Kardiovaszkuláris rendszer működésének szabályozása • Célkitűzés: – Nyugalmi vérnyomást szinten tartani (szívműködés + ér ellenállás + keringő vértérfogat) – Megfelelő vérnyomást alkalmazni speciális körülményekben (redisztribúció): • Az agy és szív keringését minden körülmények között lehetőség szerint fenntartani • Az aktív szövetekben növelni a vérkeringést • Hőleadás szabályozása
Robert Tigerstedt
Per Bergman
1853-1923
1853-1923
Finn orvos
Svéd orvos
Robert Tigerstedt, Per Bergman: Niere und Kreislauf. Arch. Physiol. 8: 223-271, 1898. Renin felfedezése. Bayliss és Starling 1902: a szekretin felfedezése; az endokrinológia születési éve.
Page 1
Robert W. Furchgott
Louis J. Ignarro
1916-2009
1941-
Ferid Murad 1936-
A nitrogén monoxid keringési rendszerben játszott alapvető szabályozó szerepének felismeréséért 1998-ban Nobel-díjat kaptak.
Szabályozás módjai • Lokális – Autoreguláció Autoreguláció:: Az áramlás relatív függetlensége a perfúziós nyomástól – Metabolikus, humorális, humorális, mechanikai, termális faktorok • Szisztémás – Hormonok – Idegi szabályozás
Page 2
Lokális faktorok •Szöveti nyomás •Miogén mechanizmus (kapilláris-védelem?) •Metabolitok (vazodilatátorok vazodilatátorok): ): – alacsony oxigén szint direkt és indirekt hatások (kivéve tüdőerek tüdőerek), ), – magas CO2 szint (kivéve tüdőerek), tüdőerek), – pH csökkenés, – magas K+ szint, – adenozin (szív) •Humorális faktorok: • Endothel Endothel--sejthez kapcsolhatóak: NO, Endothelin Endothelin,, • Kininek, Szerotonin, Hisztamin, • Eicosanoidok Eicosanoidok,, • CO, H2S, • purinok • Vazoaktív peptidek (VIP, SP, CGRP, CCK, NPY, citokinek, citokinek, stb.)
Page 3
A metabolitok hatáshelye
Keringés autóregulációja vérnyomásváltozás esetén: miogén teória
Page 4
Reaktív hyperemia kutya Reaktív hátsó lábában 15 15--, 30 30--, and 60 60--sec femorális artéria lezárás után.
Aktív hyperemia fizikai munka alatt az izomerekben. izomerekben.
ATP • Kotranszmitter: Noradrenalin, GABA, Dopamin, Ach, hisztamin – Receptorok: • P2Y: metabotróp • P2X: ionotróp – Szerepe: vazokonstrikció/vazodilatáció, fájdalom
Page 5
ATP Vazokonstrikció Vazodilatáció
Adenozin Szöveti sejt ATP
Koffein
Na+
A
A Inozin
A S-adenozilhomocisztein
A A2 cAMP↑
Érfal simaizom
Page 6
Vazodilatáció
Véráramlás Ach, Na Kalcium
NITROGÉN MONOXID (NO) ENDOTHELSEJT
ENDOTHELIN
NOS
Histamin Serotonin Bradikinin
L-ARGININ
CITRULLIN
SP, CGRP Cytokinek Hypoxia Hypercapnia
SIMAIZOMSEJT
PKG
GUANILÁT CIKLÁZ
cGMP CaCa-szint csökkentés VAZODILATÁCIÓ
Page 7
NO hatásmechanizmusa az érsimaizomban • cGMP-függő PKG csökkenti a kalcium csatornák permeabilitását => kevesebb IC kalcium => relaxáció • Aktiválja a kálium csatornákat => hiperpolarizáció, relaxáció • cGMP-függő PKG aktiválja a MLC foszfatázt => defoszforiláció => relaxáció • Fokozott calcium felvétel a SR-be
Page 8
