Karlova Univerzita v Praze

Karlova Univerzita v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Katedra sociální a klinické farmacie

REGISTRACE LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

Rigorózní práce

Vedoucí rigorózní práce:

2007

Prof. RNDr. PhMr. Jan Solich, CSc.

Mgr.Irena Šubová

Děkuji Prof. RNDr. PhMr. Janu Solichovi, CSc. za odborné vedení a ochotnou pomoc při vypracování mé rigorózní práce. Děkuji Ing.Daně Petříkové za poskytnutí materiálů a odborných rad. Dále děkuji kolektivu registračního oddělení firmy Zentiva a.s. za cenné rady a připomínky. Na závěr bych ráda poděkovala všem, kteří byli jakkoliv nápomocni dokončení práce.

OBSAH

1

Cíl práce ................................................................................................. 5

2

Registrace léčivého přípravku ............................................................. 7 2.1

Historie............................................................................................ 8

2.2

Originální a generický přípravek .................................................. 11

2.3

Struktura registrační dokumentace................................................ 13

2.3.1

Modul 1 ................................................................................. 15

2.3.2

Modul 2 ................................................................................. 19

2.3.3

Modul 3 ................................................................................. 24

2.3.4

Modul 4 ................................................................................. 33

2.3.5

Modul 5 ................................................................................. 35

2.4

Informace o přípravku................................................................... 38

2.4.1

Souhrn údajů o přípravku...................................................... 38

2.4.2

Příbalová informace .............................................................. 41

2.5

Testování srozumitelnosti příbalových letáků léčiv...................... 43

2.6

Drug Master File ........................................................................... 44

2.7

Bioekvivalence.............................................................................. 48

2.8

Periodický rozbor bezpečnosti léku .............................................. 49

2.9

Hlášení nežádoucích účinků humánních léčivých přípravků........ 53

2.10

Typy žádostí o registraci léčivého přípravku ............................ 57

2.10.1

Úplná a samostatná žádost .................................................... 57

2.10.2

Žádost s odkazem.................................................................. 58

2.10.3

Žádost o fixní kombinaci ...................................................... 59

2.11 2.11.1

Evropské registrační procedury................................................. 60 Národní procedura................................................................. 61

3

2.11.2

Procedura vzájemného uznávání........................................... 63

2.11.3

Decentralizovaná procedura.................................................. 67

2.11.4

Centralizovaná procedura...................................................... 70

2.12

Změny registrace....................................................................... 71

2.13

Prodloužení registrace............................................................... 75

2.14

Patentová ochrana léčiv v České republice............................... 77

2.15

Exkluzivita dat .......................................................................... 79

2.16

Registrační autority ................................................................... 81

2.16.1

Státní ústav pro kontrolu léčiv .............................................. 81

2.16.2

Evropská agentura pro léčiva ................................................ 85

2.17

Statistika.................................................................................... 86

2.17.1

Registrace v České republice ................................................ 86

2.17.2

Procedura vzájemného uznávání........................................... 89

3

Závěr..................................................................................................... 91

4

Použitá literatura ................................................................................ 92

5

Seznam použitých zkratek.................................................................. 96

6

Přílohy .................................................................................................. 98

4

1 CÍL PRÁCE Cílem práce je vypracovat souhrnný materiál, který by pokrýval problematiku registrace léčivých přípravků. Jelikož v České republice se většinou jedná o registrace generických přípravků, je i práce věnována hlavně generikům a registračním procedurám v České republice a Evropské unii. Cílovou skupinou čtenářů práce by měli být posluchači posledních ročníků farmaceutických fakult. S přihlédnutím k předpokládaným znalostem studentů je koncipován i obsah práce. Témata, která jsou pro studenty nová, jsou rozepsána podrobněji a naopak, kde jsem již předpokládala určitou znalost, uvedla jsem hlubší a odbornější informace. Žádost o registraci a dokumentaci léčivého přípravku je možno psát v angličtině nebo národním jazyku země, kde je registrace předkládána. Jelikož v současné době je většina přípravků registrována ve více státech Evropské unie, připravuje se registrační dokumentace a dokumentace k přípravku v anglickém jazyce. Během evropských registračních procedur probíhá i veškerá komunikace s regulačními lékovými agenturami v anglickém jazyce. Z tohoto důvodu jsem i v této práci zachovala anglické názvy a pokud bylo vhodné, uvedla český překlad. Legislativa České republiky týkající se registrací je plně harmonizována s legislativou Evropské unie a tedy pro odborníky v oboru registrací a lékové regulace je nezbytné sledovat evropskou legislativu. Větší pozornost je věnována farmaceutické a chemické části dokumentace. V části klinické, toxikologické a farmakologické registrační dokumentace se generický přípravek odkazuje na přípravek referenční a zásadní podobnost je dokazována většinou bioekvivalenční studií. Tyto části jsou tedy mnohem rozsáhlejší pokud se jedná o registraci úplnou. Velká část práce je věnována struktuře jednotlivých kapitol registrační dokumentace. Podrobněji jsem uvedla kapitoly, které považuji za zajímavé pro studenty farmaceutických fakult a důležité k získání komplexnější představy o procesu registrace. Rozhodla jsem se přidat kapitolu „Hlášení nežádoucích účinků“,

5

přestože s registrační dokumentací přímo nesouvisí. Jelikož hlášení nežádoucích účinků ze zákona patří mezi povinnosti farmaceuta, chtěla jsem ukázat souvislost a propojení s registrační dokumentací (Periodický rozbor bezpečnosti léku). Kapitoly o registračních procedurách jsou opět zaměřeny na generické přípravky, tudíž centralizovaná procedura, která je používána pro generické přípravky zřídka, je zmíněna pouze stručně. Registrace neznamená pouze získání registračního výměru a nekončí uvedením přípravku na trh. Vlastnosti přípravku v oběhu musí odpovídat registrační dokumentaci. Tento soulad se zajišťuje tzv. změnami v registraci. Pro úplnost jsem uvedla i druhy změn a požadavky na dokumentaci ke změnám a to včetně příkladu žádosti v příloze této práce. V práci jsem jednoduše zmínila informace týkající se patentové ochrany a exkluzivity dat, které významně přispívají při rozhodování o volbě správné registrační a marketingové strategie. Registrace léčivých přípravků i celé odvětví farmaceutického průmyslu je dynamický obor, který se velmi rychle vyvíjí. Je proto pravděpodobné, že mnohé informace uvedené v této práci budou v budoucnu aktualizované a změněné. Přesto věřím, že základní principy zůstanou nezměněné a tato práce bude i nadále mít hodnotu jako výchozí studijní materiál k problematice registrací.

6

2 REGISTRACE LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Registrace léčivých přípravků je proces při němž se na základě předložené dokumentace ověřuje kvalita, bezpečnost a účinnost léku. Registrační řízení je v kompetenci regulačních autorit jednotlivých států, (v České republice je to Státní ústav pro kontrolu léčiv) a pro Evropskou unii je hlavní autoritou Evropská agentura pro léčiva.

7

2.1 HISTORIE Už před Druhou světovou válkou na našem území platilo vládní nařízení č. 26/1926 Sb., které upravovalo výrobu i prodej hromadně vyráběných léků. Do začátku účinnosti vyhlášky č. 81/1969 Sb. bylo v platnosti pravidlo, podle kterého tuzemské hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP) zaváděné do praxe posuzovala komise pro léky. [1] Podle zákona č. 20/1966 Sb. O péči o

zdraví lidu se směly

v Československu používat pouze hromadně vyráběné přípravky, jejichž výrobu, respektive dovoz, povolilo Ministerstvo zdravotnictví. [2] Tento všeobecný předpis doplnila roku 1969 vyhláška č. 81/1969 Sb. o registraci hromadně vyráběných léčivých přípravků. Hromadně vyráběné přípravky mohly být uváděny do oběhu pouze pokud byly zapsány v rejstříku povolených léčivých přípravků. Žádost o registraci přípravku podával výrobce u ministerstva zdravotnictví, po ukončení registračního řízení ministerstvo vydalo rozhodnutí o registraci přípravku a provedlo zápis přípravku do rejstříku, který platil 5 let od vydání rozhodnutí o registraci. Dle vyhlášky byly registraci podrobeny léčivé přípravky vyráběné hromadně v hotové formě a v jednotné úpravě: jednoduché a složené přípravky určené k ochraně nebo k obnovení zdraví, ke zmírnění chorobných příznaků anebo k ovlivňování fyziologických funkcí u lidí nebo zvířat včetně přípravků dentálních, přípravků z krve a veterinárních biopreparátů, nad jejichž výrobou, distribucí a dovozem přísluší dozor ministerstvu zemědělství a výživy; diagnostické přípravky a dezinfekční přípravky, které přicházejí do styku s organismem člověka nebo zvířete. [3] Registraci dle vyhlášky č. 81/1969 Sb. nebyly podrobeny séra, očkovací látky a biologické diagnostické přípravky, k jejichž výrobě, dovozu a použití dává souhlas hlavní hygienik a dále přípravky dovezené v malých množstvích, přípravky dovezené jako vzorky výhradně pro zvláštní potřebu vědeckých, výzkumných a kontrolních ústavů nebo zařízení léčebně preventivní péče a dárkové zásilky přípravků zasílané ze zahraničí přímo na adresu nemocného.

8

K velice zásadním změnám došlo po roce 1989. Státní ústav pro kontrolu léčiv začal zavádět parametry a hlediska běžné v Evropské unii a položil základy k postupné harmonizaci regulačních předpisů s legislativou platnou v Evropské unii. Začátkem bylo vyžadování podkladů o jakosti (farmaceutická část registrační dokumentace) v souladu s tehdejšími požadavky Evropské unie a zajištění ochrany těchto dat tak, aby byla garantována jejich absolutní důvěrnost v průběhu zpracování SÚKLem. Dalším důležitým podnětem byl již v roce 1993 požadavek Komise pro nová léčiva ministerstva zdravotnictví, aby příbalové informace byly psány v českém jazyce. V roce 1995 se začala vyžadovat registrační dokumentace v evropském formátu. Proto se zlepšila její kvalita, a zvýšily se i záruky vztahující se k jakosti, bezpečnosti a účinnosti přípravku. Zároveň byla zavedena povinnost předkládat souhrn údajů o přípravku (SmPC), který podrobně charakterizuje vlastnosti a způsob použití každého léku. [4] V roce 1997 byl přijat zákon o léčivech (č. 79/1997 Sb.). Zákon poskytl legislativní rámec celému procesu výzkumu a vývoje léčiv, správné klinické a výrobní praxe, registrace, distribuce, skladování a výdeje. Byla stanovena odpovědnost žadatele o registraci za permanentní sledování vlastností přípravku v poregistračním období a klinické praxi. Poprvé v zemích bývalého socialistického tábora byl také zaveden režim ochrany registračních dat. Byla stanovena šestiletá ochranná lhůta pro výrobce, resp. držitele registračního rozhodnutí na originální přípravky. Registrace přípravků dokládajících tzv. zásadní podobnost s originálem (generické přípravky) je možné zahájit až po uplynutí této ochranné lhůty. Také registrace homeopatik byla v roce 1997 sladěna s evropskými předpisy. [5] Novelou zákona o léčivech z roku 2000 se pak podařilo výrazně zkrátit dobu registračního procesu. Vyhláška o registraci č. 473/2000 Sb. stanovuje, že změny typu I jsou řešeny tzv. ohlašovacím 30denním režimem. Celkově se zvýšil počet žádostí o změnu, protože pro každou požadovanou změnu je nutné podávat zvláštní žádost. [6] Už od prvních měsíců pro vstupu ČR do EU vysoký podíl předložených žádostí představovaly žádosti o registraci procedurou vzájemného uznávání (MRP).

9

Koncem roku 2004 byly také zahájeny 2 MRP procedury, v nichž byla ČR referenčním členským státem. K rychlejšímu vstupu generických přípravků na český trh přispěla změna způsobu stanovení ochranné lhůty na registrační data, která se nově počítá od první registrace v některém členském státě EU. V současné době je registrace léčiv plně harmonizována s Evropskou unií. V roce 2006 bylo ukončeno 25 procedur vzájemného uznávání a zahájeno 8 decentralizovaných procedur u nichž byla Česká republika referenčním státem. [7 - 19]

10

2.2 ORIGINÁLNÍ A GENERICKÝ PŘÍPRAVEK Nové léčivé látky vyvíjejí farmaceutické společnosti prostřednictvím dlouhých výzkumů a zkoušek v laboratořích. Léčivé přípravky s novou účinnou látkou jsou potom dlouhodobě testovány v několika fázích klinických studií, než je ověřena jejich bezpečnost a účinnost. Náklady na vývoj nového léčivého přípravku jsou velmi vysoké. Nové léčivé přípravky jsou označovány jako originální a jsou chráněny patentem. Ve většině států trvá patentová ochrana 20 let od přihlášení nové účinné látky. Smyslem patentové ochrany je poskytnout výrobci originálního přípravku čas, ve kterém uvádí na trh nový lék sám, bez konkurence, za vyšší cenu, aby se mu mohly vrátit náklady, které do vývoje léčivé látky, farmaceutické formy a jejich ověřování vložil. [20] Po uplynutí patentové ochrany originálního přípravku mohou ostatní farmaceutické společnosti vyvinout "kopie" originálního přípravku, tzv. generické přípravky. Generikem je léčivý přípravek, který má shodné kvalitativní a kvantitativní složení, pokud jde o léčivé látky, a shodnou lékovou formu s referenčním léčivým přípravkem a jehož bioekvivalence s referenčním léčivým přípravkem byla prokázána příslušnými studiemi biologické dostupnosti. Různé soli, estery, ethery, izomery, směsi izomerů, komplexy nebo deriváty léčivé látky se považují za tutéž léčivou látku, pokud se významně neodlišují vlastnostmi týkajícími se bezpečnosti, popřípadě účinnosti. Pokud se těmito vlastnostmi významně odlišují, musí žadatel o registraci předložit doplňující údaje poskytující důkaz o bezpečnosti, popřípadě účinnosti různých solí, esterů nebo derivátů dané léčivé látky. Různé perorální lékové formy s okamžitým uvolňováním se považují za jednu a tutéž lékovou formu. Studie biologické dostupnosti se od žadatele o registraci nemusí vyžadovat, může-li prokázat, že generikum splňuje příslušná kritéria stanovená příslušnými pokyny Evropské lékové agentury. Aniž je dotčena právní ochrana průmyslového vlastnictví a obchodního tajemství, není žadatel o registraci povinen předložit výsledky preklinických zkoušek a klinických hodnocení pokud může prokázat, že léčivý přípravek je generi11

kem referenčního léčivého přípravku, který je nebo byl registrován podle práva Společenství po dobu nejméně 8 let v členském státě nebo ve Společenství. Generikum registrované podle tohoto ustanovení nesmí být uvedeno na trh, dokud neuplyne 10 let od první registrace referenčního přípravku. Tyto lhůty činí pouze 6 let v případě, že žádost o registraci takového referenčního přípravku byla předložena přede dnem 30. října 2005. [21] [5]

12

2.3 STRUKTURA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE Z důvodu harmonizace dokumentace popisující vývoj léčivého přípravku byl sestaven společný formát pro prezentaci technické dokumentace tzv. Common Technical Document (CTD). Jeho vznik je výsledkem dohody mezi státy EU, USA a Japonska. CTD formát napomohl k redukci zdrojů vyžadovaných pro tvorbu dokumentace pro 3 teritoria – stejná dokumentace (tzv.dossier) pro „všechny“ země. Přispěl tedy k výrazně snadnější výměně informací a společnému pohledu na posuzování dokumentace mezi farmaceutickými společnostmi a regulačními autoritami, snadnějšímu zodpovídání dotazů (Deficiency letters), a harmonizaci terminologie umožňující harmonizaci procesu. CTD byl zaveden povinně od 1.11.2003 a přechodné období je již od 1.7.2001. CTD formát, ale neurčuje obsah jednotlivých kapitol dokumentace a tedy neuvádí jaké informace a studie jsou požadovány pro úspěšné posouzení dokumentace. [22, 23]

Struktura CTD: Dokumentace je rozdělena do 5 modulů: •

Modul 1

Administrativní, regionální či národně specifické informace (Administrative Information and Prescribing Information) – obsah je dán jednotlivými národními regulatorními autoritami •

Modul 2

Expertní posudky na Moduly 3, 4 a 5 (Common Technical Document Summaries) •

Modul 3

Chemická, farmaceutická a biologická dokumentace (Quality)

13

•

Modul 4

Toxikologická a farmakologická dokumentace (Nonclinical study reports) •

Modul 5

Klinická dokumentace (Clinical Study Reports)

14

2.3.1 Modul 1 Tento modul musí obsahovat specifické dokumenty pro určitý region, jako je žádost o registraci, návrh obalu specifický pro určitý region (stát). Obsah a formát modulu může být upraven dle požadavků autorit jednotlivých států.

