Is er een rol voor het gebruik van Immunoglobulinen bij CML? M. Roeven Canisius Wilhemina Ziekenhuis Nijmegen
De heer W. 56 jaar Opbouw Casus Bespreking literatuur Hypothesen met betrekking tot casus
De heer W. 56 jaar Voorgeschiedenis: 1957 Aangeboren scoliose 1998 Vasectomie Anamnese november 2009: Moeheid sinds 2 maanden Progressief nachtzweten sinds 2 maanden Gewichtsverlies 5-6 kg in 2-3 maanden
De heer W. 56 jaar Lichamelijk onderzoek: Bleke sclerae Milt palpabel 13 cm onder ribbenboog
De heer W. 56 jaar Hb
6,2
CRP
26
Leukocyten
233
GGT
77
Neutr. gran.
201
ASAT
45
Lymfocyten
4,7
LDH
1891
Monocyten
7
D-dimeer
2,8
Eosinofielen
4,7
Fibinogeen
3,5
Basoph. gran
2%
Blasten
5%
Promyelocyt
3%
Myelocyt
22%
Metamyelocyt
18%
Staafkernigen
16%
Trombocyten
382
De heer W. 56 jaar Beenmerg: Morfologisch passend bij CML Cytogenetica: 46,XY,t(9;22)(q34;q11), geen additionele afwijkingen Moleculair onderzoek: BCR/ABL positief
De heer W. 56 jaar Conclusie: CML, Sokal score:1.59 → high risk Beleid: Klinisch start allopurinol en hydrea Start imatinib 1x 400 mg
De heer W. 56 jaar Maart 2010: Hb Leukocyten Differentiatie Trombocyten
8,6 4,8 Normaal 170
Milt niet palpabel Complete hematologische respons Cytogenische respons: onbekend Moleculair: BCR/ABL 0,0658 (0,1800) → geen respons
De heer W. 56 jaar
Hb Leukocyten Neutr. gran Differentiatie Trombocyten
Maart Mei * Juni Juli 8,6 7,6 6,8 6,1 4,8 3,3 2,1 2,3 2,5 1,1 0,7 0,8 Normaal 170
* Stop imatinib
18 juli → Beenmergbiopt
46
34
19
De heer W. 56 jaar
H&E, 100X
De heer W. 56 jaar
H&E, 400X
De heer W. 56 jaar
Glycophorine,200X
De heer W. 56 jaar Beenmergbiopt: Beeld passend bij secundaire aplastische anemie Cytogenetica: Van 30 metafasen 50% t(9;22)(q34;q11.2) Geen additionele chromosoomafwijkingen Moleculair: BCR/ABL 0,0572 (0,1800)
De heer W. 56 jaar
Hb Leukocyten Neutr. gran Differentiatie Trombocyten
Juli 6,1 2,3 0,8 19
Augustus September 5,6 6,0 2,1 3,0 0,8 1,6 28
26
9 en 10 september: 1 g/kg= 80 g nanogam immunoglobuline i.v.
De heer W. 56 jaar 2 16 30 Okt Nov Sept Sept Sept Hb Leukocyten Neutr. gran Trombocyten
6,0 3,1 1,2 30
6,1 3,0 1,6 26
6,8 4,9 1,7 50
7,1 4,7 2,0 48
7,9 6,0 3,3 118
Dec
Jan
8,8 10,6 6,7 244
9,3 12,2 8,2 288
9 en 10 september: 80 gram nanogam immunoglobuline i.v.
