KOMPLEX I és II. előállítására

1

Indokok és javaslat a magyar MAGZATVÉDŐ-VITAMIN KOMBINÁCIÓ/KOMPLEX I és II előállítására

Dr. Czeizel Endre A Genetikai Ártalmak Társadalmi Megelőzése Alapítvány, Budapest

Levelezési cím: 1026 Törökvész lejtő 32, Tel: 36 1 3944 712, mobil: 06 30 382 3315 e-mail:[email protected]

2 E javaslat tudományos indokait a következő 3 fejezetben foglalom össze: I. BIZONYOS FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉGEK MEGELŐZÉSE

A fejlődési rendellenességek a betegségek sajátos kategóriáját jelentik korai kezdetük és un. defekt állapotuk miatt. Míg az idült betegségek döntő része az emberek életének második felében jelentkezik, addig a fejlődési rendellenességek már a születéstől megkeserítik elszenvedőinek az életét. Éppen ezért is tartoznak a fejlődési rendellenességek a veleszületett betegségek közé, hiszen kialakulásuk még a születés előtt, a magzati életben történik. Továbbá, míg a betegségek (pl. fertőzéses eredetű kórképek) nagy részében esély van a teljes gyógyulásra, addig ez a fejlődési rendellenességek körében csak ritkán remélhető. A nyitott gerinc (spina bifida aperta) sebészi módszerekkel, úgy ahogy korrigálható, de azért az egészség teljes helyreállítása nem érhető el, sőt elszenvedőik általában többszörös fogyatékosok lesznek. A végtag- vagy vesehiányos rendellenességeknél még erre sincs mód. Így a fejlődési rendellenességek orvosi ellátásában valóban csak a megelőzés az egyetlen optimális megoldás. A szakemberek a fejlődési rendellenességek megelőzését tekintve sokáig szkeptikusok voltak. Egyrészt mintegy 200 fajta fejlődési rendellenességet ismerünk, és ezeknek eltérő a kóreredete, ráadásul számos fejlődés rendellenesség kóroka ismeretlen. Másrészt, ha értek is el részsikereket bizonyos ritka rendellenességek kivédésében (pl. a rubeola-vírus okozta fejlődési rendellenességek oltással megelőzhetőek), ez alig az újszülöttek rendellenességeinek 1 %-ában várható és a gyakoribb fejlődési rendellenességek megelőzésére nem volt lehetőség. A genetika forradalma az 1990-es években azután áttörést hozott néhány gyakori fejlődési rendellenesség megelőzésében, és büszkék lehetünk arra, hogy ebben a hazai kutatásoknak oroszlánrészük volt. Az anencephalia-spina bifida megelőzése A fejlődési rendellenességek között az idegcső-záródási rendellenességek (anencephalia = agy- és koponyahiány és spina bifida aperta/cystica = nyitott/hasadt gerinc, a továbbiakban nemzetközi rövidítésüket: NTD használom) gyakoriak és a legsúlyosabbak. Az izolált NTD születéskori gyakorisága 2,8 ezrelék volt Magyarországon (1), de figyelembe véve az emiatti gyakoribb korai magzati halálozást, a fogantatáskori előfordulásuk bizonyosan magasabb.

3 Hazánkban a spina bifida csaknem kétszer gyakoribb, mint az anencephalia. Ha tehát 100 000 fogantatásra számítjuk előfordulásukat, évente mintegy 100 anencephal és 200 spina bifidás magzattal kell számolnunk. Az anencephalok életképtelenek, a spina bifidások pedig még a sikeres orvosi beavatkozások sorozata után is halmozottan fogyatékosok maradnak. A nagyszámú fájdalmas és költséges orvosi beavatkozás ellenére is alsó végtagjaik ritkán képesek a járásra, ezért kerekesszékre szorulnak, ráadásul a vizelet visszatartásuk is általában megoldatlan. Azért írok magzatokról, és nem újszülöttekről, mivel a korszerű ultrahangos vizsgálatoknak köszönhetően az anencephal magzatok 100 %-a, a spina bifidásoknak pedig 85 %-a felismerhető a második trimeszterben. Ezt követőn e súlyos magzati rendellenességről tájékoztatott várandósoknak dönteni kell, hogy megtartják-e a terhességüket, vagy élnek a magyar törvények adta lehetőséggel és orvos javallat alapján kérik terhességük megszakítását. Az anencephal magzatok 99 %-a, a spina bifidás magzatok 97 %-a megszakításra kerül, ami semmi esetre sem tekinthető orvosi és morális szempontból optimálisnak. Különösen nem a várandósok számára, akik már beleélték magukat az anyaság csodaszép élményébe, a gyermek nevének megválasztásán gondolkodtak, meg hogy hol lesz a gyermekágy…Ehelyett nekik kell elszánniuk magukat magzatuk elveszejtésére. Korábban az un. másodlagos megelőzés fogalmi körébe soroltuk a magzati diagnosztika révén felismert, majd a nő kérésére megszakított terhességeket. Az újabb nemzetközi, így WHO és EU állásfoglalás szerint a rendellenes-beteg magzatok életének kioltását nem lehet a megelőzés fogalmába sorolni, ez az eutanázia speciális formája, a teratanázia. A megszületett spina bifidás csecsemők egy évi orvosi ellátási költsége 6 millió forint, de ezzel csak az életüket mentik meg, hiszen többségük halmozottan fogyatékos lesz. Az angol R. W. Smithells feltételezése szerint az NTD közvetlen oka az embrióban kialakuló ideglemez idegcsővé alakulásának lelassulása, aminek kiváltója pedig az embriogenezishez szükséges mikroelemek hiánya lehet. A fogamzás körüli időszakban (egy hónappal a tervezett fogamzás előtt és két hónapig a fogamzás után) 0,36 mg folsavat tartalmazó vitaminkombinációt adtak ezért olyan nőknek, akiknek korábban volt már NTDvel sújtott magzata vagy újszülöttje. Az eredmények igazolták Smithells professzor várakozását: ez a vitaminkombináció kiegészítésben részesült várandósok gyermekeiben az NTD ismétlődési gyakoriságának mintegy 90%-át sikerült kivédeni (2). Nagy hordereje miatt az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsa elhatározta a Smithells-vizsgálat megismétlését, mégpedig kettős-vak kutatás keretében (3). Engem is felkértek az ebben történő részvételre, ezért a résztvevők között 41 % volt a magyar nők

