INFO. nr. mei 2015 INFO. Medisch-wetenschappelijk magazine van MS-Liga Vlaanderen WOMS. Bijlage MS-Link mei 2015

Woms Info nr. 26, 2015.qxp_Opmaak 1 3/04/15 11:00 Pagina 1

WOMS

Medisch-wetenschappelijk magazine van MS-Liga Vlaanderen

INFO

INFO

nr.

26

| mei 2015

Bijlage MS-Link mei 2015


nr. 26 | mei 2015

INFO

Medisch-wetenschappelijk magazine van MS-Liga Vlaanderen

in dit nummer

3

Editoriaal

4

Definities van het klinisch verloop bij MS Prof. dr. M.B. D’hooghE - Dienst neurologie, Nationaal MS Centrum Melsbroek en UZ Brussel

6

heeft alcohol een protectief effect op de ontwikkeling van MS? Dr. M. CoNiNCkx, Prof. dr. J. DEBrUyNE - MS-kliniek UZ gent

8

Update over mogelijke behandelingen voor progressieve multiple sclerose Dr. B. WillEkENS - UZ Antwerpen

10

Pariteit en de tijd tot het bereiken van bepaalde mijlpalen bij multiple sclerose Dr. M. CAMBroN, Prof. dr. MB. D’hooghE - Neurologie, UZ Brussel

12

gepersonaliseerde geneeskunde in multiple sclerose: hoop of werkelijkheid? Prof. dr. B. DUBoiS - Dienst Neurologie, Universitaire Ziekenhuizen leuven - kU leuven

14

Een vaccin voor MS? Dr. A-S MoNté, Prof. dr. J. DEBrUyNE - MS-kliniek UZ gent

16

Veenbessen versus placebo bij de preventie van urinaire infecties bij multiple sclerose: een goed opgezette, dubbel blinde klinische proef Dr. r. MEDAEr , Dr. M.-l. VAN goor - Centrum voor Neurologie, hasselt


Editoriaal Wanneer zullen wetenschappers nu eindelijk de oorzaak van multiple sclerose (MS) vinden? Deze terechte en relevante vraag krijgen we als neurologen meer dan eens te horen. indien we MS aan één oorzaak zouden kunnen toeschrijven, dan kon het vraagstuk van de behandeling sneller opgelost worden. Deze redenering klopt, maar net zoals vele andere chronische aandoeningen, is MS een complexe ziekte. We kunnen ons zelfs afvragen of het één ziekte is, want de symptomen, het ziekteverloop en het effect van behandeling verschillen van persoon tot persoon. het zo nauwkeurig mogelijk beschrijven van het klinisch ziekteverloop bij MS is al een uitdaging op zich. MS is een multifactoriële aandoening. Dit betekent dat er meerdere factoren, ook omschreven als risicofactoren, betrokken zijn in het ontstaan en wellicht ook in het ziekteverloop van MS. geen enkele van die factoren op zich is ‘de oorzaak’ van MS. Wel kunnen meerdere factoren samenkomen, elkaar versterken en uiteindelijk leiden tot MS. Doordat de combinatie van factoren verschilt van persoon tot persoon, wordt het heel moeilijk om eenvoudige oorzaken van MS te vinden. Vandaar dat wetenschappers eerder spreken over risicofactoren. het is niet omdat je één risicofactor hebt, dat je de ziekte zal ontwikkelen. De aanwezigheid van andere risicofactoren of van beschermende factoren speelt eveneens een rol. Dat mag ook blijken uit de onderwerpen die in deze WoMS-info aan bod komen. Stilaan groeien de inzichten, maar het geheel blijft complex. Veel leesplezier! Prof. dr. M.B. D’hooghe Nationaal MS-Centrum Melsbroek UZ Brussel

INFO


3


Definities van het klinisch verloop bij MS MS is complexe ziekte van het centraal zenuwstelsel die gekenmerkt wordt door een erg variabel klinisch verloop. Sommige personen hebben weinig of geen opflakkeringen, anderen hebben er frequent. Een deel van hen ontwikkelt na verloop van tijd een progressief ziekteverloop. Een minderheid van de personen met MS begint met een langzaam progressief verloop. Een beperkt aantal van hen wordt tijdens het ziekteverloop toch geconfronteerd met een opflakkering. Zoals bekend, kunnen ook de symptomen en ernst van de neurologische aantasting erg variëren.

Waarom het klinisch verloop definiëren?

Behoud van begrippen: relapsing en progressieve types van MS

Een nauwkeurige beschrijving van het ziekteverloop van MS is erg belangrijk in het kader van een optimale communicatie tussen artsen en patiënten en tussen artsen onderling. ook voor de bepaling van de prognose, het ontwerpen van klinische studies en beslissingen over het type van behandeling is een eenduidige en consistente beschrijving van het ziekteverloop bij MS wenselijk.

De basiskenmerken van de klassieke subtypes worden behouden. om te bepalen of het verloop relapsing dan wel progressief is, worden de huidige status en het ziekteverhaal in aanmerking genomen. over verloop van tijd is er een verschuiving mogelijk van het ene type naar het andere, met name van relapsing-remitting (rr) naar secundair progressief (SP) en van primaire progressief (PP) naar Pr (progressief relapsing). De diagnose van MS blijft gebaseerd op klinische gronden met input van beeldvorming en andere onderzoeken.