NOS típusok • NOS-1 (nNOS): neurális • NOS-2 (iNOS); indukált: phagocyták (nem Ca, hanem cytokin-indukált NOS) • NOS-3 (cNOS; konstitucionális): endothelsejt
A LEGHATÉKONYABB EDRF: A NITROGÉN MONOXID Sildenafil citrát
Receptor
NO
PLC
Gqα
GTP
IP3 Calmodulin Arg
NOS
PKG
Ca Citrullin +
Guanililcikláz
NO
Ca-csökkenés
cGMP
Foszfodiészteráz
Inaktiváció
RELAXÁCIÓ L-NAME
Endothelsejt
Simaizomsejt
Page 9
Eicosanoidok
Leukotriének Gyulladásos reakciók
Cortisol Hisztamin Bradikinin
Lipoxigenázok
foszfolipidek
Arachidonsav
Endoperoxidázok (COX1, COX2) endoperoxidok
Prostaciklin (PGI2) DILATÁCIÓ
ASPIRIN TROMBOXÁN A2 KONSTRIKCIÓ
Prosztaglandin receptorok – Metabotróp • • • • • • • •
DP (PGD) cAMP↑ EP1 (PGE) IP3/DAG ↑=> Ca2+ ↑ EP2 (PGE) cAMP↑ EP3 (PGE) cAMP↓ / IP3/DAG ↑=> Ca2+ ↑ EP4 (PGE) cAMP↑ FP (PGF) IP3/DAG ↑=> Ca2+ ↑ IP (prostacycline) cAMP↑ TP (tromboxane) IP3/DAG ↑
Page 10
PGE2 (D) PGD2 (D) PGF (K) PGH (K)
EICOSANOIDOK A KERINGÉSBEN
Az eicosanoidok általános inter- és intracelluláris szignálmolekulák, melyeket minden sejt képes termelni. Keringés: 1. Endotheliális PGI2: folyamatos vazodilatátor tónus artériákban. Gátolja a thrombocyta-aggregációt. 2. PGE2: anyagcserehatásra bekövetkező vazodilatáció egyik feltételezett mediátora. 3. TXA2: thrombocytából felszabaduló vazokonstriktor. ASPIRIN alkalmas koaguláció/thrombosis prevenciójára is.
Kininek (bradikinin, lizillizil-bradikinin) Prekallikrein
Kallikrein
HMW kininogén (alfa2 globulin)
Bradikinin 9 aminósav
Lizil Lizil--bradikinin
Page 11
inaktiv
Kinináz I Kinináz II (ACE)
KININEK SZEREPE
B1receptor: PLC (gyulladáskor) B2 receptor: PLC (konstitutív)/PLA2 1. GYULLADÁSOS MEDIÁTOROK
Vazodilatáció (NO révén) Permeabilitás növelés Fájdalom Zsigeri simaizom kontrakció 2. VÉRÁRAMLÁS SZABÁLYOZÁSA EXOCRIN MIRIGYEKBEN 3. Zsigeri simaizmok kontrakciója Parasympathicus szekretoros beidegzés Vazodilatáció Véráram
Szekrétum Kivezetőcső
Szerotonin 1. Forrás: intestinális chromaffin sejtek, trombociták 2. Hatásai: a. helyi vasokonstrikció (venulák: venulák: 5HT1-2) b. pulmonáris vazokonstrikció (venulák: venulák: 5HT2) c. szisztémás vasodilatáció (RR csökken): NO felszabadulás miatt (5HT7).
Page 12
Szerotonin receptorok • 5-HT1 cAMP↓ (vazoconstrikció) • 5-HT2 IP3/DAG↑ (trombocita aggregáció, simaizom kontrakció, endothel aktiváció)
Hisztamin 1. Forrás: mastocyta, mastocyta, basophil granulocyta 2. Hatásai: (Metabotrop ( receptorok) H-1 receptor (IP3/DAG↑, PLA2↑): a. indirekt vasodilatáció (NO nő, Na csökken) b. direkt vasokonstrikció c. fokozott kapilláris permeabilitás d. kemoszenzitiv idegek ingerlése: viszketés, fájdalom H2H2-receptor (cAMP↑):: gyomor sósav sekréció fokozása; (tüdőben simaizom relaxáció) H3 (preszinaptikusan; cAMP↓): transzmitter felszabadulás gátlása H4 (e.g. fehérvérsejtek, KIR): cAMP↓; IP3/DAG↑ : gyulladás
Page 13
HISZTAMIN Hízósejt
Szövetkárosodás Immunreakció Gátlás
H3-R
HISZTAMIN AZ EGYIK LEGFONTOSABB GYULLADÁSOS MEDIÁTOR.