4 aránya. Olyan nőket kellett e vizsgálatba bevonni, akiknek korábban már volt NTD-s magzata vagy újszülöttje. Azokban az asszonyokban, akik a fogamzás körüli időszakban nagy, 4 mg-os dózisú folsavat szedtek az NTD ismétlődésének 71%-a megelőzhető volt. Ilyen előzmények után határoztam el a magyar kettős-vak kutatás megindítását három megválaszolatlan kérdés miatt: (I) Alkalmas-e ez a módszer az NTD első előfordulásának a kivédésére, mivel az NTDknek csak 5 %-a sorolható az ismétlődő esetek közé, 95 %-uk „először” jelentkezik a családban, éppen ezért ezek kivédésének lenne igazán nagy közegészségügyi jelentősége. (II) Az USA Tudományos Akadémiája szerint különbséget kell tenni a folsav gyógyszerként (betegek kezelésére) és védőszerként (megelőzést céljából) történő alkalmazása között. A kettő között a határt az 1 mg jelenti. Szerintük a folsav 4 mg-ját csak gyógyszerként, elsősorban megaloblasztos anémiában szabad alkalmazni. Fontos volt ezért tisztázni, hogy az 1 mg-nál kevesebb folsavat tartalmazó készítmény képes-e az NTD kivédésére. (III) Minden új preventív módszer bevezetésekor nagyon fontos az esetleges mellékhatások feltárása és erre csak a kettős-vak kutatások alkalmasak. 1984. február 1-étől korábban fejlődési rendellenességgel sújtott gyermeket nem szült nők, önkéntes jelentkezés alapján, lettek alanyai e kutatásnak. 50 %-uk egy új mikroelemkombinációt magába foglaló kapszulát, míg a másik 50 %-uk hatóanyagot valójában nem tartalmazó, de küllemében teljesen hasonló placébó kapszulát kapott. A mikroelemkombináció 12 vitamint, köztük 0,8 mg folsavat, B12, B6, B2 vitamint, 3 nyomelemet és 4 ásványi sót tartalmazott. A kutatási tervnek megfelelően akkor lehetett a résztvevők toborzását befejezni, ha az NTD gyakoriságában 0,01 %-os szintű különbség mutatkozott a kezelt és placébó csoport között. 1991. december 24-én a komputerprogram jelezte: vége a kutatásnak! Ugyanis az egyik csoportban már 6 NTD-s magzat-újszülött fordult elő, míg a másikban egy sem. 5 453 nő várandósságának kimenetelét tudtuk értékelni. A kód „feltörése” után kiderült, hogy az NTDsek mindegyike a placébó csoportban fordult elő. Ez azt jelentette, hogy ezzel a 0,8 mg-os – tehát élettani adagú – folsavat tartalmazó multivitaminnal az NTD első előfordulásának 93%-t sikerült kivédeni. Kutatási eredményünk The New England Journal of Medicine 1992. december 24-i karácsonyi számában jelent meg (4), és külön szerkesztőségi közleményben eredményeinket mérföldkőnek nevezték a fejlődési rendellenességek megelőzésében (5). A világon évente ugyanis mintegy 750 ezer NTD-vel sújtott magzat fogamzik, akiknek 90%-a e humánus és

5 olcsó módszerrel megelőzhető lenne. E közlés után az USA közegészségügyi hatóságai meghozták nemzetközi feltűnést keltő ajánlásukat: a szakembereknek minden fogamzásra vállalkozó nőnek ajánlaniuk kell a magzatvédő-vitaminok legfontosabb komponensének, a folsavnak, vagy a folsavat tartalmazó multivitaminnak a szedését a tervezett fogamzás előtt legalább egy hónapig, majd a fogamzás utáni három hónapban (6). A cardiovascularis (magyarul szív) rendellenességek megelőzhetősége Az említett kettős-vak kutatás eredményének értékelésekor nagy meglepetésünkre jelentős csökkenést tapasztaltunk az összes fejlődési rendellenesség előfordulásában is (7-9). Míg a placébó csoportban arányuk 4,1% volt, amely megfelelt a Magyarországon várt gyakoriságnak, addig a multivitaminos csoportban arányuk 2,1%, tehát csak a fele! E csökkenés okait keresve derült ki, hogy a cardiovascularis malformáciok és a vese rendellenességek gyakorisága is 58%-kal, illetve 79 %-kal csökkent e kezelés hatására, továbbá a végtaghiányos rendellenességek is ritkábban fordultak elő. Ezzel elsőként sikerült igazolnunk, hogy e folsav-tartalmú multivitamin képes más rendellenességek megelőzésére is! Míg azonban annak bebizonyítását, hogy élettani adagú folsavat tartalmazó multivitaminnal sikerül az NTD-k mintegy 90 %-át kivédeni, a nemzetközi szakmai közvélemény nagy lelkesedéssel fogadta, addig a többi rendellenesség ily módon történő megelőzését kételkedés követte. Újabb un. intervenciós vizsgálatot szerveztük ezért. Minden Optimális Családtervezési Szolgáltatást (10) igénybe vevő nőnek ingyenesen biztosítottuk a korábban használt multivitamint (ez jelenleg már a magyar patikákban is kapható Elevit Pronatal néven), míg a védőnők kiválasztották azokat az illesztett kontroll terheseket a közeli várandósgondozókban, akik hasonló életkorúak, szülési sorrendűek és iskolázottságúak voltak, de a várandósságuk 14. hetéig bizonyosan nem szedtek sem folsavat, sem folsavat tartalmazó multivitaminokat. Így 3 056 kezelt és nem kezelt párt értékelhettünk, e szerint ez a folsav tartalmú multivitamin képes volt a cardiovascularis malformáciok 40 %-ának a kivédésére (11). Korábbi közleményeink hatására az USA legfontosabb fejlődési rendellenesség nyilvántartásában, az atlantai CDC-ben is ellenőrizték eredményünket, és megerősítették a cardiovascularis malformáciok kivédhetőségét folsav tartalmú multivitaminokkal (12-14). Egy kaliforniai vizsgálat is ezzel az eredménnyel zárult (15), így a később közzétett meta-