Eerdere beschrijvingen van het klinisch ziekteverloop dateren van 1996 en waren gebaseerd op consensus in een periode waarin beeldvorming en biologische parameters minder aandacht kregen. recent zijn de inzichten in de pathologische mechanismen bij MS toegenomen. Dit heeft een internationaal adviescomité er toe aangezet om de definities van het klinisch ziekteverloop bij MS opnieuw te gaan bekijken. We moeten wel aangeven dat er momenteel geen objectieve beeldvorming en biologische merkers zijn waarop we ons kunnen baseren om de verschillende types MS te kunnen onderscheiden.

Primair en Secundair Progressieve MS – Primair Progressieve MS: De ziekte kent een langzaam progressief verloop van bij het begin. hoewel er aanwijzingen zijn om dit type als een afzonderlijke entiteit te beschouwen, met minder ontsteking, blijken de verschillen eerder relatief

INFO


4


te zijn en niet absoluut. Dit wordt dus beschouwd als een apart MS type, waarbij er zich geen opflakkeringen hebben voorgedaan, voorafgaand aan klinische progressie. – Secundair Progressieve MS: het betreft een geleidelijke achteruitgang na een initieel relapsing remitting verloop. De overgang verloopt meestal geleidelijk en is moeilijk exact te bepalen. Er zijn geen biomerkers die het mogelijk maken om dit ziekteverloop vast te stellen.

Nieuw type: het ‘klinisch geïsoleerd syndroom’ Dit is de eerste klinische presentatie van een ziekte, met kenmerken van ontsteking en demyelinisatie, mogelijk MS. Eerder werd dit niet opgenomen als een afzonderlijk MS-type, nu wel. omdat er nog geen nieuwe letsels over verloop van de tijd zijn opgetreden, kan de MS-diagnose niet gesteld worden.

Nieuwe begrippen De ziekte is actief of niet actief. Dit begrip wordt gebaseerd op het al dan niet optreden van opflakkeringen en/of nieuwe, in volume toenemende of aankleurende letsels op de Mr beeldvorming tijdens het voorbije jaar. om dit na te gaan, is het erg belangrijk om de Mr beelden goed te kunnen vergelijken. tegelijk moeten we hierbij opmerken dat de Mr beelden slechts in beperkte mate voorspellen wie in de loop van de daaropvolgende jaren een handicap zal ontwikkelen. De ziekte is verergerd of niet verergerd. om de gevolgen van een ernstige opflakkering, of het gevolg van meerdere opflakkeringen bij relapsingremitting MS aan te geven, wordt het begrip ver-

ergering (‘worsening’) voorgesteld. Aangezien de verergering bij relapsing remitting MS een periode kan duren maar tijdelijk kan zijn, wordt voorgesteld om te spreken over ‘confirmed worsening’, na x aantal maanden, wat niet hetzelfde betekent als ziekteprogressie. De ziekte is progressief of niet progressief. het concept ‘ziekteprogressie’ beschrijft het optreden van een geleidelijke vermindering van het functioneren, klinisch merkbaar en los staand van het optreden van opflakkeringen. in periodes kan dit relatief stabiel blijven. Dit kan jaarlijks worden bepaald aan de hand van het ziekteverhaal of objectieve maten van verandering.

Besluit in dit artikel worden enkele definities van het MS ziekteverloop verfijnd. Met ziekteactiviteit wordt het optreden van lokale ontstekingen bedoeld. hiervoor worden zowel klinische tekenen (opflakkeringen) als radiologische tekenen in rekening gebracht. tevens wordt een poging ondernomen om de progressieve of degeneratieve component van de ziekte hiervan te onderscheiden. Prof. dr. M.B. D’hooghe Dienst neurologie Nationaal MS-Centrum Melsbroek en UZ Brussel

Bron: LUBLIN, F., et al. in “Defining the clinical course of multiple sclerosis”, Neurology 2014;83:278-286.

INFO


5


Heeft alcohol een protectief effect op de ontwikkeling van MS? Multiple sclerose of kortweg MS is een neuro-inflammatoire aandoening, die ontstaat als gevolg van een samenspel tussen enerzijds genetische en anderzijds omgevingsfactoren. De impact van alcoholinname als protectieve omgevingsfactor (gezien zijn immunomodulerende eigenschappen) werd in het verleden al onderzocht, doch de bevindingen waren inconsistent. Recent werden 2 grote studies verricht in Zweden om het mogelijke verband tussen alcoholconsumptie en het risico op het ontstaan van MS te onderzoeken, alsook om enig verband na te gaan tussen alcohol en de gekende negatieve effecten van roken op de ontwikkeling van MS.

Studiemethode De 2 studies zijn enerzijds de ‘Epidemiological investigation of Multiple Sclerosis’ (EiMS), die 745 patiënten met MS en 1761 controlepatiënten omvat (tussen 2005-2011) en anderzijds de ‘genes and Environment in Multiple Sclerosis study’ (gEMS) met 5874 MS patiënten en 5246 controlepatiënten (tussen 2009-2011). Patiënten met MS werden gerekruteerd via deelnemende Zweedse MS centra en een Zweeds MS patiëntenregister. De controlepatiënten werden willekeurig geselecteerd uit een nationaal bevolkingsregister en gekoppeld voor leeftijd, geslacht en leefomgeving op moment van ontstaan van de ziekte. het doel van deze studies was het effect nagaan van verschillende omgevingsfactoren en genetische factoren op het MS risico. Men deed dit door de patiënten vragenlijsten te laten invullen over

onder andere hun rookgedrag en alcoholconsumptie de afgelopen jaren.

