Indolvázas vegyületek kutatása a Richterben

l

Acta Pharmaceutica Hungarica

2002/l.

25

1 Acta Pharmaceutica Hungarica 72. 25-36 2002

Indolvázas vegyületek kutatása a Richterben

KÁRPÁTI EGON, BÍRÓ KATALIN* ÉS KUKORELU TIBOR** Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest, Pf27 -1475 *BIOREX Kutató Fejlesztő Rt, Veszprém, Pj 348 - 8201 "Eötvös Loránd Tudományegyetem, Élettani és Neurobiológiai Tanszék, Budapest, Pázmány Péter sétány l/c

Summary Kárpáti,

E

Bíró,

K

and

- 1117

Összefoglalás

Kukorelli,

I

Ez a dolgozat a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt-ban 50

Investigation of vasoactive agents with ind_ol skeleton in - éve kezdődött vazoaktív indolvázas vegyületek kutatásánakfolyaRichter Ltd

Investigation of agents wíth indol skeleton was started in Richter Ltd. 50 years aga This paper presents the results obtained by Richter's scientists At first, a vasoactive alcaloid, vincantine was extractedfron1 the leaves of Vinca 1ninor ín indur;tríal quantity ín 1955 This agent selectively improves the cerebral blood supply. Vinca1nine (Devincan) is used far the treatment aj cerebravascular disorders jrom 1959 Vinpocetine (Cavinton), the inast powerful vasoactive compound was produced by transfonning the cheinical structure aj vinca1nine Cavinton is a cis(3S,16S)-derivate ofvincamine having antianoxic, antiischaernic and neurapratective properties Therefore, it is frequently used in the therapy of cerebral disorders aj vascular origin Cavinton was introduced into clinical practice in 1978 At present, Cavinton tablets are approved in 47 countries. The third co1npound, vintoperol is a trans(3S,16R)-derivate aj vincamine Vintoperol proved to be a powerful enhancer aj blood fiow in the lower e.xtremities Because aj its toxic side effects the agent is not used in clinical practice

L Bevezetés A kis télizöld meténg (Vinca minor) leveleinek gyógyító hatását már régen felismerte az ember Ennek első írásos dokumentuma Madame de Sévigné-től származik 1684-ből [l, 2], aki a növény leveleiből készített teát a tüdőgyulladás hatásos gyógyszerének tartotta Bár a növény továbbra is folyamatosan szerepelt a népi orvoslás gyógyszerlistáján, az első tudományos vizsgálatra mégis csak 250 év múlva került sor Először francia kutatók, Quevauviller, Le Menés Janot [3, 4], majd Chatelier és Strasky [5] tanulmányozták a Vinca minor farmakológiai hatásait. Később lengyel [6, 7] és szovjet [2, 8] kutatók is bekapcsolódtak a munká-

1

~·

matát és főbb eredményeit tekinti át Az első jelentős eredményt 1955-ben a Vinca 1ninor egyik vazoaktív alkaloidjának, a vincaminnak a növényből ipari 1nenynyiségben történő kivonása és a vegyület sikeres fannakológiai vizsgálata, vaszkuláris hatásainak tisztázása jelentette. A vinca1nint Devincan néven vezették be a kliniku1nba és a kereskedel1ni forgalo1nba 1959-ben, 1nint tennészetes növényi hatóanyagot Az igazi nagy terápiás és kereskedel/ni síkert a vinpocetin, (apovincaminsav-etilészter) előállítása és teljes szintézisének megoldása hozta el. A vegyület valójában a vinca1nin cisz(lS,165)-származékainak leghatásosabb tag1a és 1978-ban hozták forgalomba Cavinton néven Specifikus hatásterülete a cerebrovaszkuláris rendszer, és a Devincannál ötször hatásosabbnak bizonyult az anoxiás és ischae1niás eredetű agyi kórképek kezelésében. A Cavintont ma 47 ország forgabnazza A vinca1nin transz(3S,16R)-szánnazékai is mutatnak vazoaktivitást, de ezek hatása a periferiás keringésre, a végtagok vérellátásának fokozására irányul, cerebrovaszkuláris effektusuk 1ninimális Leghatásosabb tagjuknak, a vintoperolnak terápiás alkabnazására azonban toxikus 1nellékhatásai núatt nem kerülhetett sor

ba E kutatások során a növenyből eltérő módon készített kivonatokat alkalmaztak és ezért a megfigyelt hatások is különböztek. Beszámoltak vérnyomáscsökkentő, helyi érzéstelenítő, koronáriatágító, ganglionbénító, paraszimpatikus izgató és a szívre kifejtett negatív inohop hatásról A hatástani kép azután válhatott teljesebbé és pontosabbá miután sikerült a növény alkaloidáit kémiailag tiszta formában kivonni, majd szintetizálni A fő hatóanyagot, a vincamint először Zabolotnaya [9] 1950-ben, majd Schittler és Furlenmeier [10] 1953-ban állította elő Szerkezetét Trojanek és mtsai állapították meg [11 ], amit a késó'bbi vizsgálatok [12, 13, 14] pontosítottak Kezdetben nem sikerült a vincamint a farma-