6 analizis szerint a cardiovascularis malformáciok 40 %-a is kivédhető ezzel az egyszerű módszerrel (16). Véleményem szerint a cardiovascularis malformáciok elsődleges megelőzhetősége fontosabb az NTD-k megelőzésénél is (17). Legalább két okból. Az egyik ok gyakoriságuk. A cardiovascularis malformáciok Magyarországi születéskori gyakorisága 10,2 ezrelék (18), míg az NTD-é 2,8 ezrelék. Igaz, hogy e módszerrel az NTD-k 90 %, míg a cardiovascularis malformácioknak csak 40 %-a védhető ki, és ezzel ez előbbiek gyakorisága elméletileg 0,3 ezrelékre, míg az utóbbiaknak gyakorisága 6,1 ezrelékre csökkenthető. Érdemes azonban az abszolút számokra tekintettel lenni. Ha 100 000 várandósággal számolunk egy évben, akkor e megelőzési módszernek köszönhetően 252 magzat NTD-je, de 408 újszülöttnek cardiovascularis malformációja lenne megelőzhető! A másik ok már inkább gazdasági jellegű. Jelenleg az anencephal magzatok szinte soha sem, a spina bifidás magzatok is csak nagyon ritkán születnek meg az ilyen terhességek megszakítása miatt.

E szűrővizsgálatoknak

és

a terhesség-megszakításoknak

nem

elhanyagolható a költsége, de nem hasonlíthatok a cardiovascularis malformácios gyermekek okozta társadalmi terhekhez. Közülük jelenleg csak keveset ismernek fel magzati korban és ritka az emiatti terhesség-megszakítás. Ezzel szemben a születés utáni halálozásuk jelentős, jelenleg a csecsemőhaladóság mintegy egyharmadáért felelősek (19), de a későbbi elvesztésük sem ritka. Az életben tartásukat jelentő szívműtéti beavatkozások és az ehhez kapcsolódó orvosi kezelések költsége pedig sok milliárdot tesz ki. A cardiovascularis malformáciok ilyen módon történő megelőzésének tehát igen nagy a népegészségügyi

jelentősége.

Emellett

a

vese

rendellenességek

és

végtaghiányos

rendellenességek folsav-tartalmú multivitaminnal történő megelőzése mellett is szólnak kutatási eredmények, mivel a magyarországi közlés után ezt is több vizsgálatban megerősítették. Éppen ezért a WHO szakértő bizottság 2004. évi állásfoglalása szerint a folsav tartalmú multivitaminnal a fejlődési rendellenességeknek mintegy egyharmada lenne megelőzhető (20).

Vitatott kérdések Mi a jobb: folsav egyedül vagy folsav tartalmú multivitamin?

7 Magam inkább a folsav tartalmú multivitamin ajánlását tartom helyesnek, két okból is. Egyrészt a magzatvédő-vitaminok együttese az NTD-k mintegy 90%-ának kivédésére képes, míg a folsavtól csak 50-70%-uk megelőzését remélhetjük. E különbség magyarázata részben ismert, mivel a táplálkozási hiány mellett a genetikai hajlamnak is meghatározó szerepe van e rendellenesség-csoport kialakulásában és ennek jelentős része a homocisztein túltengéssel kapcsolatos. A homocisztein méregtelenítésében pedig a folsav mellett a B12, B6 és B2 is szerepet játszik. Éppen ezért is nevezzük ezek együttesét magzatvédő-vitaminoknak. Másrészt a négy magzatvédő-vitamint tartalmazó készítmény a szív rendellenességek jelentős hányadának a megelőzésére is alkalmas, de számos vizsgálatban igazolták a húgyuti és a végtaghiányos rendellenességek kivédhetőségét is. Ilyen jellegű elégséges tudományos bizonyíték csupán a folsav alkalmazásakor jelenleg még nem áll rendelkezésünkre. Mi a folsav optimális dózisa? Nem köztudott, hogy ennek vitaminnak két formája van: a természetese polyglutamát folát (folium = zöldlevél), ami a táplálkozás révén jut a szervezetünkbe, és a szintetikus monoglutamát folsav, ami a patikákban szerezhető be. A magyar nők napi folát bevitele 0,2 mg körül van, ezt kell kiegészíteni folsavval. A korábbi USA ajánlás, vagyis a 0,4 mg folsav tarthatatlan. Egyfelől a dózis-hatás igazolt, másfelől 0,4 mg folsav esetén 12 hét szükséges a hatékony vérszint eléréséhez. Éppen ezért a magyar vizsgálatokban használt 0,8 mg tűnik az optimálisnak, mivel a 0,2 mg természetes foláttal együtt sem haladják meg az 1 mg-os küszöbszintet. A választás felelőssége Jelenleg tehát az NTD-k orvosi „megoldásában” két lehetőség áll rendelkezésre. Az egyik a magzatvédő-vitaminok révén elért valódi megelőzés, a másik az ultrahang-diagnosztika révén felismert rendellenes magzatok születésének megelőzése. A két módszer hatékonysága közel azonos (90% körüli). Az elsődleges megelőzés sokkal olcsóbb, figyelembe véve az anyai AFP és ultrahangszűrés, valamint a terhességmegszakítás költségeit.

