TESIS
KADAR SERUM F2-ISOPROSTAN YANG TINGGI MENINGKATKAN RISIKO TERJADINYA PREEKLAMSI
HENDRIK SUTOPO LIDAPRAJA
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013
TESIS
KADAR SERUM F2-ISOPROSTAN YANG TINGGI MENINGKATKAN RISIKO TERJADINYA PREEKLAMSI
HENDRIK SUTOPO LIDAPRAJA NIM 0914038105
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013
KADAR SERUM F2-ISOPROSTAN YANG TINGGI MENINGKATKAN RISIKO TERJADINYA PREEKLAMSI
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
HENDRIK SUTOPO LIDAPRAJA NIM 0914038105
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013
ii
Lembar Pengesahan TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 17 JUNI 2013
Pembimbing I,
Pembimbing II,
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) NIP. 19530715 198003 1 009
dr. AAN Jaya Kusuma, Sp.OG(K) NIP. 19611203 198709 1 001
Mengetahui Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, SpAnd, FAACS NIP. 194612131971071001
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 195902151985102001
iii
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 17 Juni 2013
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No.: 0881/ UN14.4/HK/2013, Tanggal 11 Juni 2013
Ketua : Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) Anggota 1. 2. 3. 4.
:
dr. AAN Jaya Kusuma, Sp.OG(K) Prof. Dr. dr. Wimpie I Pangkahila, Sp.And, FAACS Prof. dr. Nyoman Agus Bagiada, Sp.BIOK Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH.Ph.D
iv
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya oleh berkatNya tesis ini dapat diselesaikan. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K) selaku pembimbing I dan Kepala Bagian Obstetri dan Ginekologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar, serta dr. AAN Jaya Kusuma, SpOG(K) selaku pembimbing II, serta kepada Bapak Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing statistik, yang telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti Program Pendidikan Spesialis I (PPDS I) dan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik Kekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree), khususnya dalam penyelesaian tesis ini. Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD(KHOM), Direktur Program Pascasarjana yang dijabat oleh Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. I Ketut Suastika, SpPD (KEMD), serta Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, dr. I Wayan Sutarga, MPHM, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk mengikuti dan menyelesaikan PPDS I dan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik Kekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree) di Universitas Udayana. Terima kasih penulis ucapkan juga kepada Kepala Program Studi Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan PPDS I FK UNUD/RSUP Sanglah, dr. A.A.N. Anantasika, SpOG(K) dan seluruh dosen/Staf Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan selama penulis mengikuti pendidikan spesialis. Ucapan terima kasih yang tulus dan penghargaan kepada seluruh guru yang telah mendidik dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Pasien-pasien yang telah menjadi guru dan banyak memberikan pengetahuan dan pengalaman, rekan-rekan residen Obstetri dan Ginekologi, serta rekan-rekan paramedis RSUP Sanglah. Tidak lupa penulis haturkan ucapan terima kasih yang dalam kepada Ibu dan Ayah penulis yang telah mengasuh dan membesarkan penulis, memberikan dasar-dasar berpikir logik, selalu memberi dukungan baik secara moril maupun materiil dan keadaan suasana demokratis sehingga tercipta lahan yang baik untuk berkembangnya kreativitas. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, serta kepada penulis sekeluarga.