26


2002/L

kológiai vizsgálathoz szükséges mennyiségben zisával valóban sikerült noradrenalin ürülését kiszintetizálni Először Raymod-Hamet tanulmányoz' váltani [20] hatta a vegyület hatásait kutyán 1954-ben [15] Az Más vizsgálatok során merült fel annak gondoanyag beadását követően a vérnyomás enyhe és lata, hogy a vincamin specifikus hatása a cerebrogyorsan lezajló csökkenése jelentkezett, a szívre vaszkuláris rendszer dilatálása lehet [21]. Az agy kifejtett negatív trophatások kíséretében Ezt kö- ereinek vincamin hatására történő tágulását mávetően évekig nem vizsgálták a vincamint sok adatai is megerősítették [2, 22]. Bíró és Kárpáti Az áttörést a Richter kutatói, Szász és mtsai ér- vizsgálataiból az is kiderült, hogy a vegyület kéték el 1955-ben amikor ipari mennyiségben sike- pes kivédeni, vagy mérsékelni az agyi hipoxia rült kivonniuk vincarrünt a növényből [16] Ezzel idegsejteket károsító hatását [2] kezdetét vette egy olyan sikeres vizsgálatsor, A vincamin cerebrovaszkuláris effektusainak amely elvezetett még két másik vincamin-szár- pontosítása és kvantifikálása céljából a Ri.chter fazmazék, a vinpocetin és a vintoperol szintéziséhez makológusai a korszerű méréstechnikák együttes és eredményes farmakológiai vizsgálatához A le- alkalmazásával kutyákon végeztek poligráfiás folytatott preklinikai és klinikai vizsgálatok után a . vizsgálatokat Ennek során egyidejüleg mérték a vincamin Devincan néven került terápiás alkalma- szívfrekvenciát, a perctérfogatot, az agy vérátzásra 1961-ben Magyarországon és a Szovjetunió- áramlását, az aortában uralkodó nyomást, az agyi ban, kesőbb még számos más országban is. A vin- érellenállás!, a teljes perifériás rezisztenciát és az pocetin, amit Cavinton néven hoztak forgalomba agy oxigén fogyasztását Eredményeik szerint az 1978-ban, a Richter és a magyar gyógyszeripar anyag, dózisától (1-4 mg/kg) függően, 5-60 Hgmegyik világsikert arató originális készítményének m-el csökkentette a vérnyomást A szívfrekvencia bizonyult A vintoperol farmakológiai vizsgálata és a perctérfogat nem változott szignifikánsan A még folyamatban van teljes perifériás ellenállást a 2 mg/kg-nál nagyobb A továbbiakban a három vegyület hatástani dózisok jelentősen mérsékelték Az a carotis intervizsgálatainak föbb eredményeit tekintjük át na átáramlása kis mértékben fokozódott Az agyi vaszkuláris rezisztenciát már 1 mg/kg adag is 2„ Vincamin, Devincan szignifikánsan csökkentette Növekedett az arteriovenozus oxigéndifferencia és az oxigén fel2 1 Preklmzkai vizsgálatok használása [2] A farmakológiai vizsgálatok eredményei tehát A vincamin kardiovaszkuláris hatásait először egybehangzóan a vincamin cerebrovaszkuláris Sporny és mtsai tanulmányozták a Richterben az hatását bizonyítják 1950-es évek végén [17, 18, 19] Szerkezeti képletét az 1 ábra mutatja. Patkányon és macskán végzett 2 2 Klinzkai vizsgálatok kísérleteikben a vegyület iv beadását a vérnyomás három fázisban lezajló változása követte. Az első Miután a vicamin a toxikológiai vizsgálatok sofázist a szimpatikus izgalom hozta létre, mivel az rán nem bizonyult ártalmas szemek és a farmakoatropin megszüntette azt A második szakaszt a lógiai eredmények is bíztatóak voltak, a vegyület noradrenalin-felsza badulás, a harmadikat pedig a széleskörű klinikai tesztelése folytatódott az 1960katekolamin-deplé ció eredményének tartották A as évek elején következő kísérletükben a vincamin nagyobb dóA korai klinikai vizsgálatokban [23, 24, 25] a vincamin enyhe vérnyomáscsökkentő hatását figyelték meg, arrü különösen kifejezett volt kezdő dő hipertónia esetén A vegyület csökkentette, vagy meg is szüntette a hipertónia szubjektív túneteit, a fejfájást, a szédülést és a fülzúgást Ennek nyomán feltételezték, hogy a vincamin az agy ereinek tágítása révén törli el a kellemetlen szubjetív élményeket [21] A periorbitális pletizmográfia, valamint a radioaktív xenonnal végzett mérések eredményei valóban igazolták az agyi erekre ilányuló tágító hatást embernél is [26] 1. ábra. A vinca1nin szerkezeti képlete A vincamin más érterületeken (a coronaria és

r Acta Pharmaceutica Hungarica

2002/l.