A terhesség-megszakítás korai (méh-sérülése) és késői (koraszületés)

szövődményei nem elhanyagolhatóak, míg ilyen a magzatvédő-vitamin használatakor nem ismert. A két eljárás morális-etikai oldala pedig össze sem hasonlítható. Mégis sokkal gyakrabban kerül alkalmazásra a terhesség-megszakítás az igazi megelőzéssel szemben. A magyarázat minden bizonnyal a magzatvédő-vitaminok fogamzás

8 előtti alkalmazhatóságának nehézsége lehet. Az anencephalia kialakulásának kritikus ideje a magzatban a fogamzástól számított 15. és 26. nap, míg a spina bifida aperta/cystica esetében a 18. és 28. nap között van. Ha ezt átszámítjuk az utolsó havi-vérzés első napjával kezdődő gesztácios időre, 29-40. és 32-42. napok között alakul ki e rendellenesség két típusa. Sajnos Magyarországon a várandósságok mintegy felét nem tervezik, ilyenkor az asszonyok a kimaradt havi-vérzés alapján, tehát a 29. gesztácios nap után eszmélnek a terhességükre. Ekkor az NTD-k megelőzése érdekében már késő e vitaminok szedését elkezdeni, mivel ez a fejlődési rendellenesség már kialakulóban van. Mégis, a szív és más rendellenesség kivédése érdekében még ilyenkor is érdemes elkezdeni szedésüket, és ezt a terhesség 14. hetéig helyes folytatni. Jelenleg Magyarországon a várandósok 70 %-a szed folsavat és mintegy 10 %-uk multivitaminokat a várandósgondozáson történt első jelentkezés után. Ezzel szemben a fogamzás előtt korábban csak 12 %-uk, jelenleg csak 6 %-uk él a fejlődési rendellenességeknek ezzel a megelőzési módszerével. A magzatvédő-vitaminokat tartalmazó készítmény szedését a tervezett fogamzás előtt legalább egy hónappal ajánlott elkezdeni, de optimálisnak a 2 hónap tekinthető. Természetesen arra is érdemes gondolni, hogy a kívánt fogamzás Magyarországon 3-4 hónap alatt következik be. A magzatvédő-vitaminok fogamzás előtti alkalmazásának feltétele a megfelelő infrastruktúra létrehozása lenne, ilyen az Optimális Családtervezési Szolgáltatás (10), de a Családvédelmi Központokban dolgozó védőnők is jó partnerek lehetnek.. Más országokban ezt prékoncepcionális gondozásnak nevezik. Gondot jelent a multinacionális gyógyszergyárak által forgalmazott „multivitamin” készítmények drágasága is. Az egy-egy dobozban lévő 30 tabletta ára nem elhanyagolható (Gravida 2200, Elevit 2500, Femibion 3300-3700, Matruelle 3300-3700 forintban). Egy-egy leendő kismamának átlagosan 7-8 dobozra van szüksége a fejlődési rendellenesség kivédése érdekében. Ezek közel 25 ezer forintos költsége sok asszony fizetőképességét meghaladja. Összefoglalásképpen tehát megállapítható, hogy a magzatvédő-vitaminok áttörést hoztak bizonyos fejlődési rendellenességek, elsősorban az anencephalia-spina bifida és a szív rendellenességek elsődleges megelőzésében. Így nem csoda, hogy a közegészségügy nemzetközi bizottsága 2000-ben ezt az utóbbi 25 év öt legnagyobb felfedezése közé sorolta. Ha sikerülne ezt az egyszerű, olcsó és humánus módszert széles körben alkalmazni hazánkban, akkor Semmelweishez méltó tettet hajtanánk végre. Ő megmentette a szülőanyák életét, mi megvédhetjük a magzatok egészségét.