resultaten Men rapporteerde een omgekeerd verband tussen alcoholconsumptie en het risico op MS, zowel bij mannen als vrouwen. Als men met andere woorden alcoholgebruikers vergelijkt met personen die geen alcohol drinken, dan ziet men een lichte afname in het risico op ontwikkeling van MS. Dit laatste blijkt dosisgebonden te zijn. Personen met een hogere alcoholconsumptie vertonen een risicoreductie van ongeveer 50 % ten opzichte van alcoholonthouders. Voor deze studies definieerde men een lage alcoholconsumptie als < 50g/week voor vrouwen en < 100g/week bij mannen; matige alcoholconsumptie tussen 50 – 112 g/week voor vrouwen en tussen 100 – 168 g/week voor mannen; hoge alcoholcon-

INFO


6


sumptie > 112 g/week voor vrouwen en > 168 g/week voor mannen. hierbij dient gezegd dat 1 glas wijn gemiddeld 12 g alcohol bevat. Al in het verleden werd een verhoogd risico op de ontwikkeling van MS aangetoond bij rokers. opvallend in deze 2 studies is dat het hierboven beschreven protectieve effect van alcohol meer uitgesproken was bij patiënten die rookten. Alcohol lijkt dus enkele negatieve invloeden van roken op de ontwikkeling van MS weg te nemen.

gekende MS, kan deze studie toch relevant zijn voor de dagelijkse, klinische praktijk. Er is geen evidentie om MS patiënten te adviseren om volledig af te zien van alcoholconsumptie. Voorzichtigheidshalve moet worden gesteld dat deze bevindingen door bijkomende studies nog dienen bevestigd te worden. Dr. M. Coninckx Prof. dr. J. Debruyne MS-kliniek UZ gent

Besluit Deze studies tonen aan dat er een positief effect is op de ontwikkeling van MS bij personen die regelmatig alcohol gebruiken in vergelijking met geheelonthouders. ook lijkt alcoholinname de negatieve invloed van roken op de ontwikkeling van MS te verminderen. hoewel het effect van alcohol hier niet bestudeerd werd bij patiënten met al

Bron: HEDSTRÖM A., HILLERT J., OLSSON T., ALFREDSSON L., JAMA Neurol. 2014; 71 (3): 300-305) ‘Alcohol as a modifiable lifestyle factor affecting multiple sclerosis risk’.

INFO


7


Update over mogelijke behandelingen voor progressieve multiple sclerose Zoals jullie wellicht weten, zijn de meeste ziekteremmende behandelingen voor MS gericht op de vorm van MS die gepaard gaat met opflakkeringen (zogenaamde relapsing MS). Helaas remmen ze de gestage achteruitgang bij primair of secundair progressieve MS niet af. Aan behandelingen voor deze vormen van MS bestaat dus een duidelijke nood.

Afgeronde studies

lopende studies

De CUPiD trial onderzocht het effect van dronabinol (cannabis) bij progressieve MS maar kon geen duidelijk afremmend effect aantonen. om een klein effect te kunnen meten was het aantal patiënten dat deelnam echter te laag.

Een middel dat tot dezelfde klasse als fingolimod behoort, nl. siponimod, wordt momenteel onderzocht bij personen met secundair progressieve MS (ExPAND studie).

in de MS-StAt trial werd het effect onderzocht van een cholesterolverlagend medicament, simvastatine, op hersenatrofie (verlies van hersenweefsel gemeten via Mri) en handicap bij secundair progressieve MS. Er werd een gunstig effect aangetoond van de behandeling met 80 mg simvastatine in vergelijking met placebo. Deze resultaten moeten nog bevestigd worden in een studie bij een groter aantal MS patiënten. Een studie bij personen met primair progressieve MS, iNForMS, onderzocht de effecten van fingolimod (Gilenya) op het ziekteverloop. De achterliggende gedachte was dat dit type behandeling neuroprotectieve (zenuwcel beschermende) effecten zou hebben. ondertussen is gebleken dat fingolimod de achteruitgang van de ziekte niet kon afremmen. Een gedetailleerde analyse van de resultaten volgt nog. De studie werd ondertussen beëindigd omdat de behandeling dus niet effectief bleek te zijn.

De ASCEND studie onderzoekt de effecten van natalizumab (Tysabri) bij personen met secundair progressieve MS. Ocrelizumab, een afgeleide van rituximab, dat inwerkt op de B-cellen, wordt onderzocht, bij een subgroep van personen met primair progressieve MS. Men hoopt dat jongere personen met aankleurende letsels op Mri hersenen (actieve ontsteking) beter zullen reageren op een behandeling die voornamelijk het immuunsysteem beïnvloedt. Een Belgische studie, de FlUox-PMS studie, onderzoekt de effecten van fluoxetine (het alombekende Prozac) op de ziekteprogressie bij MS, bij zowel primair als secundair progressieve personen met MS. Achterliggende gedachte is dat dit medicijn door veranderingen van de energievoorziening van de cellen, beschermend zou kunnen werken. Mastinib, een remmer van mestcellen (cellen met een rol in het immuunsysteem, belangrijk bij allergie), zal worden onderzocht bij personen met progressieve MS zonder aanvallen. Deze aanpak werkt INFO


8


ook voornamelijk ontstekingsremmend. Dimethylfumaraat (Tecfidera), een medicijn dat reeds effecten aangetoond heeft bij personen met relapsing MS, zal onderzocht worden bij personen met secundair progressieve MS.