De heer W. 56 jaar Verwijzing UMCN Maart 2011: Start nilotinib, stop na 2 weken i.v.m. trombocytopenie
Mei 2011: Herstart nilotinib, opnieuw stop i.v.m. trombocytopenie
Juni 2011: Allogene SCT, HLA identieke sibling donor
De heer W. 56 jaar Conclusie Late-onset beenmerg aplasie ten gevolge van verschillende thyrosinekinaseremmers Herstel na toediening immunoglobuline
De heer W. 56 jaar Bijwerkingen imatinib Dosis Neutropenie gr 3-4 Trombopenie gr 3-4 Anemie gr 3-4
400 mg/dag 14% 8% 3%
800 mg/dag 38% 17% 5%
De heer W. 56 jaar Case-reports 1. Lokeshwar, Leuk Lymphoma 2005 2. Chng, Leukemia research 2005 3. LeMarbre, Leukemia research 2006 4. Srinivas, Am J Heamatology, 2007 5. Cervetti, Leukemia research, 2008
De heer W. 56 jaar Case-reports Persisterende pancytopenie na imatinib Leeftijd (jr)
Voorbehandeling
Fase CML
Duur therapie
Beenmergbiopt
Vervolg
1
46
busulfan + LD-araC, IFN, hydroxyurea
CP-1
6 weken
Vervetting en hypoplasie
Sepsis, mucormucosis, dood
2
46
geen
CP-1
3 mnd
Aplasie, wel cytogen respons
Tot 226 dg pancytopenie
3
47
Hydroxyurea
BC
3 jaar
Aplasie met <5% cellen
Herstel na i.v. Ig en prednison
De heer W. 56 jaar Case-reports Persisterende pancytopenie na imatinib Leeftijd (jr)
Voorbehandeling
Fase CML
Duur therapie
Beenmergbiopt
Vervolg
4
mean 38 (n=5)
?
CP-1 (2) AC (1) BC (2)
3-6 mnd
5-10 % cellulariteit
?
5
41
geen
CP-1
4 mnd
aplasie
Gedeeltelijk herstel na 3 mnd stop, recidief bij herstart
De heer W. 56 jaar Hypothesen
De heer W. 56 jaar Hypothesen Beenmergschade na CML, tijd nodig voor herstel Echter ook beenmergremming bij GIST tumoren
Appel et al Effects of Imatinib on Normal Hematopoiesis and Immune Activation Stem Cells 2005;23:1082–1088
De heer W. 56 jaar Hypothesen
De heer W. 56 jaar Hypothesen Dosisafhankelijke remming CD34+ cellen door imatinib
Bartelovic et al Inhibitory effect of imatinib on normal progenitor cells in vitro; Blood 2004 103: 523-529
De heer W. 56 jaar Hypothesen
De heer W. 56 jaar Hypothesen
De heer W. 56 jaar Hypothesen
De heer W. 56 jaar Hypothesen
De heer W. 56 jaar Hypothesen Gegeneraliseerde toxische schade beenmerg of genomische instabilteit predisponeert voor meerdere beenmergziekten, bij gerichte therapie kans op uitgroeien tweede kloon
Brodsky Riddle: What do aplastic anemia, acute promyelocytic leukemia, and chronic myeloid leukemia have in common? Leukemia (2004) 18, 1740–1742
De heer W. 56 jaar Hypothesen
Risico op nieuwe genetische schade door remming ABL gen en geassocieerde DNA-repair
Bacher et al: Clonal aberrations in Philadelphia chromosome negative hematopoiesis in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib or interferon alpha Leukemia (2005) 19, 460-463
De heer W. 56 jaar Hypothesen
De heer W. 56 jaar Hypothesen Mogelijk rol auto-immuun fenomeen gezien reactie immuunglobuline?
De heer W. 56 jaar Conclusie Secundaire beenmerg aplasie bij imatinib bij CML Herstel na therapie immuunglobuline Recidief pancytopenie bij nilotinib
De heer W. 56 jaar Conclusie Eerdere casus in literatuur, recidief na 2e middel niet beschreven Mogelijk rol remming CD34+ door thyrosinekinaseremmers?? Geen verklaring voor uitblijven herstel na staken imatinib Geen verklaring voor herstel na immuunglobuline
De heer W. 56 jaar Met dank aan: Dr. M. Oosterveld, CWZ Nijmegen Dr. A. Schattenberg, UMC St Radboud, Nijmegen
De heer W. 56 jaar