1.1 Comprehensive Table of Contents V Modulu 1 je obsah celé předkládané dokumentace k registraci, tedy Modulu 1 až Modulu 5.

1.2 Application Form Podle typu procedury (registrace MRP, DCP, NR; změny; prodloužení) a příslušného teritoria se zde vloží vyplněný formulář žádosti.

1.3 Product information 1.3.1 Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet 1.3.2 Mock-up 1.3.3 Specimen 1.3.4 Consultation with Target Patient Groups 1.3.5 Product information already approved in the Member states 1.3.6 Braille Podle požadavků příslušných autorit jsou zde vkládány Souhrn údajů o přípravku (Summary of Product Characteristics - SmPC) (více viz kapitola na straně 38), návrh textu na obal a příbalová informace v národních jazycích nebo u MRP a DCP procedury většinou v anglickém jazyce. V případě žádostí s odkazem navrhovaný souhrn údajů o přípravku odpovídá aktuálnímu souhrnu údajů o pří-

15

pravku, na nějž je odkazováno; existují-li však v navrhovaném textu odchylky, vyznačí se v návrhu a zdůvodní. V kapitole 1.3.2 je vložen návrh designu obalu přípravku (tzv. mock-up) a pokud je požadováno v 1.3.3 ukázka obalu a příbalové informace tak, jak bude v konečném přípravku propouštěném na trh. V kapitole 1.3.4 se uvádí výsledky konzultace příbalové informace s cílovou skupinou pacientů. Konzultace, popř. testování má zajistit, že příbalová informace je dostatečně srozumitelná pro pacienty (více viz kapitola Testování srozumitelnosti příbalových letáků léčiv na str.43). Dle nových evropských požadavků je povinnost u nově registrovaných přípravků uvést jméno přípravku na obale také v braillově písmu.

1.4 Information about the Experts 1.4.1 Information about the Expert – Quality 1.4.2 Information about the Expert – Nonclinical 1.4.3 Information about the Expert – Clinical K příslušným částem dokumentace je nutné předložit expertní posudky, které se vkládají do Modulu 2. Informace o jednotlivých expertech jsou uloženy v Modulu 1.

1.5 Specific requirements for different types of applications 1.5.1 Information for bibliographical applications 1.5.2 Information for generic, hybrid or bio-similar applications V těchto kapitolách je třeba zdůvodnit a okomentovat typ zvolené žádosti. (více viz kapitola Typy žádostí o registraci léčivého přípravku na straně 57).

1.6 Environmental risk assessment 1.6.1 Non-GMOs 1.6.2 GMOs (Genetically modified organisms) 16

Informace o opatřeních k eliminaci rizik při výrobě s geneticky modifikovanými organismy.

1.7 Information relating to Orphan Market Exclusivity 1.7.1 Similarity 1.7.2 Marketing Exklusivity V této kapitole se uvádí zdůvodnění v případě nové registrace, popř. přidání nové indikace, pokud indikace, na kterou je registrace podána je již registrována pro jiný přípravek na vzácné onemocnění.

1.8 Information relating to Pharmacovigilance 1.8.1 Pharmacovigilance System 1.8.2 Risk-management System Pro každý nově registrovaný lék je třeba vypracovat a předložit farmakovigilanční plán a plán řízení rizik. Periodické zprávy o bezpečnosti přípravků se potom vkládají do Modulu 5.

1.9 Information relating to Clinical Trials Pokud jsou klinické studie prováděny v zemích mimo EU je třeba prokázat, že byly prováděny dle etických požadavků a uvede se jejich seznam.

Responses to Questions Pokud je přípravek registrován procedurou vzájemného uznávání nebo centralizovanou procedurou připomínky úřadů a odpovědi na ně je třeba vložit do této kapitoly.

17

Additional Data K žádosti je třeba přiložit Povolení výroby a GMP certifikát pro všechna místa výroby přípravku. Dále se do „Additional data“ vkládá Povolení k distribuci a další prohlášení a dokumenty, které jsou pro danou registraci a stát požadovány.

.

18

2.3.2 Modul 2 V Modulu 2 jsou posudky expertů k Modulu 3 (chemické, farmaceutické a biologické informace o přípravku, účinné látce a pomocných látkách) a Modulu 4 (Toxikologická a farmakologická dokumentace) a Modulu 5 (Klinická dokumentace) napsány opět ve struktuře CTD formátu. 2.2 Introduction 2.3 Quality Overall Summary Introduction 2.3.S Drug Substance 2.3.S.1 General Information 2.3.S.2 Manufacture 2.3.S.3 Characterisation 2.3.S.4 Control of Drug Substance 2.3.S.5 Reference Standards or Materials 2.3.S.6 Container Closure System 2.3.S.7 Stability 2.3.P. Drug Product 2.3.P.1 Description and Composition of the Drug Product 2.3.P.2 Pharmaceutical Development 2.3.P.3 Manufacture 2.3.P.4 Control of Excipients 2.3.P.5 Control of Drug Product 2.3.P.6 Reference Standards or Materials 2.3.P.7 Container Closure System 2.3.P.8 Stability

19

2.3.A. Appendices 2.3.A.1 Facilities and Equipment 2.3.A.2 Adventitious Agents Safety Evaluation 2.3.A.3 Novel Excipients 2.3.R. Regional Information 2.3.R.1 Regional Information 2.4 Nonclinical Overview 2.4.1 Overview of the Nonclinical Testing Strategy 2.4.2 Pharmacology 2.4.3 Pharmacokinetics 2.4.4 Toxicology 2.4.5 Integrated Overview and Conclusions 2.4.6 List of Literature Citations 2.5 Clinical Overview 2.5.1 Product Development Rationale 2.5.2 Overview of Biopharmaceutics 2.5.3 Overview of Clinical Pharmacology 2.5.4 Overview of Efficacy 2.5.5 Overview of Safety 2.5.6 Benefits and Risks Conclusions 2.5.7 References 2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summary 2.6.1 Introduction 2.6.2 Pharmacology Written Summary 2.6.2.1 Brief Summary

20

2.6.2.2 Primary Pharmacodynamics 2.6.2.3 Secondary Pharmacodynamics 2.6.2.4 Safety Pharmacology 2.6.2.5 Pharmacodynamics Drug Interactions 2.6.2.6 Discussion and Conclusions 2.6.2.7 Tables and Figures 2.6.3 Pharmacology Tabulated Summary 2.6.4 Pharmacokinetics Written Summary 2.6.4.1 Brief Summary 2.6.4.2 Methods of Analysis 2.6.4.3 Absorption 2.6.4.4 Distribution 2.6.4.5 Metabolism (interspecies comparison) 2.6.4.6 Excretion 2.6.4.7 Pharmacokinetics Drug Interactions 2.6.4.8 Other Pharmacokinetic Studies 2.6.4.9 Discussion and Conclusions 2.6.4.10 Tables and Figures 2.6.5 Pharmacokinetics Tabulated Summary 2.6.6 Toxicology Written Summary 2.6.6.1 Brief Summary 2.6.6.2 Single-Dose Toxicity 2.6.6.3 Repeat-Dose Toxicity 2.6.6.4 Genotoxicity 2.6.6.5 Carcinogenity

21

2.6.6.6 Reproductive and Developmental Toxicity 2.6.6.7 Local Tolerance 2.6.6.8 Other Toxicity Studies 2.6.6.9 Discussion and Conclusions 2.6.6.10 Tables and Figures 2.6.7 Toxicology Tabulated Summary 2.7 Clinical Summary 2.7.1 Summary of Biopharmaceutics Studies and Associated Analytical Methods 2.7.1.1 Backround and Overview 2.7.1.2 Summary of Results of Individual Studies 2.7.1.3 Comparison and Analyses of Results Across Studies 2.7.1.A Appendix 2.7.2 Summary of Clinical Pharmacology Studies 2.7.2.1 Backround and Overview 2.7.2.2 Summary of Results of Individual Studies 2.7.2.3 Comparison and Analyses of Results Across Studies 2.7.2.4 Special Studies 2.7.2.A Appendix 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy 2.7.3.1 Backround and Overview 2.7.3.2 Summary of Results of Individual Studies 2.7.3.3 Comparison and Analyses of Results Across Studies 2.7.3.4 Analysis of Clinical Information Relevant to Dosing Recommendations 2.7.3.5 Persistence of Efficacy and/or Tolerance Effects 22

2.7.3.A Appendix 2.7.4 Summary of Clinical Safety 2.7.4.1 Exposure to the Drug 2.7.4.2 Adverse Events 2.7.4.3 Clinical Laboratory Evaluations 2.7.4.4 Vital Signs, Physical Findings, and Other Observations Related to Safety 2.7.4.5 Safety in Special Groups and Situations 2.7.4.6 Postmarketing Data 2.7.4.A Appendix 2.7.5 References 2.7.6 Synopses of Individual Studies

23

2.3.3 Modul 3 V Modulu 3 jsou popsány chemické, farmaceutické a biologické informace o přípravku, účinné látce a pomocných látkách. V dokumentaci Modulu 3 se uvádějí pro účinnou látku a konečný přípravek všechny relevantní informace týkající se vývoje, výrobního procesu, složení, popisů a vlastností, kontrolních analytických metod a požadavků a stabilit. Hlavní dvě části Modulu 3 se týkají účinné látky (3.2.S) a léčivého přípravku (3.2.P). Dále Modul 3 poskytuje informace o vstupních materiálech použitých na výrobu účinné látky a o pomocných látkách použitých na výrobu léčivého přípravku. Všechny zkoušky a metody použité při výrobě a kontrole účinné látky a léčivého přípravku musí být uvedeny a popsány tak, aby je bylo možné příslušnými regulačními autoritami provést. Všechny metody musí být aktuální (odpovídat stupni vědeckého vývoje) a musí být validovány. Výsledky validací musí být taktéž zahrnuty v dokumentaci. Pokud se jedná o metodu Evropského lékopisu (Ph.Eur.) popis a validace je nahrazena odkazem na příslušný lékopisný článek. Pokud substance a metody nejsou popsány v Ph.Eur., ale jiném lékopise (např. BP – British Pharmacopoeia, USP – United States Pharmacopoeia) je třeba uvést kopii příslušného článku a provést validace. Pokud jsou aktivní substance a pomocné látky uvedeny v Ph.Eur., může žadatel požádat o tzv. Certificate of Suitabilty. Certificate of Suitabilty, který vydává European Directorate for the Quality of Medicines a tím potvrzuje, že látka odpovídá Ph.Eur. Certifikát je pak zahrnut do dokumentace Modulu 3 a nahrazuje příslušné informace o účinné látce tzv.Drug Master File. Výrobce se zaručuje, že od vydání certifikátu nebude výrobní proces měněn (změna znamená novou verzi certifikátu).

V kapitolách 3.2.S (S jako Substance) jsou uváděny informace o účinné látce, většinou formou tzv. Drug Master File (další informace o DMF jsou uvedeny v kapitole Drug Master File na straně 44). 24

Obecný obsah je následující: 3.2.S Drug Substance [name of Substance] 3.2.S.1 General Information 3.2.S.1.1 Nomenclature Informace o názvosloví účinné látky – uvádí se International Nonproprietary Name (INN), název z Evropského lékopisu a chemické názvy.

3.2.S.1.2 Structure Uvádí se strukturní i molekulární vzorce a relativní molekulová hmotnost.

3.2.S.1.3 General Properties Popis fyzikálně-chemických, případně biologických vlastností účinné látky.

3.2.S.2 Manufacture V této kapitole je uveden popis výroby účinné látky. Je třeba uvést všechny vstupní materiály a kdy jsou použity ve výrobě. Je třeba uvést všechny kontrolní metody. Uvedenými informacemi je třeba prokázat, že látky mají vlastnosti odpovídající jejich použití. U biologických materiálů se uvádí původ vstupních materiálů. Pokud se jedná o materiál s rizikem bovinní spongioformní encefalopatie (BSE), je třeba doložit, že u příslušného materiálu tato nemoc nehrozí. Dále se musí uvést jméno, adresa a činnosti každého výrobce, včetně míst výroby a kontroly.

3.2.S.2.1 Manufacturer(s) 3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls 3.2.S.2.3 Control of Materials

25

3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates 3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation 3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics 3.2.S.3.2 Impurities Zde se uvádí informace o potvrzení struktur substance na základě fyzikálně chemických, imunologických nebo biologických metod a informace o nečistotách.

3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.4.1 Specification 3.2.S.4.2 Analytical Procedures 3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures 3.2.S.4.4 Batch Analyses 3.2.S.4.5 Justification of Specification V kapitole Control of Drug Substance se uvádí specifikace účinné látky používaná k rutinní kontrole, zdůvodnění výběru této specifikace, analytické metody a jejich validace. Dále se uvedou výsledky analýz provedených na jednotlivých šaržích.

3.2.S.5 Reference Standards or Materials Seznam a popis použitých referenčních standardů.

3.2.S.6 Container Closure System Popis a specifikace obalového materiálu.

