KONSULTAN ILMU PENYAKIT DALAM JAKARTA JANUARI 2013

UNIVERSITAS INDONESIA

PERUBAHAN KENDALI GLIKEMIK DAN PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1) PADA PENYANDANG DIABETES MELITUS TIPE-2 YANG BERPUASA RAMADHAN DI RSUPN CIPTO MANGUNKUSUMO

TESIS

KHOMIMAH 1206327544

FAKULTAS KEDOTERAN PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI DOKTER SPESIALIS II / KONSULTAN ILMU PENYAKIT DALAM JAKARTA JANUARI 2013

Perubahan kendali.., Khomimah, FK UI, 2013

UNIVERSITAS INDONESIA

PERUBAHAN KENDALI GLIKEMIK DAN PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1) PADA PENYANDANG DIABETES MELITUS TIPE-2 YANG BERPUASA RAMADHAN DI RSUPN CIPTO MANGUNKUSUMO TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Konsultan Endokrinologi, Metabolisme, dan Diabetes Melitus (KEMD)

KHOMIMAH 1206327544

FAKULTAS KEDOTERAN PROGRAM STUDI PENDIDIKAN PROFESI DOKTER SPESIALIS II / KONSULTAN ILMU PENYAKIT DALAM KEKHUSUSAN ENDOKRINOLOGI DAN METABOLIK JAKARTA JANUARI 2013


HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar.

Nama

: Khomimah

NPM

: 1206327544

Tanda Tangan

:

Tanggal

: 8 Februari 2013

ii


iii


iv


KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada saya sehingga dapat menyelesaikan penelitian ini. Penelitian ini dilakukan sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Studi Pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan Ilmu Penyakit Dalam dengan kekhususan Endokrinologi dan Metabolik Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Rumah Sakit Umum Nasional dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta. Pada kesempatan ini perkenankan saya menyampaikan rasa hormat, penghargaan dan terima kasih sebesar-besarnya kepada: 1. Dr. dr. Imam Subekti, Sp.PD-KEMD sebagai ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI / RSCM atas kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan di Departemen Ilmu Penyakit Dalam dan atas segala perhatian, dorongan, dan bimbingan selama mengikuti pendidikan. 2. dr. H.E. Mudjaddid, Sp.PD-Kpsi sebagai koordinator Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis II / Konsultan di Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI / RSCM Jakarta yang telah banyak memberikan perhatian, dorongan, dan bimbingan selama melaksanakan penelitian dan mengikuti Pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan di departemen Ilmu Penyakit Dalam. 3. dr. Em Yunir, Sp.PD-KEMD sebagai ketua Divisi Metabolik Endokrin sekaligus sebagai pembimbing II, dan penanggungjawab Program SP-II Divisi Metabolik Endokrin yang telah banyak menyediakan waktu, tenaga, dan pikiran serta memberikan dorongan, kepercayaan, bimbingan, dan pengarahan yang sangat berarti kepada penulis selama menjalani kegiatan penelitian dan proses Pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan Endokrinologi, Metabolisme, dan Diabetes Melitus. v


4. Prof. Dr. dr. Sarwono Waspadji, Sp.PD-KEMD sebagai pembimbing I penelitian yang telah bersedia menyediakan waktu, tenaga, dan pikiran dalam memberikan pengarahan dan bimbingan kepada penulis dalam menyelesaikan penelitian ini maupun dalam proses Pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan Endokrinologi, Metabolisme, dan Diabetes Melitus 5. Dr. dr. Murdani Abdullah, Sp.PD-KGEH yang telah menyediakan waktu, tenaga, dan pikiran untuk memberikan bimbingan dan pengarahan kepada penulis dalam menyelesaikan penelitian ini. 6. dr.

Dante

Saksono

Harbuwono,

Ph.D,

Sp.PD-KEMD

sebagai

penanggungjawab Program SP-II Divisi Metabolik Endokrin yang telah memberikan bimbingan dan pengarahan selama masa pendidikan profesi Dokter Spesialis II / Konsultan Metabolik Endokrin. 7. Para Guru Besar Divisi Metabolik Endokrin, Prof. dr. Supartondo, Sp.PDKEMD (alm), Prof. dr. Slamet Soeyono, Sp.PD-KEMD. Prof. Dr. dr. A. Budi Santoso, Sp PD-KEMD, Prof. Dr. dr. Sarwono Waspadji, Sp.PD-KEMD, Prof. Dr. dr. Sidartawan Soegondo, Sp.PD-KEMD, yang telah menjadi suri tauladan, memberikan perhatian, dorongan, dan bimbingan, selama masa pendidikan dan penelitian. 8. Dr. dr. Pradana Soewondo, Sp.PD-KEMD selaku ketua PB PERKENI periode sebelumnya dan Prof. Dr. dr. Achmad Rudijanto, Sp.PD-KEMD selaku ketua PB PERKENI periode saat ini yang telah memberikan kesempatan kepada penulis mengikuti Pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan Metabolik Endokrin. 9. Staf Divisi Metabolik Endokrin dr. Suharko Subardi, Sp.PD-KEMD, Dr. dr. Budiman, Sp.PD-KEMD, dr. RR. Dyah Purnamasari, Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan dorongan dan bimbingan selama penulis mengikuti pendidikan. 10. Ibu Triyani selaku Kepala Deparetemen Gizi RSUPN Cipto Mangunkusumo beserta staf dan jajarannya atas kerjasama dan bantuannya di bidang Gizi pada penelitian ini. vi


11. Rekan - rekan peserta Pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan khususnya di bidang Endokrinologi, Metabolisme dan Diabetes Melitus terutama dr. RHK. Herry Nursetiyanto Sp.PD. sebagai teman satu angkatan yang telah saling memberi semangat dan masukan, dr. Tri Juli Edi Tarigan, Sp.PD, dr Wismandari Sp.PD, dan dr. Dicky L Tahapari Sp.PD sebagai staf di Divisi Metabolik Endokrin atas masukan dan kerjasamanya selama pendidikan. 12. Para perawat di Poliklinik Metabolik Endokrin dan Klinik Kaki Diabetes RSUPN Cipto Mangunkusumo yang telah membantu penulis selama mengikuti pendidikan. 13. Para karyawan Divisi Metabolik Endokrin Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI / RSUPN Cipto Mangunkusumo yang telah banyak membantu penulis selama mengikuti pendidikan. 14. Staf sekretariat Program Studi PPDS-II IPD FKUI-RSCM, Ibu Lidya Rosidi, SS dan Ibu Gumanti Cita Murni, SKM serta Ibu Intan Prihartini, SKM staf terdahulu atas ketelatenan, keikhlasan dan kesabaran “mengurusi” berbagai hal terkait administrasi selama penulis mengikuti pendidikan dan penelitian. 15. Staf Koordinator Penelitian Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Bp Bayu Kresna, S.Kom yang telah banyak membantu dalam penyelesaian kaji etik penelitian ini 16. dr. H. Lukman Ali Husin, Sp.PD, Direktur RS Islam Jakarta Pondok Kopi sebelumnya yang telah memberikan izin, kesempatan, dan dorongan untuk mengikuti Pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan Endokrinologi, Metabolisme dan Diabetes Melitus di FKUI-RSUPN Cipto Mangunkusumo. 17. dr. H. Denny P. Mahmud Sp.THT, Direktur RS Islam Jakarta Pondok Kopi yang telah memberikan izin dan kesempatan mengikuti Pendidikan Profesi Dokter Spesialis II / Konsultan Endokrinologi, Metabolisme dan Diabetes Melitus di FKUI-RSUPN Cipto Mangunkusumo. 18. Kepala SMF Penyakit Dalam RS Islam Jakarta Pondok Kopi yang telah memberikan izin dan kesempatan mengikuti Pendidikan Profesi Dokter vii


Spesialis II / Konsultan Endokrinologi, Metabolisme dan Diabetes Melitus di FKUI-RSUPN Cipto Mangunkusumo. 19. Ayahanda Kamali HS dan Ibunda Hj. Sofiah yang telah memberikan teladan untuk selalu berjuang dan berbuat yang terbaik dalam segala hal. Ayahanda Mertua H. Roewah Moeryono dan dan Ibunda Mertua Hj. Toripah yang telah memberi inspirasi kepada penulis. 20. Para Kakanda dan Adinda beserta keluarga masing-masing serta para keponakan yang penulis sayangi atas doa, dukungan, dan semangat yang selalu diberikan kepada penulis. 21. Suami tercinta Ir. Riyanto Setiyoraharjo, pendamping setia di kala senang dan susah, menjadi inspirasi penulis untuk berbuat yang terbaik, dan pemberi semangat dengan segala cinta kasih, kesabaran, dan pengorbanan terutama selama pendidikan dan pelaksanaan penelitian. 22. Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu yang telah membantu, memberikan dukungan dan semangat serta bimbingan sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan dan penelitian ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas budi baik kepada mereka yang telah membantu penulis dalam pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini. Penulis menyadari bahwa penelitian ini jauh dari sempurna dan masih banyak kekurangan. Harapan penulis semoga apa yang terkandung di dalamnya akan bermanfaat bagi masyarakat pada umumnya dan pengembangan ilmu khususnya di bidang Endokrinologi, Metabolisme, dan Diabetes Melitus serta pengelolaan penyandang DM tipe-2 yang akan berpuasa Ramadhan.

Jakarta, 8 Februari 2013 Penulis

viii


HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TESIS UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai sivitas akademik Universitas Indonesia, saya yang bertanda tangan di bawah ini: Nama

: Khomimah

NPM

: 1206327544

Program Studi : Profesi Dokter Spesialis-II / Konsultan Departemen

: Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas

: Kedokteran

Jenis karya

: Tesis

demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Indonesia Hak Bebas Royalti Noneksklusif (Non-exclusive RoyaltyFree Right) atas karya ilmiah saya yang berjudul : Perubahan Kendali Glikemik dan Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) pada Penyandang Diabetes Melitus Tipe-2 yang Berpuasa Ramadhan di RSUPN Cipto Mangunkusumo beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Noneksklusif ini Universitas Indonesia berhak menyimpan, mengalihmedia / formatkan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database), merawat, dan mempublikasikan tesis saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis / pencipta dan sebagai pemilik Hak Cipta. Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Jakarta Pada tanggal : 8 Februari 2013 Yang menyatakan

ix


ABSTRAK

Nama : dr. Khomimah, Sp.PD Program Studi : PPDS II / Konsultan Ilmu Penyakit Dalam Judul : Perubahan Kendali Glikemik dan Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) pada Penyandang Diabetes Melitus Tipe-2 yang Berpuasa Ramadhan di RSUPN Cipto Mangunkusumo

Penyandang diabetes melitus (DM) mempunyai risiko tinggi mengalami penyakit kardiovaskular (PKV), yang progresivitasnya dipercepat oleh penurunan kapasitas fibrinolisis. Penyandang DM yang berpuasa Ramadhan mengalami berbagai perubahan yang dapat memengaruhi kendali glikemik dan status fibrinolisisnya. Penelitian ini bertujuan mengetahui penurunan fruktosamin dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), dengan metode kuasi eksperimental one group design self control study pada penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan dan berusia 40-60 tahun. Hasil penelitian ini menunjukkan sebagian besar subjek memiliki 3 faktor risiko PKV dan dengan kendali glikemik yang jelek sebelum puasa Ramadhan. Terdapat penurunan yang bermakna pada glukosa puasa plasma, tetapi tidak bermakna pada glukosa darah 2 jam setelah makan. Tidak terdapat perbedaan asupan kalori pada 18 subjek yang dianalisis. Tidak didapatkan penurunan yang bermakna pada fruktosamin serum maupun PAI-1 plasma. Kendali glikemik yang dicapai sebelum dan asupan kalori selama berpuasa Ramadhan kemungkinan merupakan faktor yang memengaruhi penurunan fruktosamin. Selain glukosa darah, faktor yang memengaruhi kadar PAI-1 plasma di antaranya adalah insulin plasma, angiotensin II, faktor pertumbuhan dan inflamasi, yang tidak diukur dalam penelitian ini. Kata kunci: Diabetes Melitus, Fruktosamin, Plasminogen activator inhibitor-1, Puasa Ramadhan.

x


Universitas Indonesia

ABSTRACT

Name Study Program Title

: dr. Khomimah, Sp.PD : PPDS II, Internal Medicine Department : Alteration in Glycemic Control and Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) in Type-2 Diabetes Mellitus Who were Fasting Ramadhan in Cipto Mangunkusumo

Diabetes mellitus (DM) have a high risk of cardiovascular disease (CVD). CVD progression is accelerated by the reduction in the capacity of fibrinolysis. Persons with DM who fasting Ramadan have a variety of changes that can affect glycemic control and status of fibrinolysis. To know decreased fructosamine and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), with the method of quasi-experimental one-group design with self-control study in type-2 diabetes who were fasting Ramadhan, and aged 40-60 years. These study showed most of the subjects had 3 risk factors for CVD and with poor glycemic control before the fasting of Ramadan. There was a significant decreased in fasting plasma glucose, but not significantly decreased in blood glucose 2 hours post meal. There was no difference in calorie intake in 18 subjects who were analyzed. There were no significant reductions in serum fructosamine and plasma PAI-1. Glycemic control achieved before and calorie intake during Ramadan fasting is possible factors that affect fructosamine decreased. In addition to blood glucose, factors that affect the levels of PAI-1 plasma including plasma insulin, angiotensin II, growth factors and inflammation, which were not measured in this study.

Key words: Diabetes Mellitus, Fasting of Ramadan, Fructosamine, Plasminogen Activator Inhibitor-1.

xi



DAFTAR ISI

JUDUL PENELITIAN ...................................................................................... HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ............................................. HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................... KATA PENGANTAR ....................................................................................... HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ...................... ABSTRAK ........................................................................................................ ABSTRACT ........................................................................................................ DAFTAR ISI ...................................................................................................... DAFTAR TABEL .............................................................................................. DAFTAR GAMBAR ......................................................................................... DAFTAR SINGKATAN ................................................................................... DAFRTAR LAMPIRAN ...................................................................................

i ii iii v ix x xi xii xiv xv xvi xvii

1. PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang .................................................................................... 1.2 Rumusan Masalah .............................................................................. 1.3 Pertanyaan Penelitian ......................................................................... 1.4 Hipotesis ............................................................................................. 1.5 Tujuan Penelitian ............................................................................... 1.5.1. Tujuan Umum .......................................................................... 1.5.2. Tujuan Khusus .......................................................................... 1.6 Manfaat ..............................................................................................

1 3 4 4 4 4 5 5

2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Puasa dan Fisiologi Puasa .................................................................. 2.2 Puasa Ramadhan ................................................................................ 2.2.1. Efek Puasa Ramadhan Terhadap Perubahan Metabolik dan Parameter Lain pada Penyandang DM tipe 2 ........................... 2.2.2. Risiko Metabolik Mayor yang Mungkin Terjadi Selama Puasa Ramadhan ................................................................................. 2.3 Stratifikasi Risiko Penyandang DM yang Berpuasa Ramadhan .......... 2.4 Pengelolaan Penyandang DM Tipe 2 Yang Berkeinginan Berpuasa Ramadhan ............................................................................................ 2.5 Fruktosamin ....................................................................................... 2.6 Fibrinolisis dan Diabetes ................................................................... 2.7 Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) dan Diabetes tipe 2 / Resistensi Insulin ................................................................................ 2.8 Mekanisme Peningkatan Ekspresi PAI-1 pada Diabetes ..................... 2.9 Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)...................................... 2.9.1. Fisiologi dan Regulasi PAI-1 .................................................... 2.9.2. Variasi Sirkadian PAI-1 Plasma ............................................... 2.10 Trombosis, Aterosklerosis, dan Sindrom Koroner Akut ................... 2.11 Kerangka Teori .................................................................................. xii


6 7 8 11 13 15 18 20 23 24 25 25 26 28 29


2.12 Kerangka Konsep ...............................................................................

30

3. METODE PENELITIAN 3.1 Rancangan Penelitian .......................................................................... 3.2 Tempat dan Waktu ........................................................................ 3.3 Populasi Penelitian ........................................................................... 3.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ............................................................ 3.5 Besar Sampel ................................................................................... 3.6 Cara Pengambilan Sampel ................................................................. 3.7 Alur Penelitian ..................................................................................... 3.8 Cara Kerja ............................................................................................ 3.9 Indentifikasi Variabel dan Definisi Operasional .................................. 3.10 Manajemen dan Analisis Data .......................................................... 3.11 Etika Penelitian ...........................................................................

31 31 31 31 32 32 33 34 35 38 38

4. HASIL ELITIAN 4.1 Karakteristik Umum Subjek Penelitian ............................................... 4.2 Perubahan Berbagai Variabel Setelah Berpuasa Ramadhan................. 4.3 Perubahan Kendali Glikemik (Kadar Fruktosamin) Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari ............................................................................. 4.4 Perubahan Kadar PAI-1 Plasma Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari. ...................................................................................................... 4.5 Gambaran Perubahan Kendali Glikemik terhadap perubahan Kadar PAI-1 Plasma........................................................................................ 5. PEMBAHASAN 5.1 Karakteristik Umum Subjek Penelitian .............................................. 5.2 Perubahan Variabel Penelitian Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari 5.2.1 IMT dan Lingkar Pinggang ....................................................... 5.2.2 Glukosa Darah Puasa, Glukosa Darah 2 Jam Sesudah Makan / Berbuka Puasa ........................................................................... 5.2.3 Kolesterol Total, Kolesterol HDL, Kolesterol LDL dan Trigliserida ................................................................................ 5.3 Asupan Kalori, Karbohidrat, Lemak dan Protein ................................ 5.4 Perubahan Fruktosamin ....................................................................... 5.5 Perubahan Plasminogen Activator Inhibitor-1 .................................... 5.6 Analisis Berdasarkan Penurunan Berat Badan ................................... 5.7 Keterbatasan Penelitian ........................................................................

39 41 42 49 46

49 49 49 51 52 53 53 54 56 59

6. SIMPULAN DAN SARAN 6.1 Simpulan .............................................................................................. 6.2 Saran ....................................................................................................

60 60

DAFTAR REFERENSI ...................................................................................

61

xiii



DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 1. Tabel 2 Tabel 3. Tabel 4. Tabel 5. Tabel 6. Tabel 7. Tabel 8. Tabel 9. Tabel 10. Tabel 11. Tabel 12. Tabel 13. Tabel 14. Tabel 15 Tabel 16

Efek dan Risiko Puasa Ramadhan Terhadap Parameter Yang Diteliti ............................................................................................. Pendekatan Umum Terapi Hipoglikemik Selama Bulan Ramadhan Nilai Prediksi HbA1C Berdasarkan Fruktosamin............................. Definisi Operasional ........................................................................ Data Karakteristik Dasar Subjek Penelitian ................................... Data Konsumsi Obat........................................................................ Perbedaan Rerata atau Median Variabel Penelitian Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari ......................................................... Perubahan Kendali Glikemik Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari ................................................................................................... Analisis Bivariat Perubahan Kadar Fruktosamin Serum................ Beda Rerata Variabel Penelitian Terhadap Kendali Glikemik ........ Analisis Bivariat Perubahan Kadar PAI-1 Plasma Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari ......................................................... Selisih Kadar PAI-1 Plasma Berdasarkan Variabel Bebas Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari ......................................................... Perubahan Kendali Glikemik Terhadap Perubahan PAI-1............... Rerata Kadar PAI-1 Plasma Berdasarkan Kendali Glikemik.......... Analisis Multivariat Regresi Logistik .............................................. Perubahan Variabel Penelitian Berdasarkan Penurunan BBSelama Berpuasa Ramdhan ≥ 21 Hari ........................................................

xiv


10 17 19 36 40 40 41 42 42 43 44 45 46 46 47 47


DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Gambar 2. Gambar 3. Gambar 4. Gambar 5. Gambar 6.