Hisztamin
HN
H1-R
N
(IP3/Ca)
NH2
Hisztidin
Hisztamin
H2-R (cAMP)
GYULLADÁS: Vazodilatáció Fokozott permeábilitás Viszketés/fájdalom
Vazoaktiv peptidek ENDOTHELIN • Endothelsejtek által termelt paracrin vazokonstriktor peptide (21 AA). • ET1, ET2, ET3 peptidek. Keringés: ET1. • Az ET1 a jelenleg ismert legpotensebb vazokonstriktor, ng-os tartomány!
Inger: endothel-károsodás, angiotenzin, katekolamin, hypoxia, thrombin, nyírófeszültség •Receptorok (metabotróp) •ET-A (IP3/Ca): ér simaizom konstrikció •ET-B (IP3/Ca): ér simaizom: konstrikció; (endotél sejten hatva: NO)
felszabadulás: vazodilatáció
Page 14
Vazoaktiv peptidek Lokálisan ható peptidek, melyek érző és/vagy vegetatív rostokból szabadulnak fel: VIP CGRP SP CCK NPY (vasokonstrikció) Citokinek
Page 15
Neurális/hormonális faktorok Katekolaminok (noradrenalin, noradrenalin, adrenalin, dopamin) Acetilkolin; (ATP) Renin--Angiotenzin Renin Vasopressin/ADH Vasopressin /ADH ANP/ANH Glükokortikoidok,, Mineralokortikoidok Glükokortikoidok Tiroxin,, Trijódtironin Tiroxin
KATEKOLAMINOK HATÁSA A KERINGÉSRE Forrás: 1. Sympathicus postganglionaris neuron: noradrenalin (csak NA!!!) 2. Mellékvesevelő: 80 % adrenalin (A), 20 % NA Adrenerg receptorok: α1: NA>A α2: NA>A β1: NA=A β2: A>NA α1 (Gq→IP3/DAG →Ca2+ ↑): arteriola és vénás simaizom: kontrakció α2 (Gi → cAMP ↓ ): kevés az arteriolák simaizomzatában: kontrakció - autoreceptorok a sympathicus terminálokon: NA-felszabadulás gátlása - NAerg neuronok a KIR-ben: gátlás, vérnyomás csökken - endotél sejtekben: NO felszabadulás ↑ β1 (Gs → cAMP ↑): szív: pozitív kronotrop, inotrop, stb. β2 (Gs → cAMP ↑): arteriola simaizom (vázizom és máj ereiben): relaxáció Szimpatikus rendszer aktivációjánál hatása: 1. Szív stimulációja 2. Perifériás vazokonstrikció (kivéve máj, vázizom erei!! Egyes esetekben!!) 3. Vénák konstrikciója
Page 16
KERINGŐ KATEKOLAMINOK FORRÁSA Sympathetic postganglionic fibers Mellékvesekéreg
Steroid hormonok
Mellékvesevő
DOPA
Dopamin
Aromás aminosav dekarboxiláz
Noradrenalin Dopaminβhidroxiláz
Nyomokban
Adrenalin
Feniletanolamin N-metiltranszferáz
20 %
80 %
Dopamin Forrás: mellékvesevelő Receptorok (metabotrop): D1,D5: cAMP ↑; tüdő artériák/vese erek: vazodilatáció D2, D3, D4: cAMP↓ DOPAMINE RECEPTORS
Page 17
KATEKOLAMINOK HATÁSA A KERINGÉSRE
NA/A β-1 a szív serkentése
α-1 Vénák kontrakciója
α-1 Artériák, arteriolák
kontrakciója
Fokozott vénás áramlás
Fokozott perctérfogat
x
α-1 / β-2 Kevésbé kifejezett kontrakció a vázizom és máj arterioláiban
Fokozott TPR
EMELKEDETT VÉRNYOMÁS
Noradrenalin hatása a lokális keringésre
Page 18
Acetilkolin • • • •
Forrás: Postganglionáris paraszimpatikus idegek Néhány postganglionáris szimpatikus ideg (10%) Enterélis ideg rendszer
• SZÍV: M2 receptor cAMP↓ : – Frekvencia ↓ – Vezetési sebesség ↓ – Érendothel: M1 receptor: IP3/DAG=> Ca2+↑ => NO felszabadulás => vazodilatáció – (Ér simaizom: M3 receptor: IP3/DAG=> Ca2+↑ => vazokonstrikció)
Acetilkolin hatása Acetilkolin
Acetilkolin
Teljes érfal (endothel ép)
Érfal-símaizom (endothel hiányzik)
Kontrakció
Relaxáció
Page 19
Renin-angiotenzin Rendszer Renin (proteáz) Forrás: juxtaglomerularis apparatus
A – Vese testecske B – Proximalis csatorna C – Distalis kanyarulatos csatorna D – Juxtaglomerularis apparatus 1. Bazális membran (Basal lamina) 2. Bowman tok – parietalis réteg 3. Bowman tok – visceráris réteg 3a. Pedicels (Podociták nyúlványai) 3b. Podociták
