Intelligens molekulákkal a rák ellen Kotschy András Servier Kutatóintézet Rákkutatási kémiai osztály
Áttekintés A rákos sejt Miben más Hogyan él túl
Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal
Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása
Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec – az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok
Összefoglalás
A rákos sejt(ek) Mutáció – fokozott változás Javítófolyamatok kikapcsolása
Korlátlan szaporodás Növekedési jelek Gátló hatások
Energia Oxigén Tápanyagok Egyéb anyagok
Túlélés Programozott sejthalál elkerülése Immunválasz kikerülése
Terjedés Invázió Metasztázis
Külvilág Stróma Tumoriniciáló sejtek
Mi kell a rák túléléséhez
Cell 2011, 144, 646
Áttekintés A rákos sejt Miben más Hogyan él túl
Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal
Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása
Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec – az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok
Összefoglalás
Rákos sejtek célzott elpusztítása Monoklonális antitesthez (mAb) kötött toxin (brentuximab vedotin)
Nat.Biotech 2012, 30, 631
Rákos sejtek célzott elpusztítása Monoklonális antitesthez (mAb) kötött toxin (brentuximab vedotin) A sejtméreg
A célzóeszköz
Kémiai kapcsolat Mutáns mAb – Cys oldalláncok elhelyezése A sejtben lebomló kapcsolat a mAb és a toxin között mAb-linker-toxin szintézis (4 toxin/mAb) Megnövekedett klinikai hatékonyság
Nat.Biotech 2012, 30, 631
Áttekintés A rákos sejt Miben más Hogyan él túl
Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal
Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása
Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec – az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok
Összefoglalás
Kis molekulákkal fehérjék ellen Biológiai makromolekulák
Fehérjék Nukleinsavak Lipidek Poliszacharidok
Kis molekulák hatása Gátlás Aktiválás
Hol támad a kis molekula Ahol a fehérje dolgozik – aktív centrum Ahova a fehérje célpontja beköt – fehérje-fehérje kölcsönhatás Valahol máshol – „allosztérikus zseb”
Milyen is egy fehérje 20 építőelem SH
R OH
H2N
OH
O
OH
H2N
O
OH
H2N
O
O
OH
H2N
OH OH
H2N
O
OH
H2N
O
O
„Gerinces” molekula 1
3
R R
1
H N
H2N O
R
O
R
2
N H
3
H N O
R
O
R
4
N H
5
R
O
H N O
5
R
COOH OH R
6
H2N 2
R
4
R
6
R
NH2 OH
H2N O
Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása A Bcl-xl fehérje példáján Ellentétek kioltják egymást A túlélés molekulája Bcl-xl A sejthalál molekulája Bad A rákos sejt túlélése Bcl-xl túltermelés Minden Bad kötött állapotban Kémiai beavatkozás Bad kiszorítása a komplexből Szabad Bad sejthalálhoz vezet
Cell Death Differ. 2007, 14, 1711
Áttekintés A rákos sejt Miben más Hogyan él túl
Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal
Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása
Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec – az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok
Összefoglalás
Jeladás kémiai úton A kinázok példáján keresztül Csoport hozzáadás Foszfát (kinázok) Ubiquitin (ligázok) Egyéb fehérjék Csoport eltávolítás Foszfát (foszfatázok) Ubiquitin (proteázok) Egyéb fehérjék A kémai változás hatására Aktivitás csökkenés Aktivitás növekedés Ki-be kapcsolás Szeketivitás változás
Kinázok működése Hogyan dolgozank a kinázok? A
A
ATP kötőzseb
Szubsztrát kötőzseb
P
P
P
P
P
P
Kinázok működése Hogyan dolgozank a kinázok?
Kitekintés – a komplex kép Jelátviteli rendszerek a sejtben Sejtfelszíni receptorok Receptor komplexek
Jelátviteli útvonalak
Sejtmag
Aktív centrum gátlása A CHK1 kináz példáján
ATP kötőzseb ATP kötőzseb Szubsztrát kötőzseb Szubsztrát kötőzseb
Allosztérikus gátlása A CHK1 kináz példáján
ATP kötőzseb
Szubsztrát kötőzseb
Áttekintés A rákos sejt Miben más Hogyan él túl
Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal
Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása
Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec – az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok
Összefoglalás
Egy rákkutatási sikertörténet Az imatinib (Gleevec) története Nagyon gyors klinikai fejlesztés (3,5 év 7 helyett)
H N
N N
N
Hogyan működik a Gleevec? A Bcr-Abl kináz gátlásán keresztül
Hatékony és szelektív kináz inhibitor
A rákos sejt ellenáll Rezisztenciát eredményező mutációk a Bcr-Abl kinázban
Egyes betegek idővel rezisztenssé váltak a Gleevec-re. Különböző aminosavak spontán mutációját figyelték meg Bcr-Abl kinázban. Gleevec rezisztens típusok Hol történt a mutáció? Miért nem aktív a Gleevec? Hogyan javíthatunk rajta?
Második generációs molekulák Öltöztessük át a Gleevec-et N
N O
N
T315I mutáns
N
H N
H N
N
N
H N
CF3 O
N N H2N O
N
Második generációs molekulák Cseréljük le a Gleevec-et más molekulára
H N
N
N
H N
N O
N
N
H N N
HO
N
H N
S
Cl
O
N
Erős kötödés a mutáns formákhoz is Megváltozott (lecsökken) kináz-szelektivitás
Összefoglalás Az élet egymással ellentétes folyamatok egyensúlya Kis kilengés – a rendszer reagál és beáll egy új egyensúly A hétköznapi mutációk is ilyen kezelhető kilengések Mutációk (változás) nélkül nem lenne fejlődés sem
A rákos sejtekben két folyamat áll együtt Felfokozott mutációs készség (genetikai instabilitás) A rendszer beépített fékjeit felülbírálja a sejt
A rákos sejtek kibúj(hat)nak a kémiai kezelés alól Természetes evolúció
Ha a rákot kezelni akarjuk, akkor gondolnunk kell …
a rákot fenntartó folyamatokra a rákot éltető környező sejtekre a tumoriniciáló sejtekre (ún. „rákos őssejtek”) az immunrendszerre
HINNI KELL (A GYÓGYULÁSBAN)