Penulis
vi
ABSTRAK KADAR SERUM F2-ISOPROSTAN YANG TINGGI MENINGKATKAN RISIKO TERJADINYA PREEKLAMSI Sampai saat ini, preeklampsi masih merupakan disease of theories dan penyumbang tiga besar morbiditas dan mortalitas baik ibu maupun janin di Indonesia. Hal ini terkait dengan upaya penanganan selama kehamilan, persalinan dan nifas yang masih kontroversi. Berbagai teori patogenesis preeklamsi telah dipelajari namun belum mendapat kesepakatan luas. Salah satu teori yang banyak dipelajari adalah peran radikal bebas dan stres oksidatif; selain teori imunologi, hormonal, dan oksida nitrik. Petanda stress oksidatif yang diduga paling berperan pada patogenesis preeklamsi saat ini adalah F2-isoprostan (F2-IsoPs). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui peran F2-IsoPS pada mekanisme terjadinya preeklamsi. Penelitian ini merupakan studi kasus-kontrol tidak berpasangan di Bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP Sanglah Denpasar dan Laboratorium Prodia Jakarta selama 9 bulan, dari Juli 2011 sampai dengan Maret 2012. Sampel adalah pasien hamil tunggal hidup di atas 20 minggu yang bersedia ikut serta dalam penelitian. Total sejumlah 54 sampel yang terdiri atas 27 preeklamsi sebagai kelompok kasus dan 27 bukan preeklamsi sebagai kelompok kontrol. Pada kedua kelompok diukur kadar total serum F2-IsoPs dengan teknik enzyme immunoassay, yang dikategori atas F2-IsoPs tinggi (> 46,15 pg / mL) dan rendah (< 46,15 pg / mL). Dilakukan uji Levene T dan Chi square SPSS 16 for windows® version untuk mengetahui homogenitas dan rasio Odds. Rerata umur ibu, usia kehamilan, dan paritas pada kedua kelompok adalah homogen. Diperoleh rasio Odds kadar serum F2-IsoPs pada kelompok kasus adalah 10,0 (IK 95% = 2,86-34,92, p = 0,01) lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol. Disimpulkan kadar total serum F2-IsoPs yang tinggi pada kehamilan tunggal hidup lebih dari 20 minggu meningkatkan risiko terjadinya preeklamsi 10 kali lebih besar dibanding dengan kadar serum F2-IsoPs rendah. Kata kunci: preeklamsi, kadar serum F2-isoprostan, stress oksidatif
vii
ABSTRACT HIGH LEVEL OF F2 ISOPROSTANE SERUM INCREASED THE RISK OF PREECLAMPSIA Until now, preeclampsia is still considered as the disease of theories and contributes to the three major causes of maternal and neonatal morbidity and mortality in Indonesia. This is related to the remaining controversial management during pregnancy, labor and post delivery periode. A lot of theories have been discussed, but the pathogenesis of preeclampsia is still lack of consensus. One of the most popular theory is the free radicals and oxidative stress; in addition to the theory of immunology, hormonal, and nitric oxide. To date, F2-isoprostane (F2IsoPs) is claimed to be the best of oxidative stress marker in pathogenesis of preeclampsia. The aim of this study was to know the role of F2-IsoPs in pathogenesis of preeclampsia. A non-paired case-control study was conducted at Obstetric and Gynecologic department of Sanglah Hospital Denpasar and Jakarta Prodia Laboratory for nine months, from July 2011 until March 2012. Samples were voluntary pregnant women with single live baby and gestational age >20 weeks. Fifty four pregnant women were enrolled in this study. They divided into two grups, 27 women with preeclampsia as cases and 27 women without preeclampsia as controls. The level of total serum F2-IsoPs was measured from all samples with enzyme immunoassay method, which categorized the level as high (> 46,15 pg / mL) and low (< 46,15 pg / mL). In addition, we did Levene test and Chi square test with SPSS 16 for Windows® version to know the homogeneity and Odds ratio. The mean for maternal age, gestational age, and parity did not significantly difference. We found that the odd ratio of total F2-IsoPs serum in cases was 10fold higer than controls (OR = 10,0; CI 95% = 2,86-34,92; p = 0,01). It was concluded that high level of total F2-IsoPs serum in singleton live pregnancy with gestational age >20 weeks increases the risk of preeclampsia 10fold higher compared with low level of total F2-IsoPs serum. Keywords: preeclampsia, serum F2-Isoprostane level, oxidative stress
viii
DAFTAR ISI
Halaman SAMPUL DALAM .........................................................................................
i
PRASYARAT GELAR ...................................................................................
ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ................................................... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI ................................................................. iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ..................................................
v
UCAPAN TERIMA KASIH ............................................................................ vi ABSTRAK ..................................................................................................... vii ABSTRACT ................................................................................................... viii DAFTAR ISI .................................................................................................. ix DAFTAR TABEL ........................................................................................... xiii DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xiv DAFTAR SINGKATAN ................................................................................. xv DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xvii BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1 1.1 Latar Belakang ..................................................................................... 1 1.2 Rumusan Masalah ................................................................................ 4 1.3 Tujuan penelitian.................................................................................. 5 1.3.1 Tujuan umum ........................................................................... 5 1.3.2 Tujuan khusus........................................................................... 5 1.4 Manfaat Penelitian ............................................................................... 5 1.4.1 Manfaat akademik .................................................................... 5
ix
1.4.2 Manfaat praktis ......................................................................... 5
BAB II KAJIAN PUSTAKA ........................................................................... 6 2.1 Preklamsi ............................................................................................ 6 2.1.1 Definisi preklamsi..................................................................... 6 2.1.2 Insidensi dan prevalensi preklamsi ............................................ 7 2.1.3 Faktor risiko preklamsi ............................................................. 7 2.1.4 Diagnosis preklamsi.................................................................. 8 2.1.4.1 Preklamsi ringan ................................................................. 8 2.1.4.2 Preklamsi berat ................................................................... 8 2.1.5 Patogenesis preklamsi ............................................................... 9 2.2 Stress Oksidatif .................................................................................... 12 2.2.1 Radikal bebas dan stress oksidatif ............................................. 12 2.2.2 Stress oksidatif pada preklamsi ................................................. 16 2.2.3 Mekanisme terjadinya stress oksidatif ....................................... 19 2.3 Lipid Peroksidasi.................................................................................. 21 2.4 F2 Isoprostan........................................................................................ 23 2.4.1 F2 Isoprostan sebagai Biomarker Lipid Peroksidasi ................... 26 2.4.2 F2 Isoprostan dalam Kehamilan dan Preeklamsi ........................ 31
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN .................................................................................................. 33 3.1 Kerangka Berpikir ................................................................................ 33
x
3.2 Konsep Penelitian................................................................................. 35 3.3 Hipotesis Penelitian .............................................................................. 35
BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................... 36 4.1 Rancangan penelitian ........................................................................... 36 4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ................................................................ 36 4.2.1 Lokasi penelitian ...................................................................... 36 4.2.2 Waktu penelitian ....................................................................... 36 4.3 Penentuan Sumber Data ....................................................................... 37 4.3.1 Populasi target ......................................................................... 37 4.3.2 Populasi terjangkau ................................................................... 37 4.3.3 Sample eligibel ......................................................................... 37 4.3.4 Kriteria eligibilitas .................................................................... 37 4.3.4.1 Kriteria inklusi .................................................................... 37 4.3.4.2 Kriteria eksklusi .................................................................. 38 4.3.5
Penghitungan besar sampel ....................................................... 38
