KEJADIAN MERUGIKAN (ADVERSE EVENT) DARI KEMOTERAPI PADA PASIEN ANAK LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT DENGAN VARIAN 2677 GEN MULTIDRUG RESISTANCE 1 (MDR1) DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH Skripsi
NI LUH ULANDARI 1208505073
JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS UDAYANA 2016
i
Lembar Pengesahan
KEJADIAN MERUGIKAN (ADVERSE EVENT) DARI KEMOTERAPI PADA PASIEN ANAK LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT DENGAN VARIAN 2677 GEN MULTIDRUG RESISTANCE 1 (MDR1) DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH SKRIPSI Skripsi ini diajukan sebagai syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi (S. Farm) di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana
Oleh NI LUH ULANDARI NIM 1208505073 Menyetujui: Pembimbing I
Pembimbing II
Rasmaya Niruri, S.Si., M.Farm. Klin., Apt.
dr Ketut Ariawati, Sp. A. (K)
NIP. 19780528 200604 2 001
NIP. 19680613 199903 2 001 Pembimbing III
Dra. Inna Narayani, M. Sc NIP. 19590323 198602 2 002 Mengesahkan: Ketua Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam
Ni Made Pitri Susanti, S. Farm., M.Si., Apt. NIP. 198302132006042002 ii
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadapan Tuhan Yng Maha Esa, Ida Sang Hyang Widhi Wasa, karena berkat rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul ‘’Kejadian Merugikan (Adverse Event) dari Kemoterapi pada Pasien Anak Leukemia Limfoblastik Akut dengan Varian 2677 Gen Multidrug Resistance 1 (MDR1) di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah”. Skripsi ini diajukan sebagai syarat untuk memperoleh gelar sarjana farmasi (S. Farm) di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana. Penulisan skripsi ini tentunya tidak terlepas dari dukungan dan bantuan oleh berbagai pihak, secara langsung maupun tidak langsung. Oleh karena itu, penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Tuhan Yang Maha Esa atas selaku kekuatan yang diberikan sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan skripsi ini. 2. Drs. Ida Bagus Made Suaskara, M.Si., selaku Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana. 3. Ni Made Pitri Susanti, S. Farm., M.Si., Apt., selaku Ketua Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana. 4. Rasmaya Niruri, S.Si., M.Farm. Klin., Apt., selaku dosen pembimbing I yang telah membantu dan membimbing serta tak hentinya memberikan semangat dan dukungan hingga akhir penyusunan skripsi ini.
iii
5. dr. Ketut Ariawati, Sp.A(K)., selaku dosen pembimbing II yang juga telah banyak membimbing demi kelancaran penyusunan skripsi ini. 6. Dra. Inna Narayani, M.Sc., selaku dosen pembimbing III yang juga telah banyak membimbing demi kelancaran penyusunan skripsi ini. 7. Perawat, staf Poliklinik Anak RSUP Sanglah, dan staf bagian SMF Anak RSUP Sanglah atas bantuan dan support yang diberikan kepada penulis. 8. Staf bagian Instalasi Farmasi RSUP Sanglah atas bantuan dan support yang diberikan kepada penulis. 9. A.A. Gede Rai Yadnya P., S.Farm., M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah memberikan masukkan dalam penyusunan skripsi. 10. Ni Made Widi Astuti, S.Farm., M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah memberikan masukkan dalam penyusunan skripsi. 11. Ni Putu Ayu Dewi Wijayanti, S.Farm., M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah memberikan masukkan dalam penyusunan skripsi. 12. Seluruh dosen pengajar serta staf/pegawai di Jurusan Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Udayana yang telah banyak membantu penulis, terutama para staf yang telah banyak membantu dalam hal pengurusan surat dan kelengkapan administrative lainnya. 13. Seluruh staf/pegawai di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah yang telah banyak membantu penulis, terutama para staf yang banyak membantu dalam hal pengurusan izin dan pengumpulan data.
iv
14. Keluarga terdekat penulis I Wayan Sucita, Ni Made Winanti selaku orang tua penulis, Ni Kadek Oktawindari dan Ni Komang Maytri Arwindi selaku saudari penulis, I Wayan Sunarcaya yang tak pernah hentinya memberikan dukungan semangat dan doa. 15. Teman-teman seperjuangan Dioscuri Hygeia 2012 serta teman dan sahabat diluar lingkungan farmasi yang telah memberikan dukungan dan semangat selama penulisan skripsi ini. 16. Kepada semua pihak yang namanya tidak bisa penulis sebutkan satu per satu. Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna, untuk itu kritik dan saran yang bermanfaat demi kelancaran skripsi ini sangat penulis harapkan. Penulis berharap semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi pembaca dan perkembangan ilmu pengetahuan.