26

3.2.S.7 Stability 3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions 3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment 3.2.S.7.3 Stability Data V kapitole stabilit je specifikace, podle které jsou stabilitní zkoušky prováděny, výsledky stabilitního zkoušení jednotlivých šarží a dále závěr stabilit, který pak určuje podmínky uchovávání látky.[24]

Další velká část Modulu 3 se vztahuje ke konečnému přípravku, je to část 3.2.P (P jako Product). 3.2.P. Drug Product 3.2.P.1 Description and Composition of the Drug Product Zde se uvádí kvalitativní a kvantitativní přehled složek léčivého přípravku, zahrnující název a množství jednotlivých látek. Je nutné specifikovat, která látka je účinná. Do složení se uvádí všechny pomocné látky (včetně kvalitativního i kvantitativního složení želatinových tobolek, lakové vrstvy tablet apod.) a jejich funkce (pojivo, barvivo atd.). Uvádí se rovněž složení rozpouštědla, je-li součástí výrobku. Pro látky zahrnuté v Ph.Eur. se použije přednostně hlavní název v nadpisu odpovídající monografie. Pro ostatní látky se používá latinský mezinárodní nechráněný název (INN), doporučený Světovou zdravotnickou organizací, který může být doprovázen jiným nechráněným názvem, případně vědeckým názvem. Látky, které nemají INN nebo přesný vědecký název, se určí popisem jejich přípravy. Pro barviva se uvede označení dle "E" kódu. Kvantitativní složení látek v léčivém přípravku se udává jako hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, podle lékové formy buď na 1 dávku nebo na jednotku hmotnosti či objemu. Uvedou se také stručně veškeré důležité údaje o vnitřním obalu.

3.2.P.2 Pharmaceutical Development

27

3.2.P.2.1 Components of the Drug Product 3.2.P.2.2 Drug Product 3.2.P.2.3 Manufacturing Process Development 3.2.P.2.4 Container Closure System 3.2.P.2.5 Microbiological Attributes 3.2.P.2.6 Compatibility Tato kapitola je věnována vývoji konečného přípravku, zahrnuje formulační vývoj lékové formy, vývoj výrobního postupu, výběr pomocných látek, obalu, popis případných inkompatibilit. Tato kapitola se liší od následujících kapitol popisující rutinní výrobu a kontrolu léčivého přípravku zejména v tom, že jsou zde popsány i výrobní postupy, které byly zkoušeny, ale během vývoje se od nich upustilo. Jsou zde diskutovány kritické kroky výrobního postupu, které ovlivňují reprodukovatelnost výroby. Sem také patří zdůvodnění použití pomocných látek, vzhledem k jejich funkci v konečném přípravku (pojiva, rozvolňovadla, konzervanty apod.) a obalů konečného produktu, pro skladování a převoz meziproduktu. Jsou zde popsány všechny inkompatibility účinných a pomocných látek, kompatibility různých účinných látek pokud produkt obsahuje jejich kombinaci, fyzikálně-chemické vlastnosti účinných látek, které mohou ovlivnit působení léčivého přípravku. Popis vývoje konečného produktu by měl být zaměřen a kladen důraz zvláště na plánované použití přípravku a způsob podání. Při popisu výroby musí být popsány i rozdíly pro výrobu pilotních a výrobních šarží. Vývoj je nejdůležitější kapitola dokumentace, protože ostatní kapitoly už jen z této kapitoly vycházejí a uvádějí pouze fakta, nezdůvodňují.

3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.3.1 Manufacturer(s) 3.2.P.3.2 Batch Formula 3.2.P.3.3 Description of Manufacturing Process and Process Controls

28

3.2.P.3.4 Controls of Critical Steps and Intermediates 3.2.P.3.5 Process Validation and/or Evaluation Kapitola 3.2.P.3 začíná seznamem všech míst výroby, které se podílejí na výrobě konečného přípravku s uvedením procesů, které jednotlivá místa uskutečňují (výroba, primární balení, sekundární balení, propouštění šarží). Je třeba uvést seznam všech vyráběných šarží. Popis výrobního postupu zahrnuje všechny kroky s důrazem na kritické kroky procesu (teplota, míchání). Nezbytnou částí jsou validace výroby ve všech výrobních místech.

3.2.P.4 Control of Excipients 3.2.P.4.1 Specifications 3.2.P.4.2 Analytical Procedures 3.2.P.4.3 Validation of Analytical Procedures 3.2.P.4.4 Justification of Specifications 3.2.P.4.5 Excipients of Human or Animal Origin 3.2.P.4.6 Novel Excipients Podobně jako pro účinnou látku je i pro jednotlivé pomocné látky nutné uvést specifikaci, kontrolní metody a jejich validace pokud nejsou dle Ph.Eur., včetně odůvodnění použité specifikace. Zvláštní dokumentace musí být opět uvedena k pomocným látkám s rizikem spongioformní encefalopatie – žadatel musí doložit, že pomocná látka je vyrobena dle Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongioform Encephalopathy Agents via Medicinal Products. Rozsáhlejší informace a zdůvodnění je nutné uvést k novým, dosud nikdy nepoužitým pomocným látkám, kterým je věnována speciální kapitola.

3.2.P.5 Control of Drug Product 3.2.P.5.1 Specification(s) 3.2.P.5.2 Analytical Procedures

29

3.2.P.5.3 Validation of Analytical Procedures 3.2.P.5.4 Batch Analyse 3.2.P.5.5 Characterisation of Impurities 3.2.P.5.6 Justification of Specification(s) V kapitole 3.2.P.5 je uvedena specifikace (pro propouštění a během doby použitelnosti) konečného přípravku. Jsou zde vypsány všechny kontrolní analytické metody pro stanovení konečného přípravku, jako je identifikace, obsah účinné látky, obsahová stejnoměrnost, disoluce, obsah nečistot apod.). Pokud metoda není dle Ph.Eur., je nutné přiložit validaci metody. Výsledky analýzy jednotlivých šarží jsou uvedeny v kapitole Batch Analyse a dokládají funkčnost specifikace v rutinním provozu. Opět je třeba přiložit zdůvodnění zvolené specifikace. V kapitole Characterisation of Impurities je uveden seznam a stručný popis všech nečistot, analytické testy pro stanovení jejich obsahu a zdůvodnění limitů pro obsah jednotlivých nečistot.

3.2.P.6 Reference Standards or Materials Všechny referenční roztoky a standardy používané pro analýzu konečného přípravku je třeba popsat.

3.2.P.7 Container Closure System V této kapitole jsou uvedeny všechny primární a funkční obaly konečného přípravku (folie blistrů, lahvičky). Opět je zde specifikace a analytické zkoušky jednotlivých druhů obalů. Pro sekundární vnější obal je zde pouze krátký popis (např. papírová skládačka).

3.2.P.8 Stability 3.2.P.8.1 Stability Summary and Conclusions

30

3.2.P.8.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment 3.2.P.8.3 Stability Data V této kapitole jsou uvedeny stabilitní studie pro konečný přípravek. Stabilitní zkoušky se provádějí s léčivým přípravkem uzavřeným ve stejném obalu a se stejným uzávěrem, jaký je navržen pro skladování a pro trh. Plán stabilitních studií konečného přípravku má vycházet ze znalostí chování a vlastností léčivé látky a lékové formy. Provádí se zkoušky fotostability, zrychlené (po dobu 6 měsíců) a dlouhodobé stabilitní studie (po dobu použitelnosti).Ve stabilitní studii se sledují všechny parametry konečného přípravku, které se mohou během skladování měnit, a které by mohly mít vliv na jakost, bezpečnost a/nebo účinnost. Stabilitní studie má hodnotit fyzikální, chemické, biologické a mikrobiologické vlastnosti, obsah konzervační látky či antioxidantu, zkoušky funkčnosti (např. zkouška stejnoměrnosti podané dávky u inhalačních přípravků). Zkoušky musí být provedeny za použití validovaných a stabilitu indikujících kontrolních metod. Provádějí se dle specifikace, které má přípravek vyhovovat po celou navrhovanou dobu použitelnosti („shelf-life“ specifikace). [25]

3.2.A Appendices 3.2.A.1 Facilities and Equipment 3.2.A.2 Adventitious Agents Safety Evaluation 3.2.A.3 Novel Excipients Jako apendixy se uvedou například doplňující informace týkající se speciálního vybavení. Pro suroviny a pomocné látky biologického původu se přikládají certifikáty dokazující nezávadnost, výsledky analýz. Pokud lék obsahuje pomocné látky prvně použité pro výrobu léčiva, tak informace k těmto pomocným látkám.

31

V části R (Regional Information) jsou předkládány dokumenty, které jsou specifické pro daný region a jsou požadovány regulatorními úřady. Následující seznam je platný pro region Evropské unie. 3.2.R Regional Information 3.2.R.1 Certificate(s) of Suitability 3.2.R.2 Medicinal Products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin 3.2.R.3 Process Validation Scheme for the Drug produkt 3.2.R.4 Medical Device Do kapitoly Regionální informace se dává Certificate(s) of Suitability, informace o účinných a pomocných látkách živočišného původu (laktóza, želatina), Literature Reference Poslední část Modulu 3 jsou literární reference a guideliny, které byly použity při tvorbě modulu.

32

2.3.4 Modul 4 V Modulu 4 jsou toxikologické a farmakologické informace (Nonclinical study reports) k léčivému přípravku. Stejně jako u Modulu 5, rozsah a obsah záleží na typu registrace, jestli se jedná o žádost úplnou nebo s odkazem atd.

Obecný obsah Modulu 4 je následující: 4.2 Study Reports (Zprávy o studiích) 4.2.1 Pharmacology 4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics 4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics 4.2.1.3 Safety Pharmacology 4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions V těchto kapitolách je popis farmakodynamického působení přípravku souvisejícího s navrhovanými indikacemi, všeobecnou farmakodynamikou a lékovými interakcemi.

4.2.2 Pharmacokinetics 4.2.2.1 Analytical Methods and Validation Reports 4.2.2.2 Absorption 4.2.2.3 Distribution 4.2.2.4 Metabolism 4.2.2.5 Excretion 4.2.2.6 Pharmacokinetic Drug Interactions, nonclinical 4.2.2.7 Other Pharmacokinetic Studies

33

Obsahuje informace o farmakokinetice po jednorázovém i opakovaném podání, analytické metody a jejich validace, absorpce, distribuce, metabolismus, vylučování, farmakokinetické interakce a ostatní farmakokinetické studie.

4.2.3 Toxicology 4.2.3.1 Single-Dose Toxicity 4.2.3.2 Repeat-Dose Toxicity 4.2.3.3 Genotoxicity 4.2.3.4 Carcinogenity 4.2.3.5 Reproductive and Developmental Toxicity 4.2.3.6 Local Tolerance 4.2.3.7 Other Toxicity Studies Tato část . obsahuje studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání, o reprodukční a vývojové toxicitě (fertilita a raný embryonální vývoj, embryonální/fetální vývoj, prenatální a postnatální vývoj, studie na potomstvu), místní snášenlivosti a jiné studie toxicity (antigenicita, imunotoxicita, mechanistické studie, závislost, metabolity, nečistoty).

4.3 Copies of Literature References 4.3.1 List of enclosed references 4.3.2 Copies of referenced documents

34

2.3.5 Modul 5 Rozsah Modulu 5 se opět velmi liší podle typu registrace (samostatná nebo odkazovaná žádost). U samostatné registrace je nutné v Modulu 5 uvést kompletní klinické studie, zatímco u odkazované žádosti je třeba dokázat zásadní podobnost přípravku, o jehož registraci je žádáno. Vzhledem k přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit zásadní podobnost například průkazem bioekvivalence (viz. strana 48) nebo farmakodynamické či terapeutické ekvivalence. Obecný obsah Modulu 5 je následující: 5.2 Tabular Listing of all Clinical Studies Tabulkový výčet klinických studií

5.3 Clinical Study Reports 5.3.1 Reports of Biopharmaceutic Studies 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports 5.3.1.2 Comparative BA and Bioequivalence (BE) Study Reports 5.3.1.3 In Vitro-In Vivo Correlation Study Reports 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods Biofarmaceutické studie (srovnávací biologická dostupnost, korelace in vitro-in vivo, bioanalytické a analytické metody)

5.3.2 Reports of Studies Pertinent to Pharmacokinetics using Human Biomaterials 5.3.2.1 Plasma Protein Binding Study Reports 5.3.2.2 Reports of Hepatic Metabolism and Drug Interaction Studies

35

5.3.2.3 Reports of Studies using Other Human Biomaterials Farmakokinetika využívající lidské biomateriály (vazba na plazmatické bílkoviny, jaterní metabolismus a interakční studie)

5.3.3 Reports of Human Pharmacokinetic (PK) Studies 5.3.3.1 Healthy Subject PK and Initial Tolerability Study Reports 5.3.3.2 Patient PK and Initial Tolerability Study Reports 5.3.3.3 Intrinsic Factor PK Study Reports 5.3.3.4 Extrinsic Factor PK Study Reports 5.3.3.5 Population PK Study Reports Farmakokinetika u lidí (PK studie, počáteční snášenlivost u zdravých dobrovolníků a pacientů, vlivy vnitřních a vnějších faktorů na PK, PK studie v populaci)

5.3.4 Reports of Human Pharmacodynamic (PD) Studies 5.3.4.1 Healthy Subject PD and PK-PD Study Reports 5.3.4.2 Patient PD and PK-PD Study Reports Farmakodynamika u lidí (PD a PK/PD studie u zdravých dobrovolníků/pacientů)

5.3.5 Reports of Efficacy and Safety Studies 5.3.5.1 Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication 5.3.5.2 Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies 5.3.5.3 Reports of Analyses of Data from more than one Study 5.3.5.4 Other Clinical Study Reports Studie účinnosti a bezpečnosti

36

5.3.6 Reports of Postmarketing Experience 5.3.6.1 Periodic Safety Update Report 5.3.6.2 PMS Poregistrační zkušenosti – více viz kapitola PSUR na straně 49.

