Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada Volume 17 Nomor 1 Februari 2017
KARAKTERISASI PADATAN HASIL PROSES KOKRISTALISASI ASAM MEFENAMAT MENGGUNAKAN METODE PENGUAPAN PELARUT Indra, Rika Yulianti Program Studi S1 Farmasi Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Bakti Tunas Husada Tasikmalaya Email :
[email protected] Abstrak Sifat fisikokimia bahan aktif menjadi satu hal yang penting dalam mendukung kualitas bahan baku. Pada penelitian ini digunakan teknik kokristalisasiasam mefenamat (AM) dengan menggunakan koformer nikotinamid (NIKO) dan isonikotinamid (INA). Proses kokristalisasi menggunakan metode penguapan pelarut dan padatan yang terbentuk kemudian dilakukan karakterisasi menggunakan instrumen FT-IR, Differential Scanning Calorimetry (DSC) dan Powder X-Ray Diffraction (PXRD). Berdasarkan hasil karakterisasi tersebut interaksi antara AM dengan NIKO pada perbandingan molar 1:1 tidak terbentuk fase kokristal.sedangkan dengan INA terbentuk fase kristalin baru yang berbeda dengan bahan asalnya, fase ini disebut sebagai kokristal. Kata Kunci : Kokristal, asam mefenamat.
PENDAHULUAN
dengan cara meningkatkan kelarutan solut.
Sifat fisikokimia bahan aktif menjadi satu
Peningkatan kelarutan dapat dilakukan
hal yang penting dalam mendukung
dengan pembentukan kompleks atau pun
kualitas bahan baku. Beberapa sifat
dengan cara kokristalisasi (Setyawan dan
fisikokimia diantaranya berkaitan dengan
Dewi, 2009).
proses
Berdasarkan hal tersebut diatas, penelitian
farmasetika
seperti
kelarutan,
stabilitas fisik, sifat alir, kompresibilitas
ini
dan
fisikokimia
bioavailabilitas.
Untuk mencapai
bertujuan
untuk
asam
merubah
mefenamat
metode
sifat dengan
kualitas bahan baku yang baik, dapat
menggunakan
kokristalisasi
dilakukan modifikasi struktut fisik dari
menggunakan koformer nikotinamid dan
bahan aktif tersebut. Salah satu modifikasi
isonikotinamide
struktur fisik yang dapat dilakukan adalah
tetrahidrofuran pada berbandingan molar
dengan pembentukan kokristal atau proses
1:1.
menggunakan
pelarut
kokristalisasi (Gozali et al., 2014). Kokristal didefinisikan sebagai padatan kristalin yang mengandung dua atau lebih jenis molekul yang bergabung bersama melalui gaya non-kovalen (Blagden et al.,
BAHAN Asam
mefenamat
(PT.
Indofarma),
koformer (Sigma Aldrich), nikotinamid (PT Kimia Farma), Isonikotinamid (Sigma
2007). Asam mefenamat memiliki laju disolusi yang sangat rendah. Sebanyak 75% asam mefenamat
METODE PENELITIAN
terdisolusi
dalam
media
disolusi HCl 0,1 N dalam waktu 180 menit. Laju disolusi dapat ditingkatkan
Aldrich) Tetrahidrofuran (Merck), etanol (Merck) dan aquademineralisata (Brataco, Indonesia). METODE Kokristalisasi Asam Mefenamat 21
Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada Volume 17 Nomor 1 Februari 2017
Sejumlah asam mefenamat dan koformer
30-250oC. Kecepatan pemanasan 10oC per
yaitu
menit. Sebagai purge gas digunakan gas
nikotnamid
dengan
dan
isonikotinamid
perbandingan
molar
1:1
ditimbang, lalu dimasukkan ke dalam vial.
nitrogen
dengan
kecepatan
alir
20
mL/menit (Mustapa, 2012).