a femoralis) is vazodilatátor hatású, de ennek mértéke sokkal kisebb mint az agyi ereken jelentkező effektusé A vincamin, Devincan fő terápiás területe ezért a cerebrovaszkuláris rendszer maradt A vegyületet szinte valamennyi vaszkuláris eredetű megbetegedés terápiájában alkalmazták kedvező eredménnyel A szerzett tapasztalatokat több mint száz közlemény összegzi A vincamint a jóval hatásosabb vinpocetin azonban jelentős mértékben kiszorította a klinikai használatból

3 . Vinpocetin, Cavinton

A Cavinton (kémiai neve: 14-ethoxycarbonyl(3a,16a-ethyl)-14,1 5-eburnamin; WHO neve: vinpocetin, vinpocetinum; egyéb jelölései: apovincaminsav-etilészte r (RGH-4405), a leghatásosabbnak bizonyult vincamin-származ ék Szerkezeti képletét a 2 ábra mutatja A vegyületet először Lőrincz és mtsai állították elő 1970-ben a Vinca minor leveleiből kivont vin-

2 ábra A vinpocetin szerkezeti képlete

caminból [27, 28] félszintetikus úton. Nagyobb mennyiségű anyagot a vincamin teljes szintézisének megoldása után sikerült produkálni [29, 30]

3.1 Preklinikai vizsgálatok A vinpocetin 1970-ben kezdődött hatástani vizsgálatai valójában még mai is tovább folynak Míg a korai kutatások elsődleges célja a vegyület organizmus- és szervszintű hatásainak feltárása volt, addig a mai vizsgálatok a hatásmechanizmus sejtszintű és molekuláris folyamatait tanulmányozzák A kutatásba számos külföldi laboratórium is bekapcsolódott Ennek eredménye az lett, hogy az elmúlt 30 év folyamán a vinpocetiruől több száz közlemény született, aminek összegző

27

áttekintésére a jelen írás keretei szűkek lennének Csupán a fóbb eredmények ismertetésére és a mai kutatási trendek érzékeltetésére szorítkozhatunk 3 1.1 Vinpocetin hatásai a 5zervi működésekre A Vinca minor levelei a vincaminon kívül még számos más, bioaktív, indolvázas molekulát tartalmazhatnak, amelyek között a vincaminnál hatásosabb is lehet A Richter kutatói azonban a hatásosabb vegyületet, a vincamin molekuláris szerkezetének átalakításával kutatták Munkájuk során több mint 100 vincamin-származ ékot állítottak elő a vegyészek, amelyeknek cerebrovaskuláris és más keringési hatásait a farmakológusok poligrá. fiás módszerrel (L 2.1 pont) mérni tudták, referenciaként használva a vincamint E korai szűrővizs gálataiknak a cerebrovaszkulári5 rendszerrel kapcsolatos fóbb megállapításai így összegezhetők: a) Valamennyi vincamin-származ éknak van kisebb-nagyobb hatása valamelyik érterületre A cerebrovaszkuláris hatás hordozója a cisz (3S,16S) eburnamin váz, amelynek rsc atomján oxigén, vagy észter van [2, 31] b) A vinpocetin ötször hatékonyabban növeli az agyi vérellátást mint a vincamin, az általános vérnyomás jelentősebb változása nélkül Hatására fokozódik az oxigén agyi felhasználása is [2, 32] e) Az agy bemenő artériáinak leszorításával előidézett agyi elektromos csendből történő ébredést, vagyis az EEG-s aktivitás visszatérését és normalizálódását a vegyület szignifikánsan gyorsította. A vinpocetin tehát növeli az agy ellenállását a hipoxiával szemben [2, 33] A további vizsgálatokban került sor a keringési rendszer többi területére és más szervekre kifejtett hatások kísérletes felmérésére A szívre a vinpocetin negatív krono- és dromotrop hatású, amelynek mértéke dózis-függő Az effektus izolált szív-preparátumok on is jelentkezik A szer az effektív refrakter periódust megnyújtja és ezáltal emeli a fibrillációs küszöböt és csökkenti az aritmiás hajlamot [2, 32, 34] A vazoaktív dózis a szív ingerületképzésére és az ingerület vezetésére, továbbá a mechanikai műkö dés paramétereire jelentéktelen mértékű [2, 32, 324] A vegyület nem befolyásolja a koronáriák átáramlását kutyánál Patkányoknál mérsékelten fokozza a miokardium vérellátását [35, 36] A vérnyomásra kifejtett hatás függ a kísérleti állat fajtájától, a narkózis típusától, és a kezelés gyakoriságától A macska és a patkány vérnyomását az orálisan, vagy iv bevitt vegyület érintetlenül hagyja Ezzel szemben éber kutyák vérnyomása