5.3.7 Case Report Forms and Individual Patient Listings 5.3.7.1 Study Report 5.3.7.2 Dataset „Case report“ formuláře

5.4 Literature References 5.4.1 List of enclosed references 5.4.2 Copies of referenced documents Odkazy na literaturu

37

2.4 INFORMACE O PŘÍPRAVKU 2.4.1 Souhrn údajů o přípravku Souhrn údajů o přípravku (Summary of Product Characteristics - SmPC) představuje odsouhlasené shrnutí všech podstatných údajů o přípravku. Proto se používá jako základní zdroj informací a nelze jej modifikovat bez vědomí příslušných úřadů. SmPC je primárně míněn jako zdroj informací pro lékaře a farmaceuty o tom, jak léčivý přípravek bezpečně a efektivně používat. Účelem SmPC není poskytnout vyčerpávající informace o léčbě jednotlivých chorobných stavů. Měly by však být zdůrazněny ty prvky léčby, které se vztahují specificky k použití určitého léčivého přípravku. Jednotlivé body jsou řazeny tak, aby se zdůraznila klinická orientace informace a zpřístupnily se údaje klinicky podstatné. Souhrn údajů o přípravku musí obsahovat všechny předepsané body. Jestliže nejsou u přípravku aplikovatelné, je nutno krátce uvést, že příslušný bod nelze uplatnit. Souhrn údajů o přípravku nesmí obsahovat informace propagačního a reklamního charakteru a nesmí obsahovat údaje vztahující se k použití u zvířat. Do textu se neuvádějí citace a odkazy, ani doporučení na postupy uznávané v jiných zemích. Jednotlivé body textu by měly obsahovat pouze údaje vztahující se k danému bodu a není účelné údaje v různých bodech opakovat. Pokud však jde o údaje vztahující se jednoznačně k několika bodům (např. kontraindikace a interakce), lze opakování údajů připustit. Žadatel o registraci má u různých variant léčivého přípravku (různé velikosti balení, různé síly a lékové formy) možnost použít samostatné souhrny údajů o přípravku. Pokud je třeba např. s ohledem na dávkování použít různé síly nebo lékové formy přípravku, stručně se další síla či léková forma v SmPC uvedou. Společný souhrn údajů o přípravku pro různé varianty přípravku lze předložit, pokud všechny části souhrnu údajů o přípravku skutečně platí pro všechny zahrnuté varianty a pokud sloučení údajů není matoucí. [26]

38

Struktura SmPC 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

2.

KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

3.

LÉKOVÁ FORMA

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

4.2

Dávkování a způsob podání

4.3

Kontraindikace

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

4.6

Těhotenství a kojení

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4.8

Nežádoucí účinky

4.9

Předávkování

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

5.3

Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

6.2

Inkompatibility

6.3

Doba použitelnosti

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

6.5

Druh obalu a velikost balení

39

6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.

DATUM REVIZE TEXTU

40

2.4.2 Příbalová informace Příbalová informace musí být formulována a sestavena tak, aby byla jasná a srozumitelná a aby umožňovala uživatelům počínat si náležitě, v případě potřeby za pomoci zdravotnických pracovníků. Příbalová informace musí být snadno čitelná v úředním jazyce nebo úředních jazycích členského státu, ve kterém je léčivý přípravek uváděn na trh. [27] Příbalová informace musí být vypracována v souladu se souhrnem údajů o přípravku; musí obsahovat následující údaje v uvedeném pořadí: PRO IDENTIFIKACI LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU: Název léčivého přípravku, za kterým následuje jeho síla a léková forma a případně údaj, zda je určen k použití pro kojence, děti, nebo dospělé. Farmakoterapeutická skupina nebo způsob účinku v pojmech snadno srozumitelných pro pacienta; LÉČEBNÉ INDIKACE VÝČET INFORMACÍ, KTERÉ JE NEZBYTNÉ ZNÁT PŘED UŽITÍM LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU: Kontraindikace, Vhodná bezpečnostní opatření při použití Formy interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce (například alkohol, tabák, potraviny), které mohou ovlivnit účinek léčivého přípravku Zvláštní upozornění POTŘEBNÉ A OBVYKLÉ POKYNY PRO SPRÁVNÉ POUŽITÍ, ZEJMÉNA: Dávkování Způsob a v případě potřeby i cesta podání Frekvence podávání, v případě potřeby s uvedením časového údaje, kdy se může nebo musí léčivý přípravek podat, a případně podle povahy přípravku Trvání léčby, pokud by mělo být omezeno

41

Opatření v případě předávkování (například příznaky, postupy v naléhavých případech) Jak postupovat, jestliže nebyla užita jedna nebo více dávek V případě potřeby poukaz na riziko dopadů přerušení podávání Zvláštní doporučení, aby byl v případě potřeby vyjasnění použití přípravku konzultován lékař nebo lékárník POPIS NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ, KTERÉ SE MOHOU OBJEVIT PŘI BĚŽNÉM POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU, a v případě nutnosti opatření, jež je třeba v takovém případě přijmout; pacient by měl být výslovně vyzván, aby oznámil svému lékaři nebo lékárníkovi každý nežádoucí účinek, který není uveden v příbalové informaci ODKAZ NA DATUM UKONČENÍ POUŽITELNOSTI UVEDENÉ NA OBALU S: Varováním před používáním přípravku po tomto datu Případnými zvláštními opatřeními pro uchovávání, V případě potřeby upozorněním na určité viditelné známky snížené jakosti přípravku Úplným kvalitativním složením (účinné látky a pomocné látky) a kvantitativním složením, pokud jde o účinné látky, za použití běžných názvů, a to pro každou variantu léčivého přípravku Lékovou formou a obsahem udaným jako hmotnost, objem nebo jednotky dávek pro každou variantu přípravku Jménem a adresou držitele rozhodnutí o registraci Jménem a adresou výrobce DATUM, KDY BYLA PŘÍBALOVÁ INFORMACE NAPOSLEDY REVIDOVÁNA.

42

2.5 TESTOVÁNÍ

SROZUMITELNOSTI

PŘÍBALOVÝCH

LETÁKŮ LÉČIV Povinností žadatelů o registraci je konzultovat příbalové letáky (PIL) s pacienty. Konzultace (Consultation with Target Patient Groups, tzv. readibility) je nutné provádět, aby se prokázala srozumitelnost letáků pro pacienta. Příbalový leták musí být upraven dle výsledků konzultace tak, aby pacienti mohli najít a porozumět informacím a podle nich správně jednat. Výsledky hodnocení PIL ve spolupráci s pacienty musí být předloženy v registrační dokumentaci (Modul 1.3.4) k posouzení příslušné regulační autoritě. Toto platí pro všechny nové registrace a změny v registraci, kterými se významně mění příbalová informace. Nejčastěji se srozumitelnost letáku zjišťuje testováním srozumitelnosti tzv.readibility testing. Skupině dobrovolníků se předloží příbalový leták a pomocí dotazníků se vyhodnocuje, jestli je pro ně srozumitelný. Výsledkem takového testování může být označení problémových oblastí PIL a jejich následná úprava nebo změna. Konečným důsledkem je pak zlepšení kvality informací, které pacient o přípravku dostává. [29]

43

2.6 DRUG MASTER FILE Hlavním cílem Základního dokumentu o léčivé látce (Active Substance Master File - ASMF), který je obecně znám pod názvem European Drug Master File (EDMF), je umožnit ochranu důvěrných informací nebo „know-how“ výrobce léčivé látky a přitom zajistit žadateli o registraci nebo držiteli rozhodnutí o registraci možnost převzít plnou odpovědnost za léčivý přípravek a za jakost a kontrolu léčivé látky. Léková regulatorní agentura má tak přístup k úplným informacím, které jsou nezbytné pro posouzení, zda je použití dané léčivé látky v daném přípravku vhodné. Údaje v EDMF se rozdělují do dvou samostatných částí, a to do části, která je přístupná žadateli o registraci nebo držiteli rozhodnutí o registraci a regulatorní agentuře, tzv. Otevřená část (Applicants Part - AP) a do části, která je přístupná jen regulatorní agentuře, tzv. Uzavřená část (Restricted Part - RP). AP obsahuje informace, které držitel EDMF nepovažuje ve vztahu k žadateli o registraci nebo držiteli rozhodnutí o registraci za důvěrné, zatímco RP obsahuje informace, které držitel EDMF považuje za důvěrné. Také AP si zachovává charakter důvěrného dokumentu, který nesmí být poskytnut žádné třetí straně bez písemného souhlasu držitele EDMF. AP musí obsahovat takové informace, které postačí k tomu, aby žadatel o registraci mohl převzít plnou odpovědnost za kontrolu jakosti léčivé látky při výrobě daného léčivého přípravku. RP pak obsahuje zbývající informace, jako jsou podrobné údaje o jednotlivých krocích výrobního postupu (reakční podmínky, teplota, validace, vyhodnocení kritických kroků apod.) a informace o kontrole jakosti v průběhu výroby léčivé látky. [29]

Kromě AP a RP má EDMF obsahovat také obsah a samostatné souhrny AP a RP. (Quality Overall Summary – 2.3.S)

Postup EDMF lze uplatnit pro všechny léčivé látky, tj.: •

Nové léčivé látky

44

•

Známé léčivé látky neobsažené v Evropském lékopisu (Ph.Eur.) ani v lékopisech členských států EU

•

Lékopisné léčivé látky obsažené v Ph.Eur. či v lékopisech členských států EU

Držitel EDMF ústavu poskytne souhlas k posouzení údajů v EDMF v souvislosti s konkrétní žádostí o registraci nebo o změnu v registraci, a to ve formě Letter of Access. [24]

45

Tabulka 1 Obsah registrační dokumentace při použití postupu EDMF CTD format 3.2.S.1

General information

Otevřená

Uzavřená

část

část x

3.2.S.1.1 Nomenclature

x

3.2.S.1.2 Structure

x

3.2.S.1.3 General properties

x

3.2.S.2

x

3.2.S.2.2

Manufacturer(s) Description of manufacturing process and process controls

1)

3.2.S.2.3 Control of material 3.2.S.2.4

2) X

Control of critical steps and intermediates

3)

4)

3.2.S.2.5 Process validation and/or evaluation

x

3.2.S.2.6 Manufacturing process development

x

3.2.S.3 3.2.S.3.1

Characterisation

x

Elucidation of structure and other characteristics

x

3.2.S.3.2 Impurities

x

3.2.S.4

x

Control of drug substance

3.2.S.4.1 Specifications

x

3.2.S.4.2 Analytical procedures

x

3.2.S.4.3 Validation of analytical procedures

x

3.2.S.4.4 Batch analysis

x

46

5)

3.2.S.4.5 Justification of specification

x

3.2.S.5

Reference standards or material

x

3.2.S.6

Container closure system

x

3.2.S.7

Stability

x

3.2.S.7.1 Stability summary and conclusion 3.2.S.7.2

Post-approval stability protocol and stability commitment

3.2.S.7.3 Stability data

6)

x x x

1) Výrobní schéma a stručný popis výroby je dostatečný, pokud detailní popis výroby je součástí uzavřené části (RP) 2) Detailní informace 3) Informace pokud jsou potřebné i pro žadatele o registrace 4) Detailní informace týkající se výroby a pokud nejsou potřebné pro žadatele o registraci. 5) Informace týkající se detailů výrobního procesu a které nejsou potřebné pro žadatele o registraci a pokud výrobce účinné látky zdůvodní, že není nutné sledovat nečistoty v konečném produktu. 6) Informace týkající se detailů výrobního procesu a které nejsou potřebné pro žadatele o registraci.

47

2.7 BIOEKVIVALENCE Dva přípravky jsou bioekvivalentní, jestliže jsou farmaceuticky ekvivalentní, nebo farmaceuticky alternativní a jestliže jejich biologická dostupnost (rychlost i množství) je po podání stejné molární dávky natolik podobná, že lze předpokládat stejnou účinnost i bezpečnost přípravků. Pro registraci léčiv i jejich používání je důležitý termín přípravky v zásadě podobné. Jsou to takové přípravky, které mají kvalitativně i kvantitativně shodný obsah léčivých látek, stejný způsob použití a jejichž léková forma je totožná, popřípadě má obdobné vlastnosti. Přípravky, které splňují tuto definici umožňují využít odkaz na údaje jiného, již v registraci schváleného léčiva. Průkaz bioekvivalence se provádí formou standardně prováděných studií relativní biologické dostupnosti u zdravých dobrovolníků. Nová léková forma se srovnává s referenčním přípravkem. Průkaz bioekvivalence je proto nutný z hlediska zaměnitelnosti nejčastěji u různých perorálních lékových forem, které se uvolňují do systémové cirkulace. Uspořádání a provádění bioekvivalenčních studií musí vycházet ze znalosti farmakodynamiky a farmakokinetiky účinných látek. Základním předpokladem je křížové uspořádání a randomizace subjektů dle předem určených kritérií. Počet potřebných subjektů je určen velikostí rozptylu zjišťovaných primárních charakteristik. Studie musí splňovat požadavky správné klinické praxe, včetně souhlasu místní etické komise. Ve studiích po jednorázovém podání léku je primární charakteristikou pro míru absorpce plocha pod křivkou (AUC) plazmatických koncentrací léčiva. Rychlost absorpce lze odhadnout podle charakteristik Cmax a tmax. Cílem bioekvivaleční studie je průkaz ekvivalence v akceptovatelném rozmezí. [30]

48

2.8 PERIODICKÝ ROZBOR BEZPEČNOSTI LÉKU Periodický rozbor bezpečnosti léku (Periodic safety update report, PSUR) se vypracovává cíleně pro účinnou látku léku, společně pro všechny lékové formy a síly, kde je to podstatné musí být rozlišeno o jakou lékovou formu, sílu, způsob podání a indikaci se jedná. Všechny klinické a jiné údaje o bezpečnosti se týkají pouze sledovaného období, s výjimkou stavu registrace léku v zahraničí a údajů o závažných nežádoucích účincích, které by měly být kumulativní. [31] Rozbor musí obsahovat následující údaje: 1. Stav registrace léku ve světě nejlépe formou tabulky uvádějící: •

datum registrace a následné prodloužení registrace

•

informace u důležitých rozdílech v registraci jako např. omezení indikace pokud mají vztah k bezpečnosti léku

•

informace o zamítnutí žádosti o registraci s uvedením důvodu

•

informace o stáhnutí žádosti o registraci pokud se týká bezpečnosti a účinnosti léku

•

obchodní název léku v jiných zemích

2. Přehled opatření přijatých kdekoliv ve světě z důvodu bezpečnosti, kdy byly přijaté a jejich zdůvodnění: •

zamítnutí

•

pozastavení a znovupovolení registrace

•

zrušení registrace (iniciované žadatelem, držitelem rozhodnutí o registraci léku v zahraničí anebo státní autoritou)

•

zásahy do distribuce léku

•

zásahy do průběhu klinických studií

49

•

změny v SPC a příbalové informaci (např. nové kontraindikace, nové upozornění, zařazení nových podstatných nežádoucích účinků, snížení doporučené dávky)

•

farmaceuticko-technologické změny oproti registraci (např. změny složení lékové formy anebo změny výrobního postupu)

3. Údaje o spotřebě léku umožňující odhadnout v jakém rozsahu byla populace vystavena účinku léku v sledovaném období. V případě, že nežádoucí účinky svědčí o potřebě přehodnocení bezpečnostního profilu léku, jsou vyžadovány podrobnější údaje o spotřebách (např. o počtu pacientů v jednotlivých zemích). Vhodné je uvádět expozici populace např. v „pacientodnech“ anebo „pacientoměsících“. Tam, kde to není možné, uvádí se objem prodeje léku v dané zemi s údajem o doporučené denní dávce. 4. Stručné kazuistiky pokrývající případy zachycené v průběhu klinického hodnocení, publikované i nepublikované, včetně interakcí a případného zneužívání a vzniku závislosti, hlášení nežádoucích účinků zdravotnickými pracovníky držitelovi rozhodnutí o registraci, publikované nežádoucí účinky, a to všechny závažné a neočekávané, kde je podezření na souvislost s používáním léku, vážné nežádoucí účinky zachycené z jiných zdrojů. 5. Nové poznatky o bezpečnosti léku zachycené v toxikologických, preklinických a klinických studiích, zprávy o nově probíhajících studiích (s uvedením jejich cíle) s tabulkovým přehledem citací a plným textem podstatných prací. 6. Jiné informace Informace k účinnosti pro léky určené na léčbu závažných anebo život ohrožujících onemocnění – informace o neobvyklém počtu anebo závažnosti zpráv o neúčinnosti léku, pokud nedostatek účinnosti léku může představovat významné ohrožení léčené populace. Případně nové informace získané po datu, ke kterému je zpráva vypracovaná.