Bukit Jimbaran, Agustus 2016
Penulis
v
DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL...........................................................................................
i
LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................
ii
KATA PENGANTAR ........................................................................................ iii DAFTAR ISI ...................................................................................................... vi DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH .......................................................... ix DAFTAR TABEL .............................................................................................. xii DAFTAR GAMBAR ......................................................................................... xiii DAFTAR LAMPIRAN....................................................................................... xiv ABSTRAK .......................................................................................................... xv ABSTRACT........................................................................................................ xvi BAB I
PENDAHULUAN ...............................................................................
1
1.1. Latar Belakang Masalah ..............................................................
3
1.2. Rumusan Masalah .......................................................................
3
1.3. Tujuan Penelitian ........................................................................
3
1.4. Manfaat Penelitian .......................................................................
4
1.4.1. Bagi penulis .....................................................................
4
1.4.2. Bagi praktisi kesehatan ...................................................
4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ......................................................................
5
2.1. Leukemia Limfoblastik Akut Anak. ...........................................
5
2.1.1 Batasan ...............................................................................
5
2.1.2 Epidemiologi .....................................................................
6
vi
2.1.3 Etiologi ..............................................................................
8
2.1.4 Gejala klinis dan diagnosis ................................................
9
2.1.5 Terapi ................................................................................. 10 2.2. Multidrug Resistance 1 (MDR1) ................................................. 15 2.2.1 Definisi ............................................................................... 15 2.2.2 Varian 2677 gen MDR1 ..................................................... 15 2.2.3 Substrat P-gp ...................................................................... 16 2.3. Kejadian Merugikan (Adverse Event) ......................................... 20 2.3.1 Definisi ............................................................................... 20 2.3.2 Kejadian merugikan berdasarkan CTCAE 4.02 ................ 21 2.4 Polymerase Chain Reaction (PCR) ............................................. 26 2.4.1 Tahapan sebelum PCR ....................................................... 26 2.4.2 Proses PCR ......................................................................... 27 2.4.3 Jenis - jenis PCR................................................................. 29 2.5 Gangguan Hematologi .................................................................... 32 BAB III METODE PENELITIAN..................................................................... 34 3.1. Rancangan Penelitian................................................................... 34 3.2. Tempat dan Waktu Penelitian...................................................... 34 3.3. Subyek Penelitian ........................................................................ 34 3.3.1. Populasi ............................................................................. 34 3.3.2. Subyek ............................................................................... 35 3.3.3. Besar sampel penelitian..................................................... 35 3.4. Bahan Penelitian ......................................................................... 36 vii
3.5. Alat Penelitian ............................................................................. 37 3.6. Batasan Operasional .................................................................... 37 3.7. Prosedur Penelitian....................................................................... 38 3.7.1. Pengambilan sampel.......................................................... 38 3.7.2 Identifikasi varian 2677 gen MDR1 ................................... 39 3.7.3. Kejadian merugikan........................................................... 42 3.8. Alur Penelitian ............................................................................ 43 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN............................................................ 45 4.1. Karakteristik subyek penelitian ................................................... 45 4.2. Varian 2677 gen Multidrug Resistance 1 (MDR 1) .................... 49 4.3. Evaluasi kejadian merugikan ...................................................... 48 4.4. Angka kejadian merugikan dari kemoterapi pada pasien LLA dengan varian 2677 gen MDR1 ................................................... 53 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN............................................................ 56 4.1 Kesimpulan ................................................................................. 56 4.2. Saran ............................................................................................ 56 DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................... 57
viii
DAFTAR SINGKATAN DAN ISTILAH Alel
: Salah satu bentuk gen yang berada dalam lokus kromosom khusus.