9

II. A KORASZÜLETÉSEK MEGELŐZÉSE Számos alkalommal hallottam, hogy orvosok azért nem tanácsolták a terheseknek a folsav, vagy multivitaminok szedését, mivel emiatt „óriás babákat” szülhetnek, akiknek nagyobb a születéssel kapcsolatos kockázata. A Magyarországi Fejlődési Rendellenességek Eset-Kontroll Felügyelete lehetőséget kínált e feltételezés ellenőrizésére. A várandósgondozásban általában 1-3 tabletta folsav szedését ajánlják, és mivel korábban csak egyfajta folsav tablettát forgalmaztak Magyarországon és az 3 mg-ot tartalmazott, ez 3-9 mg-ot jelent. Az átlag 5,6 mg-nak adódott. A kontrollokat választottuk be a vizsgálatba, mivel a rendellenes magzatok hatást gyakorolnak a születési súlyra és gesztációs időre. Az ikreket kihagytuk ebből az elemzésből. Így végül 19 102, 685 és 1 410 olyan várandóst értékeltünk, akik a terhesség alatt folsavat, folsav tartalmú multivitamint vagy folsavat + multivitamint szedtek. Az ő újszülöttjeik születési súlyát és gesztácios idejét, illetve erre alapozva a koraszületések és kis-súlyú-újszülöttek gyakoriságát hasonlítottuk össze a referencia csoporttal, akiknek az anyja sem folsav, sem multivitamin kezelést nem kapott a terhesség alatt (21). Az átlagos gesztációs idő a születéskor 0,3, 0,2 és 0,6 héttel volt hosszabb a folsav, folsav tartalmú multivitamin és folsav + multivitamin kiegészítésben részesült terhesekben. Az átlagos születési súly viszont csupán 32, 74 és 79 grammal volt nagyobb ezekben a csoportokban. Semmiképpen sem állítható tehát, hogy a vitaminkezelést kapott terhesek óriás bébiket szültek volna. A referencia csoport koraszületési gyakorisága 11,1 % volt, ezzel szemben meglepő módon viszont a koraszületési gyakoriság 7,6 %, 6,4% és 4,5% volt a folsavval, folsav tartalmú multivitaminnal és folsavval + multivitaminnal kezeltekben. A koraszületés gyakorisága náluk tehát 3,5 %-kal, 4,7 %-kal és 6,5 %-kal alacsonyabbnak bizonyult, mint a referencia csoportban. Ezzel szemben a kis-súlyú-újszülöttek (vagyis 2500 gramm alattiak) aránya egyik kezelést követően sem csökkent szignifikánsan, ennek értéke 5,8 % volt a referencia csoportban és 5,1 %, 5,1% és 4,7% a folsav, multivitamin, folsav + multivitamin csoportban. A

következő

lépésben

a

leggyakrabban

alkalmazott

folsav

kezelés

hatását

tanulmányoztuk a születés kimenetelére, még pedig a kezelés időszakát trimeszterenként figyelembe véve. Az anyai emlékezettorzítás kizárása érdekében csak a várandósgondozási könyvben

orvosilag

dokumentált

folsav-szedéseket

értékeltük.

Emellett

csak

az

10 elsőszülötteket elemeztük, hogy a korábbi terhességek kimenetelének a vizsgált születési adatokra gyakorolt „zavaró” hatását kizárjuk. Egyértelműen megállapítható volt, hogy a folsav kiegészítésnek nincs számottevő hatása a magzatok súlyfejlődésére. Ezzel szemben mind statisztikailag, mind orvosilag komoly hatást gyakorolt a gesztácios időre (39,5 vs. 39,2 hét), és ennek köszönhetően jelentősen csökkentette a koraszületési gyakoriságot (7,6% vs. 11,8%). Ez a hatás különösen az utolsó trimeszterben történő folsavszedés után tűnt szembetűnőnek: gesztácios idő: 39,8 hét, koraszületési gyakoriság 4,8%. Ugyanakkor emlékezni kell arra, hogy ezt a hatást a nagy adagú (átlagosan 5,6 mg) folsav váltotta ki, de már a 3 mg-os folsav dózis is hatásosnak bizonyult. A magyar kutatásokkal párhuzamosan az USA-ban is több szakértő-csoport vizsgálta a folsav hatását a koraszületésekre. Bukowinsky és munkatársai (22) 34 480 olyan várandóst értékeltek, akik a fogamzás előtt kezdtek kis adag (1 mg alatti) folsavat szedtek, és 70 %-os, illetve 50%-os csökkenést találtak a 20. és 28., illetve 28. és 32. hét közötti koraszületésben. A 32. hét után már nem volt szignifikáns hatása a folsavnak a koraszületésre. A nagy adag folsav terhesség végén történő alkalmazása után észlelt jelentős koraszületési gyakoriság-csökkenés legvalószínűbb magyarázata az lehet, hogy a terhesség végén a vérben csökken a folát és jelentősen emelkedik a homocisztein szint, ez utóbbi pedig ártalmas a placenta ereire. A placenta ereinek állapota, „elöregedése” pedig fontos a magzat optimális fejlődése és a szülés bekövetkeztének időpontja miatt. A folsav kiegészítés ezt a folyamatot befolyásolhatja kedvezően, hozzá járulva a koraszületések drasztikus csökkentéséhez. Összefoglalásképpen

tehát

megállapítható,

hogy

a

folsav

a

koraszületések

prevenciójában is hasznosítható. A magyarországi csecsemőhalandóság és a későbbi fogyatékosságok legfontosabb oka a koraszületés, ami Magyarországon jóval gyakoribb, mint a nyugat- és észak-európai országokban. Ha sikerülne a koraszületéseket ezzel az egyszerű és olcsó módszerrel korlátozni, akkor ez a magyar egészségügynek jelentős eredménye lenne.