geneesmiddelen in vroege studiefase Deze studies testen in eerste instantie de veiligheid en in tweede instantie het effect van nieuwe geneesmiddelen. De studies vinden plaats in kleinere groepen patiënten. Zo worden er behandelingen onderzocht die neuroprotectieve (celbeschermende) effecten kunnen hebben en/of de remyelinisatie kunnen bevorderen (aanmaken van nieuwe myeline). het gaat bijvoorbeeld over een middel dat de activiteit van de microglia kan afremmen. Microglia zijn hersencellen die zorgen voor de afweer in de hersenen. Bij progressieve MS lijken ze een rol te spelen in de ontsteking. ook fenytoïne, oorspronkelijk een medicijn tegen epilepsie, wordt onderzocht. het zou een rol kunnen spelen in het beschermen van de zenuwbanen zonder myeline. tenslotte worden ook bepaalde anti-histaminica (anti-allergiemiddelen) onderzocht evenals anti-liNgo. Zij zouden mogelijk het herstel van de myeline kunnen bevorderen.

Besluit helaas is er momenteel geen behandeling voor progressieve MS. Zoals jullie hierboven hebben kunnen lezen, zijn er wel verschillende medicijnen in de onderzoeksfase met als doel de progressieve achteruitgang van MS af te kunnen remmen. Uiteraard is het wachten op de resultaten van deze onderzoeken. Sommige resultaten kunnen heel binnenkort verwacht worden. Andere zullen wellicht nog jaren op zich laten wachten. Maar het mag duidelijk zijn: progressieve MS wordt niet vergeten! Dr. B. Willekens UZ Antwerpen

Bronnen 2014 Multiple sclerosis therapeutic update, B.A.C. Cree, The neurohospitalist, 2014, 4(2): 63-65 Modifying disability in progressive multiple sclerosis, J. PALACE and N. ROBERTSON, Lancet, 383: 2189-2191 J. CHATAWAY et al., ‘Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT): a randomized, placebo-controlled, phase 2 trial.’ 2014, Lancet M. CAMBRON et al., ‘Fluoxetine in progressive multiple sclerosis (FLUOX-PMS): study protocol for a randomized controlled trial.’ Trials, 2014

INFO


9


Pariteit1 en de tijd tot het bereiken van bepaalde mijlpalen bij multiple sclerose Multiple sclerose (MS) is een ziekte van het centraal zenuwstelsel die voornamelijk jongvolwassenen aantast en vaker bij vrouwen voorkomt. De vraag of zwangerschap en bevalling het ziekteverloop beïnvloeden is dan ook niet onlogisch. Tijdens de zwangerschap verandert het afweersysteem om te vermijden dat het ongeboren kind wordt afgestoten. Deze verandering in het afweersysteem blijkt een gunstige invloed te hebben op het ziekteverloop van MS op korte termijn. Vooral tijdens het laatste trimester van de zwangerschap is het aantal opflakkeringen sterk gereduceerd. Echter, in de eerste 3 maanden na de bevalling zien we wel een duidelijke stijging van het aantal opflakkeringen. Of zwangerschap op langere termijn een positief effect heeft op de ziekte blijft onduidelijk. Sommige studies tonen een positieve invloed aan op de progressie2 van de handicap; andere studies kunnen deze associatie niet aantonen.

Studiemethode Deze studie onderzocht of het krijgen van kinderen een invloed had op de tijd tot het bereiken van bepaalde mijlpalen in het ziekteverloop. De onderzoekers deden dit aan de hand van een groep italiaanse patiënten die gevolgd werden in 2 verschillende centra. Deze retrospectieve studie3 onderzocht 445 vrouwen met relapsing-remitting4 of secundair progressieve5 MS die geen kinderen hadden (58,6 %) of zwanger werden nadat de diagnose MS gesteld was (41,4 %). Vrouwen die kinderen kregen voordat de diagnose gesteld werd, werden niet opgenomen in de studie. Enkel de gegevens van een voldragen zwangerschap werden bestudeerd; data over miskramen werden niet opgenomen in de studie.

den en 39 die kinderen hadden. Drieënveertig vrouwen hadden op een bepaald moment ondersteuning (kruk, stok, 2e persoon) nodig bij het stappen (EDSS 68) waarvan 28 geen kinderen hadden en 15 wel kinderen had. Deze verschillen waren niet significant9. Wat wel significant verschilde, was de tijd die zij erover deden om EDSS 4 en EDSS 6 te bereiken, gerekend vanaf het begin van MS,. Vrouwen zonder kinderen deden er gemiddeld 9 jaar over om stapmoeilijkheden te ontwikkelen. Bij vrouwen met kinderen nam dit gemiddeld 13 jaar in beslag. hetzelfde gold voor EDSS 6: vrouwen zonder kinderen deden er 12 jaar over om EDSS 6 te bereiken terwijl vrouwen met kinderen er 15 jaar over deden. Er leek ook een tendens tot dosis-effect10 te zijn: vrouwen die meer kinderen hadden, hadden minder risico om EDSS 4 of EDSS 6 te bereiken.

resultaten Valkuilen Van de 445 onderzochte vrouwen ontwikkelden 106 vrouwen moeilijkheden met stappen (EDSS6 47). onder hen waren er 67 die geen kinderen had-

Er zijn een paar valkuilen in deze studie: de vrouwen die niet zwanger werden na de diagnose van INFO


10


MS hadden een kortere ziekteduur en volgden vaker een MS behandeling tijdens het ziekteverloop. het is dus heel goed mogelijk dat de vrouwen zonder kinderen een actievere ziekte hadden en daarom vaker medicatie kregen en een zwangerschap vermeden. of omgekeerd, dat vrouwen met een milder ziekteverloop, vaker zwanger werden en dus geen behandeling kregen. Een andere opmerking is dat vrouwen die al een kind gekregen hadden voordat ze de eerste symptomen ontwikkelden van MS, ongeacht of ze na de diagnose nog kinderen kregen of niet, niet werden opgenomen in de studie. het zou interessant zijn om na te gaan wat het effect is van een zwangerschap voor het begin van MS, met name of dit dezelfde invloed heeft op het ziekteverloop als een zwangerschap na de diagnose.

