Kihívások és lehetőségek

Colorectalis rák (CRC) 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Kihívások és lehetőségek Szepes Zoltán M.D. Ph.D. SZTE I. sz. Belgyógyászati Klinika

Epidemiológia Genetika Tünetek Szűrés / diagnózis Klasszifikáció „Guidelines”

US Mortalitás, 2002 Rank

1/6 Vastagbélrák - epidemiológia

Cause of Death

No. of deaths

% of all deaths

• • •

1.

Heart Diseases

696,947

28.5

2.

Cancer

557,271

22.8

• • • • • • • • • • • • 9.

3.

Cerebrovascular diseases

162,672

6.7

4.

Chronic lower respiratory diseases

124,816

5.1

5.

Accidents (Unintentional injuries)

106,742

4.4

6.

Diabetes mellitus

73,249

3.0

7.

Influenza and pneumonia

65,681

2.7

8.

Alzheimer disease

58,866

2.4

Nephritis

40,974

1.7

•

10. Septicemia

33,865

1.4

Source: US Mortality Public Use Data Tape 2002, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2004.

Zoltan Szepes, Coloncancer 2008

Mortalitási ráták változása az USA-ban* 1950 & 2002

Becsült rákhalálozás 2005, USA*

Rate Per 100,000 600

586,8

Lung and bronchus 31%

1950 500

Prostate

2002

400

300 240,1 200

193,9

180,7

100

56,0

48,1

193,4

22,5

0

Szívbetegségek

Cerebrovascularis betegségek

Pneumonia/ Influenza

Rák

* Age-adjusted to 2000 US standard population. Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2002 Mortality Data: US Mortality Public Use Data Tape, 2002, NCHS, Centers for Disease Control and Prevention, 2004

10%

•27% Lung and bronchus •15% Breast •10% Colon and rectum

Pancreas

5%

• 6% Ovary

Leukemia

4%

• 6% Pancreas

Esophagus

4%

• 4% Leukemia

Liver and intrahepatic3% bile duct

• 3% Non-Hodgkin lymphoma

Non-Hodgkin Lymphoma

• 3% Uterine corpus

3%

Urinary bladder

3%

Kidney

3%

All other sites

24%

• 2% Multiple myeloma • 2% Brain/ONS •22%

All other sites

ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2005.

Rizikófaktorok

A harmadik leggyakoribb rosszindulatú

Kor

Nem


Women 275,000

Colon and rectum 10%

Colorectalis rák daganat az USA-ban (Ma.o. a 2.) 148,610 diagnosztizált új eset 2006-ban Második leggyakoribb rákhalálozás Országosan 55,170 halálozás Több, mint 1.2 millió Amerikai szenved colorectalis rákban

Men 295,280

– Az esetek 90%-a 50 éves korban vagy felette jelentkezik – Enyhe férfi dominancia, de egyaránt gyakori nőkben és férfiakban

Családi, egyéni anamnézis Rassz

Afroamerikaiak körében a legmagasabb a betegség incidenciája és mortalitása az Egyesült Államok lakosságának körében

Életmódbeli rizikótényezők

Dohány Alkohol Mozgásszegény életmód Elhízás Magas zsírtartalmú táplálkozás (vörös hús)

Protektív tényezők Aszpirin/NSAID Statinok? E vitamin? Szelén? – Néhány tanulmány által igazolt hatás, jelenleg vizsgálat alatt


Protektív tényezők Mozgás Folsav, multivitaminok Kálcium Ösztrogén terápia – Hátrányos mellékhatások miatt problematikus

Kit fenyeget? • Átlagos rizikó 50 éves vagy ennél idősebb személyek • Fokozott rizikó Gyulladásos bélbetegségek, adenomatózus polypok vagy vastagbélrák az anamnézisben Adenomatózus polypok, vastagbélrák, egyéb krónikus betegségek a családban