4. Bowman tok tere (szűrlet) 5a. Mezangium – Intraglomerularis sejtek 5b. Mezangium – Extraglomerularis sejtek 6. Szemcse sejtek (Juxtaglomerularis sejtek: Renin szekréció) 7. Macula denza 8. Miociták (simaizom) 9. Afferens arteriola 10. Glomerulus kapillárisok 11. Efferens arteriola
Renin Felszabadulást kiváltó ingerek: csökkent vérnyomás a vas afferensben csökkent tubuláris Na+ koncentráció szimpatikus aktiváció (béta1 receptor) Hatása: proteáz aktivitás: angiotenzinogénből angiotenzin I (10 aminosav)
Page 20
Angiotenzin I
Angiotenzin II (8 aminosav)
Inaktiválása:
Angiotenzin II (8 aminosav)
Angiotenzin III (7 aminosav) Angiotenzin IV (6 aminosav)
Angiotenzin II hatásai • Receptorok (metabotróp): • AT1: PLC↑ (IP3/DAG ↑), cAMP↓ – Ér simaizom: vazkonstrikció – Mellékvese kéreg: aldoszteron szekréció ↑ – Hypothalamus: ADH szekréció ↑ – Hypothalamus: szomjúság érzés – Vese: renin felszabadulás ↓ – Vese: tubuláris Na+ és víz visszaszívás ↑ • AT2: – Antiproliferáció – Vese: tubuláris Na+ és víz visszaszívás ↓ – Bradikinin felszabadulás ↑ – NO felszabadulás ↑ – => => Vazodilatáció
Page 21
RENIN-ANGIOTENZIN RENDSZER Vér:
Angiotenzinogén
Captopril
(Májból)
Angiotenzinkonvertáz (ACE) (Endothelsejtek)
Losartan Sóétvágy
Csökkent vese-vérátáramlás
Renin Vese JGA
Angiotenzin I
Angiotenzin II
Hiponatrémia
Saralasin Aldoszteronszekréció
AT-R1 (IP3→Ca)
Szomjúság
β1-ingerlés
Na-visszaszívás Vazopresszinszekréció
Fokozott PT
Arteriola: vazokonstrikció
x Fokozott TPR
= Emelkedett VNY
PROSTAGLANDIN, KININ ÉS RENIN-ANGIOTENZIN Az angiotenzin hatására bekövetkező szisztémás vazokonstrikciót a vese arterioláiban helyi vazodilatáció kíséri.
Arachidonsav PGI2, PGE2 Kininogen
Prorenin Angiotenzinogén
Kallikrein Renin
Bradykinin ACE Kinináz II Inaktív peptidek
Angiotenzin I
Angiotenzin II
LOKÁLIS VAZODILATÁCIÓ
SZISZTÉMÁS VAZOKONSTRIKCIÓ
Page 22
Vazopresszin/ADH 1. Képződés helye 2. Felszabadulást kiváltó ingerek: hiperozmózis (ozmoreceptorok) ozmoreceptorok) hipovolémia (baroreceptorok) baroreceptorok) hipotenzió (baroreceptorok) baroreceptorok) angiotenzin II 3. Hatásai: vese: víz reabszorptió fokozása (V2 receptor) erek: vazoconstrikció (V1 receptor; filtráció csökkenés)
VAZOPRESSZIN
Angiotenzin II Hiperozmózis
Hipovolémia Hipotenzió
Hypothalamus Neurohypophysis
Fő hatás
VAZOPRESSZIN (ADH) Vese: [V2 (cAMP↑)]
Arteriolák: [V1 (IP3→Ca)]
Fokozott vízvisszaszívás Fokozott perctérfogat
Kevésbé jelentős
Vazokonstrikció
x
Fokozott TPR
EMELKEDETT VÉRNYOMÁS
Page 23
ADH HATÁSA A VESÉBEN ADH nélkül
ADH-val
Gyűjtőcsatorna AP2
Gyűjtőcsatorna V2
cAMP
ADH
cAMP
ADH
cAMP
ADH
AP3 AP2 H2 O
V2 AP3
AP2
H2 O
V2 AP3
Pitvari natriuretikus peptid 1. Képződés helye: jobb pitvar fala 2. Felszabadulást kiváltó ingerek: jobb pitvar fokozott feszülése (hypervolémia) 3. Hatásai: a. csökkent Na+ visszaszivás b. vazodilatáció c. vasopressin, renin, angiotenzin II, aldoszteron szekréció csökkenés d. csökkent noradrenalin felszabadulás e. Szomjúság érzés gátlása Végső hatás: vérvolumen, TPR, RR csökken
Page 24
AZ ANH-RECEPTOROK ENZIMAKTIVITÁSSAL RENDELKEZNEK ANH Guanilil-cikláz
GTP
cGMP PKG
A simaizomban a cGMP→PKG csökkenti az intracelluláris Ca-szintet és relaxációt okoz.