Proses Reaksi Glikosilasi .......................................................... Diagram Kaskade Koagulasi dan Pembentukan Bekuan Fibrin Disfungsi Endotel pada Diabetes .............................................. Bagan Kerangka Teori .............................................................. Bagan Kerangka Konsep ........................................................... Bagan Alur Penelitian ...............................................................

xv


Halaman 18 21 22 29 30 33


DAFTAR SINGKATAN ANG BB DCCT DM EKG ELISA FVII FXIII GD GDS HbA1C HDL hsCRP IMT KAD LDL LRP M-1R M-4R mRNA NBT NF-αB OAD PA PAI-1 PERKENI PKV SKA SU TF TG TGF-β TKOI TNF-α tPA TTGO UKPDS VLDL

Angiotensin Berat Badan Diabetes Control and Complications Trial Diabetes Melitus Elektrokardiografi Enzime_Linked Immunosorbent Assay Faktor VII Faktor XIII Glukosa Darah Glukosa Darah Sewaktu Hemoglobin A1C High Density Lipoprotein High Sensitive C-Reactive Protein Indeks Massa Tubuh Ketoasidosis Diabetik Low Density Lipoprotein Low-Density Lipoprotein-Related Satu Minggu Terakhir Sebelum Puasa Ramadhan Minggu Keempat Puasa Ramadhan Messenger Ribonucleoid Acid Nitroblue Tetrazolium Nuclear Factor Kappa Beta Oral Antidiabetic Drugs Plasminogen Activator Plasminogen Activator Inhibitor-1 Perkumpulan Endokrinologi Indonesia Penyakit Kardiovaskular Sindrom Koroner Akut Sulfonilurea Tissue Factor Trigliserida Transforming Growth Factor βeta Terapi Kombinasi Oral insulin Tumor Necrosis Factor–α Tissue Plasminogen Activator Tes Toleransi Glukosa Oral The UK Prospective Diabetes Study Very Low Density Lipoprotein xvi



DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Lampiran 2. Lampiran 3. Lampiran 4.

Halaman 65 Keterangan Lolos Kaji Etik ........................................... Lembar Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian .... 66 Lembar Persetujuan Subjek Penelitian ......................... 67 Lembar Formulir Penelitian .......................................... 68

xvii



BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Gangguan metabolik yang terjadi pada penyandang diabetes melitus (DM) meliputi hiperglikemia kronik, dislipidemia, dan resistensi insulin yang secara bersamaan menyebabkan disfungsi arteri sehingga rentan terjadi aterosklerosis.1 Penyandang DM berisiko tinggi mengalami gangguan aterotrombotik pada pembuluh koroner, otak, dan cabang arteri perifer. Risiko penyakit kardiovaskular (PKV) pada penyandang DM tipe-2 meningkat 3,5 kali lebih tinggi. Penyandang DM tipe-2 tanpa riwayat infark miokard memiliki risiko PKV yang sama dengan individu non DM yang mempunyai riwayat infark miokard. 2 Percepatan progresivitas penyakit kardiovaskular pada penyandang DM tipe-2 sebagai akibat pengaruh (1) peningkatan reaktivitas platelet (2) peningkatan aktivitas protrombotik, dan (3) penurunan kapasitas sistem fibrinolisis sebagai akibat ekspresi plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) yang berlebihan.3-5 Glukosa dan insulin meningkatkan sintesis dan sekresi PAI-1 sel endotel dan otot polos vaskular manusia secara in vitro6,7 dan secara independen menurunkan potensi fibrinolitik sel otot polos vaskular manusia in vitro.8 Produk metabolik seperti trigliserida, dan asam lemak bebas juga meningkatkan PAI-1 plasma melalui stimulasi ekspresi PAI-1,7 sedangkan angiotensin II, dan tumor necrosis factor–α (TNF-α) meningkatkan PAI-1 plasma melalui stimulasi transkripsi gen.7 Ketidakseimbangan antara kadar plasminogen activator (PA) dan PAI-1,3,4 baik dalam plasma darah dan dinding vaskular serta adanya disfungsi endotel 4 mempercepat progresivitas penyakit makrovaskular. Di dalam plasma,

PAI-1

memainkan peran kunci dalam patogenesis infark miokard, stroke, dan kejadian kardiovaskular lain.9 Puasa Ramadhan diperintahkan dalam al Qur’an surat Al Baqarah ayat 183. Puasa berarti menahan diri dari makan, minum, dan dari perbuatan yang membatalkan puasa sejak matahari terbit sampai matahari terbenam dengan niat yang tulus, 1



2

karena Allah swt.10 Di seluruh dunia, diperkirakan 50 juta Muslim penyandang DM menjalankan puasa Ramadhan setiap tahunnya,11 sedangkan di Indonesia diperkirakan sebanyak 8 juta / tahun penyandang DM berpuasa Ramadhan. Studi EPIDIAR yang melibatkan 12.243 penyandang DM yang tinggal di 13 negara Muslim mendapatkan sebanyak 43 % penyandang DM tipe-1 dan 79 % penyandang DM tipe-2 menjalankan puasa Ramadhan.12 Penyandang DM yang berpuasa Ramadhan dikategorikan ke dalam kelompok risiko sangat tinggi, tinggi, sedang, dan rendah. Bagi penyandang DM yang berisiko rendah dan sedang disarankan berpuasa Ramadhan, karena diperkirakan dapat memberi manfaat terhadap kondisi kesehatan dan kendali glukosa darahnya, sedangkan bagi penyandang DM yang berisiko tinggi dan sangat tinggi disarankan tidak berpuasa Ramadhan karena dikhawatirkan akan memperburuk kondisi kesehatan dan kendali glukosa darahnya yang dapat berakibat fatal (misalnya hipoglikemia).13,14 Tidak semua penyandang DM yang berisiko tinggi dan sangat tinggi mengikuti saran dari praktisi kesehatan. Mereka tetap menjalankan ibadah puasa Ramadhan meskipun dari sisi kesehatan dan agama diperbolehkan untuk tidak berpuasa Ramadhan.12 Puasa Ramadhan berbeda dengan kelaparan karena keteraturan pola puasa dan makan yang bergantian sehingga dikategorikan puasa intermiten.15,16 Puasa Ramadhan pada penyandang DM tipe-2 dapat memengaruhi kendali glikemik dan status fibrinolisisnya. Studi menunjukkan bahwa melalui diet yang tepat, pemantauan glukosa darah mandiri, perubahan aktivitas fisis harian, jadwal dan dosis obat anti hipoglikemik oral yang sesuai untuk setiap individu, para penyandang DM tipe-2 dapat berpuasa secara aman.14,15 Pada penyandang DM yang tidak terkendali, risiko metabolik mayor yang mungkin terjadi adalah hipoglikemia, hiperglikemia dengan atau tanpa risiko ketosis yang mengancam, dehidrasi, dan trombosis.17

Untuk mengevaluasi perubahan kendali glikemik dan status fibrinolisis selama puasa Ramadhan diperlukan suatu penelitian. Kendali glikemik dapat diukur dengan glukosa darah, fruktosamin, dan HbA1C. Fruktosamin (albumin terglikasi) Universitas Indonesia


3

terbentuk melalui reaksi non enzimatik antara glukosa dan protein (glikasi). Kadar glukosa darah yang tinggi pada penyandang DM menyebabkan protein serum yang mengalami glikosilasi meningkat demikian juga dengan hemoglobin. Kadar fruktosamin dalam serum mencerminkan derajat kendali glikemik yang dicapai penyandang DM dalam periode 2-3 minggu,18 sedangkan HbA1C dalam 8-12 minggu. Penelitian Gustaviani dengan subjek HbA1C ≤ 8 % menunjukkan bahwa restriksi kalori selama bulan puasa Ramadhan menurunkan fruktosamin serum. Perubahan fruktosamin pada subjek penyandang DM tipe-2 yang masuk dalam kelompok risiko tinggi berpuasa Ramadhan, belum ada. Beberapa

penelitian

menunjukkan

PAI-1berhubungan

dengan

PKV.3,4

Plasminogen activator inhibitor-1 merupakan salah satu parameter status fibrinolisis. Belum banyak penelitian yang menggunakan variabel PAI-1 untuk mengevaluasi pasien DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan. Wild-PAI-1 memiliki waktu paruh sekitar 2 jam. Penelitian Ibrahim menunjukkan bahwa variabel PAI-1 dapat digunakan untuk melihat perubahan yang terjadi selama puasa19. 1.2. Rumusan Masalah Gangguan metabolik yang terjadi pada DM meliputi hiperglikemia kronik, dislipidemia, dan resistensi insulin yang secara bersamaan menyebabkan disfungsi arteri sehingga rentan terjadi aterosklerosis. Kondisi tersebut menyebabkan penyandang DM berisiko tinggi mengalami gangguan aterotrombotik pada pembuluh koroner, otak, dan cabang arteri perifer. Progresivitas PKV pada penyandang DM tipe-2 dipercepat oleh kapasitas fibrinolisis yang turun yang ditandai dengan peningkatan PAI-1 plasma. Penyebab peningkatan PAI-1 plasma adalah multifaktorial, antara lain stimulasi glukosa dan insulin, sedangkan kendali glikemik (fruktosamin) dipengaruhi oleh asupan kalori, aktivitas, dan ketepatan dan ketaatan penggunaan OAD. Penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan cukup banyak. Mereka akan mengalami berbagai perubahan (pola makan dan obat) yang dapat memengaruhi kendali glikemik dan status fibrinolisisnya, oleh karena itu diperlukan penelitian Universitas Indonesia


4

untuk mengetahui perubahan kendali glikemik dan status fibrinolisisnya. Fruktosamin merupakan parameter kendali glikemik periode 2-3 minggu dan dapat digunakan untuk mengevaluasi efektivitas terapi. Belum ada penelitian yang mengevaluasi perubahan fruktosamin pada penyandang DM tipe-2 yang masuk dalam risiko sedang-tinggi berpuasa Ramadhan. PAI-1 merupakan salah satu parameter status fibrinolisis dan beberapa studi menunjukkan hubungannya dengan PKV / SKA. Belum banyak studi yang menggunakan PAI-1 untuk mengevaluasi perubahan yang terjadi selama puasa Ramadhan pada penyandang DM tipe-2. 1.3. Pertanyaan Penelitian Berdasarkan latar belakang permasalahan di atas, maka rumusan masalah dibuat dalam bentuk pertanyaan penelitian, yaitu: Pada penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan, 1. Apakah terdapat penurunan kadar fruktosamin sesudah berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari ? 2. Apakah terdapat penurunan kadar plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) sesudah berpuasa Ramadhan ≥ 21hari? 1.4. Hipotesis Pada penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan, 1. Terdapat penurunan kadar fruktosamin sesudah berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari. 2. Terdapat penurunan kadar plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) sesudah berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari. 1.5. Tujuan Penelitian 1.5.1.

Tujuan umum

Mengetahui penurunan kendali glikemik (fruktosamin) dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) yang terjadi pada penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan.



5

1.5.2.

Tujuan Khusus

1. Mendapatkan data perubahan kadar fruktosamin sesudah berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari pada penyandang DM tipe-2 2. Mendapatkan data perubahan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) sesudah berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari pada penyandang DM tipe-2 1.6. Manfaat 1. Ilmu Pengetahuan Tersedianya data hasil penelitian sehingga dapat membantu memberikan pemahaman tentang perubahan kendali

glikemik (fruktosamin) dan

plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) pada penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan. 2. Kepentingan Klinis Praktis. Mengetahui

pentingnya

kendali

glikemik

yang

ditunjukkan

dengan

pemeriksaan fruktosamin dan mengetahui adanya perubahan status fibrinolisis yang merupakan risiko kejadian PKV, seperti PAI-1 pada penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan. 3. Bahan Penelitian Lebih Lanjut Hasil penelitian ini diharapkan dapat dijadikan bahan penelitian lanjutan untuk

memperoleh

hubungan

antara

perubahan

kendali

glikemik

(fruktosamin) dan perubahan plasminogen ativator inhibitor-1 (PAI-1) pada penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan.



BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Puasa dan Fisiologi Puasa Puasa adalah suatu tindakan (sukarela) berpantang dari semua makanan, minum atau keduanya dalam suatu kurun waktu. Puasa absolut didefinisikan berpantang dari semua makanan dan minuman dalam periode waktu tertentu biasanya 24 jam atau beberapa hari. Terdapat juga puasa yang hanya membatasi sebagian makanan.20 Puasa intermiten adalah pola puasa yang bergantian antara periode puasa dan tidak puasa. Terdapat beberapa bukti bahwa puasa intermiten memiliki manfaat terhadap kesehatan dan harapan hidup pada binatang dan manusia, yang efeknya setara dengan restriksi kalori.20 Beberapa penelitian menduga terdapat manfaat besar restriksi kalori, yaitu menurunkan risiko kanker, PKV, DM, resistensi insulin, dan gangguan imun, secara umum memperlambat proses menua, dan berpotensi meningkatkan harapan hidup maksimal. 20 Pada keadaan normal kebutuhan energi tubuh dipenuhi dari asupan makanan. Pada metabolisme fase anabolik, kalori yang berlebih akan disimpan dalam bentuk glikogen (dalam hati dan sel otot), lemak dan struktur protein, fase ini memerlukan waktu 4-6 jam.17 Pada saat berpuasa meskipun terjadi penurunan asupan kalori, kadar glukosa darah tetap dipertahankan dalam kisaran fisiologis normal. Puasa (metabolisme fase katabolik) mulai terjadi pada akhir jam ke 4-5. Pada saat tersebut kadar insulin plasma mulai turun bersamaan dengan sekresi hormon kontraregulasi yaitu glukagon, epinefrin, kortisol, dan hormon pertumbuhan ke dalam sirkulasi darah. Pada saat berpuasa selama 4-8 jam tubuh akan memecah glikogen hati melalui proses glikogenolisis menjadi glukosa sebagai sumber energi. Energi ini hanya mampu bertahan selama 12 jam sebelum akhirnya tubuh memecah glikogen sel otot sampai beberapa hari, tetapi pada kondisi terdapat aktivitas yang berlebih atau kondisi stress terkait penyakit sumber energi simpanan glikogen ini akan segera habis. 1,21 Apabila cadangan ini habis maka tubuh mulai menggunakan lemak sebagai sumber energi. 6



7

Hormon kontraregulator mengaktivasi hormon sensitive-lipoprotein lipase di dalam jaringan lemak yang akan menghidrolisis lemak trigliserida menjadi asam lemak yang digunakan secara langsung sebagai sumber energi dan sisanya (30 %) dioksidasi di dalam hati menjadi asam keto asetoasetik dan beta hydroxyl butiric acid. Kemudian sebagian besar metabolisme jaringan tubuh bergeser ke arah metabolisme lemak dan keton menggantikan glukosa sehingga lebih banyak cadangan glukosa yang dipakai untuk energi otak.22 Tubuh terus menggunakan lemak sepanjang lemak masih ada untuk dikonsumsi. Perubahan metabolik yang terjadi setelah puasa 60 jam adalah penurunan kadar glukosa plasma dan produksi glukosa hati sebanyak 30 %, sedangkan oksidasi glukosa turun 85 %. Lipolisis dan reesterifikasi asam lemak meningkat 2,5 kali lipat. Substrat ini disediakan untuk meningkatkan oksidasi lemak yang memberi kontribusi 75 % dari kebutuhan energi dasar (resting energy requirement) dan mensuplai gliserol sebagai bahan glukoneogenesis. Proteolisis dan oksidasi protein meningkat 50 %.22 Tubuh akan memberikan sinyal kepada yang berpuasa ketika jumlah lemak terus semakin turun (kurang dari 7 % dan 10 % berat badan berturut-turut untuk laki-laki dan wanita) dengan suatu dorongan untuk makan. 2.2. Puasa Ramadhan Ramadhan adalah bulan ke 9 dalam kalender bulan umat Muslim. Puasa Ramadhan berarti menahan diri dari makan, minum, dan perbuatan yang membatalkan puasa dengan niat yang tulus karena Allah swt selama bulan Ramadhan. Puasa mengandung penyucian, pembersihan, dan penjernihan diri dari kebiasaan-kebiasaan yang jelek dan akhlak tercela. Puasa Ramadhan diwajibkan kepada orang yang beriman, dewasa dan mampu serta harus dengan niat yang tulus kepada Allah swt agar semakin bertaqwa. Kelompok orang yang tidak berpuasa Ramadhan karena suatu alasan diwajibkan mengganti jumlah hari puasa yang ditinggalkan di luar bulan Ramadhan atau bagi yang berat menjalankannya (seperti sakit) yang diperkirakan tidak mungkin



8

mengganti hari puasa di luar bulan Ramadhan untuk membayar fidyah (memberi makan seorang miskin).10 Selama berpuasa Ramadhan juga tidak diperbolehkan mengkonsumsi obatobatan.23 Bulan puasa Ramadhan berlangsung antara 29 sampai 30 hari. Lama berpuasa bervariasi yaitu antara 13 sampai dengan 18 jam tergantung musim dan letak geografis tempat seseorang tinggal untuk menjalankan puasa Ramadhan. Di Indonesia lama berpuasa Ramadhan sekitar 14 jam.23 Pengalaman berpuasa mengajarkan Muslim melatih kesabaran, disiplin dan memiliki kemampuan pengendalian diri serta memungkinkan berempati kepada mereka yang kurang mampu, kelaparan dan miskin.24 Pada intinya, Muslim berusaha untuk meningkatkan apa yang mereka yakini sebagai karakter moral dan kebiasaan yang baik.17,25 2.2.1. Efek Puasa Ramadhan Terhadap Perubahan Metabolik dan Parameter Lain pada DM Tipe-214,17 Variasi kadar glukosa darah. Sebagian besar penyandang diabetes yang berpuasa menunjukkan kendali glukosa darahnya tidak terdapat perubahan yang bermakna, turun atau naik.5 Pada penyandang diabetes dengan edukasi yang baik, mendapat informasi yang benar dan termotivasi serta di bawah pengawasan medis yang benar, tidak didapatkan perubahan kadar glukosa darah yang bermakna pada saat berpuasa Ramadhan. Variasi kadar gluosa darah ini tegantung dari tipe, komposisi, dan kuantitas makanan yang dikonsumsi dan keteraturan minum obat, serta perubahan aktivitas fisik harian atau snack yang dikonsumsi setelah buka puasa.5,17,26 Perubahan berat badan (BB). Beberapa laporan menunjukkan bahwa penyandang diabetes yang berpuasa Ramadhan tidak didapatkan perubahan yang bermakna, atau penurunan, atau sedikit penurunan BB.5,17 Kemungkinan disebabkan oleh perubahan gaya hidup yang bervariasi terutama akibat tidak ada pembatasan dalam kualitas dan kuantitas makanan yang dikonsumsi pada malam hari dan sebagian besar penyandang diabetes menurunkan tingkat aktivitas Universitas Indonesia


9

fisiknya karena khawatir terjadi hipoglikemia. Faktor-faktor ini yang mungkin menyebabkan sedikit penurunan BB bahkan terjadi peningkatan BB. 5,17 Parameter kontrol diabetik lain selama berpuasa Ramadhan. Secara umum kadar HbA1C tidak didapatkan perubahan atau bahkan perbaikan selama puasa Ramadhan,5,26 penelitian lain menunjukkan kadar HbA1C meningkat.5 Kadar fruktosamin, insulin, dan C-peptide tidak menunjukkan perubahan yang bermakna selama puasa atau segera setelah puasa.5,26 Variasi asupan energi dan lipid serum pada penyandang DM yang berpuasa. Penyandang diabetes yang termotivasi dan mendapat informasi yang benar, asupan kalori harian total menunjukkan sedikit penurunan selama puasa Ramadhan.5,17 Sedikit peningkatan / penurunan pada kolesterol total, peningkatan kolesterol HDL,5,26 tetapi tidak didapatkan efek pada kolesterol LDL dan trigliserida.17 Penelitian lain mendapatkan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan kolesterol VLDL turun secara bermakna.26 Meskipun penelitian diabetes selama bulan Ramadhan terstandarisasi dengan D triangle_ diet control, drug regimen, dan daily activity__manfaat atau dampak buruk puasa Ramadhan pada lipid serum penyandang diabetes tidak jelas.5 Parameter biologik lain selama puasa Ramadhan. Kreatinin, blood urea nitrogen, protein serum-albumin dan globulin, alanin-amino-transferase, dan aspartat-amino-transferase tidak menunjukkan perubahan yang bermakna pada penyandang diabetes yang secara medis sehat untuk bepuasa Ramadhan.5,17 Pada penelitian Saada terjadi peningkatan bermakna pada kreatinin, blood urea nitrogen, dan protein serum.26



10

Tabel 1. Efek dan Risiko Puasa Ramadhan Terhadap Parameter Yang Diteliti. PENULIS I

Ait saada D26

Gustaviani dkk.27 2010

Elmehdawi, dkk.28 2010

Elmehdawi, dkk.29 2009

NEGARA

Algeria Barat

PASIEN (N) 66 ps DM T2 obese, usia 48 (2,22) Metformin 24 DM Tipe-2 Riw Tx Repaglinide, A1C <8%

Jakarta, Indonesia

Benghazi, Libya

Benghazi, Libya 7 Rumah Sakit

493 DM (92 % T2) diwawancara dan review MR Usia 59 (11.7); terapi (77 % non insulin, 20 % OAD) Analisis retrospektif KAD usia>15 th; Jan 2007-Jan 2008 50 subyek sehat 30-45 tahun Simple random sampling

WAKTU PEMERIKSAAN

SR, R3

IMT; Glukose*; HbA1C*; Insulin* Kol HDL↑*; Kol. Total, LDL, VLDL↓*; Protein, kreatinin ↑*