Családi anamnézis és CRC rizikó Family history

CRC relative risk

CRC absolute risk at age 79

Negative

1

4%

One first relative CRC

2.3 (95% CI = 2.0-2.5)

9%

>1 first relative CRC

4.3 (95% CI = 3.0-6.1)

16%

One first relative CRC before at age 45

3.9 (95% CI = 2.4-6.2)

15%

One first relative adenoma

2.0 (95% CI = 1.6-2.6)

8%

Colorectális rák Human vastagbélrák az onkogénekben és tumorszuppresszor génekben bekövetkező mutációk akkumulációjának eredményeként alakul ki Hány gén mutációja érintett a humán vastagbélrák kialakulásában? 1. Colorectális rákokban kb. 80 DNS mutáció változtathatja meg az aminosavszekvenciát. DE 2. Statisztikai elemzések alapján feltételezhető, hogy a kb. 80 féle mutáció legnagyobb része veszélytelen, kevesebb, mint 15 mutáció tehető felelőssé az iniciációért, progresszióért és daganatos folyamat fennmaradásáért.

2/6 Vastagbélrák– genetikai tényezők

Colorectalis rák klinikai szempont Sporadikus (átlag átlagos rizikó) rizikó) (65%– (65%–85%)

Családi halmozódás (10%– (10%–30%) Ritka okok (<0.1%)

Familiaris Familiaris adenomatos adenomatosus polyposis (FAP) (1%)

Herediter Herediter nonpolyposis colorectalis colorectalis carcinoma (HNPCC) (5%)

CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION


Néhány gén öröklött vagy szerzett mutációja, hypermetilációja

APC öröklött vagy szerzett mutációja

FAP,

Cyclin D inaktiváció

Fokozott APC-βcat-Myc útvonal

öröklött MMR mutáció MMR gének szerzett mutációja

HNPCC

Adenoma

Microsatellita instabilitás

Sporadikus Luminalis faktor

BAX mutáció /apoptosis ↓

Carcinoma

TGF mutáció

Kontrollálatlan sejtszaporodás

Krónikus gyulladás Epiteliális integritás károsodása

IBD

p53 mutáció

Luminalis faktor

Endogén Oe↓

Aneuoploiditás p53LOH

Sporadikus

Ösztrogén receptor gén hypermetiláció

Luminalis faktor

Oe receptor út károsodás Hormonpótló kezelés

Dysplasia, carcinoma

Tumorszupresszor gének funkciója

Normál

Adenoma

Carcinoma

A human vastagbélrák carcinogenezise a dysplasia/adenoma-carcinoma útvonalat követi


APC – kapuőrző

p53 – Guardian of The genom


Colorectalis rák 1 Sporadikus

3 Öröklött vastagbélrák szindrómák FAP – familiáris adenomatosus polyposis 2 Családi anamnézis attenuált FAP [AFAP], APC Gardner szindróma, Turcot szindróma legtöbb esete HNPCC - Lynch szindróma, MLH1 Turcot szindróma néhány esete MSH2 Muir-Torre szindróma Hamartomatosus polyposis Peutz-Jeghers szindróma (PJS), STK11 BMPR1AJuvenilis polyposis szindróma (JPS), SMAD4 Cowden betegség Bannayan-Ruvalcaba-Riley szindróma

Sporadikus vastagbélrák • 76 éves beteg vashiányos anaemiával, makroszkópos rectális vérzés, pozitív családi anamnézis hiányával. Bal colonfélre lokalizálódó tumor.

http://www.endoatlas.com

HNPCC

FAP - AFAP http://www.endoatlas.com

1. 45 éves nő, CRC és ovarium carcinoma pozitív családi anamnézisével. 2. 38 éves férfi jobb colonfélből származó GI vérzéssel és KIR-i malignitásra pozitív családi anamnézissel.

FAP: 18 éves nő, 45 éves kor előtt kialakuló CRC pozitív családi anamnézisével. Több száz, ezer adenomatosus polyp a vastagbélben. AFAP: 41 éves férfi, 15-20 adenoma a colonban, CRC a családban.