Conclusie De bevindingen van deze studie suggereren dat zwangerschap na het begin van MS geassocieerd is aan een minder snelle ziekteprogressie. Enerzijds zou dit een biologisch effect kunnen zijn waardoor zwangerschap een positieve invloed heeft op het ziekteverloop van MS. Anderzijds zou dit kunnen betekenen dat vrouwen met een milder ziekteverloop vlotter zwanger worden en kinderen krijgen. op dit ogenblik is het onduidelijk welke verklaring de juiste is. Er lijkt zeker geen negatieve invloed te zijn van een zwangerschap na het begin van MS.

Dr. M. Cambron Prof. dr. M.B. D’hooghe Neurologie, UZ Brussel

Bron MASERA S., CAVALLA P., PROSPERINI L., MATTIODA A. MANCINELLI CR., SUPERTI G., CHIAVAZZA C., VERCELLINO M., PINESSI L. and POZZILLI C.; Mult Scler. 2014 Dec 22.

1

het aantal keren dat een vrouw bevallen is Achteruitgang/verminderd functioneren/verergering van de handicap 3 Een studie waarbij vanuit het heden naar het verleden wordt gekeken. Men onderzoekt bv. hoeveel mensen een bepaalde ziekte hebben ontwikkeld en hoe de evolutie daarvan was 4 De meest voorkomende vorm van MS die zich presenteert met opflakkeringen/aanvallen van neurologische problemen (gevoel, kracht, zicht, evenwicht…) die (gedeeltelijk of volledig) herstellen 5 Voorafgaand door relapsing-remitting MS; gekenmerkt door minder opflakkeringen doch een progressieve achteruitgang van neurologische functies (gang, evenwicht, geheugen) zonder herstel 6 EDSS is een score die door neurologen gebruikt wordt om de handicap van iemand te gaan scoren. Verschillende zaken zoals wandelafstand, evenwicht, zichtproblemen, gevoelsstoornissen, krachtverlies, urinaire problemen etc. worden opgenomen in deze score ten einde een totaalbeeld te krijgen van de handicap van een MS patiënt 7 Bij een score van 4 of hoger heeft de patiënt moeilijkheden bij het stappen. De wandelafstand is daarbij niet meer ongelimiteerd, wat wel het geval is bij lagere scores 8 Vanaf een score van 6 heeft de patiënt een hulpmiddel nodig bij het wandelen bij het wandelen en dit op zijn minst aan 1 kant (bv. 1 kruk, 1 stok of een persoon die hem/haar aan 1 kant ondersteunt) 9 Statistisch significant: niet aan toeval toe te schrijven en mogelijk betekenisvol 10 in dit specifieke geval: relatie tussen het aantal zwangerschappen en de invloed op de progressie van de ziekte 2

INFO


11


Gepersonaliseerde geneeskunde in multiple sclerose: hoop of werkelijkheid? De toenemende behandelingsmogelijkheden in MS en de sinds lang gekende heterogeniteit van de ziekte (dwz dat de ziekte verschillend is bij iedere persoon met MS) hebben de nood aan gepersonaliseerde geneeskunde in MS duidelijk in het licht gesteld. Er is nood aan een geïndividualiseerde aanpak in functie van de ziektekenmerken bij een individuele patiënt. Dat dit mogelijk moet zijn, weten we uit verschillende toepassingen in kanker. Voor MS echter staan we nog aan het begin van deze ontwikkeling.

inleiding MS is een chronische ontstekingsziekte van het centraal zenuwstelsel die meestal op jongvolwassen leeftijd ontstaat en de levensverwachting nauwelijks beïnvloedt. De ziekte kan dus gedurende vele jaren evolueren en een weerslag hebben op het functioneren van de persoon met MS. tot nu toe zijn enkel behandelingen ontwikkeld die de opflakkeringen verminderen. helaas werd nog geen medicijn gevonden dat de later optredende, geleidelijke toename van de symptomen, of de progressieve fase van de ziekte beïnvloedt. De huidige aanpak bestaat er dan ook in de behandeling vroegtijdig op te starten in de hoop het neurodegeneratief proces hiermee te voorkomen. Deze vroege aanpak brengt echter moeilijkheden met zich mee. Zo kan men zich afvragen of iedereen wel een vroegtijdige behandeling nodig heeft, en welke van de beschikbare producten best wordt ingezet. ook is het de vraag of de mogelijke bijwerkingen wel opwegen tegen het verwachte effect van de behandeling bij een individuele patiënt.

klinische studies geven informatie over werkzaamheid en bijwerkingen van producten, maar deze gegevens gelden voor groepen personen. in de klinische praktijk moeten echter beslissingen genomen worden op individueel niveau, wat een veel meer gepersonaliseerde aanpak vraagt. Neurologen hebben dus behoefte aan merkers die voorspellen hoe de ziekte zal verlopen, in welke mate de ingestelde behandeling werkzaam zal zijn, en welke bijwerkingen zullen optreden.