28


nő, a narkotizáltaké pedig csökken vinpocetin hatására [2, 32, 35, 36] A központi idegrendszer funkcióira a vinpocetin vazoaktív dózisa nem hat A nagyobb dózisok nyugtató hatásúak, amelynek mértéke függ a kísérleti állat fajától A vegyület 30 mg/kg mennyisége (ip ) mérsékeli a spontán (orientációs) mozgást és antagonizálja az elektrokonvulzív sokk hatását Az agy elektromos aktivitását, az EEG-t a szer nem befolyásolja [2, 37] Később, rágcsálókon standard tesztekkel végzett kísérletekben részletesen elemezték a nagyobb p.o. dózisok (5-100 mg/kg) hatásait [38] A méréseket a beadást követő 30 és 90. perc között végezték, amikor a vinpocetin vérszintje a legmagasabb volt E vizsgálatokban az anyag szintén atagonizálta az elektrokonvulzív sokk hatását patkánynál, de egérnél nem Nem hatott az izolált környezetben tartott egerek agresszivitására sem Patkányok lokomotoros aktivitását csak 30 mg/kg-nál nagyobb adagok fékezték A vegyület kisebb (1-10 mg/kg) dózisainak viszont serkentő hatása volt a tanulási tesztekben A vegetatív idegrendszeri hatások tanulmányozása során megfigyelték, hogy narkotizált kutyáknál a vinpocetin nagyobb dózisának (0,5 mg/kg/min) infúziója csökkentette a vérnyomást Ezzel szemben az adrenalin, noradrenalin, angiotenzin ll, acetilkolin, isoproterenol adásával és a két a . carotis leszorításával kiváltott vérnyomás-változá st, továbbá a nyaki n vagus stimulációját követő bradikardiát a szer jelentősen mérsékelte [2, 39]. A vinpocetin infúziója nem hatott a nyaki szimpatikus preganglionáris rostok ingerlésével kiváltott pislogóhártya-kont rakcióra sem 600 mg/kg p o. dózis nem befolyásolta az egerek pupillájának átmérőjét [39]. A légzést is csak a nagyobb dózis változtatta: a vérnyomás csökkenésével szinkron tahipnoe jelentkezett altatott kutyáknál [2, 39]. Az emésztőcsatorna és a vese működését a vinpocetin nagyobb dózisai is csak kismértékben módosították [2, 40] A simaizomra kifejtett hatást ín vitro preparátumokon tanulmányozták Tengerimalac ileumát a vinpocetin relaxálta, kiváltott kontrakcióit pedig gátolta A vegyület hasonlóan hatott más szervekből származó simaizom-készítmé nyek (vas deferens, trachea, aorta stb.) működésére is [32, 39, 40, 41, 42]. A vér áramlástani vizsgálataiból kiderült, hogy a vinpocetin gátolja a vérlemezkék különböző vegyületekkel kiváltott aggregációját, növeli a vörös-

2002/1.

vérsejtek plaszticitását és csökkenti a vér viszkozitását [43, 44, 45, 47] 3.1 2 Konklúzió A vinpocetin farmakológiai tesztelésének korai eredményei, amelyeket a késóbbi vizsgálatok is megerősítettek, így összegezhetők: a) A vegyület hatásának specifikus területe a cerebrovaszkuláris rendszer~ amelynek dilatálásával fokozza az agyi vérátáramlást [2, 32]. Ezt a leletet késóbb japán laboratóriumok is megerősítet ték [47, 48, 49] b) A vinpocetin antianoxiás és antiischaemiás hatású az agyban [2, 33], amit a vazodilatáció és a . közvetlen neuronális citoprotekció együttesen hozhat létre [49, 50, 51, 52, 53, 54] e) Az agy kognitív folyamatait az anyag serkenti, sőt a hipoxia okozta amnéziát is kivédi [49, 55, 56, 57, 58] d) A vazoaktiv dózisnál nagyobb vinpocetin adagok antikonvulzív hatásúak [37], amit mások is igazoltak [38, 59, 60] e) A vinpocetin javítja a vér rheológiai tulajdonságait a vér viszkozitásának csökkentése és a vörösvérsejtek plaszticitásának növelése útján f! A vinpocetin vazoaktív és az agyi funkciókat javító dózisai nem zavarják más szervek fiziológiás működését