SR, R4, dan R6

Asupan Kalori ↓* Fruktosamin ↓* Kol total ≈; kol LDL ↑* kol HDL dan TG ↓*

th 2008/1429 H

Hipoglikemia ringan (14,6 %), berat (3,2 %), Hiperglikemia berat (17 episode/100 pasien/bulan) Hiperglikemia berat (11,2 %), Rawat inap (5, 1 %)

1428 H

Kejadian KAD bulan: Ramadhan: 4,6 episode/10.000 DM Di luar Ramadhan: 6 episode/10.000 DM

SarrafZadegan N dkk.30 2000

Isfahan, Iran

Trabelsi dkk.31 2010

Tunisia, Kelembaban 50-65%, suhu 30-35OC Lama puasa 15 jam

18 laki-laki secara fisik aktif (10 faster vs. 8 non faster)

SR-3 hari, R2, R4, R+3minggu

Doha, Qatar

56 subjek dengan penyakit jantung stabil, Usia > 50 th

follow up 3 bulan SR, selama R, dan setelah R

Khafaji, dkk. 32

2012

PARAMETER

Hari ke 26 Ramadhan dan 2 bulan kmd

Apo-B, Lp (a) dan Rasio Kol.LDL / HDL ↓* GD puasa, kol total, LDL, HDL, TG tidak berubah Fibrinogen dan aktivitas FVII ↓* Faster: BB ↓ 1,9 %; IMT↓**0,8 % (R2), 2.8 % (R4) % lemak tubuh ↓6,2 % Hb ↑**, Hmt ↑*, Na ↑*** Urea↑***, Kreatinin ↑*; Kol. HDL ↑*** Non faster: hanya Kreatinin ↑* Tidak ada kesakitan atau kematian karena penyakit jantung atau non jantung. Selama R vs. sebelum R Kol. HDL ↓*; Kol LDL↑* Kol total ,TG, leptin, hsCRP ≈ Universitas Indonesia


11

Salti, dkk. EPIDIAR12 Study

Sadiya, dkk.33 2011

13 Negara Muslim (Algeria, Bangladesh, Egypt, India, Indonesia, Jordan, Libanon, Malaysia, Marocco, Pakistan, Saudi Arabia, Tunisia, dan Turki)

Emirates of Ajman (UAE)

Berbasis populasi, 12.243 DM metode sampling stratifikasi

19 pasien sindrom metabolik 37,1±12,5 tahun

retrospective, transversal survey. 2001/1422 H

< 50% mengubah dosis terapi ¼ pasien dg OAD 1/3 pasien dg insulin Hipoglikemia berat 0,03 episode/bulan (tipe 2) 0,14 episode/bulan (tipe 1) Hiperglikemia berat 0,02 episode /bulan (tipe 2) 0,05 episode/bulan (tipe 1)

1 minggu SR dan minggu ke-4 Ramadhan

Tidak ada komplikasi atau peningkatan hipoglikemia Total konsumsi energi sama Frekuensi makan ↓, asupan protein ↓*12% asupan lemak ↑* 23% BB dan Lingkar pinggang ↓***; 40% pasien aktivitas fisik ↑ GD puasa, B-HbA1C↑ Insulin plasma, indeks HOMA IR, Lipid ≈

*p<0,05; ** p<0,01; ***p<0,001; ≈ tidak ada perubahan

Banyaknya perbedaan mengenai temuan dalam penelitian tentang pengaruh puasa terhadap perubahan metabolik dan parameter lain ini kemungkinan karena perbedaan antar studi dalam lama puasa harian, status merokok, konsumsi obat, dan / atau kebiasaan makan. Meskipun sebagian besar manuskrip melaporkan lama puasa harian, banyak yang tidak melaporkan satu atau lebih variabel perancu lainnya.16 2.2.2. Risiko Metabolik Mayor yang Mungkin Terjadi Selama Puasa Ramadhan Pada penyandang diabetes yang tidak terkendali, risiko metabolik mayor yang mungkin terjadi adalah hipoglikemia, hiperglikemia dengan atau tanpa risiko ketosis yang mengancam, dehidrasi, dan trombosis. 13,14,17



12

1. Hipoglikemia Asupan makanan yang turun diketahui merupakan faktor risiko terjadi hipoglikemia.13 Kejadian hipoglikemia penyandang DM tipe-2 lebih rendah daripada penyandang DM tipe-1,12 dan angka ini akan lebih rendah lagi pada penyandang DM tipe-2 yang menggunakan obat hipoglikemik oral. Suatu studi EPIDIAR12 menunjukkan bahwa

puasa

Ramadhan meningkatkan risiko

hipoglikemia berat (hipoglikemia yang memerlukan rawat inap) 4,7 kali lipat pada DM tipe-1 dan 7,5 kali lipat pada penyandang DM tipe-2. Kejadian hipoglikemia pada studi ini mungkin di bawah perkiraan karena tidak memasukkan kejadian yang memerlukan bantuan orang ketiga tetapi tidak memerlukan rawat inap. Hipoglikemia berat lebih sering terjadi pada penyandang diabetes dengan pengubahan dosis obat oral hipoglikemik atau insulin dan pada mereka yang melakukan perubahan gaya hidup yang bermakna.12 2. Hiperglikemia Hiperglikemia dapat terjadi akibat lalai atau menurunkan dosis pengobatan dan asupan makan berlebihan setelah / sebelum periode puasa. Secara normal kadar glukosa darah berfluktuasi dalam rentang yang sempit. Pada penyandang DM tipe-2, terdapat sekresi insulin fase pertama yang hilang, peningkatan kadar pro insulin dan pemisahan pro insulin menyebabkan peningkatan kadar asam lemak bebas dan trigliserida. Kadar glukagon tetap tinggi dan penekanan produksi glukosa hati yang kurang. Keadaan ini menyebabkan hiperglikemia post prandial.12 Penelitian EPIDIAR menunjukkan peningkatan 5 kali lipat kejadian hiperglikemia berat (memerlukan rawat inap) selama Ramadhan pada penyandang DM tipe-2.12 Penelitian Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dan The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) menunjukkan hubungan antara hiperglikemia,

komplikasi

mikrovaskular

dan

mungkin

makrovaskular.13

Penelitian tersebut tidak mendapatkan informasi hubungan antara hiperglikemia jangka pendek (misalnya 4 minggu) setiap tahun dan komplikasi diabetes.



13

3.

Ketoasidosis diabetik.

Penyandang DM terutama DM tipe-1 yang berpuasa Ramadhan berisiko tinggi mengalami ketoasidosis diabetik (KAD) terutama mereka dengan kendali glikemik sebelum Ramadhan jelek.10 Risiko KAD juga meningkat akibat pengurangan dosis insulin yang berlebihan dengan asumsi asupan makan yang turun.13 Elmehdawi dkk.29 pada penelitian retrospektif sekitar 32.000, sebanyak 80,3 % di antaranya penyandang diabetes berusia dewasa ( ≥ 15 tahun) yang tercatat di 7 rumah sakit (RS) di Benghazi-Libya menemukan selama bulan Ramadhan 1428 H (tahun 2007) terdapat 270 rawat inap karena kejadian KAD. Kejadian KAD secara bermakna lebih rendah pada bulan Ramadhan dibandingkan dengan diluar Ramadhan (15 vs. 19,45 episode/bulan) dengan p < 0,001. Tidak terdapat perbedaan bermakna dalam hal usia, angka kematian, lama rawat inap, meskipun pasien KAD selama bulan Ramadhan sedikit lebih berat.28 4. Dehidrasi dan Trombosis. Asupan cairan yang terbatas selama berpuasa dapat menyebabkan dehidrasi, yang diperberat akibat cuaca panas dan lembab serta pekerja fisik berat. Hiperglikemia meningkatkan dehidrasi akibat diuresis osmotik sehingga dapat terjadi deplesi volume dan elektrolit. Ruang intravaskular yang menyusut akan mengeksaserbasi status hiperkoagulabel yang dijumpai pada penyandang diabetes. Peningkatan viskositas akibat dehidrasi meningkatkan risiko trombosis dan stroke.13 Tidak terjadi peningkatan rawat inap sebagai akibat kejadian penyakit koroner dan stroke selama bulan Ramadhan.13 2.3. Stratifikasi Risiko Penyandang Diabetes yang Berpuasa Ramadhan. Penyandang diabetes yang berkeinginan menjalankan puasa Ramadhan, berdasarkan Recommendations for Management of Diabetes During Ramadhan dikategorikan sebagai berikut:13,14,17



14

Kategori 1: kelompok risiko sangat tinggi           

Hipoglikemia berat dalam 3 bulan sebelum Ramadhan Riwayat hipoglikemia berulang Hipoglikemia unawareness Kontrol glikemik yang tetap jelek Ketoasidosis dalam 3 bulan sebelumnya DM tipe-1 brittle Mengalami sakit akut Status hiperosmolar hipeglikemik dalam 3 bulan sebelumnya Pekerjaan fisik yang berat Wanita hamil Menjalani dialisis kronik

Kategori 2: kelompok risiko tinggi        

Hiperglikemia sedang (rerata glukosa darah 150-300 mg/dL atau HbA1C 7,5-9,0 %) Insufisiensi renal Retinopati diabetes lanjut Komplikasi makrovaskular lanjut termasuk jantung, otak atau pembuluh darah perifer Tinggal sendiri dan mendapat terapi insulin atau sulfonilurea Pasien dengan kondisi komorbid yang akan meningkatkan faktor risiko Usia lanjut dan sakit Mendapat terapi yang mungkin berpengaruh terhadap status mental.

Kategori 3: kelompok risiko sedang 

Diabetes yang terkendali baik dengan terapi insulin sekretagogues aksi pendek

Kategori 4: kelompok risiko rendah 

Diabetes yang terkontrol baik dengan terapi gaya hidup, metformin, acarbose, tiazolidindion, dan atau terapi berbasis inkretin dan pasien yang mendapat manfaat untuk kesehatannya.

Kategori kelompok risiko sangat tinggi dan tinggi tidak direkomendasikan berpuasa Ramadhan untuk mencegah efek merugikan yang mungkin akan terjadi, Universitas Indonesia


15

sedangkan bagi mereka yang berisiko sedang dan rendah disarankan berpuasa Ramadhan.12,13 Pilihan untuk tidak berpuasa, di dalam al Qur’an secara jelas melarang tindakan yang akan berdampak buruk dan melukai diri sendiri. Penyandang DM kategori 1 dan 2, akan menempatkan dirinya membahayakan kesehatan dan bahkan hidupnya jika tidak mengindahkan saran praktisi kesehatan. Seperti dalam QS 2 ayat 195 dan QS 4 ayat 29. 2.4. Pengelolaan Penyandang DM tipe-2 yang Berkeinginan Berpuasa Ramadhan Pengkajian medis penyandang diabetes yang ingin berpuasa Ramadhan idealnya dilakukan 2 bulan sebelumnya. Penyandang diabetes yang akan berpuasa Ramadhan agar dapat mewaspadai risiko yang mungkin terjadi dan mengetahui strategi untuk meminimalisasi risiko tersebut. 14 Pengelolaan perencanaan penyandang DM tipe-2 yang berkeinginan berpuasa Ramadhan harus secara individual,13,14 Efek edukasi pada penyandang diabetes yang akan berpuasa Ramadhan menunjukkan penurunan kejadian hipoglikemia pada kelompok yang mendapat program edukasi terstruktur, sedangkan pada kelompok kontrol terjadi peningkatan kejadian hipoglikemia.34 Edukasi yang diberikan meliputi diabetes secara umum dan isu yang berkaitan dengan puasa Ramadhan, yaitu kemungkinan risiko yang mungkin terjadi, pemeriksaan glukosa darah mandiri, kapan harus berhenti puasa, perencanaan makan dan aktivitas fisik. Perubahan pola makan selama berpuasa Ramadhan akan menjadi masalah kesehatan jika pola makan yang dilakukan tidak tepat.13,14 Diet penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan seharusnya seimbang dan tidak berbeda bermakna dengan individu sehat. Saran nutrisi ditujukan kepada yang mempunyai kebutuhan khusus dan masalah kesehatan, yang bertujuan memelihara massa tubuh tetap.13,14 Pada saat berbuka puasa harus dihindari makanan tinggi karbohidrat dan lemak serta jumlah yang berlebihan. Pada saat sahur disarankan mengkonsumsi makanan dengan karbohidrat kompleks dan saat makan seakhir mungkin mendekati saat imsak. Asupan cairan harus ditingkatkan pada saat Universitas Indonesia


16

malam hari.13,14 Semua penyandang diabetes harus mengerti bahwa puasa harus dibatalkan jika terjadi hipoglikemia (kadar glukosa darah < 60 mg/dL) karena kemungkinan kadar glukosa darah akan semakin turun jika terlambat ditatalaksana, atau kadar glukosa darah < 70 mg/dL pada beberapa jam awal puasa terutama jika pada saat sahur menggunakan insulin, obat sulfonilurea, atau meglitinid. Puasa juga harus dibatalkan jika kadar glukosa darah > 300 mg/dL, serta tidak berpuasa apabila sedang sakit.13 Meskipun tidak ada uji random kontrol yang menilai keamanan dan efektivitas berbagai obat hipoglikemik pada penyandang diabetes yang berpuasa Ramadhan. Secara umum disarankan untuk menghindarai obat atau preparat yang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia. Seperti yang disarankan guideline NICE bahwa pemilihan obat tidak hanya berdasarkan kendali glikemik tetapi juga harus menilai risiko hipoglikemia dan peningkatan BB setiap individu. 14 Waktu pemberian obat harus dimodifikasi sesuai tipe dan dosis obat berdasarkan kendali glikemiknya. Beberapa hal umum dalam menggunakan obat hipoglikemik selama bulan Ramadhan dapat dilihat pada tabel 2. Tujuan terapi insulin adalah mendapatkan kadar insulin basal yang diperlukan untuk mencegah hiperglikemia saat berpuasa. Pilihannya adalah dengan menggunakan insulin aksi panjang atau sedang dan dikombinasikan dengan pemberian insulin aksi cepat yang diberikan sebelum makan. Meskipun hipoglikemia cenderung sedikit, tetap terdapat risiko hipoglikemia terutama pada penyandang diabetes yang telah menggunakan terapi insulin beberapa tahun atau mereka dengan dominasi defisiensi insulin dalam patofisiologinya. Terapi insulin aksi panjang atau sedang yang diberikan sekali sehari menunjukkan cakupan yang adekuat sepanjang dosisnya disesuaikan perindividu, sebagian besar pasien akan membutuhkan kombinasi insulin aksi pendek yang diberikan pada saat makan terutama pada saat berbuka yang biasanya berkalori tinggi.13,14



17

Tabel 2. Pendekatan Umum Terapi Hipoglikemik Selama Bulan Ramadhan13,14 Insulin  Insulin aksi panjang Berikan pada saat buka puasa, dan dosis dikurangi jika GD terkendali baik  Insulin aksi pendek Penyesuaian dosis berdasarkan porsi makan. Dosis saat sahur dikurangi jika GD tekendali baik  Insulin mixed Berikan dosis yang lebih besar pada saat berbuka dan dosis yang lebih kecil pada saat sahur. Dosis dikurangi jika GD terkendali baik Sulfonilurea  Secara umum SU generasi kedua seperti glikazid, glimepirid dan glipizid mungkin berhubungan risiko hipoglikemia yang lebih rendah dibandingkan dengan glibenklamid.  Risiko hipoglikemia biasanya tinggi tetapi dapat diturunkan jika pasien mendapat edukasi yang terstruktur Meglitinides  Kelompok obat insulin secretagogue dengan onset dan durasi cepat yang diberikan sebelum atau saat makan memiliki risiko hipoglikemia lebih rendah dibandingkan dengan SU Incretin  Kelompok obat yang lebih baru memberikan kemungkinan manfaat bagi penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan seperti risiko hipoglikemia yang lebih rendah dibandingkan dengan SU dan insulin. Metformin  Jika hanya dengan metformin saja mungkin aman, karena risiko hipoglikemia berat yang minimal. Penyesuaian waktu dan dosis obat (2/3 dari kebutuhan harian) Glitazons  Regimen ini tidak berhubungan secara independen dengan hipoglikemia.  Memperberat hipoglikemia jika ditambahkan pada SU, glinid, dan insulin  Dikontraindikasikan pada pasien gagal jantung Alfa glucosidase inhibitor  Tidak berhubungan dengan risiko hipoglikemia terutama pada saat puasa, mungkin memberi manfaat selama puasa Ramadhan. Efek terhadap gastrointestinal derajat ringan-sedang, terutama flatulence.



18

2.5.

Fruktosamin

Terminologi

glikasi

yang

direkomendasikan

oleh

IUPAC-IUB

Joined

Commission on Biochemical Nomenclature adalah berbagai reaksi yang menggabungkan gula dengan protein.18 Fruktosamin adalah nama dagang dari 1amino-1-deoxyfructose yang disebut juga isoglucosamine. Senyawa ini disintesis oleh Emil Fischer pada tahun 1886. Terminologi protein atau albumin terglikasi yang umumnya digunakan dalam literatur adalah fruktosamin. Sebaliknya glikoprotein adalah molekul protein khususnya globulin, terdiri dari karbohidrat yang dimasukkan pada saat sintesis molekul secara enzimatik.18 Hiperglikemia yang terjadi pada diabetes, akan meningkatkan glikasi nonenzimatik pada berbagai protein. Pada penyandang diabetes, protein terglikasi yang meningkat memberi kontribusi pada komplikasi diabetes jangka panjang. Hal tersebut terjadi melalui inaktivasi enzim, penghambatan ikatan molekul regulator, menurunkan proteolisis, dan ikat silang protein terglikasi dan trapping protein terlarut oleh protein yang terglikasi. Kadar glikoprotein seperti haptoglobin dan fibrinogen juga meningkat pada diabetes, tetapi sintesis glikoprotein terjadi melalui aktivitas glycosyltransferases dan harus dibedakan dengan sintesis fruktosamin yang terjadi akibat glikasi non-enzimatik.18 Proses glikosilasi terjadi akibat reaksi antara protein N terminal dan glukosa membentuk fruktosamin. Proses pembentukan fruktosamin ini melalui 2 tahap yaitu 1) pembentukan basa schiff dan 2) pengaturan kembali ikatan yang dikenal sebagai Amadori rearrangement. (gambar 1).18,35

Protein N terminal

Glukosa

Gambar 1. Proses Reaksi Glikosilasi Universitas Indonesia


19

Kadar glukosa darah digunakan untuk mendeteksi dan mengevaluasi hasil terapi pada diabetes. Pemeriksaan hemoglobin yang terglikasi atau khususnya Hb A, pada saat ini merupakan uji yang dikembangkan dan digunakan sebagai parameter pemantauan kendali glukosa darah dalam jangka panjang. Bentuk uji lain adalah pemeriksaan fruktosamin, yang sampai saat ini belum digunakan secara luas. Kadar fruktosamin mencerminkan derajat kendali glikemik yang dicapai penyandang diabetes dan digunakan untuk mengevaluasi efektivitas terapi dalam jangka waktu tertentu. Fruktosamin mencerminkan kadar rerata glukosa darah 23 minggu sebelumnya sedangkan hemoglobin terglikasi mencerminkan rerata kadar glukosa 6-8 minggu sebelumnya,18 berarti fruktosamin berespons lebih cepat terhadap pengubahan terapi.18 Salah satu metode pemeriksaan fruktosamin adalah nitroblue tetrazolium (NBT). Pemeriksaan fruktosamin dengan metode NBT berkorelasi dengan glukosa darah, hemoglobin terglikasi dan protein terglikasi yang dilakukan dengan metode TBA dan

afinitas

kromatografi.

Hipoalbuminemia

memengaruhi

pemeriksaan

fruktosamin, namun demikian pada saat kadar albumin antara 30 -35 g/L (3,0-3,5 mg/dL) kadar fruktosamin tidak tergantung albumin.18 Secara rerata setiap peningkatan glukosa darah sebanyak 60 mg/dL akan meningkatkan 2 % HbA1C dan 75 umol fruktosamin. United States’s National Quality Measures Clearinghouse memberikan formula berdasarkan suatu studi komparatif18,35: 𝐹𝑟𝑢𝑘𝑡𝑜𝑠𝑎𝑚𝑖𝑛 = 𝐻𝑏𝐴1𝐶 − 1,61 𝑋 58,82 Tabel 3. Nilai Prediksi HbA1C Berdasarkan Fruktosamin18 Fruktosamin (umol) 200 258 288 317 346 375 435 494 552 611

HbA1C (%) 5 6 6,5 7 7,5 8 9 10 11 12



20

2.6.