III. A JÓDHIÁNY HATÁSA A GYERMEKEK ÉRTELMI FEJLŐDÉSÉRE Az ember veleszületett adottságainak sokszínű megnyilvánulása közül az egyik legfontosabb az általános értelmi adottság. Az emberi fajnak, a Homo sapiensnek ezért a meghatározó adottságáért a kromoszómáinkban lévő mintegy 25 000 génpárt közül kb. 1000

11 génpár felelős. A genetikai adottságok által biztosított lehetőségbirodalom valóra váltása és ennek milyensége elsősorban a családi hatásoktól, az iskolai oktatás színvonalától, a kortársak elvárásaitól és a társadalmi feltételektől függ. Nem szabad azonban megfeledkeznünk arról sem, hogy a fogantatáskor kialakuló „genetikai tervrajz” megvalósulását leginkább a születés előtt, a magzatot ért hatások ronthatják el. Bizonyos ártalmak, mint a várandósság alatti cigarettázás, italozás, drogozás kártékonysága jól ismert. A sokszor figyelmen kívül hagyott többi veszély közül most a jódhiánnyal kell szembesülnünk. A pajzsmirigy olyan az életünkben, mint a sebességváltó a gépkocsiban. Ha a pajzsmirigy kevés hormont termel, akkor emiatt az életműködések lelassulnak. Ha a pajzsmirigy túl sok hormont produkál, akkor viszont a hiperaktivitás jelei mutatkoznak. A pajzsmirigy feladatát az általa termelt hormonok révén látja el, ezek képződéséhez pedig jódra van szüksége. Szervezetünk nem képes jódot termelni, ezért a táplálék és ivóvíz révén kellene a napi 150 mikrogramm jódszükségletünket kielégíteni. A magyar emberek jód ellátása azonban jelenleg elégtelen. Ivóvizeink jódtartalma mindig is alacsonyabb volt, mint a tenger közeli országokban. A mostani jódhiány fő oka, hogy az ivóvizek klórozása számottevően hatástalanítja a szervezetünkbe korábban így bekerülő jódot. Figyelembe véve a vizsgálati eredményeket és az emberek napi ivóvíz fogyasztásának a mennyiségét, megállapítható, hogy a magyar emberek 80%-a jelenleg jódhiányban szenved. Mindezeknek ártalmas következményei vannak az egészségre, elsősorban a pajzsmirigy csökkent működése révén, aminek egyik látható következménye a pajzsmirigy megnagyobbodása, az un. golyva vagy strúma. A csökkent pajzsmirigyműködésnek azonban sok más megnyilvánulása is ismert, ilyen például a bőr szárazsága, a köröm és haj töredezése, és az agyi tevékenység zavara, amely apátiához vagy depresszióhoz vezet. Mélységes aggodalommal tölt el, hogy az említett jódhiány leginkább a gyermekek értelmi fejlődését gátolja. Magyarországon a várandósoknak napi 200 mikrogramm jód (az USA-ban 220 mikrogramm/nap) az ajánlott érték. Ezt a fokozott jódigényt e „másállapot” jellemző hormonális állapota, valamint a magzat pajzsmirigyének beindulása, és az emiatti extra jódigény magyarázza. Az említett gyakori jódhiány miatt azonban ezek az igények nem elégülhetnek ki, aminek következménye elsősorban az agy fejlődésének visszamaradása lesz. Az agy fejlődésében három korszakot érdemes elkülöníteni. Az első periódus a fogamzástól számított 3. héttel veszi kezdetét, amikor a mindenre képes őssejtekből kialakulnak az agysejtek, belőlük az idegcső, majd ebből az agy és a gerincvelő. Ezzel tulajdonképpen az idegrendszer váza készül el, amelynek azonban még hosszú időre van

12 szüksége feladata teljesítéséhez. A második időszakban, a várandóság 12. ás 20. hete között megtelik az agy sejtekkel, és ez a mintegy 200 milliárd idegsejt teszi majd képessé az embert a gondolkodásra. Végül a várandósság harmadik harmadával veszi kezdetét az a hosszú fejlődési szakasz, amely a születés utáni élet 3. évének a végéig tart, amikorra kialakul agyunk csodálatosan sokrétű és bonyolult tevékenysége. Az agy kialakulásának említett második és harmadik fázisában nagyon fontos a fejlődés üteme, mondhatjuk „sebessége”, amit jórészt a pajzsmirigyhormonok határoznak meg.

Sajnos

a

várandósok

többségének

a

jód

ellátása

elégtelen,

ezért

pajzsmirigyhormonjaiknak csökkent termelése komoly veszélyt jelent magzatjaik, majd csecsemőik agyának fejlődésére. A drasztikus jód hiány súlyos értelmi fogyatékossághoz vezet, amit kreténségnek neveznek, ilyen azonban jelenleg már nagyon ritkán fordul elő. A szakértők számításai szerint a magzatokat a várandósság második harmadától érő enyhe/mérsékelt jódhiány is csökkentheti értelmi képességüket (ha ezt un. intelligencia kvóciensben, tehát IQ-ban fejezzük ki) mintegy 10-15 egységgel. Magyarországon jelenleg a magzatok-csecsemők 80%-át érő jódhiány kb. 1.5 osztályzattal ronthatja le későbbi iskolai teljesítményüket, felnőttkori társadalmi hátrányaikat itt nem is említve. Mindenképpen szükség van a jód pótlására, erre szolgál a jódozott só. Várandósoknak azonban inkább a só-fogyasztásuk korlátozását ajánljuk, ezért számukra más módszert kell ajánlani. Az egyik lehetőség a tablettás kiegészítés (a jelenleg Magyarországon forgalmazott un. „multivitaminok” egy része tartalmaz jódot), a másik a megfelelő jód tartalmú ásványvizek fogyasztása. Az elmúlt években számos országban, pl. az USA-ban és Szlovákiában, drámai felhívásokban hozták a lakosság tudomására a csökkenő

jód fogyasztást, illetve ennek

egészségre ártalmas következményeit. Különösen fontos a magzatok és gyermekek egészségvédelme, hiszen a jövő milyensége tőlük függ. A következő generáció egészségét és értelmi képességét a jódhiány veszélyezteti, ezért ezt a könnyen kivédhető veszedelmet el lehet, és el kell hárítanunk. Összefoglalásképpen tehát hangsúlyozni kell, hogy a várandósok, és így közvetve magzatjaik, jódhiánya súlyosan veszélyezteti a következő generáció értelmi képességét, és ezért sürgősen orvoslásra szorul.

