rospors S, Jensen-Urstad M. (2003) Influence of glucose control, lipoproteins, and haemostasis function on brachial endothelial reactivity and carotid intima-media area and diameter in Type 1 diabetes mellitus patients. Eur J Clin Invest 33 : 472-479. 49. Kanters SD, Algra A, Banga JD. (1997) Carotid intima-media thickness is hyperlipidemic type I and type II diabetic patients. Diabetes Care 20(3): 276280. 50. Karim R, Buchanan TA, Hodis HN, Li Y, Mack WJ. (2004) The association of smoking and subclinical atherosclerosis in Type 2 diabetes: modification by duration of diabetes. Diabet Med 22: 81-87. 51. Katz R, Karliner JS, Resnik R. (1978) Effect of a natural volume overloads state (pregnancy) on left ventricular preformance in normal human subjects. Circulation 58(3 Pt 1): 434-441. 52. Kawamori R, Yamasaki Y, Matsushima H, Nishizawa H, Nao K, Hougaku H, Maeda H, Hunda N, Matsumoto M, Kamada T. (1992) Prevalance of carotid atherosclerosis in diabetic patients. Ultrasound high-resolution B-mode imaging on carotid arteries. Diabetes Care 15(10): 1290-1294.
70
53. Kelly R, Fitchett D. (1992) Non-invasive determination of aortic input impedance and external left ventricular power output: a validation and repeatability study of a new technique. J Am Coll Cardiol 20: 952-963. 54. Kerényi Zs, Bosnyák Zs, Dobos A, Rákóczi I, Tamás Gy. (2006) Universal screening for gestational diabetes mellitus: 3 year results. Diabet Med 23(S4): 387. 55. Kerényi Zs, Stella P, Tabák ÁGy, Nádasdi Á, Madarász E, Bosnyák Zs, Baranyi É, Csákány MGy, Karádi I, Tamás Gy. (2002) Gestational diabetes mellitus: early manifestation or predictor of the metabolic syndrome. Diabetol Hung 10(S2): 32-36. 56. Kim C, Newton KM, Knopp RH. (2002) Gestational Diabetes and the Incidence of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 25: 1862-1968. 57. Krolewski AS, Kosinski EJ, Warram JH, Leland OS, Busick EJ, Asmal AC, Rand LI, Christieb AR, Bradley RF, Kahn CR. (1987) Magnitude and determinants of coronary artery disease in juvenile-onset insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol 59: 750-755. 58. Lacy PS, O’Brien DG, Stanley AG, Dewar MM, Swales PPR, Williams B. (2004) Increased pulse wave velocity is not associated with elevated augmentation index in patients with diabetes. J Hypertens 22: 1937-1944. 59. Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B, Kocsis L, Kollai M. (2004) Maturation of cardio-vagal autonomic function from childhood to young adult age. Circulation 10: 307-12. 60. Ludwig M, von Petinger-Kruthoff A, von Buquoy M, Stumpe KP. (2003) Intima-media thickness of the carotid arteries: early pointer to arteriosclerosis and therapeutic endpoint. Ultraschall Med 24: 162-174. 61. Lusis AJ. (2000) Atherosclerosis. Nature 407: 233-241. 62. Mackinnon AD, Jerrard-Dunne P, Sitzer M, Duehler A, von Kegler S, Markus HS. (2004). Rates and determinants of site-specific progression of carotid artery intima-media thickness: the carotid atherosclerosis progression study. Stroke 35: 2150-2154. 63. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, vab Popele NM, Bos ML, Schalekamp MA, Asmar R, Reneman RS, Hoeks AP, Breteler MM, Witteman
71