Dilarutkan dalam 50 mL tetrahidrofuran dengan bantuan magnetik stirrer sampai larut sempurna. Larutan diuapkan pada suhu kamar sampai pelarut habis. Endapan yang dihasilkan kemudian dikarakterisasi
Uji dilakukan terhadap asam mefenamat, koformer, campuran fisik keduanya dan Tujuannya
yaitu
untuk
mengetahui ada tidaknya ikatan hidrogen yang terbentuk pada pembuatan kokristal. Serbuk diukur dengan spektrofotometer inframerah menggunakan tablet KBr. Spektrum serapan direkam pada bilangan 400-4000
cm-1
(Mustapa,
mengkarakterisasi
Karakterisasi dengan difraksi sinar-X
polimorfik BAF dan eksipien adalah Teknik
ini
dapat
struktur
mendeteksi
dengan
melihat
pergeseran bilangan gelombang vibrasi gugus tertentu. Gambar 1 menunjukkan spektrum sebelum
FTIR
Asam
dan
mefenanamat
Gambar
2
sesudah
kokristalisasi dengan nikotinamid.tidak ada pergeseran gugus O-H dan gugus lainnya. Hal ini sesuai dengan hasil difraksi
sinar-X
serbuk,
yaitu
tidak
terjadinya perubahan struktur internal
proses kokristalisasi dengan nikotinamid. 100 %T 90
difraktometer sinar-X radiasi dengan Cu sebagai bahan anoda dan monokromator grafit, dioperasikan pada tegangan 40 kV,
dengan
10 -0 4500 4000 3500 AMnurulapriani
3000
2500
2000
1750
698.23
626.87 545.85 520.78
663.51 891.11
1328.95
20
1500
1250
1000
750
Gambar 1 Spektrum FTIR Asam mefenamat
arus 30 Ma (Mustapa, 2012). Karakterisasi
30
750.31
menggunakan
1257.59
(5-45o)
1157.29
50 40
2θ
1093.64 1037.70
60
1506.41 1446.61
keduanya dan kokristal. Direkam pada
70
1575.84
mefenamat, koformer, campuran fisik
80
1649.14
asam
2640.55 2567.25
terhadap
3012.81
dilakukan
2858.51
ini
3309.85
serbuk
sudut
perubahan
kristal atau transformasi polimorfik akibat
2012).
Uji
untuk
perubahan
Karakterisasi dengan FTIR
gelombang
Teknik yang umumnya juga digunakan
FTIR.
(Triani, 2012).
kokristal.
HASIL DAN PEMBAHASAN
differential
scanning calorimetry Analisis DSC dilakukan terhadap asam mefenamat, koformer, campuran fisik keduanya dan kokristal. Sejumlah sampel (10 mg) dimasukkan ke dalam crucible 10 μL, kemudian dipanaskan dan diukur dari
22
500 1/cm
Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada Volume 17 Nomor 1 Februari 2017
tersebut dapat disimpulkan bahwa tidak 90
terbentuk fase kokristal antara asam
%T 75 846.75
megenamat dengan nikotinamid.