ANP, BNP ÉS CNP ANP (ANH): atriális natriuretikus peptid (hormon) (szív, agy): hormon és neurotranszmitter (BNP: brain (agy) natriuretikus peptid (szív, agy): hormon és neurotranszmitter CNP: C-típusú natriuretikus peptid (agy, hypophysis, vese): paracrin)
Az ANP és BNP, mint neurotranszmitter, az agyban hatva szintén vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Page 25
Glükokortikoid - Kortizol Receptorok: intracelluláris: Szteroid II típusú receptor => génátírás •Keringésben permisszív hatás az adrenoceptorokon: alfa1 alfa1--receptor érzékenység ↑ – Noradrenalin/adrenalin kötődés fokozása – Adrenoceptorok kötődése fokozódik a G-proteinhez – Fokozza az adrenalin hatását a cAMP képződésre – Megnyújtja a Na/A hatását a simaizomban =>Érösszehúzódás => MAP ↑ •Gátolja a prosztanoidok szintézisét (vazodilatáció gátlás) •Szükséges az angiotenzinogén májbeli szintéziséhez •Csökkenti az angiotenzin receptor érzékenységét •Renin és ANP szintézisben permisszív •Csökkenti az ADH képződését a hypothalamusban •Szükséges a normális GFR-hez A normális vérnyomás fenntartásában fontos!!! Hiány: keringési elégtelenség
Page 26
Mineralokortikoid- Aldoszteron Receptorok: intracelluláris: Szteroid II típusú receptor => génátírás Aldoszteron: NaNa-reabszorpció (Kalium szekréció) => fokozott víz reabszorpció=> vérvolumen ↑ Hiány: keringési elégtelenség
Pajzsmirígy Tiroxin, trijódtironin • Kontraktilitás ↑ => Pulzustérfogat↑ – β1-receptor száma és érzékenysége↑ – α MHC ↑ (nagyobb ATP-áz aktivitás) – SR Ca2+-ATP-áz ↑ – Na+-K+-ATP-áz ↑ – K+-csatornák ↑ – β-MHC↓ – Na+-Ca2+-transzporter ↓ • Szívfrekvencia ↑ – β1-receptor száma és érzékenysége↑ • Perctérfogat ↑
Page 27
fokozza az anyagcserét => következménye a keringésre • Perifériás ellenállás ↓ – szöveti acs. fokozódása miatt metabolitok szabadulnak fel + hőszabályozás ⇒ vazodilatáció (főleg a bőr ereiben) =>
fokozott víz és Na+ reabszorpció a vesében => vérvolumen ↑ • Pulzus nyomás ↑ • Artériás középnyomás nem változik
VAZOAKTÍV ANYAGOK ET-A TP IP3/Ca 5HT2a B1 Kontrakció NK2 M1 α1 H1 NK1 Kontrakció α2 cAMP↓ A1
Relaxáció
H2 ? ? A2 cAMP↑ EP1-4 IP
NO
ENDOTHEL Endothelin-1 TXA2 Szerotonin Bradykinin Neurokinin A Acetilkolin Noradrenalin Hisztamin Substance P CGRP VIP Adenozin PGE2 PGI2
Page 28
5HT2a B1 NK2 M1 α1 H1 NK1 ? ?
IP3/Ca
IZOM
NO