Voorspelling van ziekte-activiteit MS is een erg heterogene aandoening. Dit betekent dat de ziekte verschillend is bij iedere persoon met MS. Deze heterogeniteit is van toepassing op heel wat aspecten van de ziekte: leeftijd waarop de ziekte begint, aard van de klachten, mate van herstel, afwijkingen op beeldvorming, reactie en bijwerkingen op behandeling. het spreekt voor zich dat patiënt en arts beter bereid zijn bepaalde risico’s of bijwerkingen van een behandeling te aanvaarden indien kan voorspeld worden dat het

INFO


12


ziekteverloop ernstig zou zijn indien deze behandeling niet wordt gestart. omgekeerd wenst men geen risico’s te lopen door een behandeling te krijgen, indien het spontaan verloop van de ziekte gunstig is. De vraag is dus of we het ziekteverloop kunnen voorspellen. Elementen als hoge aanvalsfrequentie bij het begin van de ziekte, krachts verlies als eerste teken, talrijke letsels op Mr lijken op groepsniveau eerder ongunstig te zijn. Voor een individuele patiënt kan men op basis van deze parameters echter geen voorspelling maken. Meer complexe radiologische metingen zullen hier echter in de toekomst mogelijk wel toe kunnen bijdragen.

De juiste medicatie voor de juiste patiënt Bij de keuze van een therapie houdt men vanzelfsprekend rekening met het effect dat de verschillende producten in studies hebben aangetoond. Anderzijds kan geen enkele behandeling tot nu toe volledige aanvalsvrijheid garanderen. Een behandeling kiezen die zal blijken onvoldoende te werken, stelt de patiënt tegelijkertijd bloot aan bijkomende beschadiging door verder schrijdende ziekte én aan de bijwerkingen van het product. We zouden dus willen voorspellen in welke mate een product voor een welbepaalde patiënt zal werken, en welke de nevenwerkingen zullen zijn. Er zijn in dit domein enkele schuchtere pogingen geweest die ons hoopvol kunnen stemmen, maar tot nu toe heeft dit niet geresulteerd in parameters die bruikbaar zijn in de dagelijkse klinische praktijk.

Zo heeft men achterhaald dat het risico op PMl (progressieve multifocale leukoencefalopathie, een ernstige virale infectie van de hersenen die kan optreden bij personen die met natalizumab worden behandeld) veel hoger is wanneer je drager bent van antilichamen tegen het JC virus. of je al dan niet drager bent van deze antilichamen kan getest worden via een bloedname. Een andere biomarker betreft interleukine-21. het gehalte van dit eiwit in het bloed vooraleer de behandeling met alemtuzumab wordt gestart staat in verband met de ontwikkeling van auto-immune bijwerkingen op deze therapie, zoals auto-immuun schildklierlijden, en een tekort aan bloedplaatjes op auto-immune basis.

Besluit De voorbije jaren is er een enorme ontwikkeling geweest in de behandelingsmogelijkheden voor relapsing-remitting MS. De belangrijkste uitdaging voor de toekomst zal zijn om de therapeutische aanpak af te stemmen op de noden van de patiënt d.m.v. biomerkers. hiervoor zijn studies nodig die patiënten langdurig opvolgen en is samenwerking vereist tussen de farmaceutische industrie en de academische wereld. Alleen dan kunnen we komen tot de realiteit van gepersonaliseerde geneeskunde in MS. Prof. dr. B. Dubois Dienst Neurologie Universitaire Ziekenhuizen leuven - kU leuven

Voorspelling van bijwerkingen het kunnen voorspellen van bijwerkingen bij een individuele patiënt is een ander waardevol concept wanneer een behandeling moet worden gekozen. in dit domein bestaan reeds enkele toepassingen.

Bron T. DERFUSS et al., ‘Personalized medicine in multiple sclerosis: hope or reality?’, BMC Medicine 2012, 10: 116

INFO


13


Een vaccin voor MS? Deze studie beschrijft het effect van een levend afgezwakt BCG (Bacil Calmette Guérin) vaccin, dat gebruikt wordt in bepaalde landen om tuberculose te voorkomen. Bij zeer vroegtijdige toediening in het ziekteverloop van multiple sclerose (MS) lijkt dit vaccin de ziekte te vertragen. Het betreft hier specifiek patiënten met beginnende MS, een klinisch geïsoleerd syndroom (CIS) genaamd. Ongeveer de helft van deze patiënten evolueren naar een definitieve MS (CDMS).