50

7. Celkové hodnocení bezpečnosti léku obsahující kritický rozbor současné situace a zhodnocení poměru rizika a prospěšnosti léku. Zvlášť důležité je soustředit se na •

dosud nezaznamenané projevy toxicity

•

zvýšenou frekvenci výskytu známých nežádoucích účinků

•

interakci s jinými léčivy

•

předávkování a jeho léčbu

•

zneužívání léku a možnosti návyku

•

pozitivní či negativní zkušenosti s používáním léku v těhotenství a po dobu kojení

•

projevy při dlouhodobém podávání

•

bezpečnost léku při použití u rizikových skupin populace (staří lidé, děti)

Pokud pro některý z výše uvedených bodů není k dispozici dostatek informací, je potřebné tuto skutečnost uvést. 8. Závěr Uvést, jestli bezpečnost léku odpovídá údajům v souhrnu charakteristických údajů o léku; které údaje nejsou v souladu s předcházejícími informacemi a zkušenostmi a jestli je potřebné přistoupit k jakýmkoliv opatřením (např. změna SmPC a pod.) [32]

Frekvence předkládání zpráv Pokud není v registračním rozhodnutí uvedeno jinak, je držitel rozhodnutí o registraci povinen předkládat PSUR podle data registrace následovně: •

neprodleně na vyžádání

•

po 6 měsících v průběhu prvních 2 let po registraci

•

jednou ročně ve dvou následujících letech

51

•

s prvním prodloužením registrace

•

po pěti letech s každým dalším prodloužením.

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá PSUR do 60 dnů od ukončení období, které pokrývá. [33]

52

2.9 HLÁŠENÍ

NEŽÁDOUCÍCH

ÚČINKŮ

HUMÁNNÍCH

LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ Zdravotničtí pracovníci Lékaři, farmaceuti a jiní odborní zdravotničtí pracovníci v ČR (zejména zdravotní sestry) mají zákonnou povinnost oznámit na SÚKL neprodleně: •

podezření ze závažného nežádoucího účinku

•

podezření z neočekávaného nežádoucího účinku

•

jiné skutečnosti závažné pro zdraví léčených osob související s použitím léčivého přípravku (předávkování, neúčinnost apod.).

Hlásit “neprodleně” znamená hlásit do 15 kalendářních dnů ode dne, kdy se o události zdravotnický pracovník dozvěděl. Aby bylo hlášení možné vyhodnotit, musí obsahovat alespoň minimální údaje a může být provedeno jakoukoliv ověřitelnou formou (poštou, faxem, telefonem, e-mailem, osobně). Držitelé rozhodnutí o registraci Držitel je povinen vést podrobné záznamy o veškerých podezřeních na nežádoucí účinky, které se vyskytly u jeho přípravků kdekoliv na světě a o kterých byl informován, nebo které byly publikovány v odborné literatuře, vydávané především v anglickém jazyce. Kvalifikovaná osoba pro farmakovigilanci (Qualified Person – QP) by měla držiteli zajistit takový systém pro sběr informací, který i aktivně získává informace o nežádoucích účincích, například prostřednictvím aktivních dotazů obchodních zástupců při jejich návštěvách lékařů. Smyslem hlášení podezření nežádoucích účinků je poskytovat nové či závažné informace do farmakovigilančního systému zajišťujícího včasnou identifikaci signálů, které mohou představovat zdravotní riziko pro pacienty, případně mohou znamenat změnu bezpečnostního profilu přípravku. Díky identifikaci těchto rizik může být následně přistoupeno k opatřením pro jejich minimalizaci.

53

Vztah k farmakovigilanci klinického hodnocení léčiv, farmakovigilanci v rámci specifických léčebných programů a použití neregistrovaných léčivých přípravků Při zajišťování farmakovigilance je však nutné vzít v úvahu zákonnou povinnost držitele shromažďovat veškerá podezření na nežádoucí účinky léčiv, které mají vztah k léčivým přípravkům příslušného držitele. Z toho vyplývá, že kvalifikovaná osoba musí zajistit také shromažďování podezření na nežádoucí účinky z klinických hodnocení, ze studií zaměřených na poregistrační sledování bezpečnosti apod. Upřesnění významu definic v oblasti farmakovigilance Nežádoucí příhodou (Adverse Event - AE) se rozumí jakákoli nepříznivá změna zdravotního stavu postihující pacienta nebo subjekt klinického hodnocení, který je příjemcem léčivého přípravku, i když není známo, zda je v příčinném vztahu k léčbě tímto přípravkem. Nežádoucím účinkem léčivého přípravku (Adverse Drug Reaction - ADR) se rozumí nepříznivá a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení či určení diagnózy onemocnění nebo k obnově, úpravě či jinému ovlivnění fyziologických funkcí; v případě klinického hodnocení léčivých přípravků jde o nepříznivou a nezamýšlenou odezvu po podání jakékoli dávky. Nežádoucí účinek je pojem, který implikuje jistou míru kauzality. V klinické praxi tedy jde o nežádoucí příhodu, u které je možno vyslovit podezření na kauzální vztah k určitému léčivému přípravku či více přípravkům, jichž bylo použito v běžných dávkách. (Poznámka - v zaslepeném klinickém hodnocení lze použít pojem nežádoucí účinek až po odslepení případu.) Takto definovaný nežádoucí účinek proto nezahrnuje: •

důsledky významného předávkování (intoxikace),

•

důsledky významného poddávkování (neúčinnost)

54

Z legislativního hlediska sice nejde o nežádoucí účinky, ale pokud jsou tyto skutečnosti významné pro zdraví léčených osob, podléhají povinnosti hlášení zdravotnických pracovníků vůči SÚKL. Závažnou nežádoucí příhodou (Serious Adverse Event - SAE) se rozumí taková nežádoucí příhoda, která má za následek smrt, ohrozí život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, má za následek trvalé či významné poškození zdraví či vznik pracovní neschopnosti, nebo se projeví jako vrozená anomálie či vrozená vada u potomků, a to bez ohledu na použitou dávku léčivého přípravku. Závažným nežádoucím účinkem (Serious Adverse Reaction - SAR) se rozumí takový nežádoucí účinek, který má za následek smrt, ohrozí život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, má za následek trvalé či významné poškození zdraví či vznik pracovní neschopnosti, nebo se projeví jako vrozená anomálie či vrozená vada u potomků. Závažný nežádoucí účinek je definován výčtem svých důsledků či projevů, které se explicitně považují za závažné. V případě, že nežádoucí účinek vede ke vzniku pracovní neschopnosti, či k jinému významnému omezení běžných denních aktivit jedince, je považován za závažný. Pracovní neschopnost se řadí do skupiny “serious incapacity or incapability/disability” – v přiloženém překladu CIOMS formuláře (v příloze č.2) jde o “závažné omezení aktivity”. Pokud však není pracovní neschopnost způsobena pozorovaným nežádoucím účinkem, není důvodem pro jeho klasifikaci jako nežádoucího účinku závažného. Neočekávaným nežádoucím účinkem léčivého přípravku (Unexpected Adverse Drug Reaction) - se rozumí takový nežádoucí účinek, jehož povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s informacemi uvedenými v souhrnu údajů o přípravku u registrovaného léčivého přípravku nebo jsou v rozporu s dostupnými informacemi., například se souborem informací pro zkoušejícího u hodnoceného léčivého přípravku, který není registrován. Oznámení podezření nebo výskytu nežádoucího účinku přípravku osobami, které jsou povinny podat toto oznámení podle zákona, obsahuje zejména: 55

•

údaje o léčené osobě

(Iniciály, datum narození, věk a pohlaví, přičemž postačí sdělení alespoň jednoho z těchto údajů, v žádném případě se neuvádí rodné číslo) •

identifikační údaje oznamovatele

(Jméno, adresa a kvalifikace - lékař, sestra, lékárník apod. Identifikace držitele jako oznamovatele musí být úplná a jednoznačná) •

popis nežádoucího účinku

(Musí být uveden nejméně jeden nežádoucí účinek. Držitel uvádí nežádoucí účinky také v některé ze standardních terminologií, preferenčně MedDRA. Čím podrobněji je nežádoucí účinek popsán, tím lépe.) •

název přípravku či léčivé látky podané léčené osobě, popřípadě další údaje umožňující identifikaci léčiva, podanou dávku a způsob podání

(Uvede se nejméně jeden léčivý přípravek či léčivá látka. Dalšími údaji se rozumí informace umožňující vyhodnocení případu, zejména dávkování, datum nástupu nežádoucího účinku, začátek a konec léčby, jiná současně podávaná léčiva nebo různé doplňky stravy, které obsahují léčivé látky atd. Pokud je pacient léčen více léčivými přípravky a hlásící osoba se domnívá, že existuje příčinná souvislost výskytu nežádoucího účinku s podáváním pouze některého či některých z nich, je třeba to v hlášení zřetelně vyznačit, pokud možno i s odůvodněním. V ostatních případech se považují všechny podávané přípravky za podezřelé stejným dílem. Pokud existuje podezření na interakci, uvede se mezi kterými přípravky, či přípravky a potravou apod.) Pokud hlášení obsahuje osobní údaje pacienta, SÚKL dále nijak tyto údaje nezpracovává. Minimální obsah hlášení vymezuje rozsah poskytovaných informací, na jejichž podkladě je možné zaslané informace považovat z legislativního hlediska za hlášení. Optimální je však s každým hlášením získat co nejvíce relevantních údajů známých k datu hlášení, a proto prosíme o uvedení maxima informací. [34]

56

2.10 TYPY

ŽÁDOSTÍ

O

REGISTRACI

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU Prokázání kvality, bezpečnosti a účinnosti se požaduje u všech humánních léků povolených k uvedení na trh. Způsob jakým může žadatel o registraci uvedené prokázat, se však může lišit na základě různého právního základu žádosti. Typy žádostí jsou: Úplná a samostatná žádost - A complete and independent application / Stand-alone application •

Úplná žádost - complete application

•

Tzv. “literární žádost” - bibliographical application

Žádost s odkazem - An abridged application •

Tzv. “žádost založená na informovaném souhlasu ” - informed consent application

•

První odstavec – tzv. “generická žádost” - first paragraph - so called “generic application”

•

Poslední odstavec - last paragraph

Žádost o fixní kombinaci - An application for a fixed combination

2.10.1 Úplná a samostatná žádost Úplná žádost Tento typ žádosti obsahuje úplný soubor údajů o kvalitě, bezpečnosti a účinnosti léku, včetně preklinických a klinických studií.

57

Tzv. “literární žádost” Literární žádost se předkládá pokud je předmětem registrace lék, jehož účinná látka se nejméně deset roků používá v lékařské praxi a osvědčila se a je potvrzená jeho účinnost a bezpečnost (well established use product).

2.10.2 Žádost s odkazem Lze podat pokud žadatel prokáže, že produkt je generický lék referenčního léku, který je už osm let registrovaný alespoň v jednom členském státě. Generický lék, pro který bylo vydáno rozhodnutí o registraci se neuvede na trh, dokud neuplyne deset let od vydání rozhodnutí o registraci referenčního léku. Různé soli, estery, étery, izomery, směsi izomerů, komplexy anebo deriváty účinné látky se považují za stejnou účinnou látku, pokud se jejich vlastnosti výrazně neliší z hlediska bezpečnosti anebo účinnosti od referenčního léku. V takových případech musí žadatel předložit doplňující informace představující důkaz o bezpečnosti anebo účinnosti různých solí, esterů anebo derivátů schválené účinné látky. Tzv. “žádost založená na informovaném souhlasu ” Tento typ žádosti pro přípravek v zásadě podobný (essentially similar) již registrovanému přípravku, se používá pokud byl vydán souhlas původního držitele rozhodnutí o registraci s využitím jeho dat na podporu žádosti. Předloží se úplná administrativní a farmaceutická data spolu se souhlasem k využití preklinických a klinických dat. Registrovaný přípravek a přípravek, pro který se podává žádost založená na informovaném souhlasu, mohou mít stejného nebo odlišného držitele rozhodnutí o registraci. První odstavec – tzv. “generická žádost” Tato žádost se používá k registraci přípravku, který je v zásadě podobný tzv. referenčnímu přípravku a předkládají se úplná administrativní, farmaceutická a případně klinická data.

58

Poslední odstavec Žádost o registraci přípravku odkazujícího se na tzv. originální přípravek (odlišná léková forma, odlišné terapeutické použití, kvantitativní změna léčivé látky, odlišná cesta podání, odlišná farmakokinetika (vč. odlišné biologické dostupnosti) atd. Předkládají se úplná administrativní a farmaceutická data, příslušná preklinická a klinická data podle Common Technical Document (CTD).

2.10.3 Žádost o fixní kombinaci Nový přípravek obsahující známé léčivé látky, které dosud nebyly použité v kombinaci, tzv. fixní kombinace (fixed combination). U tohoto typu žádostí se předkládají úplná administrativní a úplná farmaceutická, preklinická a klinická data pouze pro kombinaci. [5, 21, 35]

59

2.11 EVROPSKÉ REGISTRAČNÍ PROCEDURY Léčivý přípravek může být uveden na trh v EU, pokud získal rozhodnutí o registraci (MA), které bylo vydáno kompetentní regulační autoritou členského státu EU pro vlastní území (národní rozhodnutí) anebo v souladu s Nařízením č.726/2004 pro celé Společenství (rozhodnutí Společenství). Žádost o registraci je možno v Evropské unii podat pomocí čtyř procedur (centralizovaná procedura, procedura vzájemného uznávání, decentralizovaná procedura a národní procedura). Volba procedury závisí na typu přípravku a marketinkové strategii. Pro centralizovanou proceduru je rozhodnutí o registraci platné pro území celého Společenství a vydává je EMEA, procedurou vzájemného uznávání je rozhodnutí o registraci platné pro území určitého počtu členských států (CMS), decentralizovaná procedura je obdobou MRP a národní procedurou je rozhodnutí o registraci platné pouze v jediném členském státu (MS). Další kapitoly jsou věnovány podrobnějšímu popisu jednotlivých procedur. Jelikož práce je zaměřena zejména na registraci generických přípravků a přípravků, které obsahují dobře známé účinné látky (well established use) je centralizovaná procedura popsána stručněji, protože tato procedura je volena hlavně pro inovativní přípravky. [36]

60

2.11.1 Národní procedura Národní proceduru (National registration – NR) je od 1.ledna 1998 v zemích EU možno používat pouze jako úvodní proceduru pro MRP a pro přípravky, pro které není plánováno podání žádosti o registraci ve více než jednom státu EU. V této kapitole je popsána procedura národní registrace v České republice, která probíhá dle zákona o léčivech č. 79/1997 Sb.