FAP variánsai

Colorectális rák patofiziológiája

• Gardner szindróma: osteomák és epidermoid ciszták colon polyposis mellett. • Turcot szindróma: Központi idegrendszerei (CNS) neoplasmák és multiplex colon adenomák.

• Normális colon epitélsejtek hisztopatológiai és molekuláris hatásokra történő transzformációja • Adenomatózus polypok – A carcinogenezis folyamatának átmeneti stádiuma – 50 éves korban az átlagpopuláció 33%-ában megtalálhatók polipok – 70 éves korban 50%-os az incidencia

• Adenoma-colorectalis rák transzformáció genetikai alapja – APC, K-ras mutációk a korai stádiumban – p53 mutációja a malignus folyamat kialakulását triggereli Janne PA, et al. N Engl J Med. 2000;342:1960-1968. Vogelstein B, et al. N Engl J Med. 1988;319:525-532.

Colorectalis rák- tünetek

3/6 Vastagbélrák - tünetek


• • • •

Testsúly Htc, MCV Se vas Étvágy

• • • •

We RDW Véres széklet Széklethabitus

Rákszűrés előnyei Rákmegelőzés 4/6 Vastagbélrák - szűrés

– Precancerosus polypok eltávolítása megelőzi a rák kialakulását (a vastagbélrák szűrésében egyedülálló)

Javuló túlélés – A korai felismerés jelentősen javítja a hosszú távú túlélés esélyét

Rákszűrés előnyei Survival Rates by Disease Stage 100

91.4%

80 5-yr Survival

66.1%

60 40 8.5%

20 0 Local

Regional

Distant

CRC szűrőmódszerek • Széklet Okkult Vér Vizsgálat (FOBT) *Guaiac-test *Immunochemical test • Flexibilis sigmoidoscopia (FSIG) • FOBT + FSIG • Colonoscopia • Kettős kontrasztos bárium enema (DCBE)

Stage of Detection

• Ezen módszerek mindegyike igazoltan hatékony


CRC szűrőmódszerek hatékonysága

Flexibilis Sigmoidoscopia (FSIG)

• Széklet Okkult Vér Vizsgálat • Randomizált, kontrollált vizsgálatok az USAban, UK-ban és Dániában • Évente vagy kétévente történő szűrés esetében a túlélés javulása 15%-ról 33%-ra nő • Incidencia 18%-ra csökkent (U.S tanulmány) (eredményes prevenció bizonyítéka) • All studies showing benefit of FOBT utilized 3 card, take home, guaiac-based testing with colonoscopic evaluation of all positives

A FSIG segítségével az orvos feltérképezheti a bél disztális szakaszát


A vastagbél és a végbél

Az eljárás során a talált

Splenic flexure

Flexibilis Sigmoidoscopiával elérhető magasság


Flexibilis Sigmoidoscopia (FSIG) elváltozásokból biopszia vehető Daganat mellett adenomatosus polypok felismerésére is lehetőséget teremt (prevenció) A vastagbél alsó szakaszának elváltozásai a bél egyéb területének betegségére is utalnak (sentinel polyp)

Colorectális elváltozások eloszlása

Flexibilis Sigmoidoscopia

Transversum 15%

Ascendens

Descendens 5%

25% Coecum

Sigma 25%

Rectosigmoideum 10%

Rectum 20% RDV!

CRC szűrőmódszerek hatékonysága • FOBT + Flexibilis Sigmoidoscopia Egy esetkontroll tanulmány szerint a FSIG önmagában is eredményes a CRC-ok szűrésére A FOBT a sigmoidoscopiával már el nem érhető szakaszokon található tumorok diagnosztizálására szolgál


Kettős Kontrasztos Bárium Enema • Double Contrast barium enema relies on barium to reveal filling defects, and air to reveal lesions after most of barium has been removed.