60
4500 4000 AMniko11
3500
3000
2500
1750
1500
588.29 547.78 518.85
1257.59
1157.29
775.38 750.31 698.23
1091.71 1028.06
2000
1506.41 1444.68 1398.39
1654.92
-0
1575.84
1328.95
3350.35 3309.85 3163.26 3064.89
15
2640.55 2567.25
30
893.04
45
1250
1000
750
500 1/cm
Gambar 2 Spektrum FTIR AM:NIKO (1:1) 100 %T 90
Gambar 4 Termogram DSC AM:NIKO
80
3500
3000
2500
2000
1750
FT-IR
pada
547.78
418.55
848.68
777.31
1157.29
752.24 657.73
mengidentifikasikan penurunan titik lebur hasil
1250
1000
750
Gambar 3 Spektrum FTIR AM:INA (1:1)
Spektrum
1:1 menunjukkan puncak 145,8oC, hal ini 626.87
1498.69
1500
1408.04
0 -10 4500 4000 12AMina
1573.91
1654.92
10
3340.71
20
3057.17
30
Pada serbuk hasil kokristalisasi AM:INA
1255.66
40
1328.95
2642.48 2569.18
50
893.04
1060.85 999.13
60
817.82
70
Gambar
5.3
menunjukkan adanya pergeseran getaran renggang gugus OH dan C=O berturutturut dari 3012 cm-1 menjadi 3057 cm-1 dan dari 1649 cm-1 menjadi 1654 cm-1 setelah asam mefenamat dilakukan proses kokristalisasi dengan isonikotinamid. Hal
500 1/cm
kokristalisasi
yang
diduga
terbentuknya campuran eutektik pada 145,1oC. Pada campuran eutektik, kedua komponen dapat bercampur sempurna dalam berbagai komposisi pada kondisi leburan,
namun
eksistensi
masing-
masingnya akan diperoleh kembali dalam kondisi kristalin (Janah, 2015). Hal ini dapat diakibatkan oleh perbedaan dari bentuk kisi kristal.
ini sesuai dengan hasil difraksi sinar-X serbuk
yang
menunjukkan
adanya
pembentukan struktur kristal baru.
Berdasarkan hasil analisis termogram DSC terlihat puncak endotermik pada asam mefenamat yaitu 229,4 ºC dan nikotinamid 129,15 ºC, sedangkan padatan hasil kokristalisasi AM:NIKO 1:1 tidak
Gambar 5 Termogram DSC AM:INA
menunjukan puncak endotermik yang baru
Analisis
yang berbeda terhadap asam mefenamat
mengidentifikasi suatu bentuk kristal,
dengan nikotinamid. Berdasarkan hal
dengan
PXRD
dilakukan
membandingkan
letak
untuk
dan 23
Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada Volume 17 Nomor 1 Februari 2017
intensitas
garis
pada
difraktogram
terhadap garis pada foto sampel yang sudah diketahui (Qiao, et al., 2011). Berdasarkan hasil difraktogram sinar-X diatas, serbuk hasil kokristalisasi antara asam mefenamat dengan nikotinamid tidak
ditemukan
puncak
baru
pada
difraktogram sehingga dapat disimpulkan bahwa tidak terbentuk kokristal. Gambar 5.7 Difraktogram PXRD AM:INA (1:1)
KESIMPULAN Berdasarkan
hasil
disimpulkan
bahwa
pembentukan
kokristal
mefenamat
dengan
dapat
tidak
terjadi
antara
nikotinamid
perbandingan
1:1,
kokristalisasi
menggunakan
isonikotinamid Gambar 6 Difraktogram PXRD AM:NIKO
penelitian
sedangkan
terjadi
asam pada proses
koformer
pembentukan
kokristal. Hal ini berdasarkan analisis
Hasil pola difraksi sinar-X untuk proses
karakterisasi
pada
serbuk
hasil
kokristalisasi AM dan INA menunjukan
kokristalisasi menggunakan instrumentasi
pola idfraksi sinar-X serbuk kokristal
FT-IR, DSC dan PXRD.
AM:INA (1:1) berbeda dengan pola difraksi AM dan INA. Kokristal AM : INA (1:1) menunjukan puncak baru pada sudut
2θ adalah 23,98o sehingga dapat
dismpulkan bahwa terbentuk fase kokristal antara
asam
mefenamat
isonikotinamid pada perbandingan 1:1.
dan
DAFTAR PUSTAKA Bethlehem.
2011.
Biopharmaceutical
Classification Formulation
System
and
Development.
Current Direction in Cocrystal Growth. New Journal of Chemistry: 9(32): 1659-1672. Blagden, N., de Matas, M Gavan, P.T York. 2007. Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to
improve
solubility
and
dissolution rates. Adv. Drug Deliv. Rev: 59: 617–630. Blagden, N., DJ Parkin, A Javed, H Ibrahim, A Gavan, PT De Matosa,
24
Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada Volume 17 Nomor 1 Februari 2017
LL
Seatona.