Fáze přípravy na předložení žádosti Nejpozději 60 dnů před podáním žádosti o národní registraci generika žadatel oznámí ústavu záměr předložit žádost a uvede datum předložení žádosti; název, sílu a lékovou formu přípravku; léčivou látku nebo látky v přípravku obsažené; název a registrační číslo referenčního přípravku v ČR; informaci, zda žádost obsahuje kromě doložení zásadní podobnosti další klinické či preklinické údaje (žádosti podle § 24 odst. 7 zákona), a pokud ano, tak jaké a uvede případný zájem o pokračování registrace procedurou vzájemného uznávání s ČR jako referenčním státem.

Fáze kontroly úplnosti žádosti Po podání žádosti ústav posuzuje její úplnost

Fáze primárního hodnocení Do 70 dnů ode dne, kdy byla žádost z formálního hlediska shledána úplnou, regulační autorita zhodnotí předloženou dokumentaci včetně návrhu souhrnu údajů o přípravku, příbalové informace a údajů uváděných na obalu přípravku. Pokud autorita nevyžadovat upřesnění informací či doplnění registrační dokumentace, následuje během 30 dnů vydání rozhodnutí o registraci. V případě vyžádání upřesnění či doplnění je odeslána žadateli výzva k doplnění (List of questions - LoQ, 70. den). Registrační řízení je doručením výzvy ze zákona přerušeno. Přerušení řízení trvá až do požadovaného úplného doplnění žádosti (s limitem 180 dnů).

61

Fáze sekundárního hodnocení Po obdržení odpovědi žadatele na LoQ ústav během 50 dnů odpověď vyhodnotí. Pokud byly dostatečně vyjasněny všechny otázky, resp. připomínky, ústav během 30 dnů vydá rozhodnutí o registraci obrázek č.1. Pokud zbývají významné nezodpovězené otázky, resp. připomínky, je o nich žadatel informován ve lhůtě 50 dnů (List of outstanding issues - LoI, 50. den od obdržení LoQ). Registrační řízení je v tomto případě stále přerušeno. Ústav vyhodnotí LoI a vydá během 30 dnů rozhodnutí o registraci nebo do 15 dnů informuje žadatele emailem o záměru žádost zamítnout s příslušnými důvody. Lhůty pro žadatele jsou doporučeny tak, aby v případě přerušení řízení celková doba přerušení nepřekročila 180 dnů. [37]

Informace o záměru předložit žádost

Odpověď žadatele

Podání žádosti

Odpověď žadatele

30 -90

-30

0 Začátek hodnocení

70

80

50

50

15

LoI

LoQ

Informace o záměru zamítnout žádost

Obrázek 1 Národní procedura

62

Vydání rozhodnutí

30

15

Možnost ústního projednání

2.11.2 Procedura vzájemného uznávání Registrační procedura vzájemného uznávání (Mutual Recognition Procedure - MRP) byla ustavena směrnicí č. 2001/83/EC. Procedura má usnadnit schválení téhož léčivého přípravku ve dvou či více členských státech Evropské unie za stejných podmínek. Žadatel o registraci zvolí státy, které chce do procedury zahrnout. Každý dotčený stát (concerned member state - CMS) pak posuzuje hodnotící zprávu připravenou referenčním státem (reference member state - RMS), na jejímž podkladě uzná rozhodnutí o registraci vydané referenčním státem, pokud nebude mít podezření na riziko veřejného zdraví . Pokud tedy žadatel chce registrovat léčivý přípravek, který už má zaregistrován v jednom státě EU (viz kapitola Národní procedura), v dalších státech EU musí použít proceduru vzájemného uznávání (MRP). Tuto proceduru lze použít vícekrát pro následné žádosti do dalších státu EU. Každá další procedura pro stejný přípravek je považována za novou proceduru a nové dotčené státy (CMS) můžou opět vznést dotazy. [38] Touto procedurou je možno žádosti o registraci podávat od roku 1995. Téhož roku začala pracovat Mutual Recognition Facilitation Group jako neoficiální skupina. V roce 2004 získala oficiální status a byla přejmenována na koordinační skupinu (CMDh).

MRP má následující fáze: •

příprava hodnotící zprávy (assesment report – AR) referenčním státem (90 dnů)

•

validační fáze - dotčené státy (CMS) (14 dnů)

•

schvalování dotčenými státy (90 dnů)

•

národní fáze MRP – vydání národních rozhodnutí o registraci (30 dnů)

63

Během 90 dnů od obdržení žádosti RMS poskytne hodnotící zprávu (assesment report – AR) spolu se schváleným souhrnem údajů o přípravku (SmPC), příbalovou informací (PIL) a údaji uváděnými na obalu přípravku dotčeným státům a držiteli registrace. Veškerá komunikace mezi žadatel o registraci a dotčenými státy je vedená přes referenční stát. V případě, že CMS vyžaduje upřesnění či doplnění je odešle žadateli výzvu k doplnění (List of questions) a to nejpozději do dne 50 90denní procedury. Výzva je zasílána ve formě dopisu (elektronicky) referenčnímu státu, který jej předá žadateli. V rámci odpovědi na výzvu musí žadatel zaslat požadované informace a dokumentaci. Žadateli, ale není dovoleno doplnit nové studie a informace během procedury a musí odpovědět na výzvu do dne 60. V den 75 můžou dotčené státy poslat zbývající připomínky (nemůžou být vzneseny nové připomínky, ale pouze připomínky týkající se odpovědi k dnu 50). Všechny dotčené státy musí vydat finální stanovisko do dne 85. Procedura je ukončena dnem 90 a dotčené státy oznámí konečné stanovisko referenčnímu státu a žadateli. Pokud je stanovisko pozitivní, státy do 30 dnů od ukončení procedury vydají národní registrační výměry. Pokud se nedohodnou, další jednání o neshodách je vedeno koordinační skupinou (CMD – Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures), jedná se o tzv. referral proceduru. Pokud během dalších 60 dnů dojde k dohodě, referenční stát ukončí proceduru. Pokud dohoda není uzavřena, procedura přechází do arbitrážního řízení, které je vedeno komisí (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) Evropské lékové agentury (European Medicines Agency - EMEA).

64

Tabulka 2 Harmonogram procedury vzájemného uznávání Cca 90 dnů před předložením doku- Žadatel požádá RMS o hodnotící zprámentace dotčeným státům (CMS)

vu

Den -14

Žadatel zašle všem CMS dokumentaci k přípravku a RMS hodnotící zprávu

Den 0

RMS zahájí proceduru

Den 50

CMS zašlou své připomínky (List of Questions)

Den 60

Žadatel zašle odpovědi na připomínky všem CMS a RMS

Do dne 68

RMS zašle své hodnocení připomínek všem CMS

Den 75

CMS zašlou zbývající připomínky

Den 85

CMS zašlou zbývající připomínky

Den 90

CMS vydají konečné rozhodnutí a procedura je ukončena: a) pozitivně: RMS uzavře proceduru b) negativně: RMS předá důvody neshody do 7 dnů koordinační skupině (CMD)

Den 150

Na úrovní CMD: a) dojde k dohodě: RMS uzavře proceduru b) stanovisko stále negativní: procedura přechází do arbitrážního řízení

5 dnů od ukončení procedury

Žadatel zašle překlady (SmPC, příbalové informace a údajů uváděných na obalu přípravku) do národních jazyků všem CMS a RMS

65

30 dnů od ukončení procedury

CMS vydají národní rozhodnutí o registraci

66

2.11.3 Decentralizovaná procedura

Decentralizovaní procedura (Decentralised Procedure – DCP) je obdobou procedury vzájemného uznávání (MRP), ale je použitelná pouze pro přípravky dosud neschválené v EU. Procedura byla zavedena v listopadu roku 2005. Principy procedury vzájemného uznávání zůstávají nezměněny, avšak podání žádosti a identické dokumentace je v RMS a ve všech CMS ve stejnou dobu.

Decentralizovaná procedura má následující fáze: •

validační fáze

•

hodnocení I

•

hodnocení II

•

diskuze na úrovni koordinační skupiny (pokud je potřeba)

•

národní fáze – vydání národních rozhodnutí o registraci

Tabulka 3 Harmonogram decentralizované procedury Před začátkem procedury Před dnem -14

Konzultace žadatele s RMS

Den –14

Předložení dokumentace RMS a všem CMS Validační fáze žádosti

Hodnocení I Den 0

RMS zahájí proceduru

Den 70

RMS pošle předběžnou hodnotící zprávu (PAR), včetně návrhů SmPC, příbalové-

67

ho letáku (PIL) a obalového materiálu všem CMS Do dne 100

CMS zašlou své připomínky RMS

Do dne 105

Konzultace mezi RMS a CMS a žadatelem. Pokud se nedohodnou, RMS přeruší (tzv.clock stop) proceduru, aby umožnil žadateli odpovědět na připomínky a doplnit dokumentaci.

Přerušení (Clock-stop)

Žadatel zašle odpověď na připomínky do 3 měsíců

Den 106

Pokud žadatel zašle platnou odpověď na připomínky, RMS opět zahájí proceduru

Den 106 – 120

RMS připraví návrh hodnotící zprávy (DAR), včetně návrhů SmPC, příbalového letáku (PIL) a obalového materiálu a pošle CMS

Den 120

Pokud se CMS dohodnou RMS uzavře proceduru a CMS do 30 dnů vydají národní rozhodnutí o registraci

Hodnocení II Den 120 (Den 0)

Pokud se CMS nedohodnou RMS připraví návrh hodnotící zprávy (DAR), včetně návrhů SmPC, příbalového letáku (PIL) a obalového materiálu a pošle CMS

Den 145 (Den 25)

CMS zašlou konečné připomínky RMS

Den 150 (Den 30)

Pokud se CMS dohodnou RMS uzavře proceduru a CMS do 30 dnů vydají ná-

68

rodní rozhodnutí o registraci Do 180 (den 60)

Pokud se CMS nedohodnou ani do dne 150, RMS diskutuje nevyřešené otázky s žadatelem a připraví zprávu pro koordinační skupinu

Den 210 (Den 90)

Ukončení procedury, kdy CMS schválí hodnotící zprávu, SmPC, příbalovou informaci a texty na obal nebo nevyřešené otázky jsou předány koordinační skupině

Den 270

Konečné rozhodnutí koordinační skupiny, pokud přetrvávají nevyřešené otázky procedura přechází do arbitrážního řízení

Národní fáze Den 110/ 125/ 155/ 215/ 275

Žadatel zašle překlady (SmPC, letáků a textů na obal) do národních jazyků všem CMS a RMS

Den 135/ 150/ 180/ 240/300

CMS vydají národní rozhodnutí o registraci

69

2.11.4 Centralizovaná procedura Centralizovanou procedurou (Centralised Procedure - CP) se povinně registrují tři skupiny přípravků: •

Biotechnologické (vyvinuté rekombinantní DNA technologií, kontrolovanou expresí genů kódujících biologicky aktivní proteiny u prokaryont a eukaryont, včetně transformovaných savčích buněk, metodami hybridomu a monoklonálních protilátek).

•

Přípravky obsahující novou účinnou látku, která nebyla registrována v ES a která má některou z následujících indikací: syndrom získané imunodeficience, nádorové onemocnění, neurodegenerativní onemocnění, diabetes, autoimunitní onemocnění a další poruchy imunity, virová onemocnění.

Přípravky se statutem léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (orphan medicinal products).

Žádosti o registraci se podávají přímo Evropské lékové agentuře (European Medicines Evaluation Agency - EMEA). V příznivém případě obdrží žadatel o registraci Evropský registrační výměr (European Marketing Authorisation), který je platný pro území celého Společenství. [39-41]

70

2.12 ZMĚNY REGISTRACE Za změnu registrace se považuje jakákoli změna obsahu dokumentace oproti jejímu stavu v okamžiku vydání rozhodnutí o registraci nebo schválení poslední změny registrace. Držitel rozhodnutí o registraci je povinen před provedením každé změny, která by znamenala změnu registrace, požádat příslušný úřad o její schválení. Typ žádosti o změnu se řídí typem registrace přípravku. Podle typu procedury rozlišujeme tedy změny národní, vzájemného uznávání a centralizované. Další dělení změn je podle typu změny na změny typu I (malé změny – minor variation), které se ještě dělí na IA a IB a změny typu II (velké změny - major variation). Změny I jsou dále ještě klasifikovány do 47 kategorií a mezi změny typu II patří všechny změny registrace, které nelze zařadit mezi změny typu I, vyjmenované v tabulkách v příloze č.5. V rámci jedné žádosti/ohlášení lze předložit jen jednu změnu registrace přípravku, s výjimkou případů, kdy jsou touto změnou bezprostředně vyvolány další změny, tzv. změny navazující (consequential change). Navazující změny jsou takové, které jsou nevyhnutelným a přímým důsledkem hlavní změny. Pouze v takových případech lze uvést více změn na témže formuláři. Navazující změnou k ohlášení změny typu IA může být pouze další ohlášení změny typu IA, navazující změnou k ohlášení změny typu IB může být buď další ohlášení změny typu IB nebo ohlášení změny typu IA. Jakékoliv jiné navazující změny tedy nebudou akceptovány. Změny, ke kterým pouze dochází ve stejnou dobu, ale s hlavní změnou přímo nesouvisejí, jsou změny paralelní a je nutné pro ně předložit oddělené žádosti. Podle platných právních předpisů má být ke každé žádosti předložena příslušná dokumentace. Optimální je předložení pouze těch částí dokumentace, které se dané změny přímo týkají. Tabulka s požadavky na dokumentaci pro jednotlivé změny je přiložena v příloze spolu s příkladem žádosti o změnu. S žádostí o změnu typu II v Modulu 3 je nutné vždy předložit dodatek k Modulu 2 (Quality Overall Summary), který zhodnotí danou změnu. [42 - 44]

71

Tabulka 4 Kategorie změn Typ změny

Doba schvalování

IA (tzv. ”tell and do“ - oznamovací)

14 dnů

IB (tzv. “tell and wait“ - ohlašovací)

30 dnů

II

30/60/90 dnů

MRP změny Pro přípravky, které byly zaregistrovány procedurou vzájemného uznávání je opět nutné podat změny touto procedurou. Tyto změny mají opět přesný harmonogram. Harmonogram je určen RMS.

Změny typu IA Žádost a dokumentace se podává simultánně do všech států Evropské unie, kde bylo vydáno rozhodnutí o registraci (MA) v návaznosti na proceduru vzájemného uznávání. Lze podat spolu s žádostmi navazujícími typu IA.