•Kevésbé megterhelő •Olcsóbb DE •Kevésbé szenzitív: 1 cm alatti polipok 5070%, 1 cm felettiek 7090%, Dukes A és B-re vonatkoztatva 55-85%. •Fals-pozitív: székletmaradvány

CRC szűrőmódszerek hatékonysága

Colonoscopia A colonoscopia segítségével az orvos a

Kettős Kontraszt Bárium Enema • A CRC-ok szűrésében mutatott eredményességét nem igazolták • Némi bizonyíték a surveillanceben nyújtott hasznáról

bél minden szakaszát vizsgálhatja


CRC szűrőmódszerek hatékonysága • Colonoscopia • A szűrés modalitásával kapcsolatos tanulmányok jelenleg is folynak • Az egyéb szűrőmódszerekkel talált elváltozások felmérésére alkalmazott legjobb diagnosztikus módszer • Polipectomiát követően surveillance-ben elsődlegesen választandó a FSIG és DCBE előtt


Colonoscopia • Korlátozások • Költség • Korlátozott hozzáférés egyes eszközökhöz • Logisztika (munkaidő, vezető,…) • Előkészület • Szövődmények (szedáció, vérzés, perforáció,…) •

A szignifikáns elváltozások közel 10%-át elnézik!

ACS 2001 A CRC-ok szűrésének és korai diagnózisának irányelvei

Jövő a CRC szűrésében

(átlagos rizikójú személyek)

• FOBT* évente + FSIG 5 évente – (FOBT vagy FSIG-al szemben preferált)

• • • •

FSIG 5 évente FOBT* évente Colonoscopia 10 évente DCBE 5 évente

•

Minden pozitív teszt után colonoscopia szükséges!

CT Colonographia (Virtuális Colonoscopia)

*FOBT = guaiac-based or immunochemical

Jövő a CRC szűrésében • Széklet DNS teszt Az adenomák és vastagbél tumorok kialakulásában szerepet játszó gének és DNS szegmentek mutációit detektálják Standard FOBT-al összehasonlítva egyes tanulmányok 52%-os szenzitivitását találták (vs. 13% - FOBT), de más tanulmányok a FOBT-et találták érzékenyebbnek a daganat diagnosztizálásában • Korlátok • Korlátozott érzékenység (elsősorban adenomák esetében) Magas költség ($300 - $500) Megfelelő szűrési intervallum nem ismert Elegendő széklet gyűjtése szükséges


5/6 Vastagbélrák - klasszifikáció

CRC klasszifikáció - TNM • T1

CRC klasszifikáció - Dukes

A tumor infiltrálja a submucosát

T2

A tumor infiltrálja a muscularis propriát

T3

A tumor a muscularis propria alá terjed

T4

Tumor eléri a peritoneális felszínt vagy infiltrálja a környező szerveket

N0

Nincs nyirokcsomóérintettség

N1

Áttét 1-3 perirectalis/colicus nyirokcsomóban

N2

Áttét 4 vagy több perirectalis/colicus nyirokcsomóban

Dukes A

CRC klasszifikáció – Stádiumbeosztás

Stádium II A II B Stádium III A III B III C Stádium IV

Tis T1 T2 T3 T4 T1,T2 T3,T4 Minden T Minden T

N0 M0 N0 M0 N0 M0 N0 M0 N0 M0 N1 M0 N1 M0 N2 M0 Minden NM1


Dukes C

Dukes D

CRC stádiumbeosztás

UICC staging of CRC

Stádium 0 Stádium I

Dukes B

• Pontos elhelyezkedés (anusgyűrűtől való távolság)? • Localis terjedés? • Nyirokcsomók? • Környezet beszűrtsége? • Áttét?