4.3.5 Teknik pengambilan sampel...................................................... 39 4.4 Variabel Penelitian ............................................................................... 39 4.4.1 Klasifikasi variabel ................................................................... 39 4.4.2 Definisi operasional variabel ..................................................... 39 4.5 Bahan Penelitian .................................................................................. 40 4.6 Instrumen Penelitian ............................................................................. 40 4.7 Prosedur Penelitian............................................................................... 41
xi
4.8 Analisis Data ........................................................................................ 45 BAB V HASIL PENELITIAN ......................................................................... 46 5.1 Karakteristik Sampel Penelitian ............................................................ 46 5.2 Risiko Preeklamsi Berdasarkan Kadar Serum F2-IsoPs ........................ 47
BAB VI PEMBAHASAN ................................................................................ 49 6.1 Karakteristik Sampel Penelitian ............................................................ 49 6.1.1 Distribusi Umur Ibu ..................................................................... 50 6.1.2 Distribusi Umur Kehamilan ......................................................... 52 6.1.3 Distribusi Jumlah Paritas ............................................................. 53 6.2 Kadar Serum F2-IsoPs Sampel Penelitian ............................................. 54 6.3 Analisis Kemaknaan Kadar Serum F2-IsoPs ......................................... 56 6.3 Analisis Risiko pada Sampel Penelitian ................................................ 60 6.4 Kelemahan Penelitian ........................................................................... 61
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN .............................................................. 62 7.1 Simpulan ............................................................................................. 62 7.2 Saran ................................................................................................... 62
DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 64 LAMPIRAN .................................................................................................... 69
xii
DAFTAR TABEL Halaman 4.1
Tabel 2x2 Perhitungan Rasio Odds ....................................................... 45
5.1
Distribusi Umur Ibu, Umur Kehamilan, Paritas dan Kadar Serum F2-IsoPs pada Kelompok Kasus dan Kontrol ........................................ 46
5.2
Risiko Preeklamsi pada Kadar Serum F2-IsoPs Tinggi ......................... 48
xiii
DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1
Gambaran Umum Reaksi Oksidasi dan Pembersihannya ...................... 16
2.2
Gangguan Keseimbangan Tromboksan dan Prostasiklin karena Stress Oksidatif ......................................................................... 18
2.2
Produk akibat dari aktivitas Reactive Oxygen Species ........................... 23
2.3
Struktur kimia F2-IsoPs ........................................................................ 24
2.4
Kadar Isoprostan pada berbagai sediaan ............................................... 25
3.1
Kerangka Konsep Penelitian................................................................. 35
4.1
Skema Rancangan Penelitian ............................................................... 36
4.2
Alur Penelitian ..................................................................................... 44
xiv
DAFTAR SINGKATAN
ATP
:
Adenosin Triphosphate
BB
:
Berat Badan
BHT
:
Butylated hydroxytoluene
BUN
:
Blood Ureum Nitrogen
DNA
:
Deoxyribonucleic Acid
EIA
:
Enzym Immunoassay
F2-IsoPs
:
F2-Isoprostan
H/R
:
Hypoxia-Reoxygenation
HELLP
:
Hemolysis Elevated Liver enzym and Low Platelets count
HPHT
:
Hari Pertama Haid Terakhir
IK
:
Interval Kepercayaan
IUPAC
:
International Union of Pure and Applied Chemisry
KKr
:
Kliren Kreatinin
KTP
:
Kartu Tanda Penduduk
MDA
:
Malondialdehyde
NAD(P)H
:
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO
:
Nitric oxide
OR
:
Odds Ratio
PJT
:
Pertumbuhan Janin Teganggu
PUFA
:
Polyunsaturated Fatty Acids
RIA
:
Radio Immunoassay
xv
ROS
:
Reactive Oxygen Species
SOD
:
Superoxide Dismutase
TBARS
:
Thiobarbituric acid reactive substances
TBARS
:
Thiobarbituric Reactive Substances
USG
:
Ultrasonography
XDH/XO
:
Xanthine Dehydrogenase/Xanthine Oxidase
XO
:
Xanthine Oxidase
xvi
DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1
Informed Consent Penelitian ..................................................... 69
Lampiran 2
Formulir Pernyataan Persetujuan .............................................. 70
Lampiran 3
Formulir Penelitian ................................................................... 71
Lampiran 4
Data Penelitian Kelompok Kasus Hamil tanpa Preeklamsi ........ 72
Lampiran 5
Data Penelitian Kelompok Kontrol Hamil dengan Preeklamsi... 73
Lampiran 6
Perhitungan Statistik ................................................................. 74
Lampiran 7
Hasil Pemeriksaan 8-Isoprostan Laboratorium Prodia ............... 79
Lampiran 8
Keterangan Kelaikan Etik ......................................................... 81
Lampiran 9
Surat Ijin Penelitian .................................................................. 82
xvii