Fibrinolisis dan Diabetes3

Mekanisme pertahanan trombosis terjadi melalui antikoagulan alami seperti protein C, yang menghambat faktor V dan VIII, penghambat jalur tissue factor (TF) yang menghambat permulaan TF-FVII dari proses koagulasi.36 Plasminogen activator (PA) / plasmin adalah fibrinolitik, suatu sistem yang menyajikan satu mekanisme pertahanan endogen untuk mencegah trombosis intravaskular. PA akan melengkapi efek protein antikoagulan (protein C dan S, antitrombin III, kofaktor heparin II) dan endothelial-derived platelet inhibitors (nitric oxide dan prostacyclin) mencegah trombosis intravaskular.3,37 Proses fibrinolisis dimulai dengan konversi plasminogen menjadi plasmin yang dimediasi oleh tissue plasminogen activator (tPA) yang diproduksi oleh sel endotel. Plasmin kemudian memecah serabut fibrin di lokasi yang berbeda sehingga terbentuk produk degradasi fibrin (fibrin degradation products) dalam berbagai ukuran. PAI-1, merupakan protein penting yang menghambat proses fibrinolisis sehingga tidak terjadi konversi plasminogen menjadi plasmin yang aktif. 36 Aktivitas sistem fibrinolitik ditentukan oleh pembentukan plasmin yang diproduksi oleh prekursor inaktif plasminogen melalui kerja PA. Inhibitor t-PA yang paling penting adalah PAI-1 (gambar 2).37 2.7.

Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) dan DM tipe-2 / Resistensi

Insulin.37 Kelainan metabolik yang berhubungan dengan diabetes menyebabkan disfungsi arteri. Kelainan tersebut meliputi hiperglikemia kronik, dislipidemia, dan resistensi insulin. Faktor-faktor ini menyebabkan pembuluh arteri rentan terjadi aterosklerosis.1 Percepatan aterosklerosis adalah faktor utama yang mendasari kejadian aterotrombotik pada diabetes. Penyakit kardiovaskular terutama penyakit pembuluh darah koroner sering dalam bentuk sindrom koroner akut (SKA) merupakan penyebab kesakitan dan kematian penyandang diabetes.4 Bersama dengan faktor risiko kardiovaskular lain dan komorbiditas penyakit lain menyebabkan dampak negatif terhadap kejadian SKA pada diabetes.2 Beberapa Universitas Indonesia


21

faktor yang berkontribusi terhadap kondisi protrombotik yang khas pada penyandang diabetes adalah koagulasi yang meningkat, fibrinolisis yang terganggu, disfungsi endotel, dan hiperreaktivitas trombosit.4

Ruptur Plak

Kompleks FVII/TF

Aktivasi Platelet Faktor Koagulasi Aktif FV, FVIII,FIX,FX

Trombin

Fibrin

Fibrinogen

FXIIIa

FXIII

Multiple crosslink (bekuan matang) Plasminogen

Plasmin

tPA

Produk Degradasi Fibrin

PAI-1

Gambar 2. Diagram Kaskade Koagulasi dan Pembentukan Bekuan Fibrin.1,36 Plak yang ruptur menyebabkan terbentuknya kompleks TF/FVII dan bersamaan dengan stimulasi platelet menyebabkan aktivasi faktor-faktor koagulasi dan membentuk trombin. Trombin mengubah fibrinogen tidak terlarut ke dalam jejaring serat fibrin, yang kemudian membentuk ikat silang dengan trombin-FXIII aktif, memastikan stabilitas bekuan. Tissue plasminogen activator (tPA) memperantarai perubahan plasminogen menjadi plasmin, menyebabkan bekuan lisis dan terbentuk fibrin degradation products. PAI-1 adalah agen antifibrinolitik paling poten dan membentuk kompleks dengan tPA dapat menghambat aktivitasnya.



22

Diabetes Melitus

Hiperglikemia

Dislipidemia

Resistensi Insulin

Stres Oksidatif Aktivasi protein Kinase Aktivasi Receptor Advanced Glycation End Product (RAGE) ENDOTEL ↓ Nitric Oxide ↑Endothelin-1

↓Nitric Oxide ↑Aktivasi NF-αB

↑ AngiotensinII

↑Angiotensin II

↓Nitric Oxide ↑Tissue Factor ↑sintesis dan produksi

↑Aktivasi protein-2 aktivator

Plasminogen activator inhibitor-1 ↓Prostacyclin

Vasokonstriksi Inflamasi Trombosis Nitric Oxide Pengeluaran kemokin Hiperkoagulasi Endothelin-1 Pengeluaran Sitokin Aktivasi trombosit Fibrinolisis AngiotensinII Ekspresi Celluler Adhesion Molecules Penurunan (↑PAI-1 plasma) Aktivasi protein-2 aktivator

Aterogenesis Gambar 3. Disfungsi Endotel pada Diabetes1 Pada penyandang Diabetes, hiperglikemia, dislipidemia, dan resistensi insulin menimbulkan kejadian metabolik yang merugikan di dalam sel endotel. Aktivasi sistem ini mengganggu fungsi endotel, meningkatkan vasokonstriksi, inflamasi dan trombosis. Penurunan nitric oxide dan peningkatan kadar endotelin-1 dan angiotensin II meningkatkan tonus vaskular dan pertumbuhan dan perpindahan sel otot polos vaskular. Aktivasi faktor transkripsi nuclear factor ƙB (NF-ƙB) dan protein 1 aktivator menginduksi ekspresi gen inflamasi, dengan pengeluaran leukocyte-attracting chemokines, peningkatan produksi sitokin inflamasi, dan peningkatan ekspresi molekul adhesi selular. Peningkatan produksi tissue factor dan PAI-1 menciptakan kondisi protrombotik, sementara penurunan produski nitric oxide endotelium dan prostasiklin meningkatkan aktivasi platelet. Universitas Indonesia


23

Beberapa faktor yang berbeda memengaruhi percepatan dan beratnya penyakit pembuluh darah pada penyandang diabetes. Hiperglikemia mempunyai efek toksik langsung terhadap jaringan pembuluh darah melalui glikosilasi struktur protein. Hiperglikemia memfasilitasi pembentukan dan oksidasi radikal bebas menimbulkan kerusakan dinding vaskular. Beberapa faktor risiko yang memberi kontribusi terhadap kecenderungan aterogenik pada penyandang diabetes adalah kelainan metabolisme lipid, hipertensi dan disfungsi endotel.1 Pada saat ini terdapat apresiasi terhadap peran PAI-1 dalam patogenesis gangguan aterotrombotik. Peningkatan produksi PAI-1 mungkin merupakan bagian penting perkembangan penyakit vaskular pada diabetes. Kadar PAI-1 plasma pada pasien DM tipe-2 meningkat, dengan penyebab multifaktorial. Resistensi insulin pada sindrom metabolik berhubungan dengan beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskular, yaitu hipertensi sistolik, hipertrigliseridemia, rasio lingkar panggul yang meningkat, intoleransi glukosa, hiperinsulinemia, dan kadar HDL yang rendah. Kadar PAI-1 plasma ditemukan berhubungan kuat dengan resistensi insulin dan dapat memprediksi perkembangan ke arah diabetes. Hubungan yang sama antara aktivitas PAI-1 plasma dan kadar insulin, trigliserida plasma pada pasien obes, pasien dengan penyakit arteri koroner, dan pasien DM tipe-2. Efek lokal PAI-1 pada vaskular dan jaringan dalam memperlambat mekanisme pertahanan vaskular terhadap pertumbuhan plak aterosklerotik dan pembekuan intravaskular sangat erat dengan pemahaman tentang perkembangan penyakit aterotrombosis pada penyandang DM tipe-2. Insulin, molekul mirip proinsulin, glukosa, dan VLDL menstimulasi produksi PAI-1 secara in vitro. Pada jaringan vaskular, terdapat akumulasi PAI-1 lokal yang lebih besar pada ateroma penyandang diabetes dibandingkan dengan non diabetes, glukosa tampaknya berperan penting dalam meningkatkan ekspresi PAI-1.37



24

2.8.

Mekanisme Peningkatkan Ekspresi PAI-1 pada Diabetes

Penyebab peningkatan ekspresi PAI-1 pada diabetes kemungkinan multifaktorial. Efek langsung insulin dan proinsulin pada ekspresi PAI-1 telah diduga mempunyai korelasi positif antara kadar keduanya dengan PAI-1 secara invivo. Glukosa, trigliserida, dan asam lemak bebas dalam sirkulasi yang dilepaskan dari hidrolisis trigliserida juga memengaruhi ekspresi PAI-1 yang berlebihan. Insulin dan prekursornya secara langsung meningkatkan ekspresi PAI-1 secara in vitro. Insulin dan trigliserida secara bersamaan dan sinergis meningkatkan akumulasi PAI-1 dalam media kultur dengan sel yang beragam ketika keduanya berada dalam kadar patofisiologi. Pada penyandang diabetes kombinasi hiperinsulinemia, hiperglikemia, dan hipertrigliseridemia tampak sebagai penentu utama peningkatan PAI-1 dalam darah secara

invivo. Pada

penelitian eksperimental

didapatkan bahwa

hiperisulinemia bersamaan dengan hipertrigliseridemia serta hiperglikemia menginduksi peningkatan konsentarsi PAI-1 dalam darah subjek normal. Kedua fenomena

ini,

gangguan

hormonal

(hiperinsulinemia)

dan

metabolik

(hiperglikemia dan hipertrigliseridemia) yang tipikal pada DM tipe-2 memberikan pengaruh secara bersamaan pada peningkatan kadar PAI-1 dalam darah. Unsurunsur lain yang diketahui mampu meningkatkan ekspresi PAI-1 adalah LDL terglikasi dan LDL teroksidasi, keduanya sering ditemukan meningkat pada pasien dengan resistensi insulin dan DM tipe-2. Selain potensiasi peningkatan PAI-1 darah, insulin meningkatkan ekspresi PAI-1 dinding pembuluh darah. Kadar insulin yang patofisiologi meningkatkan ekspresi PAI-1 pada arteri manusia secara invitro, suatu efek yang tampak pada kedua segmen pembuluh darah yang normal ataupun yang mengalami aterosklerosis. Peningkatan ekspresi PAI-1 tampak dalam segmen arteri subjek dengan atau tanpa resistensi insulin secara invivo, terdapat peningkatan ekspresi PAI-1 pada kultur sel otot polos pembuluh darah dan kokultur sel endotel dengan sel otot polos pebuluh darah terhadap respons insulin. Peningkatan PAI-1 dinding pembuluh Universitas Indonesia


25

darah tergantung insulin mungkin mengubah perkembangan plak aterosklerosis lebih rentan dibandingkan dengan plak yang relatif stabil. Hal ini mungkin juga berkontribusi terhadap peningkatan PAI-1 dalam darah melalui pelepasan PAI-1 dari sel otot polos pembuluh darah dan sel endotel.36 2.9.

Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)

2.9.1

Fisiologi dan Regulasi PAI-1

Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) adalah glikoprotein rantai tunggal serin protease inhibitor (serpin) yang disintesis oleh hepatosit, fibroblas, sel lemak, sel endotel dan mononuklear, dan disimpan dalam granul trombosit.2,36 Setelah PAI-1 disintesis dan disekresi sebagian besar masuk dalam sirkulasi plasma. Bentuk aktif

PAI-1 dalam sirkulasi adalah kompleks glikoprotein-vitronectin, yang

menstabilkan bentuk aktif dan meningkatkan waktu paruh biologisnya.2,37 PAI-1 aktif bereaksi dengan t-PA dan membentuk kompleks kovalen yang inert,37 sehingga tidak terbentuk plasmin sistemik dan mencegah fibrin(ogen)olisis.2,36 Tidak ada mekanisme endogen untuk mendaur ulang komplek PA-PAI-1, dibersihkan melalui reseptor low-density lipoprotein-related (LRP) dan reseptor VLDL.37 Sejumlah besar PAI-1 disimpan dalam platelet, data saat ini mengindikasikan PAI-1 secara aktif diproduksi terus menerus di dalam platelet. Hal tersebut merupakan mekanisme platelet dalam menstabilkan bekuan darah. Bekuan yang kaya platelet cenderung resisten terhadap trombolisis.37 Sel endotel kultur menyintesis PAI-1 pada kecepatan yang relatif tinggi, meskipun tidak ada rangsangan hormonal, metabolik atau inflamasi, endotel pembuluh darah kemungkinan bukan sumber utama PAI-1 sirkulasi.37 PAI-1 diklasifikasikan sebagai reaktan fase akut. Sejumlah sitokin menstimulasi produksi PAI-1 endotel. Sitokin inflamasi seperti interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor-α (TNF-α) dapat menginduksi produksi PAI-1. Faktor-faktor tersebut dipikirkan meningkatkan inflamasi pembuluh darah dan aterosklerosis. Growth factor dan hormonal meregulasi produksi PAI-1, yaitu transforming Universitas Indonesia


26

growth factor β (TGF-β), estrogen, trombin dan insulin. Angiotensin II (Ang II) dan ANG IV menginduksi peningkatan ekspresi mRNA PAI-1 yang tergantung dosis dan waktu dalam jaringan pembuluh darah baik in vitro dan in vivo.37 Gen PAI-1 terletak pada kromosom 7, meliputi sekitar 12 kb yang terdiri dari 9 ekson dan 8 intron. Beberapa elemen regulasi gen PAI-1 yang paling penting adalah glucocorticoid response element yang juga memediasi respons aldosteron ( sebuah lokasi respons VLDL berdekatan dengan polymorphism diallelic) dan dua tempat Sp1 yang memediasi respons glukosa dan glukosamin. Lokasi TNFresponsive enhancer element di sekitar 15 kb upstream dari tempat transkripsi awal. Pada regio ini terdapat tempat ikatan NF-ҝB yang terus menerus memerantarai respons TNF-α dan mampu mengikat subunit P50 dan p65 NFB secara in vitro.37 2.9.2.

Variasi sirkadian PAI-1 plasma

Plasminogen activator inhibitor-1mudah terdeteksi dalam plasma. Populasi tua cenderung memiliki kadar PAI-1 yang lebih tinggi dibandingkan dengan usia pertengahan. Kadar rata-rata antigen PAI-1 pada populasi tua adalah 50–60 ng mL.1. Nilai antigen PAI-1 sangat bervariasi mulai dari nyaris tidak terdeteksi sampai kadar > 200 ng mL-1. Terdapat variasi sirkadian PAI-1 plasma dan fluktuasi aktivitas PAI-1 ini bertanggung jawab terhadap variasi diurnal aktivitas fibrinolitik. Kadar puncak PAI-1 pada pagi hari berhubungan dengan titik terendah aktivitas fibrinolitik sedangkan kadar PAI-1 turun pada sore hari yang berhubungan dengan aktivitas fibrinolisis endogen puncak. Fluktuasi diurnal ini mungkin mempunyai konsekuensi klinis penting seperti kadar puncak PAI-1 pagi hari berhubungan dengan puncak kejadian infark miokard akut. Mekanisme molekular yang bertanggungjawab terhadap proses ini adalah circadian clocks terdiri dari satu set protein yang menghasilkan loop umpan balik self-sustaining transcriptional-translational yang berlangsung sekitar 24 jam. Faktor transkripsi terlibat dalam ekspresi gen sirkadian perifer yang meregulasi aktivitas promoter secara in vitro dan juga berkontribusi tehadap ekspresi PAI-1.37 Universitas Indonesia


27

Pada penyandang diabetes, terutama DM tipe-2 terjadi penurunan kapasitas sistem fibrinolitik secara konsisten. Gangguan fibrinolisis ini disebabkan peningkatan kadar PAI-1 dalam sirkulasi darah baik pada kondisi basal maupun pada kondisi adanya rangsang fisiologis. (oklusi vena sementara). Peningkatan ekspresi PAI-1 menunjukkan peningkatan risiko infark miokard akut. Kadar PAI-1 plasma pada pasien dengan infark miokard akut yang selamat lebih tinggi dibandingkan dengan subjek tanpa manifestasi penyakit jantung koroner yang nyata pada usia yang sama. Sistem fibrinolisis endogen memengaruhi perkembangan dan persistensi trombosis yang terjadi. Kecepatan dan luas trombus yang lisis berhubungan dengan kerusakan dan perbaikan pembuluh darah. Ekspresi PAI-1 yang berlebihan kemungkinan memperburuk perkembangan dan persistensi trombus. Hasil penelitian pada tikus transgenik dengan defisiensi PAI1 dibandingkan dengan wild mice konsisten dengan hipotesis ini. Dua puluh empat jam setelah jejas arteri, persistensi trombus dan sisa trombus lebih banyak pada wild mice. Peningkatan ekspresi PAI-1 berhubungan dengan bukti tromboemboli paru, sehingga peningkatan ekspresi PAI-1 yang tipikal ditemukan pada DM tipe-2 kemungkinan penentu peningkatan dan persistensi trombus. 3 Peningkatan PAI-1 dalam berbagai kondisi klinis berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian penyakit kardiovaskular iskemik dan tampaknya meningkatkan risiko kejadian aterotrombotik dan mungkin meningkatkan progresivitas penyakit pembuluh darah.37 Kadar PAI-1 meningkat pada penyakit arteri koroner dan merupakan faktor risiko kejadian koroner pada subjek angina dan infark berulang pada pasien post infark miokard. Dari berbagai pengukuran haemostatik, PAI-1 yang paling konsisten berhubungan dengan resistensi insulin dan secara umum diterima sebagai bagian penting kelompok risiko. PAI-1 berhubungan kuat dengan komponen sindrom resistensi insulin seperti indeks masa tubuh (IMT), tekanan darah, trigliserida plasma dan insulin pada subjek DM tipe-2 dan subjek sehat dengan resistensi insulin. Hubungan ini diperkuat studi intervensi yaitu kadar PAI-1 turun setelah perbaikan sensitivitas insulin (penurunan berat badan, olah raga dan terapi metformin).2 Suatu Universitas Indonesia


28

pengamatan menemukan bahwa peningkatan PAI-1 mengawali perkembangan DM tipe-2 dan menunjukkan adanya resistensi insulin yang tidak tergantung kondisi glikemia. Hal ini menunjukkan bukti kuat bahwa kelainan fibrinolisis terjadi sangat dini pada perjalanan penyakit diabetes.2 Dalam suatu penelitian jangka panjang selama 18 tahun, HbA1C berkorelasi positif dengan kadar PAI-1 dan berkorelasi negatif dengan tPA, menunjukkan dampak langsung glikemia dalam memodulasi potensi fibrinolisis.36 Terapi hiperglikemia dengan sulfonilurea (SU) atau metformin menurunkan kadar PAI-1, diduga bahwa obat hipoglikemik dan bukan jenis obat hipoglikemik memodulasi kadar PAI-1.36 2.10.

Trombosis, Aterosklerosis, dan Sindrom Koroner Akut (SKA)

Trombosis merupakan kontributor utama aterogenesis. Pada tahap awal aterogenesis adanya mikrotrombus pada permukaan lumen pembuluh darah dapat meningkatkan progresivitas aterosklerosis melalui pajanan dinding pembuluh darah dengan bekuan. Pada tahap lanjut trombus mural berhubungan dengan pertumbuhan plak aterosklerosis dan terjadinya ruptur plak, sehingga trombus yang lepas akan menyumbat pembuluh darah koroner dan menyebabkan kejadian SKA. Dua pertiga lesi pada kejadian SKA berupa sumbatan dengan lesi minimal (< 50 %) sesaat sebelum plak. Luas trombosis tergantung pada faktor trombosis, reaktivitas platelet, faktor antitrombotik, dan kapasitas sistem fibrinolitik. 3 Kapasitas sistem fibrinolitik mencerminkan keseimbangan antara PA dengan PAI1. Aktivasi PA akan mengkonversi plasminogen menjadi plasmin. Fibrinolisis suatu trombus tergantung pada plasmin, yang aktivitasnya dihambat oleh α2-anti plasmin dan α2-macroglobulin. Perkembangan plak mungkin tidak sampai menimbulkan gejala sampai pada akhirnya trombus terlepas dan mencetuskan kejadian SKA (infark miokard akut, angina pektoralis tidak stabil, dan kematian jantung mendadak).3



29

2.11.

Kerangka Teori

Diabetes Melitus Puasa Ramadhan Perubahan pola makan dan minum Perubahan aktivitas fisik Perubahan dosis dan jadual obat Perubahan pola tidur

Perubahan glikemia

Perubahan asam lemak bebas/profil lipid Hipertensi Merokok

Stres Oksidatif

ENDOTEL (sintesis dan produksi PAI-1)

Status Fibrinolisis (PAI-1)

Inflamasi

Vasokonstriksi

1. Peningkatan trigliserid VLDL 2. Non-esterifikasi fatty acid (NEFA) 3. Insulin 4. Faktor pertumbuhan (misal TGF-β) 5. Faktor inflamasi (misal TNF-α) 6. Glukokortikoid 7. Angiotensin II 8. Proinsulin-like molecules 9. Polimorfisme gen PAI-1 10. Variasi diurnal

Risiko Aterogenesis / trombosis Gambar 4. Bagan Kerangka Teori



30

2.12.