Adverse event
: Setiap gejala yang kurang baik, tanda-tanda, atau penyakit (termasuk hasil laboratorium yang abnormal), dalam
waktu
tertentu
yang
berhubungan
dengan
penggunaan pengobatan medis atau prosedur yang berkaitan dengan perawatan medis atau prosedur yang dilakukan dalam perawatan medis. CTCAE
: Kriteria yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi kejadian merugikan yang terjadi.
Ekson
: Daerah atau fragmen RNA transkrip yang akan menjadi RNA matang dan bertanggung jawab untuk pengkodean asam amino.
Elektroforesis
: Suatu teknik yang menggunakan medan listrik untuk memisahkan molekul berdasarkan ukurannya.
Gen
: Unit fungsional yang terdiri dari DNA.
Grade
: Tingkat keparahan dari kejadian merugikan yang timbul, dipantau dari data klinis ataupun data laboratorium pasien.
Heterozygot
: Individu yang kromosom-kromosomnya memiliki gengen berlainan dari sepasang atau suatu seri alel tertentu dan membentuk lebih dari satu macam gamet. ix
Homozygot
: Individu yang kromosom-kromosomnya memiliki gengen identik dari sepasang atau suatu seri alel dan membentuk satu macam gamet.
Intron
: Daerah yang tidak mengambil bagian dalam pengkodean protein
(non-coding)
yang
aktif
bekerja
untuk
menyambung-nyambungkan ekson pada kedua ujungpangkal fragmennya. LLA
: Leukemia Limfositik Akut.
LMA
: Leukemia Meiloid Akut.
MDR1
: Multidrug Resistance 1.
Mesin PCR
: Salah satu teknik didalam biologi molekuler untuk mengamplifikasi atau menggandakan sejumlah kecil DNA secara in vitro (di luar tubuh makhluk hidup) menggunakan sistem enzimatik dan suhu.
P-glikoprotein
: Transport protein yang bekerja melindungi organ-organ dari senyawa beracun yang masuk atau terakumulasi didalam tubuh.
Phenotype
: Karakteristik atau ciri yang dapat diukur dan nyata pada suatu individu. Fenotip biasanya dinyatakan dengan katakata misalnya mengenai ukuran, warna, bentuk, dan rasa.
Temperature melting (Tm) Temperatur
: Waktu yang dibutuhkan oleh 50% untai ganda untuk menjadi single. : Suhu yang dibutuhkan untuk primer dapat menempel x
aneling (Ta) Whole genome
pada template. : Semua bahan genetik pada organisme yang diatur dalam unit fungsional yang disebut gen.
xi
DAFTAR TABEL Halaman Tabel 4.1
Karakteristik subyek penelitian ................................................
46
Tabel 4.2
Perubahan nukleotida pada posisi 2677 gen MDR1 .................
47
Tabel 4.3
Kejadian merugikan dan tingkat keparahan penyakit berdasarkan CTCAE versi 4.02 ....................................................................
Tabel 4.4
50
Kejadian merugikan dari kemoterapi pada pasien LLA dengan varian 2677 gen MDR1.............................................................
xii
53
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 2.1
Morfologi sel Limfoblast pada LLA .........................................
6
Gambar 2.2
Angka kejadian LLA dan LMA berdasarkan umur pada anak
7
Gambar 2.3
Angka kejadian LLA dan LMA pada anak berdasarkan jenis kelamin .....................................................................................
7
Gambar 2.4
Angka kejadian LLA dan LMA berdasarkan ras dan etnik ......
8
Gambar 2.5
Indonesian Protocol 2006 Kemoterapi LLA Fase Standard Risk –B ......................................................................................
Gambar 2.6
Indonesian Protocol 2006 Kemoterapi LLA Fase Standard Risk Maintenance-B ..................................................................
Gambar 2.7
11
Indonesian Protocol 2006 Kemoterapi LLA Fase Induksi, Konsolidas, dan Re-induksi High Risk-C .................................
Gambar 2.8
11
12
Indonesian Protocol 2006 Kemoterapi LLA High Risk Maintance-C..............................................................................
12
Gambar 2.9
Siklus perbanyakan DNA dalam PCR .....................................
29
Gambar 3.1
Alur Kerja Penelitian.................................................................