Tabulka 5 Harmonogram změny typu IA Den 0

Zahájení v RMS

Den 5

RMS informuje CMS o zahájení procedury změny

Den 14

RMS odešle oznámení o platnosti změny („notification on validity/invalidity“) držiteli registrace a CMS

72

Změny typu IB Žádost a dokumentace se podává simultánně do všech států Evropské unie, kde bylo vydáno rozhodnutí o registraci (MA) v návaznosti na proceduru vzájemného uznávání. Lze podat spolu s žádostmi navazujícími typu IA a IB. Tabulka 6 Harmonogram změny typu IB Den –14

Předložení žádosti do všech CMS a RMS

Den 0

Zahájení v RMS

Den 20

Případné námitky z CMS

Den 30

Pokud držitel registrace neobdrží námitky považuje změnu za schválenou a provede změnu; RMS informuje CMS

Držitel registrace obdrží námitky

Přerušení na 30 dnů

Nový Den 0 + 30 dnů Další přerušení procedury již není možné

Změny typu II (30/60/90denní procedura) Žádost a dokumentace se podává simultánně do všech států Evropské unie, kde bylo vydáno rozhodnutí o registraci (MA) v návaznosti na proceduru vzájemného uznávání. MRP procedura pro změnu II je běžně 60 dnů, ale je i zkrácená 30denní procedura pro bezpečnostní záležitosti a prodloužená 90denní procedura pro změny v indikaci.

Tabulka 7 Harmonogram změny typu II Den –14

Předložení žádosti do všech CMS a RMS

73

Den 0

Zahájení v RMS

Den 15/40/70

RMS vypracuje předběžnou hodnotící zprávu (AR) a zašle do CMS

Den 20/55/85

Případné námitky z CMS

Den 21/59/89

RMS žádá držitele registrace (MAH) o doplňující informace*

Den 30/60/90

Konec procedury, RMS dokončí AR a vydá rozhodnutí

*Přerušení procedury na doplnění je maximálně na 20/120/150 dní – 10/60/90 MAH + 10/60 RMS) Den 85/115

Potvrzení rozhodnutí z CMS

Den 90/120

RMS vydá rozhodnutí a informuje MAH a CMS

V případě zamítnutí – MAH má možnost se do 10 dnů odvolat (arbitráž u CHMP)

74

2.13 PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Registrace léčivého přípravku je platná po dobu 5 let. Držitel registračního rozhodnutí musí nejméně 6 měsíců před uplynutím platnosti registrace podat žádost o prodloužení příslušné regulační autoritě, která přehodnotí poměr rizika a prospěšnosti pro daný přípravek. Po jednom prodloužení je registrace platná po neomezenou dobu, pokud agentura předloží a obhájí důvody z hlediska farmakovigilance, může požadovat ještě jedno prodloužení po 5 letech. Pokud léčivý přípravek není uveden na trh do 3 let po získání registrace je mu ukončena platnost. K žádosti o prodloužení musí držitel registrace předložit konsolidovanou dokumentaci k léčivému přípravku (musí zapracovat všechny změny, které byly předloženy) obsahující následující dokumenty [45]:

Modulu 1: 1.0 Cover letter – průvodní dopis 1.1 Comprehensive Table of Contents Obsah celé dokumentace předkládané k prodloužení registrace.

Application Form Formulář žádosti a následující přílohy žádosti: •

seznam všech přípravků, pro které je prodloužení předkládáno (různé druhy a velikosti balení)

•

informace o kvalifikovaných osobách a jejich CV (farmakovigilanci, kontrole kvality)

•

seznam států, v kterých je přípravek na trhu

•

seznam všech předložených a schválených změn (IA, IB, II) od vydání registrace nebo od posledního prodloužení

75

•

Certifikát Správné výrobní praxe (ne starší než 3 roky pro všechna místa výroby přípravku)

1.3 Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet 1.3.1 Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet 1.4 Information about the Experts 1.4.1 Information about the Expert – Quality 1.4.2 Information about the Expert – Nonclinical 1.4.3 Information about the Expert – Clinical

Modul 2 2.3 Quality Overall Summary K žádosti o prodloužení se předkládá pouze prohlášení experta. Prohlášením expert potvrzuje, že všechny změny týkající se kvality přípravku byly oznámeny a že produkt splňuje všechny aktuální požadavky na kvalitu

2.5 Clinical Overview Prohlášení klinického experta by mělo zahrnovat výčet aktuálních rizik a prospěchu na základě periodického rozboru bezpečnosti léku (PSUR).

Modul 5 5.3.6 Reports of Postmarketing Experience 5.3.6.1 Periodic Safety Update Report Periodický rozbor bezpečnosti léku (PSUR) spolu s rozbory dříve předloženými musí pokrýt dobu 4 let a 4 měsíců od vydání rozhodnutí o registraci nebo posledního prodloužení.

76

2.14 PATENTOVÁ OCHRANA LÉČIV V ČESKÉ REPUBLICE Do roku 1991 vylučoval zákon o objevech, vynálezech, zlepšovacích návrzích a průmyslových vzorech č. 84/1972 Sb. přímou patentovou ochranu léčiv – umožňoval pouze ochranu na základě autorských osvědčení nebo nepřímo prostřednictvím patentů „na způsob“. Přijetím tzv. „patentového zákona“ č. 527/1990 Sb. (resp. zákona o vynálezech, průmyslových vzorech a zlepšovacích návrzích) zavedla ČR jako první ze zemí střední Evropy látkové patenty (patent na konkrétní léčivou látku v léku a její účinky) a procesní patenty (patentování výroby) jako způsob průmyslově právní ochrany léčiv na úrovni zemí EU. Od oznámení o udělení patentu ve Věstníku trvá patentová ochrana 20 let a poskytuje vlastníkovi patentu výlučné právo patentovaný vynález využívat, poskytnout k využití třetí osobě nebo jej na třetí osobu převést. Bez souhlasu majitele patentu (§ 13) nesmí nikdo předmět patentu nabízet, uvádět na trh, používat nebo k tomuto účelu dovážet či skladovat. Novelizace patentového zákona v roce 2000 (zákon č. 116/2000 Sb.) harmonizovala české patentové právo s právem EU. Zavedla pojem nucené licence (§ 20) řešící případy bezdůvodného nevyužívání patentu jeho majitelem, dále konkretizovala případy, kdy práva majitele patentu nejsou porušena (§ 18) – např. individuální přípravou léku v lékárnách na základě lékařského předpisu nebo činností prováděnou pro neobchodní či experimentální účely (pokud je cílem zkoušek technické zdokonalení). Novela patentového zákona definuje specifickou dodatečnou ochranu pro vlastníky farmaceutických patentů, reflektující mimořádnou časovou náročnost výzkumu a vývoje nových léčiv, možnost získání dodatkového ochranného osvědčení (Supplementary Protection Certificate - SPC) prodlužujícího patentovou ochranu daného léku až o pět let – v závislosti na době mezi podáním přihlášky základního patentu a dnem první registrace přípravku v EU. [46]

Uzákoněna je také šestiletá ochrana dat vzniklých v průběhu preklinických a klinických studií (dokumentujících kvalitu, účinnost a bezpečnost léčiva) předklá-

77

daných v rámci registračního řízení. Ochrana údajů, kterou je stát povinen zajistit pro výsledky zkoušek vlastněné tvůrcem originálního léku, je spolu s patentovou ochranou nejdůležitějším právem k duševnímu vlastnictví. Jde však o dvě odlišné formy ochrany, které jsou na sobě nezávislé a žádným podstatným způsobem spolu nesouvisí. [47, 48]

78

2.15 EXKLUZIVITA DAT Exkluzivita dat zaručuje originálním lékům ochranu tím, že znemožňuje registračním autoritám přijmout registraci generického léku v době platnosti exklusivity. Exkluzivita dat byla zavedena v roce 1987, aby se tím kompenzovala nedostatečná patentová ochrana v některých státech. Exkluzivita dat není ochrana dat. I poté co období exkluzivity dat, vyprší dokumentace originálního léku zůstává chráněna autorským právem (copyright) a dalšími zákonnými popatřeními. Exkluzivita dat pouze prodlužuje pro společnost, která vyrobila originální lék monopol na trhu, tím že nepovoluje lékovým agenturám posuzovat žádost o registraci generického léku. Podle směrnice 2001/83/EC, evropské zákony zaručují exkluzivitu dat pro originální přípravek 6 nebo 10 let. Dle nové evropské legislativy z roku 2004 byla zavedena harmonizovaná evropská 8letá doba exkluzivity dat s dodatečným dvouletým obdobím. O registraci generického ekvivalentu lze požádat po uplynutí 8 let od registrace originálního léku a na trh lze generický lék uvést až po 2 dalších letech. Mimo to lze za prokázanou novou klinickou indikaci léku získat ještě jeden další rok exklusivity. Exkluzivita je tedy určena formulkou 8 + 2 + 1. Tato doba exkluzitity dat platí pro originální přípravky zaregistrované od roku 2005. První generika k těmto originálním přípravkům nemůžou být na trhu dříve než v roce 2013. [49]

79

Exkluzivita dat

Exkluzivita trhu

8 let

Schválení registrace referenčního produktu

2 roky

Podání žádosti o registraci pro generický produkt

Generikum je uvedeno na trh (pokud není další patent pro originál)

Vzorec pro exkluzivitu dat pro všechny registrační procedury: 8 + 2 + (1)

Obrázek 2 Exkluzivita dat

80

(1 rok)

2.16 REGISTRAČNÍ AUTORITY 2.16.1 Státní ústav pro kontrolu léčiv Poslání ústavu Posláním ústavu je v zájmu ochrany zdraví občanů zajistit, aby v České republice byla dostupná pouze farmaceuticky jakostní, účinná a bezpečná humánní léčiva, a podílet se na tom, aby v České republice byly používány pouze bezpečné a funkční zdravotnické prostředky.

Historie ústavu Historie Státního ústavu pro kontrolu léčiv se pojí se začátky formování Československa jako samostatného státu. Bezprostředním předchůdcem Státního ústavu pro kontrolu léčiv byl "Ústav pro zkoumání léčiv", který byl ustaven již roku 1918. Laboratoře tohoto ústavu byly rozmístěny na několika pracovištích Karlovy University v Praze. Roku 1931 byly laboratoře ústavu soustředěny ve Státním zdravotním ústavu, v jehož areálu je hlavní budova ústavu umístěna dodnes. Dnešní název ústav obdržel roku 1952, kdy byl zcela vyčleněn z organizační struktury Státního zdravotního ústavu. Při této příležitosti byla činnost ústavu rozšířena i o kontrolu "zdravotních potřeb, zejména léčebných a diagnostických pomůcek a desinfekčních nebo jiných prostředků". Roku 1969 byla všechna pracoviště ústavu soustředěna v nové budově. Roku 1992 byly k ústavu přičleněny tzv. "laboratoře pro kontrolu léčiv", zaměřené na kontrolu provozu lékáren, kontrolu zacházení s léčivými přípravky dodávanými do zdravotnických zařízení a kontrolu kvality surovin dodávaných do lékáren distributory. Tyto laboratoře byly dříve součástí Lékárenské služby a působily regionálně v rámci tehdejších Krajských ústavů národního zdraví. V roce 1992 ústav spolu s pracovištěm posuzujícím přístrojovou zdravotnickou techniku používanou ve zdravotnictví převzal i agendu schvalování zdravotnických přístrojů. V roce 1997 došlo rozhodnutím ministra zdravotnictví k rozšíření této agendy na veškerou schvalovací činnost vztahující se ke všem typům zdravotnických prostředků. Rozsah činností ústavu v oblasti 81

léčiv byl v roce 1997 upřesněn zákonem č. 79/1997 Sb., o léčivech. K dalším úpravám dochází průběžnou novelizací tohoto zákona. V oblasti zdravotnických prostředků byl rozsah činností ústavu upraven zejména zákonem č. 123/2000 Sb. o zdravotnických prostředcích.

Současné postavení a činnost ústavu Státní ústav pro kontrolu léčiv je správním úřadem ustaveným zákonem č. 79/1997 Sb. Je rozpočtovou organizací přímo řízenou Ministerstvem zdravotnictví. Ředitele ústavu jmenuje a odvolává ministr zdravotnictví, který rovněž schvaluje statut ústavu. Sídlo ústavu je v Praze. Součástí ústavu je i osm regionálních oddělení kontroly léčiv umístěných v Brně, Českých Budějovicích, Děčíně, Hradci Králové, Olomouci, Ostravě, Plzni a v Praze. Posláním ústavu je v zájmu ochrany zdraví občanů zajistit, aby v ČR byla dostupná pouze farmaceuticky jakostní, účinná a bezpečná humánní léčiva, podílet se na tom, aby v ČR byly používány pouze bezpečné a funkční zdravotnické prostředky, a to vždy doprovázené věrohodnými odpovídajícími informacemi. Dále přispívat k tomu, aby léčiva i zdravotnické prostředky byly racionálně používány, popřípadě odpovědně a eticky klinicky hodnoceny. Prostřednictvím regulačních postupů nesmějí vznikat zbytečné překážky v dostupnosti léčiv a zdravotnických

prostředků

a

při

zavádění

nových

léčebných

postupů.