3 1 3. A vinpocetin hatásának molekuláris útjai A szervek működésében bekövetkező változásokat a vinpocetin a sejtek szignalizációs és metabolikus folyamátaira, vagyis a/ ioncsatornák működésére, valamint a ciklikus nukleotidok celluláris szintjeire kifejtett hatásai révén idézi elő Az utóbbi évek biokémiai, neurokémiai kutatásai a vinpocetin számos molekuláris támadáspontját tisztázták Ennek részletei megtalálhatók Kiss és Kárpáti [49], valamint Bönöczk és mtsai [61] összefoglaló cikkeiben. A továbbiakban ezért csak a legfontosabbnak tartott hatások, a vazodilatátor, a neuroprotektív és kognitív effektusok molekuláris értelmezésére térünk ki A vazodilatáció az érfal sin1aizmainak kontr ákciós rendszerére kifejtett hatás révén valósulhat meg Ez a hatás érkezhet kívülről, vagyis a neurom uszkuláris junkción keresztül a tr anszmitter ek útján és az ereket körülvevő intersticiális folyadék közvetítésével, valamint belülről, a vérplazma felől Mind a preszinaptikus transzmitter-felszab adulásnak, mind az izom kontrakciójának indító szignálja az intracelluláris Ca2+-szint megnövekedése. A Ca2+ egy része a sejtmembrán feszültség-

1

l r

!

f 2002/ 1.

i

Acta Pharma ceutica Hungar ica

Ca 2 +-csatornáin át jut a citoplaz mába, a má2 sik része pedig az intracel luláris Ca +-raktárakból szabad ul fel. A vinpoce tin hatását a Ca2 + transzm embrán transzp ortjára eddig jobbára az erekből és más szervekből nyert simaizo m-kész ítmény eken és szinapt oszóma prepar átrunok on tanulm ányoztá k [40, 41, 49, 62, 63, 64, 65]. E vizsgál atok eredmé nyei, amelye k néhány vonatk ozásba n még ellentmondás osak, arra utalnak , hogy a vinpoce tin féke2 zi a Ca2+ membr ántrasz portját a Ca +-csatornák konduk tanciájá nak csökken tése révén Ez azt jelenti, hogy a vegyüle t megneh ezíti az excitátoros traszmi tter felszab adulásá t a preszin aptikus axonterminá lisokbó l és posztsz inaptik usan, az izomsejtben pedig megaka dályozz a a kontrak ció indításához szükség es Ca2 +-szint kialaku lását A vinpoce tin gátló hatású, az ideg- és az izomműködés kulcsfo ntosság ú szereplőire, a sejtmembr án feszültségfüggő Na+-csatornáira is Ennek lehetősége a korább i vizsgál atokban már felmerült [37, 38] Közvet len bizonyí tékkal a patchclamp technik ával idegsej t tenyész eten végzett mérése k szolgál tak, amelye kben a vinpoce tin dózis-függő mérték ben gátolta a Na+-ár amok amplitridóját [66] A vinpoce tin képes beavatk ozni a simaizo m kemizmusába.. Az működésének intr acellulá ris ezzel kapcsol atos első észlelés [67] szerint a vegyület gátolja a cGMP- t hatásta lanító foszfodiesz teráz enzime t (PDE), amit a késóbb i vizsgálatok [49, 61] is megerősítettek és pontosí tottak 2 Ma a vinpoce tint az l-es típusú, Ca +-calmodulin függő PDE (PDEl) izoenzi m szelekt ív gátlósz ereként tartják számon . 2 A vinpoce tin tehát a Ca + és Na+ membr ántranszp ortjána k akadály ozása, továbbá a gátló hatású ciklikus nukleo tidot bontó PDEl bénítás a révén relaxálja az ellenállás az erek izomza tát és okoz vazodil atációt A neuroprotektfv hatás védi az idegsej tet az önpusztítá s program jának, az apoptó zisnak a beindulásától. Az apoptó zist elindíth atja a neuron ok energia krízise, az excitáto ros transzm itterek trilsú2 lya, a fiziológiást meghal adó intracel luláris Ca +szint, a reaktív szabad gyökök felszab adulása , NO keletkezése, az enzimműködés zavara, valami nt a növeke dési faktoro k hiánya Az antiano xiás és az antiisch aemiás hatások vizsgál ata során figyelte k fel arra, hogy a vinpocetin az agyi funkció kat jobban javított a, mint ami a vérátár amlás javulás ából követke zne [51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58]. A fokális ischaem iára kifejtett