JC. (2006) Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 115(5): 657-663. 64. Mersich B, Rigó J Jr, Besenyei C, Lénárd Z, Studinger P, Kollai M. (2005) Opposite changes in carotid versus aortic stiffness during healthy human pregnancy. Clin Sci 109: 103-107. 65. Miller WR, Heather N, Hall W. (1991) Calculating standard drink units: international comparisons. Br J Addict 86: 43-47 66. Monos E: A perifériás érrendszer fiziológiás és kóros hemodinamikája. Vasculáris Medicina, szerkesztette: Meskó Éva. Therapia kiadó 2004. P. 45-54. 67. Nathan DM, Lachin J, Cleary P, Orchard T, Brillon DJ, Backlund J, O’Leary DH, Genuth S. The Diabetes Control and Complications trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. (2003) Intensive Diabetes Therapy and Carotid Intima-Media Thickness in Type 1 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 348: 2294-2303. 68. Nathan DM, Meigs J, Singer DE. (1997) The epidemiology of cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: how sweet it is ... or is it? Lancet 350 (Suppl 1): S14-S19. 69. Nolse CP, Engel U, Karstrup S, Torp-Pedersen S, Garre K, Holm HH. (1990). The aortic wall: an in vitro study of the duble-line pattern in high-resolution US. Radiology 175: 387-390. 70. O’Rourke MF, Staessen JA, Vlachopoulos C, Duprez D, Plante GE. (2002) Clinical applications of arterial stiffness; definitions and reference values. Am J Hypertens 15: 426-444. 71. O’Sullivan JB, Mahan CM. (1964) Criteria for the oral glucose tolerance in pregnancy. Diabetes 13: 278-285. 72. Papp Z., Tóth Z. Élettani változások a várandós nő szervezetében. A szülészetnőgyógyászat tankönyve. Szerk: Papp Z. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2007. p: 148-149. 73. Paulettio P, Palatini P, Da Ros S, Pagliara V, Santipolo N, Baccillieri Sm Casiglia E, Mormino P, Pessina AC. (1999) Factors underlying the increase in carotid intima-media thickness in borderline hypertensives. Arterioscler Thromb Vasc Biol 19: 1231-1237.
72
74. Pécsvárady Zs. (2008) A perifériás érbetegség vizsgálati lehetőségei az angiológiai gyakorlatban. Metabolizmus 2: 86-91. 75. Persson J, Formgren J, Berglund G. (1994). Ulntrasound-determined intimamedia thickness and atherosclerosis. Direct and indirect validation. Arterioscl Thromb 14: 261-264. 76. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. (1986) Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imagining. Circulation 74: 1399-1406. 77. Pujia A, Gnasso A, Irace C, Colonna A, Mattioli PL. (1994) Common carotid arterial wall thickness in NIDDM subjects. Diabetes Care 17(11): 1330-1336. 78. Pyörälä K, Laakso M, Uusitupa M. (1987) Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 3: 463-524. 79. Randall OS, Esler MD, Bulloch GF, Maisel AS, Ellis CN, Zweifler AJ, Julius S. (1976) Relationship of age and blood pressure to baroreflex sensitivity and arterial compliance in man. Clin Sci Mol Med Suppl 3: 357-60. 80. Reneman RS, Meinders JM, Hoeks APG. (2005) Non-invasive ultrasound in arterial wall dynamics in humans: what have we learned and what remains to be solved. Eur Heart J 26: 960-966. 81. Rodriguez RR, Gómez-Díaz RA, Haj JT, Garnica FJA, Soriano ER, Meguro EN, Aguilar-Salinas CA, Wacher NH. (2007) Carotid intima-media thickness in pediatric type 1 diabetic patients. Diabetes Care 30: 2599-2602. 82. Ruan L, Chen W, Srinivasan SE, Sun M, Wang H, Toprak A, Berenson GS. (2009) Correlates of common carotid artery lumen diameter in black and white younger adults. The Bogalusa Heart Study. Stroke 40: 702-707. 83. Salomaa V, Riley W, Kark JD, Nardo C, Folsom AR. (1995) Non-insulindependent diabetes mellitus and fasting glucose and insulin concentrations are associated with arterial stiffness indexes. The ARIC Study. Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation 91(5): 1432-1443. 84. Sator MO, Joura EA, Gruber DM, Obruca A, Zeisler H, Egarter C, Huber C. (1999) Non-invasive detection of alterations of the carotid artery in pregnant women with high frequency ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 13: 260262.