Ústav je institucí zajišťující v České republice následující činnosti: Státní dozor nad vlastnostmi humánních léčiv ve všech oblastech, kde se s nimi zachází. Činnost ústavu se vztahuje k sledování jakosti, účinnosti a bezpečnosti léčiv, včetně je provázejících informací, a to ve všech fázích jejich vývoje a používání. Pro tyto účely využívá ústav předběžných ohlašovacích, povolovacích a registračních postupů, inspekčních šetření, laboratorní kontroly, sledování používání léčiv v praxi, provádí dozor nad reklamou léčiv a shromažďuje příslušné informace. Ústav je oprávněn zasahovat v případě ohrožení zdraví, uplatňovat sankce a vyžadovat potřebné doklady. Do agendy ústavu nespadá dozor nad za-

82

cházením s omamnými a psychotropními látkami a otázky související s regulací cen léčivých přípravků či jejich úhrad. V oblasti zdravotnických prostředků zajišťuje ústav kontroly u poskytovatelů zdravotní péče, šetření nežádoucí příhod a kontroly klinického hodnocení. Pro oblasti vztahující se k jeho činnosti i dostatečnou informovanost terénu. Působnost ústavu v oblasti regulace léčiv a zdravotnických prostředků je definována právními předpisy a mezinárodními dohodami, a to zejména: Zákon č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů a jeho prováděcí předpisy Zákon č. 123/2000 Sb., o zdravotnických prostředcích, ve znění pozdějších předpisů a jeho prováděcí předpisy Zákon č. 477/2001 Sb. o obalech a o změně některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů Zákon č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy a o změně zákona č. 468/1991 Sb., o provozování rozhlasového a televizního vysílání, ve znění pozdějších předpisů Zákon č. 153/2000 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a produkty a o změně některých souvisejících zákonů Zákon č. 167/1998 Sb., o návykových látkách, ve znění pozdějších předpisů Zákon č. 160/1992 Sb., o zdravotní péči v nestátních zdravotnických zařízeních, ve znění pozdějších předpisů Sdělení č. 56/2001 Sb. m. s. o sjednání Protokolu k Evropské dohodě zakládající přidružení mezi Českou republikou na jedné straně a Evropskými společenstvími a jejich členskými státy na straně druhé o posuzování shody a akceptaci průmyslových výrobků (PECA) Právní předpisy související s činností ústavu jako správního úřadu: Zákon č. 106/1999 Sb., o svobodném přístupu k informacím, ve znění pozdějších předpisů

83

Zákon č. 82/1998 Sb., o odpovědnosti za škodu způsobenou při výkonu veřejné moci rozhodnutím nebo nesprávným úředním postupem, ve znění zákona č. 120/2001 Sb. Zákon č. 368/1992 Sb., o správních poplatcích, ve znění pozdějších předpisů Zákon č. 552/1991 Sb., o státní kontrole, ve znění pozdějších předpisů Zákon č. 200/1990 Sb., o přestupcích, ve znění pozdějších předpisů Zákon č. 71/1967 Sb., o správním řízení (správní řád), ve znění pozdějších předpisů.[50]

84

2.16.2 Evropská agentura pro léčiva Evropská agentura pro léčiva (European Medicines Agency - EMEA) přispívá zajištěním bezpečnosti, účinnosti a vysoké kvality humánních a veterinárních léčiv k ochraně zdraví veřejnosti a zvířat. Díky spojení vědeckých zdrojů 27 členských států EU v síti více než 40 vnitrostátních příslušných orgánů EMEA koordinuje hodnocení a dohled nad léčivy v celé Evropské unii. Agentura EMEA zahájila svou činnost v roce 1995, kdy byl zaveden evropský systém povolování léčivých přípravků poskytující centralizovanou proceduru a proceduru vzájemného uznávání. Agentura EMEA hraje roli v obou, ale přednostně je zapojena v centralizované proceduře. V případech, na které se vztahuje centralizovaná procedura, společnosti předkládají agentuře EMEA pouze jednu žádost o povolení uvedení léku na trh. Na základě této žádosti Výbor pro léčivé přípravky humánní medicíny (CHMP) nebo Výbor pro léčivé přípravky veterinární medicíny (CVMP) provede jediné vyhodnocení. V případě, že příslušný výbor dojde k závěru, že kvalita, bezpečnost a účinnost léčivého přípravku jsou dostatečně ověřeny, přijme kladné stanovisko, a zašle jej Komisi, která jej převede na jednotné rozhodnutí o registraci platné pro celou Evropskou unii. V roce 2001 byl založen Výbor pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění (COMP), který se zabývá přezkoumáváním žádostí od osob nebo společností, které mají v úmyslu vyvíjet léčiva proti vzácným chorobám (tzv. „orphan drugs“). [51]

85

2.17 STATISTIKA 2.17.1 Registrace v České republice V tabulce č.8 je uveden přehled žádostí ukončených Státních ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) České republiky v letech 1994 až 2006. V roce 1999 je počet ukončených registrací rekordně vysoký. Dle Výroční zprávy SÚKL je zvýšený počet zpracovaných žádostí také z důvodu zapojení více útvarů SÚKL do řešení registrační agendy a akceptováním odborného posouzení Výborem pro hromadně vyráběné léčivé přípravky v EU registrované centralizovanou procedurou. V roce 2000 byly registrace ovlivněny novelou zákona č. 97/1997 Sb. (zákon č. 149/2000 Sb.) a vyhláškou o registraci č. 473/2000 Sb., kdy změny typu I jsou řešeny tzv. ohlašovacím 30denním režimem. Dle výroční zprávy SÚKL důvodem pro nízký počet nových registrací v roce 2002 bylo upřednostňování řešení změn v registraci, aby pokud možno nedocházelo k obtížím s dostupností dotčených přípravků pacientům. Situace v letech 2003, 2004 a 2005 souvisí se vstupem České republiky do Evropské unie a změnou regulačního prostředí, kdy se bylo potřeba na nové podmínky připravit a přizpůsobit se jim. Zejména v roce 2004 probíhalo přehodnocování dříve registrovaných přípravků. V roce 2005 bylo podáno 513 žádostí o registraci procedurou vzájemného uznávání (MRP) s Českou republikou jako zúčastněným státem (CMS) a koncem roku bylo zahájeno prvních 30 procedur MRP, v nichž byla Česká republika referenčním státem (RMS). V roce 2006 žádosti o registraci procedurou vzájemného uznávání (MRP) představovaly významný podíl žádostí o novou registraci a bylo ukončeno 25 procedur kde byla Česká republika referenčním státem. [7-19]

86

Tabulka 8 Přehled ukončených registrací v České republice

Nová

Prodloužení Změna Změna Změna Zrušení

registrace registrace

typu I

typu II registrace

1994

524

191

637

-

-

9

1995

497

381

847

-

-

9

1996

350

38

412

-

-

97

1997

657

369

768

-

-

178

1998

350

*

*

-

-

*

1999

886

*

*

-

-

*

2000

630

455

-

1631

448

40

2001

408

368

-

932

672

50

2002

343

294

-

3525

865

127

2003

393

193

-

3453

932

334

2004

242

424

-

6324

1237

769

2005

689

222

-

5548

1215

116

2006

501

363

-

5610

1502

*

* Data nejsou k dispozici - Změny na typ I a II byly rozděleny v roce 2000

87

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0 1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

Rok

Graf 1 Přehled ukončených registrací v České republice

88

2005

2006

2.17.2 Procedura vzájemného uznávání Od roku 1995 je možné pro registraci léčivých přípravků v Evropské unii použít proceduru vzájemného uznávání. V tabulce č.9 je uveden počet uzavřených žádostí podaných procedurou vzájemného uznávání (MRP), počet změn typu I a II. V roce 2006 byly ukončeny také žádosti o registraci podané decentralizovanou procedurou (DCP). [52]

Tabulka 9 MRP registrace MRP

DCP

Změna

Změna

typu I

typu IA

Změna

Změna

typu IB

typu II

1995

10

-

16

-

-

17

1996

84

-

49

-

-

73

1997

146

-

101

-

-

163

1998

182

-

339

-

-

222

1999

228

-

671

-

-

301

2000

306

-

1007

-

-

320

2001

443

-

1487

-

-

474

2002

420

-

2104

-

-

527

2003

529

-

2473

230

94

754

2004

760

-

43

3240

1998

1083

2005

954

-

-

4044

1944

1509

2006

535

57

-

4524

2209

1916

89

1000

900

800

Počet ukončených MRP

700

600

500

400

300

200

100

0 1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

Rok

Graf 2 Přehled ukončených procedur vzájemného uznávání

90

2006

3 ZÁVĚR Registrace léčivých přípravků je jedním z nástrojů regulace a kontroly ve farmaceutickém průmyslu. Cílem je zajistit, že pacient dostane lék, který je kvalitní, účinný a bezpečný. Registrace sice nezaručuje absolutní bezpečnost léčivého přípravku, ale poskytuje plnou záruku, že přípravek byl vyvinut, vyroben a prověřen na úrovni odpovídající současnému vědeckému mezinárodně uznatelnému standardu. Předložená práce postihuje hlavní aspekty registrace léčivých přípravků, zejména z pohledu generických léčiv a evropské legislativy. Informace pro odborníky pracující v oblasti registrace léčiv jsou pravidelně aktualizovány na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv a Evropské lékové agentury. Proto jsem se rozhodla toto téma zpracovat souhrnným a uceleným způsobem a vytvořit tak jednoduše dostupný studijní materiál pro odbornou veřejnost a studenty, kteří se s touto problematikou setkávají poprvé.

91

4 POUŽITÁ LITERATURA [1]

Pullmann E., Registrace hromadně vyráběných léčivých přípravků, Farm. obzor –XL (1971), 433 - 435

[2]

Zákon č.20/1966 Sb.o péči o zdraví lidu

[3]

Vyhláška č.81/1969 Sb. o registraci hromadně vyráběných léčivých přípravků

[4]

http://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/3141_2829.html, (květen 2007)

[5]

Zákon č.79/1997 Sb.o léčivech

[6]

Vyhláška č.473/2000 Sb. o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku

[7]

Výroční zpráva SÚKL 1994

[8]

Výroční zpráva SÚKL 1995

[9]

Výroční zpráva SÚKL 1996

[10]

Výroční zpráva SÚKL 1997

[11]

Výroční zpráva SÚKL 1998

[12]

Výroční zpráva SÚKL 1999

[13]

Výroční zpráva SÚKL 2000

[14]

Výroční zpráva SÚKL 2001

[15]

Výroční zpráva SÚKL 2002

[16]

Výroční zpráva SÚKL 2003

[17]

Výroční zpráva SÚKL 2004

[18]

Výroční zpráva SÚKL 2005

92

[19]

Výroční zpráva SÚKL 2006

[20]

http://www. EudraLex, Volume 2B, Notice to Applicants, Medicinal products for human use, Presentation and format of the dossier, Common Technical Document (CTD), Edition June 2006

[21]

winthrop.cz/genericke-leky.html (11.8.2006)

[22]

EudraLex, Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use

[23]

EudraLex, Directive 2003/63/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use, CTD format

[24]

SÚKL REG-79 Základní dokument o léčivé látce (Active Substance Master File) (platnost od 1.11.2004)

[25]

SÚKL REG-83 Požadavky na stabilitní studie v registrační dokumentaci (platnost od 1.9.2005)

[26]

SÚKL REG-74 Souhrn údajů o přípravku (platnost od 1.3.2004)

[27]

EudraLex, Volume 2C – Regulatory Guidelines - Guideline on Summary of Product Characteristics“, (October 2005)

[28]

EudraLex, Volume 2C - Regulatory Guidelines - Guidance concerning consultation with target patient groups for the package leaflet (May 2006)

[29]

Guideline on Active Substance Master File Procedure EMEA (31.8.2004)

[30]

Perlík F.,Klinická farmakologie v praxi, Triton (1999), 29 - 32

[31]

EudraLex, Volume 9A – Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use (April 2007)

[32]

Štátný ústav pre kontrolu liečiv, www.sukl.sk, PSUR (listopad 2006)

93

[33]

SÚKL PHV-2 Příprava a předkládání periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnost (platnost od 1.2.2004)

[34]

SÚKL PHV-1 Hlášení nežádoucích účinků humánních léčivých přípravků (platnost od 1. 2. 2004)

[35]

Eudralex, Volume 2B, Module 1: Administrative information, Application form (February 2007)

[36]

EudraLex, Volume 2A - Procedures for marketing authorisation, Chapter 1 - Marketing Authorisation (updated version - November 2005)

[37]

SÚKL REG-82 Upřesnění postupu národní registrace generických léčivých přípravků (platnost od 1. 8. 2005)

[38]

EudraLex, Volume 2A - Procedures for marketing authorisation, Chapter 2 - Mutual Recognition (February 2007)

[39]

EudraLex, Volume 2A - Chapter 4 - Centralised Procedure (updated version - April 2006)

[40]

Regulation No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency

[41]

Regulation (EC) No 141/2000 on orphan medicinal products

[42]

SÚKL REG-76 Změny registrace (platnost od 11.5.2004)

[43]

EudraLex, Volume 2A - Procedures for marketing authorisation, Chapter 5 - Variations (updated version - February 2004)

[44]

EudraLex, Volume 2C - Regulatory Guidelines - Guideline on Dossier requirements for Type IA and Type IB Notifications Revision 1 (July 2006)

[45]

EudraLex, Volume 2C – Regulatory guidelines - Guideline on the processing of renewals in the mutual recognition provedure (October 2005)

94

[46]

http://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/3141_2776.html (15.4.2007)

[47]

http://www.patentsoffice.ie/en/patents.aspx (1.5.2007)

[48]

www.upv.cz (1.5.2007)

[49]

http://www.egagenerics.com/gen-dataex.htm (26.3.2007)

[50]

www.sukl.cz (duben 2007)

[51]

http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_cs.htm (květen 2007)

[52]

Head of Agencies, www.hma.eu, statistics (květen 2007)

95

5 SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK ADR

Adverse Drug Reaction – nežádoucí účinek

AE

Adverse Event – nežádoucí příhoda

API

Active Pharmaceutical Ingredient – účinná látka

AR

Assessment Report – hodnotící zpráva

BES

Bioekvivaleční studie

CMD

Committee for Mutual Recognition and Decentralised Procedure – Komise pro proceduru vzájemného uznávání a decentralizovanou proceduru

CMS

Concerned Member State - dotčený členský stát

CHMP

Committee for Human Medicinal Products – Komise pro humánní léčivé přípravky

CIOMS

Formulář pro hlášení nežádoucích účinků kontrolním úřadům

CP

Centralized Procedure – centralizovaná procedura

DRA

Drug regulatory agency– lékový regulační úřad

DCP

Decentralized Procedure – decentralizovaná procedura

DMF

Drug Master File – dokument o účinné látce

EEA

European Economic Area – Evropská ekonomická oblast

EMEA

European Medicines Agency – Evropská agentura pro léčiva

EU

European Union – Evropská unie

GMO

Genetically modified organism – geneticky modifikovaný organismus

MA

Marketing Authorisation – registrační rozhodnutí

96

MAH

Marketing Authorisation Holder – držitel registračního rozhodnutí

MedDRA

Medical Dictionary for Regulatory Activities – terminologie užívaná regulačními autoritami

MRP

Mutual Recognition Procedure – procedura vzájemného uznávání

MS

Member State(s) – členský stát EU

NCE

New chemical entity – nová chemická entita

NP

National procedure – národní procedura

PSUR

Periodic Safety Update Report – Periodická zpráva o bezpečnosti přípravku

RMS

Reference Member State – referenční členský stát

PMS

Postmarketing Surveillance – poregistrační sledování bezpečnosti přípravku

QP

Qualified Person – kvalifikovaná osoba

SADR

Serious Adverse Drug Reaction – závažný nežádoucí účinek

SmPC

Summary of the Product Characteristic – souhrn údajů o přípravku

SPC

Supplementary Protection Certificates – dodatkové ochranné patentové osvědčení

WEU

Well-established use (product) - lék, jehož účinná látka se nejméně deset roků používá v lékařské praxi a je potvrzená jeho účinnost a bezpečnost

97

6 PŘÍLOHY Příloha 1 Diagram znázorňující strukturu registrační dokumentace Příloha 2 Hlášení podezření na nežádoucí účinek léčiva Příloha 3 Formulář žádosti o registraci léčivého přípravku Příloha 4 Formulář žádosti o změnu v registraci léčivého přípravku Příloha 5 Požadavky na dokumentaci k žádosti o změnu typu IA a IB v registraci léčivého přípravku

98