Kerangka Konsep

Plasminogen activator inhibitor-1

DM tipe-2

Kendali glikemik (Fruktosamin) Usia Jenis kelamin Lama DM IMT Glukosa Darah Lingkar Pinggang Kolesterol Total Kolesterol LDL Kolesterol HDL Trigliserida

PUASA RAMADHAN Gambar 5. Bagan Kerangka Konsep



BAB 3 METODE PENELITIAN 3.1. Rancangan Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian experimental two groups before and after 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ini dilakukan di Poliklinik Diabetes RSUP-CM Jakarta antara bulan Juli sampai dengan Agustus 2012, selama bulan puasa Ramadhan 1434 H/2012. 3.3. Populasi Penelitian Populasi target adalah penyandang DM tipe-2. Populasi terjangkau adalah semua penyandang DM tipe-2 yang berobat ke poliklinik Diabetes RSUPCM Jakarta. Subjek penelitian adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi. 3.4. Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria inklusi adalah penyandang DM tipe-2 sesuai dengan kriteria Konsensus PERKENI yang berpuasa Ramadhan dan

memenuhi kriteria

sebagai berikut: 1. Jenis kelamin pria usia 40-60 tahun dan wanita usia 40-60 tahun yang sudah menopause 2. Menjalankan ibadah puasa Ramadhan 1433 H/2012 3. Menandatangani surat persetujuan ikut serta dalam penelitian Kriteria eksklusi: 1. Pasien dengan riwayat hipoglikemia berulang dan atau unawareness 2. Gagal ginjal terminal yang mengharuskan dialisis rutin atau cangkok ginjal 3. Gagal hati kronik dekompensasi atau sirosis hepatis 4. Sedang mengalami penyakit atau komplikasi diabetes akut yang serius, seperti angina pektoris tidak stabil, hipertensi yang tidak terkendali atau infeksi berat 5. Riwayat ketoasidosis dalam 3 bulan terakhir 31



32

6. Pasien dalam pengobatan kortikosteroid atau menggunakan kontrasepsi hormonal dalam 6 bulan terakhir 7. Pasien dengan aktivitas fisik berat (buruh, atlet) 8. Menderita penyakit keganasan, penyakit autoimun (SLE, penyakit Graves) 9.

Perokok

3.5. Besar Sampel 1. Perkiraan besar sampel untuk PAI-1: 𝑵=𝟐

( 𝒁 𝜶 + 𝒁𝜷 )𝟐 𝑿 𝑺𝒅𝟐 ( 𝑿𝟏 –𝑿𝟐 )𝟐

Keterangan: Z α = 1,96 Zβ = 1,282 Sd= 7,6 X1 = kadar PAI-1 plasma sebelum puasa Ramadhan (41,1) X2 = kadar PAI-1 plasma setelah puasa Ramadhan (29,5) Didapatkan sampel hitung sebesar 2 X 12 ditambah 10 % maka minimal sampel yang diperlukan sebesar 26 subjek. 2. Perkiraan besar sampel untuk fruktosamin: 𝑵=𝟐

( 𝐙 𝛂 + 𝐙𝛃 )𝟐 𝑿 𝑺𝒅𝟐 ( 𝐗𝟏 – 𝐗𝟐 )𝟐

Keterangan: Z α = 1,96 Zβ = 1,282 Sd= 40,1 X1 = kadar fruktosamin serum sebelum puasa Ramadhan (334,2) X2 = kadar fruktosamin serum setelah puasa Ramadhan (303,9) Didapatkan sampel hitung sebesar 2 X 17 ditambah 10 % maka sampel minimal yang diperlukan sebesar 37 subjek. Berdasarkan perhitungan tersebut di atas maka sampel yang diperlukan minimal 37 subjek. 3.6. Cara Pengambilan Sampel Metode pengambilan sampel yang memenuhi validitas seleksi dilakukan secara konsekutif.



33

3.7. Alur Penelitian Penyandang DM tipe-2 Kunjungan I Satu minggu terakhir sebelum puasa Ramadhan (M-1R)

Kriteria Inklusi Edukasi persiapan Ramadhan

Anamnesis, Pemeriksaan Jasmani, dan Laboratorium Konsultasi gizi, Pembagian Formulir Food Record

  Kunjungan II minggu ke-4 puasa Ramadhan (M4R)

Berpuasa Ramadhan Pemeriksaan GD Mandiri Pencatatan asupan Makanan Batal puasa

Eksklusi

Anamnesis, Pemeriksaan Jasmani, dan Laboratorium Rekapitulasi GD Mandiri dan food record

Pencatatan, pengolahan, dan analisis data penelitian Gambar 6. Bagan Alur Penelitian



34

3.8. Cara Kerja Terhadap seluruh subjek penelitian yang masuk dalam kriteria inklusi dilakukan: – Waktu Kunjungan pertama yaitu pada satu minggu terakhir sebelum puasa Ramadhan dan kunjungan kedua yaitu minggu keempat (hari ke 21 atau lebih) puasa Ramadhan. – Pada kunjungan pertama:  Pengambilan data demografik pasien meliputi: umur, jenis kelamin, pekerjaan, lama menyandang DM tipe-2 dan penyakit lain yang pernah diderita.  Pemeriksaan jasmani meliputi tinggi badan, berat badan, indeks massa tubuh, lingkar pinggang, pemeriksaan fisik jantung, paru, abdomen, dan ekstremitas.  Pemeriksaan penunjang: Laboratorium: darah perifer lengkap, ureum, kreatinin, klirens kreatinin hitung, SGPT, natrium, kalium dan klorida plasma, glukosa darah puasa dan glukosa darah 2 jam post prandial, kolesterol total, trigliserida, kolesterol LDL, kolesterol HDL, fruktosamin, albumin, dan kadar plasminogen activator-1 inhibitor (PAI-1) plasma. Pemeriksaan EKG dan rontgen thorax posterio-anterior  Konsultasi gizi untuk mendapatkan data asupan makan sebelum Ramadhan  Penjelasan perencanaan makan selama bulan puasa, latihan fisik, pengaturan jadwal dan dosis pemberian obat, komplikasi yang mungkin terjadi selama berpuasa Ramadhan yaitu: tanda dan gejala hipoglikemia, hiperglikemia dan dehidrasi, serta tindakan yang harus diambil jika terjadi komplikasi tersebut.  Pembagian formulir catatan asupan makan selama puasa Ramadhan (food record)  Peminjaman alat pengukur glukosa darah mandiri (Optimum R) untuk memantau kadar glukosa darah. Selama bulan Ramadhan akan memeriksa dan mencatat sendiri kadar gluosa darah sebelum berbuka puasa, 2 jam Universitas Indonesia


35

setelah berbuka puasa, sebelum sahur dan 2 jam setelah sahur pada akhir minggu ke 1, ke 2, ke 3. Jika terjadi hipoglikemia pasien harus memeriksakan kadar glukosa darah sesaat sebelum membatalkan puasanya. – Pada kunjungan kedua:  Pemeriksaan jasmani meliputi berat badan, indeks massa tubuh, lingkar pinggang, pemeriksaan fisik jantung, paru, abdomen, dan ekstremitas  Pemeriksaan penunjang: glukosa darah sebelum buka puasa dan glukosa darah 2 jam sesudah buka puasa, trigliserida, kolesterol LDL, kolesterol HDL, fruktosamin, dan kadar plasminogen activator-1 inhibitor (PAI-1) plasma.  Pengumpulan rekapitulasi hasil pemeriksaan glukosa darah mandiri dan formulir catatan asupan makan (food record)

3.9. Indentifikasi Variabel dan Definisi Operasional 3.9.1 Identifikasi Variabel Variabel dependen

: PAI-1 plasma : Fruktosamin serum

Variabel independen

: Puasa Ramadhan

Variabel perancu

: Usia : Jenis kelamin : Lama DM : IMT : Lingkar Pinggang : Kolesterol Total : Kolesterol LDL : Kolesterol HDL : Trigliserida



36

3.9.2. Definisi Operasonal Tabel 4. Definisi Operasional Penelitian NO 1

VARIABEL Penyandang Diabetes Melitus tipe-2

DEFINISI Pasien yang telah didiagnosis DM tipe-2 sesuai dengan Konsensus PERKENI tahun 2011: (1) Gejala klasik diabetes (+) dan satu kali kadar GDS >200 mg/dL, atau (2) Gejala klasik diabetes (-) dan 2 kali kadar GDS >200 mg/dL, atau (3) kadar glukosa darah 2 jam pada TTGO > 200 mg/dL

CARA & AlAT UKUR Wawancara, data rekam medik, dan pemeriksaan, laboratorium

SKALA Kategorik

2

Lama menderita DM

Selisih tahun saat penelitian dimulai dan tahun pertama kali pasien didiagnosis DM tipe-2 oleh dokter

Wawancara, data rekam medik

Numerik

3

Usia

Umur kronologis pasien berdasarkan kartu tanda penduduk (KTP), dinyatakan dalam satuan tahun, dikategorikan: 40 – 49 dan ≥ 50 tahun

Wawancara, data rekam medik

Kategorik

4

Berat Badan (BB)

Timbang BB dengan timbangan pijak digital

Numerik

5

Tinggi Badan (TB)

Nilai yang didapat dari penimbangan berat badan pasien dengan alat penimbang berat badan (kg) Nilai yang didapat dari pengukuran tinggi badan pasien (cm)

Numerik

6

Indeks Masa Tubuh (IMT)

Berat badan sesorang dibagi dengan kuadrat tinggi badannya dalam satuan meter, dikategorikan: Obes ( ≥ 25 kg/m2) Tidak obes ( < 25 kg/m2)

Tinggi badan diukur dg menggunakan alat pengukur tinggi badan IMT = BB (kg) : TB (m)2

7

Lingkar pinggang

Cara identifikasi lemak sentral/visceral, dikategorikan: Obesitas sentral (Laki-laki: ≥ 90 cm dan perempuan ≥ 80 cm). Tidak Obesitas sentral (Laki-laki: < 90 cm dan perempuan: < 80 cm)

Kategorik

8

Puasa Ramadhan

Menahan tidak makan dan minum atau melakukan hal yang membatalkan puasa di bulan Ramadhan, mulai terbit fajar s/d terbenam matahari (sekitar 14 jam) selama 29-30 hari. Pada penelitian ini subjek berpuasa minimal 21 hari.

Diukur pada daerah perut pertengahan antara bagian bawah arcus costae dan krista iliaka dengan posisi kedua tungkai melebar 20-25 cm Wawancara.



Kategorik

Ordinal

37

9

Fruktosamin serum

10

Glukosa darah puasa

11

Glukosa darah 2 jam PP

12

HbA1C

13

Plasminogen activator in hibitor-1 (PAI-1)

14

Kolesterol Total

Protein (albumin) yang terglikasi, yang digunakan sebagai parameter kendali glikemik jangka menengah (sekitar 2-3 minggu) (ųmol/L) Dikategorikan: Terkendali (< 317 umol/L) Tidak terkendali (≥ 317 umol/L) Kadar glukosa darah yang diperoleh saat puasa/sesaat sebelum berbuka puasa Ramadhan (mg/dL), dikategorikan: Tidak terkendali ( ≥ 100 mg/dL ) Terkendali (< 100 mg/dL )

Metode nitroblue tetrazolium (cobas ®)

Kategorik

Metode enzimatik dengan glukose oksidase

Kategorik

Kadar glukosa darah 2 jam sesudah makan/ setelah berbuka puasa Ramadhan (mg/dL), dikategorikan: Tidak terkendali ( ≥ 140 mg/dL ) Terkendali (< 140 mg/dL ) Bentuk hemoglobin yang terglikasi, digunakan untuk mengidentifikasi kadar glukosa darah rata-rata dalam jangka waktu yang lama 12 minggu) ( %), dikategorikan: ≥ 8 %: tidak terkendali < 8 % : terkendali protease penghambat utama dari tPA dan uPA sehingga terjadi hambatan fibrinolisis. Pada penelitian ini diukur kadar PAI-1 plasma. Kadar pada orang sehat: 18 ± 10 ng/ml

Metode enzimatik dengan glukosa oksidase

Kategorik

metode Enzime-linked Immunosorbent Assay (ELISA).

Kategorik

Kolesterol total dalam plasma, dikategorikan Tinggi ( ≥ 200 mg/dL )

Reagen produk dari Numerik Diagnostica Stago, 92600 Seine, France, Cat: 00949, Lot: 107807, Metode ELISA. Rentang standar 5,875-94 ng/mL. Limit deteksi 1,5 ng/mL Fotometer, diambil Kategorik dalam keadaan puasa

Normal ( < 200 mg/dL )

15

Kolesterol LDL

LDL dalam plasma, dikategorikan Tinggi ( ≥ 100 mg/dL )

Fotometer, diambil dalam keadaan puasa

Kategorik

Normal ( < 100 mg/dL )

16

Kolesterol HDL

HDL dalam plasma, dikategorikan Rendah (Laki-laki: < 40 mg / dL dan perempuan: < 50 cm) Normal (Laki-laki: ≥ 40 mg / dL dan perempuan: ≥ 50 cm)


Kategorik

17

Trigliserida

Total trigliserida dalam plasma, dikategorikan Tinggi ( ≥ 150 mg/dL) Normal ( < 150 mg/dL )


Kategorik



38

3.10. Manajemen dan Analisis Data Data diolah dengan menggunakan program SPSS version for 11 Windows. Perbedaan nilai rerata sebelum dan sesudah puasa Ramadhan, dianalisis dengan uji beda berpasangan. Data kontinyu terdistribusi normal dibandingkan dengan uji student’s t, sedangkan yang tidak terdistribusi normal dibandingkan dengan uji Mann-Whitney atau Kruskal Wallis. Dilakukan juga analisis bivariat dengan chi square test, jika p < 0,2 dilanjutkan dengan uji regresi logistik. Analisis statistik digunakan dengan batas kemaknaan p < 0,05 dengan interval kepercayaan (confidence interval) 95 % 3.11. Etika Penelitian Penelitian ini mendapat persetujuan etik (ethical clearance) dari Komite Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia RS Cipto Mangunkusumo Jakarta. Penyandang DM tipe-2 diberi edukasi tentang puasa Ramadhan, kemudian penyandang diabetes yang secara sukarela memutuskan untuk berpuasa Ramadhan dimasukkan sebagai calon subjek penelitian. Mereka diberi penjelasan tertulis dan lisan tentang penelitian yang akan dilakukan dan bagi yang secara sukarela memutuskan bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini, menandatangani surat persetujuan mengikuti penelitian. Selama penelitian berlangsung subjek diberikan hak untuk mengundurkann diri dari penelitian sewaktu-waktu.



BAB 4 HASIL PENELITIAN Isu pada penyandang diabetes yang akan berpuasa Ramadhan antara lain keamanan dan kemungkinan peningkatan kejadian komplikasi diabetes, terutama mereka dengan kendali glukosa darah yang buruk. Di sisi lain, penyandang diabetes merasa tidak ada ancaman dengan berpuasa Ramadhan. Berbagai parameter yang dipakai pada penelitian mengenai puasa Ramadhan pada penyandang diabetes juga memberikan hasil yang beragam. 4.1. Karakteristik Umum Subjek Penelitian Penelitian berlangsung pada bulan Juli hingga Agustus 2012. Dari 38 subjek penelitian, 37 subjek penelitian berhasil menjalankan puasa di bulan Ramadhan selama ≥ 21 hari dan satu orang batal puasa karena sakit. Sebanyak 37 sampel berhasil didapatkan dan dianalisis. Karakteristik dasar subjek penelitian dan data konsumsi obat disajikan pada tabel 5 dan 6.

39



40

Tabel 5. Data Karakteristik Dasar Subjek Penelitian (N = 37) N

%

9 28

53,00 (3,89) 24,3 75,7

11 26 9,16 18 19

30 70 (5,85) 48.6 51,4

23 14

62,2 37,8

30 7 8,52 23 14

81 19 (2,12) 62,2 37,8

13 24

35,1 64,9

29 36 8 11

78,37 97,29 21,6 29,7

Variabel Usia (tahun) 40-50 > 50-60 Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan Lama diabetes (tahun) ≥ 10 < 10 Obesitas (IMT ≥ 25 kg/m2) Ya Tidak Obesitas sentral Ya Tidak HbA1C (%) ≥8 <8 Fruktosamin (umol/L) ≥ 375 < 375 Komorbid dan komplikasi Hipertensi Dislipidemia Komplikasi makrovaskular Komplikasi mikrovaskular

Tabel 6. Data Konsumsi Obat Nama Obat Tatalaksana diabetes Diet Obat antidiabetik oral (OAD) Kombinasi insulin dan OAD Insulin saja Obat anti hipertensi ACE inhibitor ARB CCB Penyekat beta Antiagregasi platelet Obat penurun kolesterol Statin Fibrat

N

%

1 17 12 7 25 9 9 5 2 11 26 24 3

2,70 45,90 32,40 18,90 67,56 31,03 31,03 17,24 6,89 29,73 72,22 59,46 8,33 Universitas Indonesia


41

4.2. Perubahan Berbagai Variabel Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari. Pada tabel 7 dapat dilihat perubahan variabel tergantung dan variabel bebas yang diamati selama puasa Ramadhan. Pada tabel 7 juga tampak perubahan asupan kalori, karbohidrat, protein dan lemak pada 18 (48,6 %) dari 37 subjek penelitian yang berhasil dianalisis. Tabel 7. Perbedaan Rerata atau Median Variabel Penelitian Setelah Berpuasa ≥ 21 hari Variabel P M-1R M4R Berat Badan (kg) Indeks massa tubuh (kg/m2) Lingkar pinggang (cm) Laki-laki Perempuan TD sistolik (mmHg) TD diastolik (mmHg) Glukosa darah puasa (mg/dL) Glukosa darah 2 jam PP (mg/dL) Kolesterol total (mg/dL) Kolesterol HDL (mg/dL) Kolesterol LDL (mg/dL) Tigliserida (mg/dL) Fruktosamin (umol/mL) PAI-1 antigen (ng/mL) Klirens kreatinin (mL/min/1.73m2) Albumin serum (g/dL) Asupan energi (kkal/hari) Asupan karbohidrat (g/hari) Asupan protein (g/hari) Asupan lemak (g/hari)

65,38 (12,30) 26,79 (3,74) 90,58 (10,74) 93,45 (12,49) 89,36 (9,92) 129,19 (14,93) 80,00 (50 – 90) 137,00 (70 – 390) 206,36 (101,60) 191,43 (48,47) 47,59 (14,06) 121,84 (40,91) 164,60 (113,40) 327,00 (228 – 611) 17,22 (8,22) 93,02 (33,38) 4,37 (0,22) 1484,07 (412,53) 198,84 (52,24) 49,58 (14,84) 57,44 (31,20)

63,64 (12,02) 26,08 (3,63) 89,01 (9,37) 90,45 (11,91) 88,40 (8,27) 127,51 (14,00) 76,00 (60 – 90) 120,00 (69 – 271) 157,84 (95,06) 191,86 (42,55) 47,03 (10,68) 110,92 (33,01) 157,84 (95,06) 325,00 (228 – 601) 17,79 (9,39) 91,75 (31,45) 4,48 (0,19) 1302,46 (322,64) 184,12 (47,22) 40,98 (11,57) 47,77 (20,21)

0,000* 0,000* 0,172 0, 037* 0,530 0,524 0,856 0,010* 0,301 0,925 0,053 0,040* 0,577 0,109 0,689 0,471 0,003* 0,206 0,364 0,129 0,321

Data adalah rerata (SB) untuk variabel yang terdistribusi normal atau median (min – maks) untuk variabel yang terdistribusi tidak normal. M-1R: minggu terakhir sebelum Ramadhan ; M4R: minggu keempat Ramadhan



42

4.3. Perubahan Kendali Glikemik (Kadar Fruktosamin) Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari Pada tabel 8, baik pada satu minggu terakhir sebelum dan minggu keempat puasa Ramadhan terdapat perbedaan jumlah penyandang DM tipe-2 yang tetap “tidak terkendali” (kadar fruktosamin ≥ 317 umol/mL) sebanyak 18 orang dan yang tetap “terkendali”

(kadar fruktosamin < 317 umol/mL) sebanyak 14 orang namun

perbedaan tersebut tidak bermakna. Tabel 8. Perubahan Kendali Glikemik Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari Kendali glikemik M4R Tidak terkendali N (%) Terkendali N (%)

Total N (%)