13 Irodalomjegyzék 1. Czeizel AE, Révész C. Major malformations of the central nervous system in Hungary. Br J Prev Soc Med 1970; 24: 205-222. 2. Smithells RW, Sheppard S, Wild J, Schorah CJ: Prevention of neural tube defect recurrences in Yorkshire: final report. Lancet 1989; 2: 498-499. 3. MRC Vitamin Study Research Group: Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-137. 4. Czeizel AE, Dudás I: Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832-1835. 5. Rosenberg IH: Folic acid and neural-tube defects – time for action. N Engl J Med 1992; 327: 1875-1877. 6. CDC: Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. MMWR1992; 41: 1233-1238. 7. Czeizel AE: Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation. Br Med J 1993; 306: 1645-1648. 8. Czeizel AE: Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am J Med Genet 1996; 62: 179-183. 9. Czeizel AE. Periconceptional folic acid-contanining multivitamin supplementation. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1998; 75: 151-161. 10. Czeizel AE: Ten years of experience in the periconceptional care. Eur J Obstet Gynec Reprod Biol 1999; 89: 43-49. 11. Czeizel AE, Dobó M, Vargha P. Hungarian cohort controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. Birth Defects Res Part A. 2004; 70: 853-861.

14 12. Botto LD, Khoury MJ, Mulinare J, Erickson JD. Periconceptional multivitamin use and the occurrence of conotruncal heart defects. Results from a population-based casecontrol study. Pediatrics 1996; 98: 911-917. 13. Botto LD, Mulinare J, Erickson JD. Occurrence of congenital heart defects in relation to maternal multivitamin use. Am J Epidemiol 2000; 151: 878-884. 14. Botto LD, Mulinare J, Erickson JD. Do multivitamin or folic acid supplementation reduce the risk for congenital heart defects? Evidence and gaps. Am J Med Genet 20063; 121A: 95-101. 15. Shaw CM, O’Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ. Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med Genet 1995; 59: 536-545. 16. Goh YI, Bollano E, Einarson TR, Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2006; 28: 690689. 17. Czeizel AE. Periconceptional folic acid-containing multivitamin supplementation for the prevention of neural-tube defects and cardiovascular malformations. Annals Nutr Metab 2011; 59: 38-40. 18. Mészáros M, Nagy A, Czeizel AE. Incidence of congenital heart disease in Hungary. Hum Hered 1975; 25: 513-519. 19. Boneva RS, Botto LD, Moore CA, Yang O, Correa A, Erickson JD: Mortality associated with congenital heart defects in the United States: trends and racial disparities, 19791997. Circulation 2001; 103: 2376-2381. 20. Tarusco D (ed.): Folic Acid: From Research to Public Health Practice. Rapporti ISTISAN, 04/26, Rome, 2004.

15 21. Czeizel AE, Puho HE, Langmar Z et al: Possible association of folic acid supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 148: 135-140. 22. Bukowski R, Malone FD, Porter FF et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth? A cohort study. PLoS Med 2009; 6: e100000061.

16 JAVASLAT KÉT MAGZATVÉDŐ-VITAMIN KOMBINÁCIÓ/KOMPLEX ELŐÁLLÍTÁSÁRA A fejlődési rendellenességek, különösen az idegrendszeri abnormitások jelentős része bizonyosan, míg a szív rendellenességek néhány típusa nagy valószínűséggel megelőzhető a magzatvédő-vitaminokkal, aminek fő komponense a folsav, kiegészítve a B12, B6 és B2 jótékony hatásával. A legújabb kutatások szerint viszont a koraszületések mintegy 30 %-ának a megelőzésére is mód van folsavval. A fejlődési rendellenességek és a koraszületések a legfontosabb okai a csecsemők halálozásának, illetve a későbbi életet megkeserítő fogyatékosságoknak. A számottevő jódhiány jelenleg súlyos veszélyt jelent a magzatokra, mivel a genetikai adottságaik közül - az agyfejlődésre gyakorolt ártalmas hatásuk miatt – az értelmi adottságok értelmi képességgé alakulását korlátozza. A modern társadalmakban pedig fajunknak ez a karakterisztikuma határozza meg elsősorban az emberek társadalmi teljesítményét. A fejlett egészségügyi országokban jelenleg a várandósokra leselkedő legnagyobb veszély a terhességi mérgezés (un. pre-eclamsia/eclampsia). A nemzetközi kutatások szerint e terhességi komplikáció megelőzésében a magnézium és D-vitamin hatása igazolt. Javaslatom lényege, hogy szemben a multivitaminok ajánlott szedésekor várható „általános” (vagyis nehezen megfogalmazható konkrét) hatással szemben olyan magyar készítményeket állítsunk elő, amelyeknek a specifikus hatása pontosan meghatározható és mérhető. Éppen ezért érdemes a váradósok gesztációs idejéhez alkalmazkodó olyan készítményeket produkálni, amelyek komponenseinek hatása tudományosan igazolt. Így elkerülhető multivitaminok nagyszámú komponense közül a legtöbbnek a várandósok szerveztében történő felesleges bevitele és ez által a ritka mellékhatások csökkentése. Mindezek alapján két készítményt ajánlok. A leendő édesanyák a Magzatvédő-vitamin kombináció/komplex I fogamzás előtti (3 hónapos) és utáni (3 hónapos), tehát „perikoncepcionális” szedésével a fejlődési rendellenességek mintegy egyharmadának megelőzését remélhetik, emellett a kora-terhesség alatti émelygés, hányinger és hányás gyakorisága is csökkenthető. A Magzatvédő-vitamin kombináció/komplex II várandósság második-harmadik harmadában történő szedésével jelentősen csökkenthető a koraszületés kockázata, emellett a terhességi mérgezés veszélye is alacsonyabb.