Een eerdere studie uit de jaren ’90 had gesuggereerd dat er bij MS-patiënten met opflakkeringen minder Mri-activiteit aanwezig was wanneer die het BCg-vaccin toegediend kregen. gezien het een veilig en goedkoop vaccin betreft, hebben onderzoekers willen nagaan of het gebruik van het vaccin in de vroegste stadia van MS een voordeel zou kunnen bieden. helaas zijn er ook beperkingen. het lijkt onwaarschijnlijk dat één enkele injectie met het BCg-vaccin effectief is voor een ziekte die over meerdere decades verloopt. ook zou herhaaldelijk gebruik een verminderde weerstand met mogelijk een beperkte dan wel veralgemeende BCg-infectie kunnen uitlokken. Misschien kan daarom het gebruik van een dood BCg of componenten ervan een oplossing bieden in plaats van een levend-afgezwakt vaccin. We weten dat infecties schadelijk kunnen zijn voor MS-patiënten (koorts, verhoogd risico op recidief, pseudo-exacerbaties), maar de vraag stelt zich of infecties ook nuttig kunnen zijn voor MS. De ‘hygiëne-hypothese’ stelt dat bepaalde infecties vroeg in het leven het risico op een auto-immune ziekte kunnen verkleinen door het opwekken van een beschermende immuniteit. toegenomen hygiëne en gebruik van antibiotica in de huidige maatschappij zouden kunnen bijdragen tot het frequenter voorkomen van MS en andere auto-immune ziektes.

Studie Deze studie screende 100 patiënten, tussen 18 en 50 jaar, met een eerste demyeliniserende episode (CiS) en een hoog risico op het ontwikkelen van MS. geen van deze patiënten had cortisone gekregen in de voorbije 2 maand of ooit een andere behandeling voor MS. geen van hen had een systemische ziekte, was zwanger of had een risico op tuberculose. 82 patiënten voldeden aan alle criteria en werden willekeurig in een gevaccineerde en in een placebo-groep (controle) ingedeeld. De studie werd door 73 patiënten volledig beëindigd: hiervan waren er 33 gevaccineerd en 40 controle patiënten. De gevaccineerde populatie kreeg éénmalig een intracutane injectie van BCg-vaccin binnen de 90 dagen na hun eerste klinische aanval van MS. Nadien werden de beide populaties gedurende 6 maanden maandelijks door middel van een Mri hersenen met contraststof opgevolgd. Daarna kregen alle patiënten wekelijks intramusculaire bèta interferon -1a. voor een periode tot 5 jaar na start van de studie. De studie toonde aan dat na de initiële 6 maand er minder letsels aanwezig waren op de Mri in de gevaccineerde populatie dan in de placebo populatie: gemiddeld 3 lesies versus 7 lesies. De enige INFO


14


nevenwerking bij sommige patiënten was een erytheem ter hoogte van de inoculatieplaats van het vaccin. Na 5 jaar opvolging toonde de studie aan dat de kans op evolutie naar een definitieve diagnose van MS (CDMS) in de gevaccineerde groep duidelijker lager lag dan in de placebo groep: 58 % van de gevaccineerde patiënten bleef vrij van nieuwe aanvallen tegenover 30 % bij de controle patiënten.

Conclusie Deze studie wil aantonen dat patiënten met een klinisch geïsoleerd syndroom (CiS) die het Bacille Calmette guérin-vaccin vroegtijdig in het ziekteverloop krijgen minder MS-lesies vertonen tijdens de eerste 6 maanden en een lagere kans hebben om in de daaropvolgende 5 jaar definitieve MS te krijgen. hoewel dit onderzoek een veilige, goedkope en praktische behandeling direct na de eerste demyeliniserende episode zou kunnen zijn en eerdere observaties in MS studies ondersteunt, moeten we toch voorzichtig zijn bij de interpretatie en dus zeker bij de klinische toepassing ervan. het zijn namelijk nog voorlopige bevindingen die verder

onderzoek met een grotere populatie en een langere opvolgingsduur vergen. op basis van deze bevindingen kunnen dus nog geen klinische aanbevelingen gemaakt worden. Bijkomend suggereert men dat deze studie aantoont dat infecties niet altijd schadelijk zijn voor MS-patiënten en soms zelfs toepassingen kunnen vinden voor nieuwe behandelingsstrategieën. het onderliggende mechanisme voor deze effecten is niet duidelijk, maar er lijkt een link te bestaan tussen autoimmuniteit en infecties. Er wordt namelijk gedacht dat een goedaardige microbiële blootstelling (zoals bijvoorbeeld door een vaccin) een beschermend effect kan hebben doordat dit een immuunreactie uitlokt. De actiemechanismen zijn speculatief en vormen onderwerp van bijkomend onderzoek. Dr. A-S Monté Prof. dr. J. Debruyne MS-kliniek UZ gent

Bronnen BOURDETTE D., and NAISMITH R.T., ‘BCG vaccine for clinically isolated syndrome and MS Infections and protective immunity’, MD Neurology January 7, 2014 vol. 82 no. 1 15-16)

INFO


15


Veenbessen versus placebo bij de preventie van urinaire infecties bij multiple sclerose: een goed opgezette, dubbel blinde klinische proef Ongeveer 50 tot 80 % van alle mensen met MS hebben tijdens het verloop van de ziekte urinaire problemen zoals dikwijls moeten plassen, hevige drang, onvolledig ledigen van de blaas en urineverlies. Deze moeilijkheden verminderen niet alleen de levenskwaliteit, maar veroorzaken ook verwikkelingen. Urineweginfecties komen het meest frequent voor. Reeds in 1991 werd aangetoond dat veenbessensap antibacteriële eigenschappen heeft. Sinds die tijd schrijven artsen veenbessensap of een veenbessenextract voor om urineweginfecties te vermijden. Het blijkt een veilig middel, soms is er maagdarmlast en er is een kleine kans op nierstenen. Tot nu toe gebeurden niet zo veel klinische proeven om aan te tonen dat de inname van een veenbessenextract het aantal blaasinfecties vermindert. De resultaten van deze proeven toonden soms tegengestelde uitslagen. Een aantal MS-centra in Frankrijk zette daarom een grote dubbel blinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie op waarbij de hypothese voorop gesteld werd dat een dagelijkse dosis veenbessenextract urinaire infecties tegengaat bij MS.