73
85. Savvidou MD, Anderson JM, Kaihura C, Nicolaides KH. (2010) Maternal arterial stiffness in pregnancies complicated by gestational and type 2 diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 203: 274.e1-7. 86. Schleicher E, Weigert C, Rohrbach H, Nerlich A, Bachmeier B, Friess U. (2005) Role of glucoxidation and lipid oxidation in the development of atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci 1043: 343-354. 87. Seward JB, O’Rourke MF. (2004) Terminology for describing the elastic behavior of arteries. Hypertension 43: e25. 88. Simon A, Gariepy J, Chironi G, Megnien JL, Levenson J. (2002) Intima-media thickness: a new toll for diagnosis and treatment of cardiovascular risk. J Hypertens 20: 159-169. 89. Siró P, Molnár Cs, Katona É, Antek Cs, Kollár J, Settakis G, Fülesdi B. (2009) Carotid intima-media thickness and cerebrovascular reactivity in long-term type 1 diabetes mellitus. J Clin Ultrasound 37: 451-456. 90. Soedamah-Mutuh SS, Fuller JH, Mulnier HE, Raleigh VS, Lawrenson RA, Colhoun HM. (2006) High risk of cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes in the U.K. Diabetes Care 29: 798-804. 91. Sugarawa J, Otsuki T, Maeda S, Tanabe T, Kuno S, Ajisaka R, Matsuda M. (2005) Effect of arterial lumen enlargement on carotid arterial compliance in normotensive postmenopausal women. Hypertens Res 28: 323-329. 92. Szakmai irányelvek-protokollok-módszertani levelek. Egészségügyi Minisztérium 2010., http://www.eum.hu/egeszsegpolitika/minosegfejlesztes/szakmai-iranyelvek 93. Szollár L. Az arteriosclerosis keletkezésének újabb elméletei és a megelőzős lehetőségei. 28-38. Vascularis Medicina, szerkesztő Meskó Éva, Therapia kiadó, 2004. 94. Tamás Gy, Kerényi Zs. (2001) Current aspects on pathogenesis and treatment. Exp. Clin. Endocrinol Disbetes 109(S2): S400-4011. 95. Tarim E, Yigit F, Kilicdag E, Bagis T, Demircan S, Simsek E, Haydardedeoglu B, Yanij F. (2006) Early onset of subclinical atherosclerosis in women with gestational diabetes mellitus. Ultrasound Obstet Gynecol 27: 177-182.
74
96. Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, Leonhardt W, Schaper F, Henkel E, Siegert G, Hanefeld M. (1999) Increased intimal-medial thickness in newly detected type 2 diabetes. Diabetes Care 22: 333-338. 97. Thadhani R, Ecker JL, Kettyle E, Sandler L, Frigoletto FG. (2001) Pulse pressure and risk of preeclamsia: a prospective study. Obstet Gynecol 97: 515520. 98. Timár O, Soltész P. (2010) Az artériás stiffne patofiziológiája, mérési lehetőségei és prognosztikai szerepe. Hypertonia és Nephrologia 14: 29-40. 99. Tislér A, Fekete CsB, Taha el HO, Egresits J, Kiss J. (2005) Az érfali tágulékonyság mérésének gyakorlata és klinikai jelentésge. Hypertonia és Nephrologia 9: 157-64. 100. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N, Csiba L, Desvarieux M, Ebrahim S, Fatar M, Hernandez R, Jaff M, Kownator S, Prati P, Rundek T, Sitzer M, Schminke U, Tardif JC, Taylor A, Vicaut E, Woo KS, Zannad F, Zureik M. (2007) Mannheim carotid intima-media thickness consensus (2004-2006). Cerebrovasc Dis 23: 75-80. 101. Trigona B, Aggoun Y, Maggio A, Martin XE, Marchand LM, Beghetti M, Farpur-Lambert NJ. (2010) Preclinical non-invasive markers of atherosclerosis on children and adolescent with type 1 diabetes are influenced by psysical activity. J Pediatr 157: 533-9. 102. Visontai Z, Lenard Z, Studinger P, Rigo J Jr, Kollai M. (2002) Impaired baroreflex function during pregnancy is associated with stiffening of the carotid artery. Ultrasound Obstet Gynecol 20: 364-369. 103. Volpe L, Cuccuru I, Lencioni C, Napoli V, Ghio A, Fotino C, Bertolotto A, Penno G, Benzi L, del Prato S, dr Cianni G. (2008) Early subclinical atherosclerosis in women with previous gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 31: e32. 104. Wadwa RP, Rowers M. (2005) Update on noninvasive detection of cardiovascular disease in diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes 12: 267-272. 105. Wagenknecht LE, D’Agostino R, Savage PJ, O’Leary DH, Saad MF, Haffner SM. (1997). Duration of diabetes and carotid wall thickness. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Stroke 28: 999-1005.