függő

29

hatás tanulm ányozá sa a neurop rotektív hatás közvetl en bizonyí tékával szolgált: vinpoce tinnel kezelt egerekb en a nekroti zát agyterü let kiterjedése 25%-kal kisebb volt, mint a kezelet lenekbe n [68, 69] A vinpoce tinnel végzett előkezelés mérsék elte a carotis- leszorít ással kiválto tt ischaem ia nekrotizáló hatását a hippoc ampusb an [70] A vinpoce tin neurop rotektív effektu sának celluláris és moleku láris mechan izmusá val kapcsolatos adatok jelentős részein vitro kísérletekből származik Először Miyamoto és mtsai [71] figyelték meg idegsej ttenyés zeteken , hogy a vinpoce tin kivédi a glutam át sejtkárosító hatását Ezt követően sokan vizsgál ták a vinpoce tin neurop rotektív ha. tásának kompo nenseit [l ref 49, 61], amelye k közül a következők lehetne k a legfont osabbak nak: a) Az agyszö vet mikrok eringés ének bármel y okból bekövetkező romlása a neuron ok energia krízisét okozza Először az energia igényes iontranszp ortok károsod nak. Ezt követően Na+ és Ca2+ áramlik a sejtbe A citotoxicitás első lépése a Na+ és a Ca2+ intracel luláris felhalm ozódás a A 2 vinpoce tin a feszültségfüggő Na+- és Ca +-csatornákon átfolyó ionáram okat csökken ti és ezáltal elősegíti a neuron túlélésé t b) Az idegsej tek ATP-ta rtalékai nak rohamo s csökken ése követke ztében megneh ezül az izgató aminos avak, elsősorban a glutam át preszin aptikus visszav étele, anoxiás depolar izáció jön létre, ami tovább növeli az excitátoros aminos avak felszabadu lását. Megny ílnak az NMDA által vezérelt 2 Ca2+-csatornák is és az intracel luláris Ca +-szint tovább nő A vinpoc-etin képes interak cióba lépni a glutam átrecep torokka l és ezáltal csökken teni az excitotoxicitás mérték ét 2 e) A magas intacell uláris Ca +-szint nem-kí vánt enzima ktiváci ókat eredmé nyez, ami citotoxikus anyago k keletke zéséhez vezet A vinpoce tin a Ca2 +-calmodulin függő folyam atok gátlása révén megaka dályozh atja olyan moleku láris történé sek 2 beindu lását (pi a neutrál is Ca +-függő proteáz ok aktiváló dását), amelye k súlyosa n károsíth atják a posztsz inaptik us neuron okat d) Újabba n megfig yelték, hogy a vinpoce tin gátolja szabad gyökök keletke zését, vagyis képes antioxi dánské nt is működni [72]. e) A neurop rotekci ó nem-sp ecifikus faktoraként említhe tjük a vinpoce tin hatásár a megjav ult agyi vérátár amlást, amely gyorsan elszállítja az anoxia hatásár a keletke zett káros termék eket A thrombocyták anoxiás aggregá cióját a vinpocetín a PDEl izoenzi m gátlásá val éri el A kognitív folyamatok javulás át tapaszt alták ma-

30


gatartási tesztekben vinpocetin hatására A mikroelektrofizioló giai vizsgálatok tanulsága sze' rint a tanulás és emlékezés folyamataira kifejtett specifikus hatásról van szó Először japán [73], majd magyar [74, 75] kutatók írták le, hogy a vinpocetin fokozza a hippocampális neuronokban előidézett long-term potentenciációt (LIP), mind in vitro, mind in vivo körülmények között UP az emléknyom képződésének első, celluláris szinten megfigyelhető lépése

3.2 3. Farmakokinetika A vinpocetin gyorsan felszívódik kutyák és patkányok emésztőcstornájából (T max 1,3 h) [76] A vékonybélből gyorsabb a felszívódás mint a gyomorból [74].. Az embernél a felszívódás még gyorsabb (Tmax 0,75-1 h). A vinpocetint a patkány vérplazmájának fehérjéi teljesen lekötik a kezelést követő 2 óra alatt A vörösvérsejtekhez való kötödés minimális [78]. Az eloszlási térfogatból kitűnik, hogy az anyag kijut a szövetekbe A patkány teljestest autoradiográfiája azt mutatja, hogy a vinpocetin a p o. beadás után 30 perccel már eljut a májba, a vesékbe, a tüdőbe, a mellékvesékbe és a nyálmirigyekbe . Jelenléte már 24 óra múlva nem mutatható ki. A vinpocetin koncentrációja a cerebrospinális folyadékban 30-szor kisebb mint a vérben. A PEI vizsgálatok szerint a majomnak iv adott, 11 C-el jelölt vinpocetin 2-5%-a jelent meg az agyban egyenetlen eloszlásban A legnagyobb része a thalamus, a bazális ganglionok és az agykéreg egyes területeihez kötődött A vinpocetin átjut a patkány placentáján és megjelenik a magzatokban az anya vérében lévő koncentrációval azonos mértékben A tejben viszont a vérénél 10-szer nagyobb a koncentrációja [77] A vinpocetin és metabolitjainak 50%-a a vizelettel, 30%-a a széklettel és 20%-a az epével ürül patkánynál [78]. A vizelettel és a széklettel történő elimináció a bolus dózis p o, vagy iv bevitele után 72 óra múlva lesz teljes A széklettel ürülő anyagok az epéből származnak [77]. Kutyánál a vinpocetin 75%-a 48 óra múlva a vizelettel és a széklettel távozik Tíz napon át a radioaktív vinpocetin napi egy p o dózisával végzett krónikus kezelés eredménye szerint 1 héten belül az utolsó dózis 94%-a ürül a vizelettel és a széklettel patkánynál [77].. A vér és a szövetek vinpocetin szintje 3-6 napon belül állandósul, a 10-ik dózis után fokozatosan csökken. Az anyag tehát nem halmozódik fel a szövetekben [77]

2002/1.