2008.
Current
Diraction in Cocrystal Growth. New Journal of Chemistry: 32: 1659-16732. British
Pharmaceutical Science Review and Research: 8(2): 66-73. Martin A, J Swarbrick, A Cammarata. 1990. Physical Pharmacy (1st and
Comission
Secretariat.
2007.
British Pharmacopoeia. London: British Comission Secretariat.
2nd ed). Philadelphia: 846: 559-637. Mirza,
S.,
Inna
Miroshnyk,
Jyrki
Heinamaki, Jouko Yliruusi. 2008.
Chieng, N., R Thomas, A Jaakko. 2011.
Cocrystal: an Emerging Approach for
An Overview of Recent Studies on
Enhancing
The Analysis of Pharmaceutical
Pharmaceutical Solids.24(2): 90-95.
Polymorphs.
Journal
Pharmaceutical
and
of
Biomedical
Analysis: 55: 618-644.
2009. eds. "The Reemergence of The
of
Mustapa, Dieki Rian. 2012. Pengaruh Suhu
Pembentukan
Kristal
Terhadap Karakteristik Kokristal
Childs, L Scott, Zaworotko dan J Michael.
Cocrystals:
Properties
Crystal
Clear
Asam Mefenamat dengan Asam Tartrat [SKRIPSI]. Depok: UI. Reddy, Kumar dan Karunakar. 2011.
Writing is on the Wall Introduction
Biopharmaceutics
to
on
System: A Regulatory Approach
Cocrystals".
[Ulasan]. Dissolution Technologies:
Virtual
Special
Pharmaceutical
Issue
Crystal Growth and Design: 9(10): 4208.
31-37. Schultheiss, N dan A Newman. 2009.
Departemen
Kesehatan
Indonesia.
2014.
Indonesia.
Edisi
Republik Farmakope V.
Jakarta:
Kementerian Kesehatan; hal 87.
Pengaruh Kalsium
Modifikasi
Kristal
Atorvastatin Terhadap
Disolusi.
Pharmaceutical
Cocrystal
and
Their Physicochemical Properties. Crystal Growth and Design, 9: 29502967.
Gozali, D., Putra dan I Sopyan. 2014.
Laju
Classification
Bionatura-Jurnal
Sekhon,
BS.
2009. –
Cocrysral
Pharmaceuticals a
review.
Pharmaceutical: 50(3): 99-100. Setyawan, Dwi dan Dewi Isadiartuti.
Ilmu-ilmu Hayati dan Fisik: 16(2):
2009.
83-88.
Inklusi Asam Mefenamat – β-
Hammond, C. 2009. The Basic of
Karakterisasi
Kompleks
Siklodekstrin yang Dibuat dengan
Crystallography and Diffraction.
Metode
New York: Oxford University Press.
Kefarmasian Indonesia: 1.1: 1-9
M Patil et al. 2011. Solid Dispersion:
Settle,
F.
Freeze
1997.
Drying.
Jurnal
Handbook
of
Strategy to Enhance Solubility.
Instrumental
International
Analytical Chemstry. Prentice Hall
Journal
of
Techniques
for
PTR, Upper Saddle River. 25
Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada Volume 17 Nomor 1 Februari 2017
Triani, Fienda. 2012. Pengaruh Metode
Zaini, E., C Yeyet, Sumirtapura, N
Pembentukan Kokristal terhadap
Sundani, Soewandhi, A Halim. 2010.
Kelarutan
Identifikasi Interaksi Fisika Antara
Karbamazepin
menggunakan sebagai
Asam
Koformer
Suksinat
Trimetoprim dan Sulfametoksazol
[SKRIPSI].
Dengan Metode Kontak Kofler dan
Depok: Ekstensi Farmasi FMIPA UI.
Reaksi Kristalisasi. Majalah Farmasi Indonesia: 21(1): 32-39.
26