75
106. Weber F. (2002) Risk factors for subclinical carotid atherosclerosis in healthy men. Neurology 59: 524-528. 107. Wong M, Edelstein J, Wollman, Bond MG. (1993). Ultrasonic-pathological comparison of the human arterial wall. Verification of intima-media wall thickness. Arterioscl. Thromb. 13: 482-486. 108. World Health Organization and International Diabetes Federation. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of a WHO/IDF consultation. WHO 2006, Geneva 109. Yamasaki Y, Kawamori R, Matsushima H, Nishizawa H, Kodama M, Kajimoto Y, Morishima T, Kamada T. (1994) Atherosclerosis in carotid artery of young IDDM patients monitored by ultrasound high-resolution B-mode imaging. Diabetes 43: 634-639. 110. Yun S, Kabeer NH, Zhu BP, Brownson RC. (2007) Modifiable risk factors for developing diabetes among women with previous gestational diabetes. Prev Chronic Dis 4:1-6. 111. Zureik M, Touboul PJ, Binothon-Kopp C, Courbon D, Berr C, Leroux C, Ducimetière P. (1999) Cross-sectional and 4-year longitudinal associations between brachial pulse pressure and common carotid intima-media thickness in a general population. The EVA study. Stroke 30: 350-355.
76
A témához kapcsolódó saját publikációk jegyzéke 1. Vastagh I, Horváth T, Nagy G, Varga T, Juhász E, Juhánsz V, Kollai M, Bereczki D, Somogyi A. (2010) Evolution and predictors of morphological and functional arterial changes in the course of type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 26: 646-655. IF: 3,094 2. Vastagh I, Horváth T, Gamavölgyi Z, Rosta K, Folyovich A, Rigó J Jr, Kollai M, Bereczki D, Somogyi A. Preserved structural and functional characteristics of common carotid artery in properly treated normoglycemic women with gestational diabetes mellitus. Acta Physiol Hung No.13/11; 2011 közlésre elfogadva, DOI: 10.1556/APhysiol.98.2011.3.6 IF: 1,226 3. Vastagh I. (2009) A carotisstenosis ellátása LAM 9(3): 107-210. 4. Vastagh I. (2009) Az arteria carotis szűkületének jelentősége és kezelése. Studium & Practicum 6: 4-7. 5. Bereczki D, Vastagh I. (2011) A perifériás és a centrális vérnyomás klinikai jelentősége a neurológus szemszögéből. Hypertonia és Nephrologia 15(1): 1115. 6. Vastagh I. (2011) Korai makrovaszkuláris szövődmények és azok vizsgálata cukorbetegségben. Metabolizmus 1:57-60. 7. Leányvári Z, Vastagh I, Fülesdi B, Szirmai I, Lengyel A, Csiba L, Bereczki D. (2002) Computed tomographic and transcranial Doppler sonographic findings in acute and aubacute stroke. J Clin Ultrasound 30 (1): 33-37. IF: 0,771
77
8. Vastagh I, Folyovich A, Asbóth R, Sugár K, Ilniczky S, Szirmai I (1998). Jobbbal sönt kimutatása transcranialis Doppler módszerrel agyi ischaemiás betegeknél. Ideggyogy Sz 51(5-6): 171-176. 9. Folyovich A, Vastagh I, Vitaszil E, Ilniczky S, Nemes L, Czeglédi A. (1999) Haemostasis vizsgálatok fiatalkorú ischaemiás cerebrovascularis betegeknél. Ideggyogy Sz 52(11-12): 417-421. 10. Csák E, Vastagh I. (2006) Akut stroke ritka kóroka – artéria carotis és arteria vertebralis dissectio. Családorvosi Fórum 2006;3: 6-7. 11. Vastagh I, Folyovich A. (2006) Fiatalkori stroke II. Paradox embolizáció. A jobb-bal shunt szerepe a fiatalkori ischaemiás cerebrovascularis események kialakulásában. Családorvosi Fórum 3: 8-10. 12. Vastagh I, Pozsár M, Folyovich A, Debreczeni R, Pálvölgyi R, Bereczki D, Szirmai I. (2008) Intracerebralis steal jelenség acetazolamid terhelés alatt. Ideggyogy Sz 61(5-6): 168-173. 13. Vastagh I. (2008) A transcranialis Doppler jelentősége. Magyar Családorvosok Lapja 9: 39-941. 14. Vastagh I, Constantin T, Kéri A, Rudas G, Fekete Gy, Bereczki D. (2011) A Fabry-kór neurológiai szövődményei. Ideggyogy Sz 64(1-2): 29-35.