Patiënten en methode in acht MS-centra werden tussen januari 2006 en november 2007 MS-patiënten geselecteerd. Zij waren ouder dan 18 jaar, hadden een EDSS van 3 of meer en hadden urinaire problemen. Zwangere vrouwen, mensen die chronisch antibiotica namen, nierlijders, mensen met bloedverdunners en personen die overgevoelig waren aan veenbessensap werden uitgesloten. in het totaal namen 171 personen deel aan de proef. Uiteraard werden alle deelnemers goed geïnformeerd en gaven zij hun toestemming. Elke deelnemer nam twee keer per dag een poeder in, de ene helft van de mensen nam 36 mg veenbessenextract in, de andere helft nam een gelijkaardige hoeveelheid placebo in. De verdeling in twee groepen gebeurde door loting.

Eindpunt voor de studie was de tijd die nodig is om een eerste urinaire infectie te krijgen. Verder werd gekeken naar het aantal urinaire infecties, naar de kwaliteit van het leven, naar een invaliditeitsschaal, naar andere urinaire symptomen, het aantal opflakkeringen, gebruik van antibiotica en het aantal patiënten dat nevenwerkingen rapporteerde.

resultaten Van de 171 patiënten die deelnamen werden er 89 naar placebo ‘geloot’ en 82 naar ‘veenbessen’. tijdens het verloop van de studie, die een jaar opvolging voorzag, vielen in de placebogroep 29 mensen uit de opvolging en in de veenbessenINFO


16


groep 31 mensen. tijdens de gehele observatieduur van een jaar was er geen verschil in het aantal patiënten dat een eerste urinaire infectie kreeg, de curve voor placebo en veenbessen verliep parallel. ook het aantal patiënten dat urinaire infecties deed in beide groepen was gelijk. tenslotte bleek ook het aantal urinaire infecties per patiënt in beide groepen statistisch niet verschillend. Wat de bijkomende eindpunten betreft was er ook geen verschil tussen beide groepen wat betreft evolutie van invaliditeit, ook het aantal opflakkeringen was gelijk in beide groepen. het gebruik van antibiotica was ook in beide groepen niet verschillend. Slechts één verschil werd gevonden: de mensen in de placebo groep scoorden voor kwaliteit van het leven iets beter!

Discussie Er was geen vermindering van het aantal urinaire infecties in de behandelde groep gedurende een jaar follow-up. Uit deze studie blijkt dat het toevoegen van veenbessenextract aan het dieet niet effectief is. Wat meer is, het innemen van veenbessenextract toonde geen meerwaarde aan voor andere urinaire problemen en ook niet voor de kwaliteit van het leven. ook andere recente studies bij patiënten met een dwarslaesie konden geen effect aantonen van veenbessensap.

Beperkingen van deze studie Veiligheid Er waren geen belangrijke verwikkelingen, noch in de placebogroep noch in de veenbessengroep. in de veenbessengroep waren er iets meer maagdarm-klachten (20,5 %) dan in de placebogroep (17,1 %).

in deze studie waren er veel patiënten die voortijdig uit het onderzoek stapten, enerzijds omdat de studie enige tijd stil lag, anderzijds omdat heel wat mensen zelf beslisten voortijdig te stoppen. Volgens de auteurs heeft dit de statistische ‘power’ van de studie niet aangetast omdat er uiteindelijk nog veel mensen meededen. Een andere moeilijk-

INFO


17


heid is dat veenbessenproducten nogal eens verschillen in samenstelling, hetgeen zorgt dat zij onderling niet goed vergelijkbaar zijn. in deze proef werd alleszins elke dag 36 mg proanthocianidinen (het hoofdbestanddeel van veenbessen) toegediend aan de patiënt. Er werd gesuggereerd dat andere ingrediënten van veenbessensap zoals fructose en hippuurzuur eveneens bijdragen aan het antiseptisch effect. De auteurs nemen aan dat de deelnemers aan deze proef zich strikt gehouden hebben aan de instructies van de arts, maar het is bekend dat mensen die toevoegingen gebruiken aan hun gewone medicatie hier nog al eens slordig mee om gaan. het blijft moeilijk om het trouw innemen van medicatie (‘compliance’) op te volgen bij een behandeling waarbij geen dossage in het bloed kan gebeuren

Conclusie het gebruik van een veenbessenextract dat slechts één bestanddeel van veenbessen bevat kon na een jaar niet aantonen dat mensen met MS en met een neurogene blaas, minder urinaire infecties hadden. Merken wij op dat de studie zwakke punten vertoont zoals de voortijdige uitstap van veel deel nemers. Nieuw onderzoek zal hier zeker meer klaarheid brengen.

Dr. r. Medaer Dr. M.-l. van goor Centrum voor Neurologie, hasselt Bron P. GALLIEN, G. AMARENCO, N. BENOIT et al., ‘Cranberry versus placebo in the prevention of urinary infections in ms: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind trial.’, Multiple Sclerosis Journal 2014. Vol. 20, 1252 - 1259.

INFO


18



Met de steun van:

Met dank aan het redactieteam van WOMS-info.


INFO. nr. mei 2015 INFO. Medisch-wetenschappelijk magazine van MS-Liga Vlaanderen WOMS. Bijlage MS-Link mei 2015

Recommend Documents