17 A két készítmény egymás követő szedésével a leendő édesanyák sokat tehetnek hő vágyuk: kisbabájuk egészséges születése érdekében. Amennyiben ez a program sikeres, érdemes lenne előkészíteni egy harmadik készítményt a szoptató édesanyák számára. Három fő gond nehezíti e megelőzési módszer alkalmazását: 1.) Szükség lenne olyan egészségügyi infrastruktúra, ahol a szakemberek (védőnők) a fogamzás előtt találkozhatnának a leendő szülőkkel és felvilágosítanák őket a Magzatvédővitamin kombináció/komplex I-ről, mint a fejlődési rendellenességek fontos megelőzési módszeréről. Ezt a célt a pré- vagy perikoncepcionális gondozók oldhatnák meg (korábban ezt a célt szolgálta az Optimális Családtervezési Szolgáltatás), noha jelenleg e feladat ellátására a Családvédelmi Központok szakemberei is alkalmasak lehetnek. Emellett szükség lenne közérdekű média kampányra is. A várandósgondozóban általában 6-12 hetesen jelentkeznek a nők, ezért a Magzatvédővitamin kombináció/komplex II ajánlása e kismamák számára nem jelenthetne gondot. 2.) A jelenleg Magyarországon forgalmazott un. multivitamin készítmények drágák. Ráadásul közülük egyedül az Elevit pronatal hatását ellenőrizték kettős-vak kutatásban, a többi készítmény esetében ezt „elfelejtik” a használati utasításban közölni. Az Elevit Pronatal 19 komponenst tartalmaz, pedig a fejlődési rendellenességek megelőzése szempontjából elég lenne az a 4 magzatvédő vitamin (folsav, B2, B6 és B12), aminek specifikus hatását a homocisztein túltengés kivédésében (ami a magyar várandósok 11 %-ában várható) a magyar kutatások igazolták. Ezek vízben oldódó vitaminok és ezt kellene kiegészíteni jóddal. Előzetes számítások szerint a Magzatvédő-vitamin kombináció/komplex I előállítása egy 30 tablettát tartalmazó doboz formájában 4-500 forint lenne. Így talán még gyógyszertári forgalmazása is megoldható lenne 1000 forint körül, ami gyógyszerpiacon verhetetlenné tenné e készítményt. Hasonló olcsó termék lehetne a Magzatvédő-vitamin kombináció/komplex II is. 3.) A javasolt készítmények előállítása és bevezetése szükségessé tenné az illetékes döntéshozók és egészségpolitikusok támogatásának megnyerését a következő lépésekben. a) Az említett magyar készítmények gyártását és forgalmazását – az előzetes tárgyalások alapján - az OGYI engedélyezné. A klinikai kipróbálás kis anyagon történne. b) Az egészségpolitikusoknál el kellene érni, hogy e készítmények mintegy 50 %-os támogatást kapjanak célzatos (tehát a fogamzás körül és a várandósság II-III harmadában történő) szedésükkor, és ezt csak azok kaphatnák meg, akik felkeresik a Családvédelmi

18 Központokat, illetve a területileg illetékes várandósgondozót. Biztosítaniuk kellene e készítmények közhasznú megismertetését a különböző médiákban a gyermekvállalókkal. c) A magyar politikai vezetés is támogathatná ezt a programot, hiszen ez a hazai termékek segítését szolgálná a „multikkal” szemben, míg a készítmények olcsósága beilleszthető lenne a „rezsi-csökkentő” akcióba. Emellett e készítmények szélesebb körű alkalmazása csökkentené az orvosi javallat alapján történő terhesség-megszakítások számát és közvetve növelhetné a gyermekvállalási kedvet.

19

Előzetes javaslat a komponensekre és dózisokra Magzatvédő-vitamin kombináció/komplex I

Folsav

0,80 mg

Vitamin B12

0,004 mg

Vitamin B6

2,60 mg

Vitamin B2

1,80 mg

Kálium jodát

0,200 mg

Magzatvédő-vitamin kombináció/komplex II

Folsav

3,00 mg

Vitamin B6

2,60 mg

Magnesium lacticum dihydricum 470 mg (48 mg magnézium) Kálium jodát

0,200 mg

Megjegyzés: szükséges magnézium szakértő bevonása. A szakirodalom szerint magnézium szulfát alkalmas pre-eclampsia/eclampsia kivédésére, viszont a magyar készítmények számos magnéziumfajtát tartalmaznak, de szulfát komponenst nem. Miért?

2013. május 20

Dr. Czeizel Endre s.k. az orvostudományok doktora

20 Nyilatkozat E szakmai tanulmányt Dr. Nagy Károly szülész-nőgyógyász adjunktus felkérésére írtam, aki Dr. Csuka Ferenc szülész-nőgyógyász szakorvossal erőfeszítéseket tesz e két magzatvédővitamin komplex magyarországi előállítására és forgalmazására. Felhatalmazom őket, hogy e tanulmányt a szükséges engedélyek beszerzésekor és tárgyalások háttéranyagaként hasznosítsák. A jövőben is mindent megteszek e tevékenységük támogatása és tudományos érvekkel történő alátámasztása érdekében. Budapest, 2013. május 20.

Dr. Czeizel Endre s.k. MTA doktora