44
xiii
DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1
Surat Etichal Clearance ............................................................. 62
Lampiran 2
Tabel Induk Kejadian Merugikan .............................................. 63
xiv
ABSTRAK Kemoterapi merupakan terapi kuratif utama pada Leukemia Limfoblastik Akut (LLA). Adanya mutasi gen MDR1 dapat memiliki risiko terhadap terjadinya kejadian merugikan pada pasien LLA. G2677T merupakan salah satu dari varian gen MDR1 yang dihubungkan dengan risiko terjadinya LLA. Penelitian ini bertujuan mengidentifikasi frekuensi varian 2677 gen MDR1 pada anak LLA dan mengevaluasi angka kejadian merugikan dari kemoterapi pada pasien LLA dengan varian 2677 gen MDR1 di RSUP Sanglah. Rancangan penelitian observasional, cross-sectional pada anak (0-18 tahun) LLA yang menjalani kemoterapi fase induksi minggu 1,2,3 berdasarkan Indonesian Protocol 2006 di RSUP Sanglah. Tingkat kejadian dianalisis berdasarkan CTCAE versi 4.02. Pada penelitian ini diperoleh 14 pasien. Jumlah pasien dengan Wild Type lebih banyak (8 orang (57,2%) dibandingkan jumlah pasien mutan (G 2677T gen MDR1) (6 orang (42,8%). Kejadian merugikan dibatasi pada terjadinya gangguan hematologi karena tidak lengkapnya data pasien yang diperoleh. Pasien yang mengalami kejadian merugikan Wild Type 4 dari 8 (50%) lebih banyak dibandingkan dengan mutan 2 dari 6 (33,3%). Namun proporsi jumlah pasien yang mengalami lebih dari 1 kejadian merugikan (anemia dan trombositopenia) lebih banyak terjadi pada pasien dengan G2677T (2 dari 6 (33,33%) dibandingkan pasien dengan wild type (1 dari 8 (12,5%). Sedangkan jumlah pasien yang mengalami 1 kejadian merugikan (trombositopenia saja) hanya terjadi pada pasien dengan Wild Type (3 dari 8 (37,5%). Disimpulkan bahwa jumlah pasien Wild Type lebih banyak (8 orang (57,2%) dibandingkan jumlah pasien mutan (G2677T gen MDR1) (6 orang (42,8%). Proporsi jumlah pasien yang mengalami lebih dari 1 kejadian merugikan (anemia dan trombositopenia) lebih banyak terjadi pada pasien dengan varian G2677T (2 dari 6 (33,33%) dibandingkan pasien dengan Wild Type (1 dari 8 (21,5%). Kata kunci : kejadian merugikan, kemoterapi, G2677T, leukemia limfoblastik akut
xv
ABSTRACT Chemotherapy is curative therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). MDR1 gene mutation may have exposure to the occurrence of adverse events in patients with ALL. G2677T is one of the MDR1 gene variants associated with risk of ALL. This study aimed to identify the frequency of the variant 2677 MDR1 gene in children with ALL and to evaluate adverse event of chemotherapy agent in patients ALL with variant 2677 MDR1 gene at RSUP Sanglah. This research was observational cross-sectional study in children with ALL (0-18 years old) who have treatment with chemotherapeutic agent in induction phase (phase 1,2,3) based on Indonesian Protocol 2006 was conducted at RSUP Sanglah. Grade of adverse event was analyzed by CTCAE version 4.02. Fourteen patients were got. Total patients with Wild Type (8 patients (57,2%) more than total patients with mutation (G2677T MDR1 gene) (6 patients (42,8%). Adverse events are limited to the occurrence of hematologic disorders related to incomplete patient data were obtained. Percentage of patients who haved adverse events in Wild Type 4 of 8 (50%) more than mutant 3 of 6 (50%). But the proportion of patients who haved more than one adverse event (anemia and thrombocytopenia) are more prevalent in patients with G2677T (2 of 6 (33.33%) than patients with Wild Type (1 of 8 (21.5%). Total patients who haved one of adverse event (thrombocytopenia) only happens in patients with Wild Type (3 of 8 (37.5%). This study concluded total patients with Wild Type (8 patients (57,2%) more than total patients with mutation (G2677T MDR1 gene) (6 patients (42,8%). But the proportion of patients who haved more than one adverse event (anemia and thrombocytopenia) are more prevalent in patients with G2677T (2 of 6 (33.33%) than patients with Wild Type (1 of 8 (21.5%). Keywords: adverse event, chemotherapy, G2677T, acute lymphoblastic leukemia
xvi
xvii