3.24 Metabolizmus A gyors elimináció következtében a vinpocetin szint felezési ideje 125 perc, a clearance érték pedig 33ml/min/kg patkánynál [76] A krónikus kezelés nem vált ki enzirnindukciót, de az amynopyrin-N-methylaz dózistól függő mértékben csökken a 10 napos kezelési periódust követően [77] Öt hetes kezelési periódus során (napi 25 mg/kg) nem fokozódott a vinpocetin vérplazma szintje, az első és az utolsó napon mért adatok összehasonlítása alapján. A fő metabolitja, az apovincaminsav esetében azonban akkumulációs tendencia mutatkozott a kezelés első hetében. Nőstény patkányokban magasabb vinpocetin- és apovincarninsavszint alakult ki mint a hímekben A vinpocetin gyorsan és nagy mértékben metabolizálódik Félóra múlva a radioaktív vinpocetin beadása után a vérplazma sugárzásának 17%~a származik a vinpocetinből és ez érték 4 óra múlva 10%-ra csökken A radioaktivitás nagyobb részét, 58%-át a fő metabolit, az apovincarninsav bocsátja ki. Más, kisebb koncentrációban jelenlévő metabolitokat (14-0H apovincaminsav, hydroxy vinpocetin) is identifikáltak A vizelet radioaktivitásának jelentős része, a bevitt dózis sugárzásának 3,4%-a a 14-0H apovin·· caminsavból és az apovincaminsavbó l ered Változatlan formában ürülő vinpocetint a vizeletben nem találtak A vizelet további 3 metabolitja felelős a sugárzás 1,36-1,42%-áért A székletben is megjelenik a két fő metabolit 5%-ban. Kis mennyiségű vinpocetint, változatlan formában, valamint további 6 metabolitot találtak székletben 3 2 4 Toxicitás A toxikológiai vizsgálatokat egereken, patkányokon és kutyákon végezték Az akut toxicitás vizsgálatakor p o, vagy iv vitték be a vinpocetin kulönböző mennyiségeit egyszeri dózisok formájában Kiderült, hogy rágcsálóknál az lD 50 értéke legalább 20-szor nagyobb mint a hatásos iv dózis A nem-letális maximális dózis, és az lD 50 értékei valamint a toxicitás szomatikus tünetei alapján nem volt lényeges különbség a három állatfaj között a vinpocetin akut toxicitását illetően [79] A szubakut toxicitást a vinpocetin 5-625 mg/kg napi p o dózisaival vizsgálták 3 hónapon át patkányokon A mérgezés jelei csak 400 mg/kg-nál nagyobb dózisoknál jelentkeztek A krónikus toxicitás vizsgálatakor patkányok, egerek és kutyák különböző csoportjait kezelték

1

i

1

1i

' 1

1 f 1 1

2002/1.


naponta a vinpocetin eltérő p o dózisaival, 104 és 78 hétig, valamint 1 éven át A 400 mg/kg-nál kisebb dózisokat az állatok jól elviselték, intenzív toxicitás jelei nem mutatkoztak Nagy dózisokkal végzett tartós kezelés hatására adenoma keletkezését tapasztalták a pajzsmirigyben, amely a vinpocetin pajzsmirigy-műkö dést gátló hatásával és ennek nyomán fokozódó ISH termeléssel hozható kapcsolatba A vinpocetin hatástalan volt a patkányok szexuális aktivitására és szaporodóképességére Ezzel szemben jelentős embriotoxicitást okozott az anyag patkányoknál [80]. A vinpocetin használata tehát terhesség alatt embernél is ellenjavallt

3. 3. Klinikai vizsgálatok Már az első klinikai vizsgálatok bizonyították a vinpocetin agyi keringést javító hatását és terápiás hatékonyságát cerebrovaszkuláris rendellenességben szenvedő betegek esetében [81, 82, 83] A Cavinton magyarországi törzskönyvezése (1977) és kereskedelmi forgalomba hozatala (1978) óta még 47 ország vette fel hatóságilag engedélyezett gyógyszerei listájára Az eltelt több mint 20 év alatt - a széleskörű klinikai alkalmazásnak köszönhetően - tovább gyarapodtak a Cavinton humán farmakológiai hatásaival és terápiás indikációival kapcsolatos ismeretek, amelyek rövid áttekintésére a következő részben teszünk kísérletet