78
Köszönetnyilvánítás Köszönöm Szirmai Imre professzor úrnak, hogy orvosi pályámat a Neurológiai Klinikán kezdhettem el és a neurológia iránti tiszteletet, alázatot, a precíz munkát mindig megkövetelte tőlem. Hálával tartozom férjemnek, Dr. Folyovich Andrásnak, hogy klinikai tudását, szemléletét átadta, amely a mai napig vezeti a munkámat, valamint megtanított az egyetemen folyó oktatás szépségére is. Köszönettel tartozom Somogyi Anikó professzor asszonynak, aki meghívott a munkacsoportjába és nagyszerű ötleteket adott a munkámhoz. Bíztatásával mindig átsegített a holtpontokon. Neki köszönhetően egy jókedvű, egymást segítő közösségbe kerültem. Köszönöm
Bereczki
tanszékvezetőjeként
Dániel lehetővé
professzor tette
úrnak,
számomra,
aki
a
hogy
Neurológiai más
Klinika
klinikákkal,
munkacsoportokkal együtt dolgozhattam. Köszönöm a tudományos munkámban, a publikációk megírásában nyújtott segítségét. Külön köszönettel tartozom Dr. Nagy Gézának, akivel a vizsgálatok alatt együttdolgoztam. Köszönöm Dr. Horváth Tamás türelmét, hogy az új eszközös vizsgálatokat megtanította és szeretettel fogadott a Humán Cardiovascularis Laboratóriumban. Köszönöm Kollai Márk professzor úrnak, hogy az Egyetem Klinikai Kísérletei Kutató- és Humán Élettani Intézet, Humán Cardiovascularis Laboratóriumban elkezdhettem a méréseket. Köszönöm Rigó János professzor úrnak, Dr. Rosta Klárának, Dr. Berkes Enikőnek és Dr. Garamvölgyi Zoltánnak, hogy lehetővé tették a terhesek vizsgálatát. Köszönettel tartozom kollégáimnak, hogy időt fordíthattam a klinikai és oktatói munka mellett a tudományos munka elvégzésére is. A rengeteg szakmai köszönet mellett úgy érzem, hogy a legnagyobb hálával kis családomnak tartozom, akik végig szeretettel támogattak, mindvégig hitték, hogy képes leszek befejezni azt, amit évekkel ezelőtt elterveztem. Köszönöm édesanyám és kisfiam bíztató mosolyát.
79
1. sz. melléklet
KÉRDŐÍV Kardiovaszkuláris rizikófaktorok jenlétének és következményük vizsgálata fiatalkorú I. típusú diabeteses felnőttekben Kód:
Dátum:
Születési dátum: Telefonszám/hozzátartozó:
Lakcím:
Kivel él együtt: Iskolai végzettség: Foglalkozása:
1. Családban él
2. Egyedül él
3. Intézetben él
Előzmény: Cukorbetegsége mióta ismert? Mióta kezelik inzulinnal? Magas vérnyomása van-e (140/90 Hgmm)? Igen Mióta?:……….év Magas vérnyomásra gyógyszert szed? Igen Gyógyszerek:……… Rendszertelenül Dohányzik? Igen, napi mennyiség: (szál/nap)
Hány éve?
Szívbetegségről tud? Igen Milyen?………….. Ritmuszavarról tud? Igen Milyen?…………..
Nem Nem
Nem
Nem Nem
Migrén? Igen
Nem
Hyperlipidaemia (emelkedett vérzsír) Igen Mióta ismert?…….
Kezelik?……
Nem
Érszűkületről tud (perifériás érbetegség)? Igen
Nem
Alkohol Igen
Nem
- milyen fajta ital - mennyi naponta vagy hetente
Kövérség? Igen
Nem
80
1. sz. melléklet Stroke, agyi keringési betegség? Igen (TIA, PRIND, stabil stroke, vérzés)
Nem
Pszichiátriai megbetegedés? Igen
Nem
Családi kórelőzmény: Cukorbetegség: (diéta, tbl., inzulin?)