Fruktosamin M-1R ≥ 317 umol/mL 18 (85,7) 3 (14,3) 21 (100) < 317 umol/mL 2 (12,50) 14 (87,50) 16 (100) Total 20 (54,0) 17 (46,0) 37 (100) p 1,0007M-1R: minggu terakhir sebelum Ramadhan; M4R: minggu keempat Ramadhan P

Pada analisis bivariat perubahan kadar fruktosamin serum selama berpuasa Ramadhan berdasarkan variabel yang dapat memengaruhi perubahan fruktosamin menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna (tabel 9). Tabel 9. Analisis Bivariat Perubahan Kadar Fruktosamin Plasma.$$ Variabel$

Perubahan Kadar Fruktosamin Serum Turun Tetap/Tidak turun n (%) n (%)

Lama menyandang DM > 10 tahun 8 (44,4) < 10 tahun 14(73,7) $$ Penurunan BB ≥ 4 kg 2 (40,0) < 4 kg 17 (60,7) IMT ≥ 25 kg/m2 13 (56,5) < 25 kg/m2 9 (64,3) GD puasa ≥ 100 mg/dL 18 (58,1) < 100 mg/dL 4 (66,7) GD 2 jam PP ≥ 140 mg/dL 17 (65,4) < 140 mg/dL 5 (45,5) HbA1C ≥ 8% 10 (55,6) <8% 12 (63,2) $. Variabel diperiksa sebelum puasa Ramadhan

OR, IK

p

10 (55,6) 5 (26,3)

0,286 (0,072 – 1,137)

0,099

3 (60,0) 11 (393)

0,431 (0,062 – 3,012)

0,628

10 (43,5) 5 (35,7)

0,722 (0,184 - ,840)

0,738

13 (41,9) 2 (33,3)

0,692 (0,110 – 4,364)

1,000

9 (34,6) 6 (54,5)

2,267 (0,539 – 9,526)

0,222

8 (44,4) 0,729 O,446 7 (36,8) 0,195 -2,720) $$ Subjek dengan penurunan berat badan (BB) Universitas Indonesia


43

Pada tabel 10 tampak beda rerata kadar berbagai variabel terhadap kendali glikemik (kadar fruktosamin). Pada kelompok yang “terkendali” dibandingkan dengan yang “tidak terkendali” tampak bahwa rerata BB, IMT, LP, TD diastolik, asupan lemak, dan kolesterol LDL menunjukkan kecenderungan lebih tinggi meskipun perbedaan ini tidak bermakna. Tabel 10. Beda Rerata Variabel Penelitian Terhadap Kendali Glikemik* Variabel Usia (tahun) Lama DM (tahun) Berat Badan (kg) IMT (kg/m2) LP Laki-laki (cm) LP perempuan (cm) TD sistolik (mmHg) TD diastolik (mmHg) Asupan Kalori (kkal) Asupan Karbohidrat (g/hari) Asupan Lemak (g/hari) Asupan Protein (g/hari) GD puasa (mg/dL) GD 2 jam PP (mg/dL) Kolesterol Total (mg/dL) Kolesterol LDL (mg/dL) Kol. HDL (laki-laki) (mg/dL) Kol HDL (perempuan) (mg/dL) Trigliserida (mg/dL) Ureum (mg/dL) Kreatinin (mg/dL) Klirens kreatinin Albumin (mg/dL)

Tidak terkendali

Terkendali

p

52,67 (3,92) 10,24 (5,29) 63,86 (13,07) 25,75 (3,82) 91,84 (13,32) 87,91 (6,91) 130,00 (14,05) 73,57 (9,37) 1523,76 (510,31) 214,16 (66,65) 55,56 ( 36,91) 48,17 ( 15,48 ) 184,10 (87,90) 252,05 (108,95) 191,57 (47,42) 120,48 (36,64) 47,63 (18,13) 48,85 (15,06) 174,38 (141,79) 29,71 (14,09) 0,99 (0,81) 91,69 (38,37) 4,36 (0,26)

53,44 (3,95) 7,75 (5,81) 67,37 (11,30) 28,053 (3,15) 97,77 (10,98) 90,82 (12,35) 128,13 (16,42) 79,06 (9,349) 1302,50 (270,92) 178, 69 (12,64) 59,79 ( 24,52 ) 51,34 ( 14,89) 125,06 (27,02) 146,38 (46,79) 191,25 (51,38 123,63 (47,1) 36,00 (9,64) 49, 00 (11,01) 151,75 (61,19) 26,00 (7,48) 0,81 (0,27) 94,77 (26,55) 4,38 (0,18)

0,558 0,183 0,397 0,059 0,512 0,465 0,711 0,086 0,662 0,171 0,785 0,666 0.014 0,001 0,321 0,820 0,329 0,977 0,555 0,346 0,398 0,786 0,780

*Terkendali jika kadar fruktosamin < 317 umo/L 4.4. Perubahan Kadar PAI-1 Plasma Setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari Tabel 11 menunjukkan tidak didapatkan perbedaan yang bermakna pada analisis bivariat variabel-variabel penelitian terhadap perubahan kadar PAI-1 plasma, namun terdapat 6 variabel yang memiliki tingkat kemaknaan kurang dari 0,25 yaitu usia, jenis kelamin, lama DM, fruktosamin, kolesterol LDL, dan trigliserida. Universitas Indonesia


44

Tabel 11. Analisis Bivariat Perubahan Kadar PAI-1 Plasma selama berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari. Perubahan Kadar PAI-1 Plasma Variabel$ Turun Tetap/Tidak turun OR, IK n (%) n (%) Usia 40 – 49 2 (22,2) 7 (77,8) 0,25 ≥ 50 15 (53,6) 13 (46,4) (0,04– 1,41) Jenis kelamin laki-laki 3 (27,3) 8 (72,7) 0,32 perempuan 14 (53,8) 12 (46,2) (0,07 – 1,50) Lama menyandang DM > 10 tahun 6 (33,3) 12 (66,7) 0,69 < 10 tahun 11 (57,9) 8 (42, 1) (0,10 - 1,39) Penurunan BB$$ ≥ 4 kg 1 (20,0) 4 (80,0) 4,00 < 4 kg 14 (50,0) 14 (50,0) (0,40 - 40,42) IMT ≥ 25 kg/m2 10 (43,5) 13 (56,5) 0,87 < 25 kg/m2 7 (50,0) 7 (50,0) (0,43 – 1,75) Obesitas sentral Ya 15 (50) 15 (50) 2,50 Tidak 2 (28,6) 5 (71,4) (0,42 – 14,96) GD puasa ≥ 100 mg/dL 15 (48,4) 16 (51,6) 1,45 < 100 mg/dL 2 (33,3) 4 (66,7) (0,44 – 4,77) GD 2 jam PP ≥ 140 mg/dL 13 (50,0) 13 (50,0) 1,38 < 140 mg/dL 4 (36,4) 7(63,6) (0,58 - 3,29) Fruktosamin serum > 317 umol/L 12 (57,1) 9 (42,9) 2,93 < 317 umol/L 5 (31,3) 11 (69,7) (0,75 – 11,49) Kol. Total ≥ 200 mg/dL 6 (37,5) 10 (62,5) 0,545 < 200 mg/dL 11 (52,4) 10 (47,6) (0,145 - 2,054) Kol. LDL ≥ 100 mg/dL 9 (37,5) 15 (62,5) 0,61 < 100 mg/dL 8 (61,5) 5 (38,5) (0,31 - 1,19) Kol. HDL Rendah 9 (42,9) 12 (57,1) 0,75 Normal / Tinggi 8 (50) 8 (50) (0,20 – 2,77) Serum trigliserida ≥ 150 mg/dL 5 (31,3) 11 (68,8) 0,55 < 150 mg/dL 12 (57,1) 9 (42,9) (0,24 – 1,25) Antiplatelet Ya 5 (45,5) 6 (54,5) 0,972 tidak 12 (46,2) 14 (53,8) (0,236 – 4,00) Penghambat ACE, ARB Ya 6 (42,9) 8 (57,1 O,818 Tidak 11 (47,8) 12 (52,2) (0,215 – 3,118) $

p 0,137

0,169

0,134

0,346

0,699

0,306

0,667

0,495

0,117

0,368

0,161

0,666

0,117

1,000

1,000

Variabel diperiksa sebelum puasa Ramadhan.$.$ Subjek yang mengalami penurunan berat badan. Universitas Indonesia


45

Tabel 12 menunjukkan rerata selisih kadar PAI-1 plasma berdasarkan subkelompok variabel. Pada tabel tersebut pada subkelompok variabel trigliserida pada cut-off point 150 mg/dL selama berpuasa Ramadhan menunjukkan perbedaan bermakna. Tabel 12. Selisih Kadar PAI-1 Plasma Berdasarkan Variabel Bebas Setelah berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari Min – Maks

p

2,89 -,179

(-) 3,59 – 9,73 (-) 4,07 – 10,20

0,356

11 26

3,00 -0,46

(-) 9,00 – 17,00 (-) 17,00 – 25,00

0,266

18 19

2,44 -1,21

(-)11,00 – 25,00 (-)17,00 – 16,00

0,198

23 14

1,22 -0,50

(-) 17,00 – 25,00 (-) 11,00 – 16,00

0,561

30 7

0,43 1,14

(-) 17,00 – 25,00 (-) 11,00 – 7,00

0,846

31 6

0,29 2,00

(-) 17,00 – 25,00 (-) 9,00- 16,00

0,660

26 11

-0,96 4,18

(-) 17,00 – 25,00 (-) 9,00 – 17,00

0,095

21 16 1 16 21

-1,62 3,44

(-) 17,00 – 17,00 (-) 14,00 – 25,00

0,074

1,06 0,19

(-) 17,0 0– 16,00 (-) 14,00 – 25,00

0,533

16 21

3,81 -1,90

(-) 17,00 - 25,00 (-) 14,00 - 12,00

24 13

0,54 0,62

(-) 17,00 – 16,00 (-) 9,00 – 25,00

O,790

21 16

2,05 -1,38

(-) 17,00 – 25,00 (-) 14,00 - 12,00

0,233

11 25

3,82 -1,52

(-) 0,48 – 11,16 (-) 1,007 – 11,683

0,071

14 22

2,43 -1,36

(-) 1,833 – 9,42 (-) 2,502 – 10,09

0,180

Variabel

N (%)

Rerata

40 – 49 ≥ 50 Jenis kelamin laki-laki perempuan Lama menyandang diabetes > 10 tahun < 10 tahun IMT ≥ 25 kg/m2 < 25 kg/m2 Obesitas sentral Ya Tidak GD puasa ≥ 100 mg/dL < 100 mg/dL GD 2 jam PP ≥ 140 mg/dL < 140 mg/dL Fruktosamin serum > 317 umol/L < 317 umol/L Kol. Total ≥ 200 mg/dL < 200 mg/dL Trigliserida ≥ 150 mg/dL < 150 mg/dL Kol. LDL ≥ 100 mg/dL < 100 mg/dL Kol HDL Rendah Normal / Tinggi Antiplatelet Ya tidak Penghambat ACE dan ARB Ya Tidak

9 28

Usia

0,042*



46

4.5. Gambaran Perubahan Kendali Glikemik terhadap Perubahan Kadar PAI-1 Plasma Tabel 13, Jumlah subjek yang mengalami perubahan kadar PAI-1 plasma berdasarkan perubahan kendali glikemik, tampak tidak ada perbedaan bermakna di antara keempat subkelompok kendali glikemik. Tabel 13. Perubahan kendali glikemik terhadap perubahan PAI-1 Kendali glikemik* Tetap Tidak terkendali Menjadi terkendali Menjadi tidak terkendali Tetap terkendali

Perubahan PAI-1 Turun Tidak turun / tetap 11 7 1 2 0 2 5 9 17 20

Total 18 3 2 14 37

p 0,241; *terkendali: fruktosamin < 317 umol / mL

Pada tabel 14 tampak pada kelompok “tidak terkendali” terjadi penurunan kadar PAI-1 plasma minggu keempat dibandingkan dengan satu minggu terakhir sebelum Ramadhan, sebaliknya pada kelompok “terkendali” justru terjadi peningkatan, meskipun perubahan tersebut tidak bermakna. Tabel 14. Rerata kadar PAI-1 plasma berdasarkan kendali glikemik Kendali glikemik* Tetap tidak terkendali Tetap terkendali

Perubahan kadar PAI-1 plasma M-1R M4R 19,36 (9,23) 17,37 (6,857) 16,53 (7,30) 19,97 (12,85)

p 0,276 0,214

*Terkendali glikemik jika fruktosamin <317 umol/L M-1R: minggu terakhir sebelum Ramadhan, M4R minggu keempat Ramadhan

4.6. Analisis Multivariat Merubahan Kadar PAI-1plasma Tabel 15 menunjukkan analisis multivariat perubahan kadar PAI-1 plasma berdasarkan variabel usia, jenis kelamin, lama menyandang diabetes, fruktosamin serum, kolesterol LDL, dan trigliserida.



47

Tabel 15. Analisis Multivariat Regresi Logistik Variabel$

B

Lama DM Konsentrasi trigliserida Konsentrasi serum fruktosamin Konsentrasi kolesterol LDL Jenis kelamin Umur Constant

p

1,391 1,700 -2,160 ,823 -1,325 -1,355 - 0,700

0,188 0,072 0,037 0,375 0,247 0,234 0,535

95% C.I.for EXP(B) Lower Upper 0,506 31.875 0,858 34.942 0,015 .881 0,370 14.003 0,028 2.505 0,028 2.408

$

Lama DM ( < 10 tahun ); Konsentrasi trigliserida (< 150 mg/dL); Konsentrasi serum fruktosamin ( < 317 umol/L; Konsentrasi kolesterol LDL ( <100 mg/dL); Jenis kelamin (laki-laki); Umur (40 -49 tahun)

4.7. Perubahan Variabel Penelitian Berdasarkan Penurunan Berat Badan. Tabel 16. Perubahan Variabel Penelitian Berdasarkan Penurunan BB$ Selama Berpuasa Ramdhan ≥ 21 Hari$$ Variabel PAI-1 ≥ 4 kg < 4 kg Fruktosamin ≥ 4 kg < 4 kg GDN ≥ 4 kg < 4 kg GD 2 Jam PP ≥ 4 kg < 4 kg Kol. LDL ≥ 4 kg < 4 kg Trigliserida ≥ 4 kg < 4 kg Kol. Total ≥ 4 kg < 4 kg Kol. HDL ≥ 4 kg < 4 kg

M-1 Puasa Ramadhan

M+4 Puasa Ramadhan

p

11,20 (10 – 24) 16, 60 (3 – 44)

17,10 (11 – 27) 16,00 (7 – 57)

0,104 0, 864

327, 00 (238 – 416) 323, 00 (228 – 611)

318, 00 (234 – 480) 319, 50 (228 – 601)

0,225 0, 081

98, 00 (89 – 140) 140, 50 (70 – 390)

109,00 (94 – 167) 125,00 (69 – 271)

0,345 0,009*

137,00 (99 – 223) 140,00 (120 -235)

180,00 (35 – 450) 152,50 (70 – 407)

0,345 0,380

91,20 (19,38) 128,21 (42,82)

83,20 (16,69) 116,86 (34,82)

0,260 0,013*

121,80 (60,97) 177,68 (124,79)

153,20 (48,84) 155,82 (96,31)

0,396 0,118

161,60 (24,33) 198,89 (51,00)

158,80 (15,21) 197,82 (46,00)

0,594 0,840

54,00 (12,63) 46,86 (14,00)

47,80 (10,83) 46,64 (10,53)

0,006* 0,889

$

penurunan BB ≥ 4 kg vs. < 4kg; $$ analisis terbatas pada subjek yang mengalami penurunan BB (N = 35); * bermakna Universitas Indonesia


48

Pada tabel 16 tampak bahwa kelompok dengan penurunan BB ≥ 4 kg selama berpuasa Ramadhan menunjukkan peningkatan median konsentrasi PAI-1 selama berpuasa Ramadhan, sedangkan pada kelompok dengan penurunan BB < 4 kg terjadi penurunan konsentrasi median PAI-1 plasma meskipun tidak bermakna. Median konsentrasi fruktosamin selama berpuasa Ramadhan mengalami penurunan baik pada kelompok dengan penurunan BB ≥ 4 kg maupun < 4 kg, meskipun penurunan tersebut tidak bermakna. Pada tabel 16 juga tampak bahwa kelompok dengan penurunan BB < 4 kg selama berpuasa Ramadhan terjadi penurunan glukosa darah puasa secara bermakna sedangkan pada kelompok dengan penurunan BB ≥ 4 kg terjadi peningkatan glukosa darah puasa meskipun tidak bermakna. Rerata kolesterol LDL pada kelompok penurunan BB ≥ 4 kg lebih rendah dibandingkan dengan kelompok dengan penurunan BB < 4 kg. Penurunan rerata kolesterol LDL terjadi baik pada kelompok dengan penurunan BB < 4 kg ( p 0,013) maupun kelompok penurunan BB ≥ 4 kg ( p 0,260 ). Penurunan kolesterol HDL yang bermakna ditemukan pada kelompok dengan penurunan BB ≥ 4 kg.



BAB 5 PEMBAHASAN 5.1. Karakteristik Umum Subjek Penelitian Subjek penelitian yang dilibatkan pada penelitian ini adalah penyandang DM tipe2 yang akan menjalankan puasa selama bulan Ramadhan dan berusia 40 sampai dengan 60 tahun. Pemilihan wanita yang sudah mengalami menopause untuk memastikan subjek dapat berpuasa selama lebih dari atau sama dengan 21 hari. Hal tersebut kemungkinan memengaruhi persentase subjek yang berusia lebih dari 50 tahun. Sebagian besar subjek memiliki kadar HbA1C lebih dari atau sama dengan 8 %, obes, dan obesitas sentral. Data tersebut menunjukkan bahwa sebagian besar subjek penelitian kendali tatalaksana DM belum mencapai target yang diharapkan. Sebagian subjek telah menyandang DM tipe-2 lebih dari 10 tahun dan memiliki minimal 3 faktor risiko kejadian kardiovaskular, dengan 11 (29,7 %) subjek mengkonsumsi obat antiagregrasi trombosit. Sebagian subjek menggunakan insulin untuk mengendalikan glukosa darahnya, sesuai dengan karakteristik subjek yang sebagian sudah menyandang DM tipe-2 ≥ 10 tahun. 5.2. Perubahan Variabel Penelitian setelah Berpuasa Ramadhan ≥ 21 hari. 5.2.1. Berat Badan, IMT dan Lingkar Pinggang Pada penelitian ini terdapat penurunan BB yang bermakna selama berpuasa Ramadhan sebesar 1,74 kg. Pengaruh puasa Ramadhan terhadap BB pada penyandang diabetes menunjukkan hasil yang bervariasi. Studi Patel, dkk. pada penyandang diabetes yang datang ke poliklinik Ibri, Oman pada awal bulan Ramadhan tahun 2006 menunjukkan penurunan BB secara bermakna sebesar 0,4 (1,5) kg,38 demikian juga pada studi Khatib dan Shafagoj, BB turun sebesar 1,57 kg.39. Pada studi Laajam yang melibatkan 39 penyandang diabetes tipe 2 overweight dan obes dengan terapi diet dan obat hipoglikemik oral yang berpuasa Ramadhan tidak menunjukkan perubahan BB.40 Variasi perubahan BB pada penyandang diabetes yang berpuasa kemungkinan disebabkan perbedaan pola kebiasaan makan dan aktivitas sehari-hari. 49