• CT vagy MRI • Hasi ultrahang • Röntgen • Rectális ultrahang • PET/ CT

Klinikai megjelenés

Kivizsgálás

Eredmény

Nyeles polyp invaziv rákkal

1/6 Vastagbélrák – „guidelines” Sesszilis polyp invaziv rákkal

http://www.nccn.org

•Szövettan •Colonoscopia •Polypszél jelölés

Szövettan Colonoscopia Polypszél jelölés

Darabos levétel, széle érintett v. bizonytalan

Egy polyp endosc. Levétele, szövettan, margo? Darabos levétel, széle érintett v. bizonytalan

COLON RÁK NCCN Guidelines 2008


•Szövettan •Colonosocpia •Labor, CEA •CT (has,mellkas medence) •PET, ha a met. műthető •Tűbiopszia •Sz.e. MRI

Sebész

Rezekábilis nem obstruktiv

Colectomia regionalis nycs blokk kivétel

Rezekábilis obstruktiv

Lokalisan nem rezekálható vagy kurativen inoper. Szinkron csak tüdő v. csak máj met.

Colectomia reg. nycs blokk v. rezekció diverzió v. stent v. diverzió Palliativ kezelés Rezekábilis Nem rezekábilis

Abdominal peritoneal met.

COLON RÁK NCCN Guidelines 2008



Kivizsgálás

Sesszilis polyp invaziv rákkal

•Szövettan •Colonoscopia •ERUS •Polypszél jelölés

•Szövettan •Colonoscopia •ERUS •Polypszél jelölés

Obs. vagy colectomia és regionalis nycs.blokk kivétele Colectomia és regionalis nycs.blokk kivétele

Eredmény Egy polyp endosc. Levétele, szövettan, margo CSAK T1

Nyeles polyp invaziv rákkal

Colectomia és regionalis nycs.in toto kivétele

Darabos levétel, széle érintett v. bizonytalan

Egy polyp endosc. Levétele, szövettan, margo? Darabos levétel, széle érintett v. bizonytalan

REKTUM RÁK NCCN Guidelines 2008

obseráció

Patológiai stádium, neoadjuvans, adjuvans kezelés és utókövetés „ONCOTEAM

Metasztatizáló v synchron colon adenocc. Any T,N; M1

•Szövettan •Colonosocpia •Labor, CEA •CT (has,mellkas medence) •PET (nem rutin)

Eredmény

Patológiai stádium, adjuvans kezelés és utókövetés „ONCOTEAM”

Colon cc. Eltávolitásra alkalmas

Kivizsgálás

obseráció

Patológiai stádium, adjuvans kezelés és utókövetés ONCOTEAM

Egy polyp endosc. Levétele, szövettan, margo?

Sebész


Kivizsgálás

T1-2, N0

Rezekció, majd adjuváns kezelés

T3, N0 v. any T, N1-2 T4, lokalisan irresecabilis

Any T, N, M1 met.resecalható Inoperabilis

REKTUM RÁK NCCN Guidelines 2008

Patológiai stádium, neoadjuváns, adjuváns kezelés, sebész és utókövetés „ONCOTEAM”

Colon cc. Eltávolitásra alkalmas

•Szövettan •Colonosocpia •Prctoscopia •ERUS, kismed. endorectal MRI •Labor, CEA •CT (has,mellkas medence) •PET (nem rutin) •Enterostoma tanitás, felkészités.

Endorectális Ultrahang (ERUS)

Eredmény

ERUS érzékenység • T stádium meghatározása: 80 95% (CT-hez képest 65-75%, MRI-hez képest 75-85%) Kim NK at al Dis Colon Rectum 42(6):770–775 (1999)

• N stádium meghatározása: 70 75%, (CT: 55 - 65%, MRI: 60 65%).


ERUS a legrégebbi és legjobb módszere a CRC diagnosztikájának 1: transmurális terjedés 2: koncentrikus tumorméret 3: a tumor és a mesorectális fascia kapcsolata

Rectális tumor T1N0

Rectális tumor T3N1

Köszönöm a figyelmet!


Kihívások és lehetőségek

Recommend Documents