Korai vagy késői kezdetű (50 év alatt vagy felett kezdődött?)
Apai nagyapa Apai nagymama Anyai nagyapa Anyai nagymama Apa Anya Testvér 1 Testvér 2 Testvér 3 Gyerek 1 Gyerek 2 Nagybácsi Nagynéni Magas vérnyomás: Szívinfarktus: Agyvérzés: Mélyvénás thr.: Egyéb:
Apa Apa Apa Apa Apa
Testvér Testvér Testvér Testvér Testvér
Anya Anya Anya Anya Anya
Más Más Más Más Más
Csatolva: Beteg hozzájárulása: Vizsgálati jegyzőkönyv: Laborvizsgálat: glükóz: HbA1C: FVS: CRP: koleszterin: triglicerid: HDL-C: LDL-C: fibrinogén:
húgysav: BNP: cystatin-C TSH: vizelet fehérje:
Megjegyzés:
81
2. sz. melléklet
KÉRDŐÍV Kardiovaszkuláris rizikófaktorok gesztációs diabetes mellitus miatt gondozott terhesekben Kód:
Dátum:
Vizsgálati csoport:
A GDM B Prekonc.DM C norm.terhes D egészség.nem t. E nem terhes DM
Tel.: Életkor: Terhességi hét: Előzmény: Testsúly:…………………kg RR: ………………………Hgmm Előző terhességek: Szülések: Igen
Testmagasság:……………..cm Pulzus: ……………………/min.
Alkalommal:…
Újszülött születései súlya:…..g Újszülött születései súlya:…..g Újszülött születései súlya:…..g
Nem
Hányadik terhességi hétre született?………hét Hányadik terhességi hétre született?………hét Hányadik terhességi hétre született?………hét
Spontán vetélés (abortusz): Igen Alkalommal:…
Hányadik héten? …
Terhesség megszakítás: Igen Alkalommal:…
Nem
Nem
Ismert-e cukorbetegsége? (terhességi cukorbetegség is, akár korábbi terhességekben) Igen Nem Cukorbetegsége mióta ismert? Terhesség előtt:………..év óta Terhesség alatt:………….terhességi héttől Inzulint igényel-e? Igen Nem Előző terhességben cukorbetegsége volt-e? Igen Inzulint igényel Diétát igényel Nem Amennyiben inzulint igényelt, mennyi volt a maximális összdózis? Max.összdózis?………………….. Magas vérnyomása van-e (140/85 Hgmm)? Igen Mióta?:……….év Magas vérnyomásra gyógyszert szed? Igen Gyógyszerek:…………
82
Nem Nem
2. sz. melléklet Terhessége alatt szed-e vitamin készítményt? Igen Nem Melyiket:……………………. Hányadik terhességi héttől:………hét Dohányzott terhessége előtt? Igen Nem Dohányzik terhessége alatt? Igen , napi mennyiség: (szál/nap).Hány éve? Nem Szívbetegségről tud? Igen Milyen?………….. Nem Migrén? Igen Nem Hyperlipidaemia? Igen Mióta ismert?……. Kezelik?…… Nem Alkohol? Igen ,- milyen fajta ital Nem - mennyi naponta vagy hetente Köszvény? Igen Kezelik? Nem Családi kórelőzmény: Cukorbetegség: Apai nagyapa Kezeletlen Apai nagymama Kezeletlen Anyai nagyapa Kezeletlen Anyai nagymama Kezeletlen Apa Kezeletlen Anya Kezeletlen Testvér 1 Kezeletlen Testvér 2 Kezeletlen Testvér 3 Kezeletlen Gyerek 1 Kezeletlen Gyerek 2 Kezeletlen Nagybácsi Kezeletlen Nagynéni Kezeletlen
Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta Diéta
Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl Tbl
Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin Inzulin
Magas vérnyomás: Szívinfarktus: Agyvérzés: Mélyvénás thr.: Köszvény: Váratlan halál: Örökletes bet.: Egyéb:
Anya Anya Anya Anya Anya Anya Anya Anya
Testvér Testvér Testvér Testvér Testvér Testvér Testvér Testvér
Más Más Más Más Más Más Más Más
Apa Apa Apa Apa Apa Apa Apa Apa
Csatolva: Beteg hozzájárulása: Vizsgálati jegyzőkönyv:
Megjegyzés:
83