50

Pada penelitian ini terdapat penurunan IMT yang bermakna sesudah berpuasa Ramadhan selama ≥ 21 hari. Pengaruh puasa Ramadhan terhadap IMT pada beberapa studi bervariasi, selain subjek yang dilibatkan berbeda kemungkinan dipengaruhi juga oleh restriksi kalori, aktivitas fisik, dan mungkin obat penurun glukosa (bagi yang DM tipe-2). Pada suatu penelitian di 3 wilayah di Algeria barat, melibatkan sebanyak 66 wanita DM tipe-2 tanpa komplikasi atau komorbid mendapat terapi biguanid saja, usia 45-53 (48,73 (2,22)) tahun, IMT 27,40 (3,08) kg/m2, diukur pada satu minggu sebelum dan minggu keempat Ramadhan, tidak terdapat perbedaan bermakna perubahan IMT sebelum dan sesudah puasa.26 Ibrahim dkk. melibatkan subjek dengan usia 40 tahun dan memiliki minimal 2 faktor risiko penyakit kardiovaskular mendapatkan hasil penurunan IMT pada minggu keempat dibandingkan dengan minggu terakhir sebelum Ramadhan,19,27 Trabelsi dkk. melibatkan 18 subjek sehat laki-laki yang aktif secara fisik, mendapatkan penurunan IMT pada kelompok yang berpuasa (10 orang) dibandingkan dengan yang tidak berpuasa (8 orang).31 Studi Ziaee dkk. pada 24 sukarelawan sehat (16 laki-laki dan 8 perempuan) dengan rerata usia 27 tahun (18-45 tahun) berpuasa selama Ramadhan, tidak didapatkan perbedaan bermakna IMT selama bulan Ramadhan (tanggal 26 atau 27 Ramadhan) dan sebulan setelah Ramadhan.41 Dari studi-studi tersebut di atas, tampaknya restriksi kalori saja belum cukup untuk menurunkan IMT. Penurunan IMT lebih nyata pada subjek puasa (restriksi kalori) dengan aktivitas fisis yang meningkat. Pada studi ini tidak didapatkan penurunan lingkar pinggang yang bermakna pada minggu keempat dibandingkan dengan minggu terakhir sebelum Ramadhan. Pada analisis berdasarkan jenis kelamin, didapatkan penurunan lingkar pinggang yang bermakna pada laki-laki, sedangkan pada perempuan tidak bermakna. Kemungkinan yang dapat menjelaskan hal ini adalah aktivitas fisik pada laki-laki lebih banyak dibandingkan perempuan. Sadiya dkk. di UAE melakukan studi pada 19 subjek sindrom metabolik usia 37,1 (12,5) tahun, mendapatkan penurunan lingkar pinggang yang bermakna pada minggu keempat dibandingkan dengan



51

minggu terakhir sebelum Ramadhan. Sekitar 40 % subjek pada studi Sadiya dkk. mengalami peningkatan aktivitas fisik. 33 5.2.2 Glukosa Darah Puasa, Glukosa Darah 2 Jam Sesudah Makan / Berbuka Puasa. Pengaruh puasa Ramadhan terhadap perubahan glukosa darah bervariasi. Pada penelitian ini terjadi penurunan glukosa darah puasa yang bermakna dan penurunan glukosa darah 2 jam sesudah makan yang tidak bermakna. Median penurunan glukosa darah puasa masih dalam batas rentang normal (137 mg/dL ; 120 mg/dL) tetapi rentang nilainya luas yaitu antara 70 dan 390 pada mg/dL minggu terakhir sebelum Ramadhan dan antara 69–271 mg/dL pada minggu keempat Ramadhan. Sarraf-Zadegan melakukan penelitian pada individu sehat, selama bulan Ramadhan dan 2 bulan setelah bulan Ramadhan mendapatkan tidak ada perubahan pada glukosa plasma,30 hasil yang sama didapatkan pada studi oleh Peternel dkk..42 Pada individu normal terdapat penurunan ringan rerata glukosa darah pada beberapa hari pertama puasa Ramadhan, diikuti dengan normalisasi pada hari ke 20 puasa dan kemudian terjadi sedikit peningkatan tetapi kadar glukosa darah masih dalam rentang fisiologis normal. 17 Selama puasa 48 jam terjadi penurunan kadar insulin, sementara penekanan produksi glukosa hati terjadi pada subjek ramping dan obes laki-laki dan perempuan. Penurunan ini lebih nyata pada mereka yang ramping dibandingkan dengan yang obes.43 Pada penyandang DM tipe-2 yang berpuasa Ramadhan juga didapatkan hasil yang bervariasi, yaitu penurunan glukosa plasma,27 peningkatan glukosa serum yang bermakna,26 dan terjadi peningkatan glukosa darah puasa yang tidak bermakna.33 Diketahui bahwa cadangan glikogen, sesuai dengan derajat glukoneogenesis, memelihara kadar glukosa dalam batas normal pada saat puasa dan kemudian diikuti dengan berbuka puasa. Cadangan glikogen pada penyandang DM tipe-2 dengan glukosa darah yang terkendali lebih baik dibandingkan dengan penyandang DM tipe-2 dengan glukosa darah yang belum terkendali. Kondisi berpuasa dan sebagian besar subjek dengan terapi insulin, kemungkinan berkontribusi terhadap kadar glukosa puasa. Selain itu perubahan ringan glukosa Universitas Indonesia


52

darah mungkin juga terjadi secara individual tergantung dari kebiasaan makan dan pengaturan energi.5 5.2.3 Kolesterol Total, Kolesterol HDL, Kolesterol LDL dan Trigliserida Dibandingkan minggu keempat dan minggu terakhir sebelum puasa Ramadhan, studi ini menunjukkan peningkatan rerata kolesterol total yang tidak bermakna, penurunan rerata kolesterol HDL dan trigliserida yang tidak bermakna, dan terdapat penurunan rerata kolesterol LDL yang bermakna. Studi pengaruh puasa Ramadhan terhadap perubahan profil lipid juga bervariasi. Studi Ait Saada mendapatkan penurunan yang bermakna pada kolestoterol total, kolesterol LDL, dan kolesterol VLDL, sedangkan kolesterol HDL meningkat secara bermakna. 26 Perbedaan pada studi Ait Saada26 adalah hanya menggunakan subjek diabetes dengan terapi metformin saja dan mengeluarkan pasien dengan terapi insulin, sedangkan pada studi ini sebagian besar subjek menggunakan terapi insulin, yang diketahui menurunkan efek katabolisme. Pada studi Ibrahim dkk.,19 subjek yang diteliti tidak semua menyandang DM tipe-2, mendapatkan tidak ada perbedaan rerata kolesterol LDL pada minggu keempat dibandingkan minggu terakhir sebelum puasa Ramadhan. Gustaviani mendapatkan tidak ada perbedaan pada kolesterol total, peningkatan kolesterol LDL yang bermakna, dan penurunan kolesterol HDL dan trigliserida yang bermakna. 27 Studi Khafaji dkk. pada 56 subjek penyakit jantung yang stabil dengan pemantauan 3 kali yaitu sebelum, selama, dan sesudah Ramadhan didapatkan penurunan kolesterol HDL yang bermakna selama Ramadhan dibandingkan sebelum Ramadhan, peningkatan kolesterol LDL yang bermakna setelah Ramadhan dibandingkan sebelum Ramadhan. Hasil yang bervariasi ini disebabkan subjek penelitian dengan kriteria inklusi yang berbeda. Perbedaan hasil beberapa studi pengaruh puasa Ramadhan terhadap profil lipid kemungkinan disebabkan oleh perbedaan waktu Ramadhan berlangsung, lama berpuasa setiap harinya, dan kebiasaan pola makan serta aktifitas fisik setiap individunya.



53

5.3 Asupan Kalori, Karbohidrat, Lemak dan Protein Pada studi ini asupan energi, karbohidrat, lemak, dan protein terdapat penurunan yang tidak bermakna selama puasa Ramadhan dibandingkan dengan minggu terakhir sebelum Ramadhan. Komposisi sumber energi pada minggu terakhir sebelum Ramadhan adalah karbohidrat 53,60 %, lemak 34,83 %, dan protein 13,36% sedangkan selama Ramadhan berturut-turut adalah 56,55 %, 33,00 %, dan 12,59 %. Meskipun terjadi perubahan pola makan selama berpuasa Ramadhan asupan kalori dan komposisi sumber energi tidak berbeda bermakna. Tidak ada perbedaan antara kelompok yang terkendali dan tidak terkendali. Jumlah asupan kalori telah dilaporkan pada beberapa studi, mengindikasikan penurunan asupan kalori. Gustaviani mendapatkan penurunan asupan kalori, protein, dan lemak yang bermakna.27 Sadiya pada subjek sindrom metabolik mendapatkan asupan kalori dan karbohidrat tidak berbeda bermakna, penurunan asupan protein yang bermakna, dan peningkatan lemak yang bermakna. Sarraf-Zadegan tidak mendapatkan perbedaan asupan makanan.30 5.4. Perubahan Fruktosamin Pada penelitian ini kendali glikemik diukur dengan kadar fruktosamin serum, dikatakan tidak terkendali jika kadar fruktosamin ≥ 317 umol/mL dan terkendali jika kadar fruktosamin < 317 umol/mL. Batasan angka 317 umol/mL diambil sesuai dengan HbA1C prediksi 7 %.44 Studi ini menunjukkan terdapat penurunan tidak bermakna median kadar fruktosamin pada minggu keempat dibandingkan dengan satu minggu terakhir sebelum Ramadhan. Hasil ini tidak sesuai dengan studi Gustaviani yang mendapatkan penurunan fruktosamin yang bermakna pada minggu

keempat

dibandingkan

dengan

satu

minggu

terakhir

sebelum

Ramadhan.27 Subjek pada Gustaviani dengan kendali glikemik yang sudah dicapai sebelum Ramadhan (kadar HbA1C ≤ 8 %), dan menggunakan OAD (repaglinid), serta tidak menggunakan insulin. Sebaliknya pada penelitian Azwani dkk. yang melibatkan 43 penyandang DM tipe-2 dengan terapi OAD, mengeluarkan subjek yang diketahui memiliki komplikasi ginjal, jantung atau gagal hati mendapatkan Universitas Indonesia


54

peningkatan fruktosamin yang bermakna pada minggu keempat dibandingkan dengan satu minggu terakhir sebelum Ramadhan.45 Fruktosamin merupakan reaksi nonenzimatik antara glukosa dan protein, dapat digunakan untuk melihat kendali glikemik periode 2-3 minggu. Faktor-faktor yang dapat memengaruhi kadarnya dalam serum adalah kadar albumin. Pada penelitian kami kadar albumin subjek berada dalam rentang normal sehingga tidak diperlukan penyesuaian terhadap kadar albumin. Penelitian Gustaviani dkk., Azwany dkk., dan penelitian ini mendapatkan hasil yang berbeda meskipun di dalam ketiga penelitian tersebut terjadi penurunan IMT yang bermakna. Perbedaannya adalah pada asupan kalori dan karbohidrat serta kendali glikemik yang dicapai sebelum berpuasa Ramadhan. Penelitian Gustaviani dkk. yang melibatkan subjek dengan HbA1C ≤ 8 %, dan terjadi penurunan asupan kalori yang bermakna. Berdasarkan hal tersebut diperkirakan bahwa penurunan kadar fruktosamin serum selama berpuasa Ramadhan dipengaruhi oleh pencapaian kendali glikemik yang baik sebelum berpuasa dan diikuti oleh asupan kalori yang lebih rendah dibandingkan dengan sebelum bulan Ramadhan. Kemungkinan tersebut terjadi juga pada penelitian Gustaviani dkk. yang menunjukkan peningkatan kembali kadar fruktosamin dan asupan kalori pada dua minggu sesudah berpuasa Ramadhan.27 5.5. Perubahan Plasminogen Activator Inhibitor-1. Pada studi ini terdapat perbedaan yang tidak bermakna rerata PAI-1 plasma minggu keempat dibandingkan dengan satu minggu terakhir sebelum Ramadhan. Pada analisis bivariat juga tidak didapatkan pengaruh berbagai variabel terhadap kadar PAI-1 plasma. Studi tentang pengaruh puasa Ramadhan terhadap perubahan PAI-plasma memang masih sedikit. Studi Ibrahim melibatkan subjek usia ≥ 40 tahun, tidak mempunyai riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya, memiliki 2 dari faktor risiko berikut yaitu hipertensi (tekanan darah sistolik > 160 mmHg, tekanan darah diastolik > 110 mmHg), diabetes melitus dengan A1C > 7 %, dislipidemia (LDL > 2,7 mmol/l, Universitas Indonesia


55

HDL < 1,0 mmol/l), perokok aktif, riwayat penyakit kardiovaskular prematur pada anggota keluarganya, dan obesitas (indeks massa tubuh > 27,5 kg/m 2). Studi tersebut menunjukkan terdapat penurunan bermakna kadar PAI-1 minggu keempat Ramadhan dibandingkan dengan sebelum Ramadhan (57,85 dan 40,63 ng/mL) p 0,031.19 Suatu studi pada 10 subjek sehat (9 wanita dan 1 laki-laki), aktif secara fisik, bukan perokok, berat badan dan profil lipid normal, berpuasa selama 8-21 (rerata 16) hari, hanya diperbolehkan minum air selama berpuasa, didapatkan penurunan berat badan yang bermakna 5-12 (rerata 7) kg tetapi tidak didapatkan perubahan PAI-1 antigen.42 Pada penelitian Ibrahim dkk.,19 Peternel dkk.,42 dan penelitian ini terjadi penurunan IMT yang bermakna juga. Perbedaan hasil PAI pada studi-studi tersebut terletak pada subjek penelitian yaitu studi Ibrahim mengeluarkan subjek dengan riwayat penyakit kardiovaskular, tidak semua penyandang DM, dan memasukkan perokok aktif, sedangkan pada kami semua subjek adalah penyandang DM tipe-2, tidak mengeluarkan subjek dengan riwayat penyakit kardiovaskular, dan mengeluarkan perokok aktif. Pada penelitian ini belum dapat membuktikan pengaruh kendali glikemik terhadap perubahan PAI-1 plasma. Pada analisis bivariat tampak persentase subjek dengan kadar PAI-1 plasma yang turun lebih banyak ditemukan pada kelompok “tidak terkendali” dibandingkan dengan kelompok “terkendali” tetapi perbedaan ini tidak bermakna. Kemungkinan yang dapat menjelaskan hal ini adalah profil metabolik pada kelompok “terkendali” lebih buruk dibandingkan dengan kelompok “tidak terkendali” PAI-1 adalah penghambat fisiologis utama dari tPA plasma, peningkatannya dalam berbagai kondisi klinis berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian penyakit jantung iskemik.46 Beberapa studi juga menunjukkan sintesis PAI-1 berhubungan dengan sindrom resistensi insulin. Kadar PAI-1 plasma pada individu resistensi insulin dengan manifestasi klinis DM lebih tinggi



56

dibandingkan dengan TGT, dan normoglikemia, dan disebutkan bahwa peningkatan kadar PAI-1 plasma berhubungan dengan insidensi DM tipe-2.47 Pada penelitian ini kami dapatkan beberapa komponen sindrom resistensi insulin / faktor risiko PKV yang mengalami penurunan secara bermakna setelah berpuasa ≥ 21 hari, yaitu BB, IMT, glukosa darah puasa, kolesterol LDL, dan lingkar pinggang (pada laki-laki). Komponen lain yaitu glukosa darah 2 jam sesudah makan, trigliserida, dan kolesterol HDL tidak mengalami perubahan yang bermakna. Pada analisis bivariat juga tidak didapatkan pengaruh yang bermakna berbagai subkelompok variabel terhadap perubahan PAI-1 plasma, namun terdapat kecenderungan adanya pengaruh beberapa variabel yaitu usia, jenis kelamin, lama menyandang diabetes, fruktosamin serum, kolesterol LDL, dan trigliserida terhadap perubahan PAI-1 plasma, dengan melihat tingkat kemaknaan pada analisis tersebut p < 0,25. Pada analisis multivariat kami dapatkan penurunan -2 likelihood dari 51,049 menjadi 35,692, dan berdasarkan koefisien Nagelkerke R square diperoleh bahwa prediktor mampu menjelaskan 45,4 % perubahan kadar PAI-1. 5.6. Analisis Berdasarkan Besar Penurunan Berat Badan Adanya perbedaan karakteristik dasar antara kelompok “tidak terkendali” dan kelompok “terkendali” meskipun tidak bermakna, kemungkinan juga memberi pengaruh terhadap perubahan PAI-1 plasma. Pada kelompok yang “terkendali” memiliki kecenderungan faktor risiko kardiometabolik yaitu BB, IMT, lingkar pinggang, tekanan darah diastolik, dan kolesterol LDL yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok “tidak terkendali”, kecenderungan ini disebut sebagai paradoks obesitas. Pada kelompok “terkendali” kemungkinan terjadi penggunaan glukosa perifer yang lebih baik dan penyimpanan (anabolisme) dari asupan kalori yang berlebih, sehingga terjadi peningkatan BB, IMT dan kolesterol LDL. Pada penelitian ini menunjukkan penyandang diabetes yang “tidak terkendali” memiliki rerata BB yang lebih rendah dan penurunan BB sesudah puasa Universitas Indonesia


57

Ramadhan yang lebih besar (2,30 kg vs. 1,78 kg) dibandingkan yang “terkendali.” Pada kelompok dengan penurunan BB ≥ 4 kg, terjadi peningkatan median konsentrasi PAI-1 dari 11,20 (10 – 24) ng / mL menjadi 17,10 (11 – 27) ng / mL, sedangkan pada pada kelompok dengan penurunan BB < 4 kg terjadi penurunan konsentrasi median PAI-1 plasma meskipun perbedaan ini tidak bermakna. Peningkatan konsentrasi median PAI-1 pada kelompok penurunan BB ≥ 4 kg kemungkinan disumbangkan oleh peningkatan konsentrasi trigliserida (p > 0,05), penurunan kolesterol HDL (p < 0,01), peningkatan glukosa darah puasa dan trigliserida meskipun tidak bermakna. Pada kelompok penurunan BB < 4 kg terdapat penurunan kadar glukosa darah puasa yang bermakna (140, 50 (70 – 390) menjadi 125,00 (69 – 271) mg/dl, p 0,009), penurunan konsentrasi kolesterol LDL (p 0, 013) dan penurunan konsentrasi trigliserida meskipun tidak bermakna. Saat berpuasa tubuh akan menggunakan glikogen hati melalui proses glikogenolisis menjadi glukosa sebagai sumber energi. Pada kondisi stres terkait penyakit ( sebagai contoh diabetes terutama yang “tidak terkendali” ), simpanan glikogen akan cepat habis sehingga tubuh akan menggunakan lemak sebagai sumber energi.1,21 Hormon kontraregulator mengaktivasi hormon sensitivelipoprotein lipase dalam jaringan lemak yang akan menghidrolisis lemak trigliserida menjadi asam lemak yang digunakan secara langsung sebagai sumber energi. Pada individu dengan BB lebih, penurunan BB sebanyak 5-15 % dapat meningkatkan fungsi dan kesehatan tubuh. Penurunan BB yang aman disarankan secara bertahap dengan kecepatan penurunan BB sekitar 0,5-2 lb / minggu (1 lb = 0,454 kg) dan target penurunan BB sekitar 10 % dalam 6 bulan.48 Suatu studi yang meneliti hubungan penurunan BB dengan mortalitas jangka panjang pada 9228 laki-laki yang pada tahun 1963 berusia 40-65 tahun dan mengalami perubahan BB antara tahun 1963 dan 1968. Mortalitas diikuti selama 18 tahun. Laki-laki dengan penurunan BB ≥ 5 kg antara tahun 1963 dan 1968 (dikatakan sebagai penurunan BB ekstrim) menunjukkan kelompok yang memiliki risiko mortalitas dibandingkan dengan BB yang stabil. Studi ini mengindikasikan baik Universitas Indonesia


58

penurunan BB yang diinginkan atau penuruanan BB yang tidak diinginkan mungkin berhubungan dengan sedikit peningkatan risiko semua penyebab kematian.49 Penurunan BB pada penyandang diabetes dikaitkan dengan mekanisme patofisiologi seperti efek katabolik hiperinsulinemia, atau peningkatan konsentrasi sitokin proinflamasi yang terjadi pada individu dengan insulin resisten. Kecenderungan penurunan BB juga ditemukan pada penyandang diabetes yang tidak dalam pengobatan (sulfonil urea atau preparat insulin) yang memberikan efek stabilitas BB. Secara keseluruhan penurunan BB (yang tidak diinginkan) merupakan faktor risiko independen terhadap mortalitas diantara penyandang diabetes. Variabilitas BB dan adiposit pada penyandang PJK merupakan area yang kontroversial disebabkan laporan BMI yang lebih tinggi pada pasien PJK dihubungkan dengan luaran yang lebih baik__kecenderungan yang disebut sebagai “paradoks obesitas”.50 Suatu studi uji kontrol acak tentang dampak penuruan BB terhadap perbaikan faktor-faktor hemostatis diantaranya antigen PAI-1, melibatkan subjek dewasa dengan BB lebih tingkat sedang yang menjalani program penurunan BB selama 6 bulan menunjukkan penurunan PAI-1 antigen sebanyak 31%. Penurunan PAI-1 antigen ini berkorelasi dengan jumlah turunnya BB dan penurunan trigliserida plasma. Pada studi kami pada peningkatan kadar PAI-1 selama puasa Ramadhan kelompok dengan penurunan BB ≥ 4 kg kemungkinan berhubungan dengan peningkatan kadar trigliserida selama puasa Ramadhan.51 Masih diperlukan penelitian lanjutan untuk mengetahui variabel-variabel yang dapat memengaruhi perubahan kadar PAI-1 plasma. Selain faktor yang telah dibahas sebelumnya, terdapat faktor lain yang juga menstimulasi peningkatan kadar PAI-1 plasma yaitu konsentrasi insulin, proinsulin, TGF-β,52 TNF-α, interleukin-1, dan interleukin-6.52 Adanya polimorfisme gen PAI-1 juga dapat memengaruhi kadar PAI-1 plasma, yang mana subjek dengan homozigot alel 4G (genotip 4G/4G) memiliki konsentrasi plasma PAI-1 sekitar 25 % lebih tinggi Universitas Indonesia


59

dibandingkan dengan subjek dengan homozigot alel 5G (genotipe 5G/5G).53 Kesemua faktor tersebut tidak dilakukan pemeriksaan pada penelitian ini. Waktu paruh PAI-1 plasma pada suhu 37oC sekitar 2 jam dan terdapat variasi diurnal kadar PAI-1 plasma. Kadar paling tinggi didapatkan pada tengah malam (dini hari) sampai pagi hari dan kadar paling rendah didapatkan pada sore hari.54 Pada studi ini pengambilan sampel PAI-1 keduanya dilakukan pada sore hari, sehingga diharapkan tidak terdapat perbedaan kadar yang dipengaruhi oleh variasi diurnal. Konsekuensinya adalah konsentrasi yang didapat merupakan konsentrasi paling rendah, kemungkinan selisih perubahan yang didapat akan kecil, sehingga perlu dipikirkan pemeriksaan pada saat pagi hari juga. 5.7. Keterbatasan Penelitian Asupan makanan tidak dapat dinilai pada keseluruhan subjek. Hambatan yang ditemui adalah lupa / kurang teliti dalam mencatat asupan makanannya. Selain itu pencatatan asupan makanan dipercayakan penuh pada subjek penelitian. Berbagai faktor yang dapat memengaruhi konsentrasi PAI-1 plasma tidak semuanya diukur, sehingga belum dapat mengetahui faktor mana yang berpengaruh terhadap perubahan kadar PAI-1 plasma.



BAB 6 SIMPULAN DAN SARAN 6.1. Simpulan 1. Tidak terdapat penurunan kadar fruktosamin serum sesudah berpuasa Ramadhan lebih dari sama dengan 21 hari pada penyandang DM tipe-2 2. Tidak terdapat penurunan kadar plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) plasma sesudah berpuasa Ramadhan lebih dari sama dengan 21 hari pada penyandang DM tipe-2 6.2. Saran Hasil penelitian ini, menunjukkan pentingnya edukasi yang terstruktur pada penyandang DM tipe-2 yang akan berpuasa Ramadhan, agar mencapai kendali glikemik yang baik, kendali BB atau IMT sebelum berpuasa Ramadhan sehingga diharapkan memperoleh manfaat dari berpuasa Ramadhan. Selama berpuasa Ramadhan sebaiknya dihindari penurunan BB yang terlalu cepat. Seleksi subjek penelitian yang homogen, seperti mengklasifikasikan berdasarkan risiko berpuasa Ramadhan atau mengeluarkan kondisi protrombotik lain (mengeluarkan subjek dengan riwayat PKV) Memperhatikan faktor yang memengaruhi PAI-1 plasma dan fruktosamin serum. Pemantauan asupan kalori yang lebih detail (pencatatan asupan saat berbuka dan pada saat sahur) dan ketat (pemantauan pencatatan per telepon sebelum, selama, dan setelah waktu pencatatan)

60



DAFTAR REFERENSI 1.

2. 3.

4. 5. 6.

7.

8.

9.

10. 11.

12.

13.

14.

Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA. 2002;287(19):2570-81. Grant PJ. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. J Intern Med. 2007;262(2):157-72. Schneider DJ, Sobel BF. The coagulation and fibrinolytic systems, diabetes, and the heart: therapeutic implications for patients with type 2 diabetes. In: Sobel BF, Schneider DJ, eds. Medical Management of Diabetes and Heart Disease. New York: Marcel Dekker Inc; 2002:105-15. Ferreiro JL, Gomez-Hospital JA, Angiolillo DJ. Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(4):251-9. Azizi F, Siahkolah B. Ramadan fasting and diabetes mellitus. Int J Ramadan Fasting Res. 1998;2:8-17. Nordt TK, Klassen KJ, Schneider DJ, et al. Augmentation of synthesis of plasminogen activator Inhibitor type-1 in arterial endothelial cells by glucose and iIts implications for local fibrinolysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1993;13:1822-8. Lyon CJ, Hsueh WA. Effect of plasminogen activator inhibitor–1 in diabetes mellitus and cardiovascular disease. Am J Med. . 2003;115(8A):62S-8S. Pandolfi A, Lacoviello L, Capani F, et al. Glucose and insulin independenly reduce the fibrinolitic potential of human vascular smooth muscle cells in culture. Diabetologia. 1996;39(12):1425 - 31. Bavenholm P, Faire Ud, Landou C, et al. Progression of coronary artery disease in young male post-infarction patients is linked to disturbances of carbohydrate and lipoprotein metabolism and to impaired fibrinolytic function. Eur Heart J. 1998;19:402-10. Muhammad A. Tafsir Ibnu Katsir. Vol 1-6. Bogor: Pustaka Imam AsyStafi'i; 2004. Lo AS, Gorak-Stolinska P, Bachy V, et al. Modulation of dendritic cell differentiation by colony-stimulating factor-1: role of phosphatidylinositol 3'-kinase and delayed caspase activation. J Leukoc Biol. 2007;82(6):144654. Salti I, Benard E, Detournay B, et al. A population-based study of diabetes and its characteristics during the fasting month of Ramadan in 13 countries: results of the epidemiology of diabetes and Ramadan 1422/2001 (EPIDIAR) study. Diab Care. 2004;27(10):2306-11. Al-Arouj M, Assaad-Khalil S, Buse J, et al. Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2010. Diab. Care. 2010;33(8):1895-902. Hassanein MM. Diabetes and Ramadan: how to achieve a safer fast for Muslims with diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis. 2010;10(5):246-50.

61



62

15.

16. 17. 18. 19.

20.

21. 22. 23. 24. 25. 26.

27.

28.

29.

30.

31.

Ahmadani MY, Riaz M, Fawwad A, et al. Glycaemic trend during Ramadan in fasting diabetic subjects: a study from Pakistan. Pak J Biol Sci. 2008;11(16):2044-7. Trepanowski JF, Bloomer RJ. The impact of religious fasting on human health. Nutr. J. 2010;9(57):1-9. Jaleel MA, Raza SA, Fathima FN, et al. Ramadan and diabetes: As-Saum (The fasting). Indian J Endocrinol Metab. 2011;15(4):268-73. Armbruster DA. Fructosamine: structure, analysis, and clinical usefulness. Clin. Chem. 1987;33(12):2153-63. Ibrahim O, Kamaruddin NA, Wahab N, et al. Ramadan fasting and cardiac biomarkers in patients with multiple cardiovascular disease risk factors. Int J Cardiol. 2011;7(2):1-12. Varady KA, Hellerstein MK. Alternate-day fasting and chronic disease prevention: a review of human and animal trials. Am J Clin Nutr. 2007;86(1):7-13. Korson M. The Physiology of fasting and fatty acid oxidation defects. In: Point P, ed. Tufts-New England Medical Center. Boston1998. Carlson MG, Snead WL, Campbell PJ. Fuel and energy metabolism in fasting humans. Am J Clin Nutr. 1994;60:29-36. Qureshi B. Diabetes in Ramadan. J R Soc Med. 2002;95:489-90. Mohamed GA, Car N, Katanec DM. Fasting of persons with diabetes mellitus during Ramadan. Diab Croatica. 2002;31(2):75-84. Azizi F. Islamic fasting and health. Ann Nutr Metab. 2010;56:273-82. Ait saada D, Selselet attou G, Belkacemi L, et al. Effect of Ramadan fasting on glucose, glycosylated haemoglobin, insulin, lipids and proteinous concentrations in women with non-insulin dependent diabetes mellitus. Afr. J. Biotechnol. 2010;9(1):87-94. Gustaviani R, Soewondo P, Semiardji G, et al. The influence of calori restriction during the Ramadan fast on serum fructosamine and the formation of beta hydroxybutirate in type 2 diabetes mellitus patients. Acta Med Indones. 2004;36:136-41. Elmehdawi RR, Mukhtad NA, Allaghi NI, et al. Fasting of Ramadan in peoples with diabetes in Benghazi, Libya: an exploratory study. Libyan J Med. 2010;5:1-5. Elmehdawi R, Ehmida M, Elmagrehi H. Incidence of Diabetic ketoacidosis during Ramadan fasting in Benghazi-Libya. OMJ. 2009;24:99-102. Sarraf-Zadegan N, Atashi M, Naderi GA, et al. The effect of fasting in ramadan on the values and interrelations between biochemical, coagulation and hematological factors Ann Saudi Med. 2000;20(5-6):37781. Trabelsi K, Abed Ke, Trepanowski JF, et al. Effects of ramadan fasting on biochemical and anthropometric parameters in physically active men. AJSM. 2011;2(3):134 -44.



63

32.

33.

34.

35.

36. 37. 38.

39.

40. 41.

42.

43.

44. 45.

46. 47.

Khafaji HARH, Bener A, Osman M, et al. The impact of diurnal fasting during Ramadan on the lipid profile, hs-CRP, and serum leptin in stable cardiac patients. Vasc. Health Risk Manag. 2012;8 7-14. Sadiya A, Ahmed S, Siddieg HH, et al. Effect of Ramadan fasting on metabolic markers, body composition, and dietary intake in Emiratis of Ajman (UAE) with metabolic syndrome. Diabetes Metab Syndr Obes. 2011;4:409 - 16. Bravis V, Hui E, Salih S, et al. Ramadan education and awareness in diabetes (READ) programme for muslims with type 2 diabetes who fast during ramadan (abstrak). Diabet Med. 2010;27(3):327-31. Wiwanitkit V. Formation of fructosamine in diabetic patients –what are implications in terms of energy exchange. Diabetologia Croatica 2006;35(2):35-7. Alzahrani SH, Ajjan RA. Coagulation and fibrinolysis in diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(4):260-73. Vaughan DE. Review Article: PAI-1 and atherothrombosis. J Thromb Haemost 2005;3:1879-83. Patel PP, Mirakhur A, El-Magd K, et al. Type 2 Diabetes and its characteristics during ramadan in Dhahira region, Oman. Oman Medi J. 2004;22(3):15-23. Khatib F, Shagoj Y. Metabolic alterations as a result of Ramadan fasting in non-insulin-dependent diabetes mellitus patients in relation to food intake. . Saudi Med J. 2004;25(12):1858 - 63 (Abstrak). Laajam M. Ramadan fasting and non-insulin-dependent diabetes: effect on metabolic control. . East Afr Med J. 1990;67(10):732 - 6 (abstrak). Ziaee V, Razaei M, Ahmadinejad Z, et al. The changes of metabolic profile and weight during Ramadan fasting. Singapore Med J. 2006;47(5):409-14. Peternel P, stegnar M, Mavri A, et al. The effect of fasting and/or body weight reduction on tissue-Type plasminogen activator (t-PA) and Plasminogen activator inhibitor (PAI-1). Fibrinolysis. 1994;8(2):41-3. Bergman BC, Cornier M-A, Horton TJ, et al. Effects of fasting on insulin action and glucose kinetics in lean and obese men and women. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293:E1103-E11. Cohen RM, Holmes YR, Chenier TC, et al. Discordance between HbA1c and fructosamine. Diab. Care. 2003;26:163–7. Azwany N, Ismaila AA, Mohammad WBW, et al. Effect of ramadan fasting on glycemic status of type 2 diabetic patients in northern malaysia http://w.w.w.eimjm.com/Vol2-No2/Vol2-No-2_B4.htm. Accessed Jan 18, 2013. Vaughan DE. PAI-1 and atherothrombosis. J Thromb Haemost. 2005;3:1879–83. Festa A, Williams K, Tracy RP, et al. Progression of plasminogen activator Inhibitor-1 and fibrinogen levels in relation to incident type 2 diabetes. Circulation 2006;113:1753-9. Universitas Indonesia


64

48.

49.

50.

51.

52.

53. 54.

Flegal K, Troiano R, Ballard-Barbash R. The Dietary Guidelines: Surveillance Issues and Research Needs. Aim for a Healthy Weight: What Is the Target? J. Nutr. . 2001;131:440S - 50S. Yaari S, Goldbourt. U. Volunttary and involuntary weight loss: associations with long term mortality in 9,228 middle-age and elderly men. . Am J Epidemiol 1998;148:546 55. Kyulo NL, Knutsen S, Fraser GE, et al. Effect of weight loss in adults on estimation of risk due to adiposity in a cohort study. Obesity. 2012;20(1):206 - 13. Folsom A, HT H, Wing R, et al. Impact of weight loss on plasminogen activator inhibitor (PAI-1), factor VII, and other hemostatic factors in moderately overweight adults. Arterioscler Thromb. 1993;13(2):162-9. Kruithof EKO. Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene expression by inflammatory mediators and statins. J Thromb Haemost. 2008(100):969–75. Kohler HP, Grant PJ. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease N Engl J Med. 2000;342(24):1792-801. Meijer MV, Pannekoek H. Review. Structure of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) and its function in fibrinolysis: an update. Fibrinolysis. 1995;9:263-76.



65

Lampiran 1. Keterangan Lolos Kaji Etik Keterangan lolos kaji etik


66

Lampiran 2. Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian Penjelasan kepada calon subjek penelitian Bapak/ Ibu yang terhormat, Pada saat ini Divisi Metabolik-Endokrin Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI RSUPN Cipto Mangunkusumo mengadakan penelitian dengan judul: PENGARUH KENDALI GLIKEMIK TERHADAP PERUBAHAN PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1) PADA DIABETES MELITUS TIPE 2 YANG PUASA RAMADAN Puasa Ramadan merupakan satu bentuk ibadah dari 5 rukun Islam, diwajibkan kepada seluruh Muslim dewasa dan mampu, kecuali yang mendapat keringanan (sakit). Penyebab kesakitan dan kematian pada penyandang DM tipe 2 adalah timbulnya komplikasi antara lain penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit pembuluh darah kaki. Faktor yang berhubungan dengan hal tersebut antara kendali gula darah (kadar rerata gula darah/kadar fruktosamin) dan zat yang menghambat lisisnya bekuan darah (kadar PAI-1). Kendali gula darah yang dicapai penyandang DM tipe 2 berbeda-beda, ada yang terkendali ada yang tidak. Kadar PAI-1 pada DM tipe 2 lebih tinggi dibandingkan dengan bukan DM. Penyandang DM tipe 2 yang berpuasa Ramadan, diharapkan akan terjadi pebaikan kendali gula darahnya yang dapat berdampak baik terhadap penurunan kadar PAI-1 darah. Tujuan penelitian ini untuk mendapatkan data pengaruh kendali gula darah terhadap perubahan kadar PAI-1 darah pada penyandang DM tipe 2 yang berpuasa Ramadan. Manfaat untuk Bapak/Ibu sendiri adalah mengetahui kendali gula darah (kadar fruktosamin), kadar PAI-1 darah, kolesterol total, kol. LDL, kol. HDL, dan trigliserida selama berpuasa Ramadan. Dalam penelitian ini pertama-tama Bapak/Ibu akan diwawancarai kurang lebih selama 15 menit untuk mendapatkan data demografi meliputi nama, usia, jenis kelamin, lama menderita DM, kemungkinan kompikasi DM jika ada, dan wawancara pola makan. Kemudian dilakukan pemeriksaan fisik meliputi pengukuran tinggi badan (TB), berat badan (BB), indeks massa tubuh (IMT), tekanan darah sistolik (TDS) dan diastolik (TDD), nadi, dan lingkar pinggang (LP). Pemeriksaan EKG dan rontgen thorax.


67

Lampiran 2. Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian (Lanjutan) Selama penelitian akan dilakukan 2 kali pengambilan sampel darah, yaitu sebelum dan akhir minggu ketiga Ramadan. Pada saat bulan puasa pengambilan sampel darah akan dilakukan sesaat sebelum buka puasa bersama dengan tim peneliti (diperbolehkan minum air putih terlebih dahulu). Darah yang akan diambil sebanyak ±10 dan 20cc pada pengambilan pertama dan kedua, dengan menggunakan spuit dan jarum suntik sekali pakai. Pada saat pengambilan sampel darah akan terasa sedikit sakit. Bapak/Ibu juga akan dipinjamkan Glukometer Optimum dan stik reagennya untuk memantau kadar gula darah setiap minggu pada saat sebelum dan 2 jam sesudah berbuka puasa serta sebelum dan 2 jam sesudah sahur kemudian mencatatnya dalam formulir yang sudah disediakan. Bapak/Ibu juga diminta mengisi 3 lembar formulir catatan makan (food record) setiap minggu dan setelah diisi lengkap formulir dikembalikan kepada peneliti. Partisipasi Bapak/Ibu dalam penelitian ini akan sangat membantu mendapatkan data pengaruh kendali gula drah (fruktosamin) terhadap kadar PAI-1 darah pada DM tipe 2 yang berpuasa Ramadn. Partisipasi dalam penelitian ini bersifat sukarela, tidak dipungut biaya, dan tidak ada sanksi bila Bapak/Ibu menolak ikut serta atau mengundurkan diri setelah penelitian berjalan. Segala informasi yang didapat dari penelitian ini akan dijaga kerahasiaannya dan Bapak/Ibu diberi kesempataan ntuk menanyakan segala sesuatu yang belum jelas tentang penelitian ini. Terima kasih atas waktu dan perhatian yang Bapak/Ibu luangkan untuk membaca penjelasan penelitian ini.

D. Khomimah, SpPD d/a Divisi Endokrinologi dan Metabolik Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI RSUPN Cipto Mangunkusumo HP 081514088991 Alamat email: [email protected]


68

Lampiran 3. Persetujuan Subyek Penelitian Persetujuan subyek penelitian Surat Persetujuan Mengikuti Penelitian PENGARUH KENDALI GLIKEMIK TERHADAP PERUBAHAN PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1) PADA DIABETES MELITUS TIPE 2 YANG BERPUASA RAMADAN Saya yang bertandatangan di bawah ini: No Penelitian Nama Umur Alamat No telepon/HP

: ..................................................................... :......................................................................... :..........................tahun :......................................................................... : .........................................................................

menyatakan bahwa : 1. Saya telah cukup mendapat informasi tentang latar belakang, tujuan, prosedur dan risiko dari penelitian ini. 2. Saya setuju untuk ikut serta pada penelitian ini. 3. Saya menerima dan mengetahui bahwa data penelitian ini akan dirahasiakan oleh peneliti. 4. Saya menerima bahwa data yang dikumpulkan akan diproses sesuai dengan prosedur penelitian dan berhak untuk mengetahui/mendapatkan data penelitian diri saya sendiri setiap waktu dari peneliti. 5. Saya berhak untuk mengundurkan diri kapan saja bila saya tidak bersedia melanjutkan keikutsertaan saya pada penelitian ini tanpa dampak apapun. 6. Saya menerima untuk menggunakan, memelihara dan mengembalikan glukometer Optimum yang dipinjamkan Jakarta , ................................ ....2012 Saksi

Peserta Penelitian

................................... Tanda tangan & nama jelas

.................................. Tanda tangan & nama jelas Peneliti,

Dr. Khomimah, SpPD


69

Lampiran 4. Formulir Penelitian FORMULIR PENELITIAN PENGARUH PUASA RAMADAN TERHADAP PERUBAHAN PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-1 (PAI-1) DAN FRUKTOSAMIN PADA DIABETES MELITUS TIPE 2 DATA DEMOGRAFI 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

No Penelitian No MR Nama Tempat, Tgl Lahir Alamat No Telepon/HP Lama menderita DM Komplikasi DM

: .......................................................... : ......................................................... : .........................................................L / P* : ......................................................... : ......................................................... : ......................................................... : ......................................................... : .........................................................(jika ada)

PEMERIKSAAN FISIK TB ............... m

IMT .............. kg/m2

BB ............ kg

Lingka Pinggang

........... cm

TDS ........... mmHg TDD ........... mmHg Nadi ......... x/mnt PEMERIKSAAN LABORATORIUM Hb ......... g/dL LED ....... mm/jam

Hematokrit .........% Lekosit: ........ /mm3 Hitung Jenis ..........................................................

Urin Rutin ........................................................................................................... HbA1C

%

GD Puasa

mg/dL

GD2JPP ........

g/dL

Ureum

mg/dL

Kreatinin

mg/dL

SGPT

IU/L

Albumin

mg/dL

Kol. Total

mg/dL

Kol. LDL

Kol. HDL

mg/dL

Trigliserida

PAI-1

ng/mL

Fruktosamin

mg/dL

mg/dL mol/L

PEMERIKSAAN PENUNJANG EKG

: ........................................................................................................

Ro Thorax PA: ........................................................................................................


KONSULTAN ILMU PENYAKIT DALAM JAKARTA JANUARI 2013

Recommend Documents