L

•

3 3 1 Klinikai fannakológia A Cavinton agyi vérellátást és metabolizmust javító hatásának klinikofarmakológiai megközelítéséhez gazdagnak mondható eszköztár áll a kutatók rendelkezésére. Ezek közül a következőket vették eddig igénybe a Cavinton humán hatásainak tanulmányozásakor: pozitronemissziós tomográfia (PEI, a bevitt jelzett anyag 18FDG volt) [84], Doppler szonográfia [85], 133Xenon clearance technika [99], rheoenkefalográfia (REG) [82,86, 87], oftalmodinamomehia [88, 89], fluoreszcein angiográfia [90, 91], H 2-kimosási eljárás [92], izotóp-diluciós technika [81, 93], angiográfia [83, 92, 94], elehoenkefalográfia (EEG) [83, 94, 95], audiomehia [96, 97], pszichomehia (több mint 10 nemzetközileg elfogadott teszt-rendszer segítségével) és rheológiai eljárások [42, 45, 46,100, 101] E vizsgálatok egymással összhangban lévő eredményei a következők: a) A Cavinton javítja az agy vérellátását, csökkenti a cerebrovaszkuláris rezisztenciát és megszünteti

31

ennek asszirnehiáját Hatása kiterjed mind az a. carotis mind az a. vertebralis által ellátott területekre Oldja az érspazmusokat és aktivizálja a kollater ális keringést Növeli az agy részesedését a perctérfogatból a szisztémás keringés fiziológiás paramétereinek megváltoztatása nélkül. Specifikusnak tekinthető hatása az anoxiás és ischaemiás agyterületek és az ezeket körülvevő régiók vérátáramlásának fokozása, amely a terápiás hatás fő komponense is. b) Normalizálódnak a vér anoxia következtében megromlott áramlástani paraméterei, mivel á Cavinton csökkenti a vér viszkozitását, megszünteti a vörösvérsejtek deformitását és egyben javitja plaszticitásukat, továbbá megakadályozza a vérlemezkék aggregációját Mindezek, az ellenálláserekre kifejtett hatás mellett a mikrocirkulációs átáramlás fontos javító tényezői c) A Cavinton kedvezően hat az agi; glukózforgalmára Jelentősen fokozza a neuronok glukóz felvételét az anoxiás területek környékén, tartósabb krónikus kezelés esetén pedig a thalamusban, a bazális ganglionokban és a látókéregben d) Az „agyközeli" érzékszervek, a látás és a hallás vaszkuláris okokból megromlott működését a Cavinton normalizálja Hatására csökken az a ophtalmica diasztolés középnyomása, ami az érellenállás csökkenésének a jele Ezzel párhuzamosan javul a beteg látása is. A Cavinton legjobban a retina sárgafoltjának vérellátását javítja, csökkenti az intraretinális bevérzések számát és növeli a kötőhártya átáramlását A Cavintonnal végzett kezelés elsősorban a vasikuláris eredetü és az időskori hallásromlás!, valamint a Meniére--szindromát javítja, de a toxikus eredetű és zajártalom okozta károsodásokat kevésbé befolyásolja A presbyacusis esetén főleg a magas frekvenciák érzékelése, vaszkuláris rendellenességeknél pedig az alacsony frekvenciák percepciója javul Javul a beszédmegértés is ami az agyi vérátáramlás fokozódásának fontos jele e) A Cavintonnal történő kezelés megszünteti az elektroenkefalogram (EEG) cerebrovaszkuláris elégtelenségére utaló jeleit Eltűnnek a lassú hullámok, az a-aktivitás rendezetté válik, a ~ tevékenység részaránya nő, továbbá csökkenek a diffúzan és paroxizmálisan megjelenő kóros EEG jelek, a fokális eltérések azonban kevésbé változnak f) A Cavinton javítja a cerebrovaszkuláris elégtelenség mentális következményeit is A kezelés kedvezően befolyásolja a betegek pszichikai teljesítményét és általános kondícióját e sökken indí-

32


2002/l.

tékszegénység ük, és izoláltságuk, valamint fokozódik szocializálódá suk Mindez megkönnyíti rehabilitációjuk at A Cavinton kedvező hatásai az egészséges emberen is érvényesülnek normál és hipoxiás körülmények között egyaránt Hatására csökken a reakcióidő, fokozódik a percepciós teljesítmény és javul a rövididejű emlékezet, vagyís a kognitív funkció előnyösesen változik

A klinikai használat során nem tapasztalták a vinpocetin jelentős interakcióját más gyógyszerekkel Kockázat nél.kül alkalmazható digoxinnal, acenocoumaro llal, glibenclamidd al, imipraminnal stb.. együtt A heparinnal azonban kémiailag inkompatibilis és ezért nem lehet a két szert egy fecskendóbe felszívva beadni [108, 109, 111].

3.32 Farrruzkokinetika, metabolizmus A vinpocetin gyorsan felszívódik az ember emésztőhaktusából I áplálék javítja, fokozza a felszívódást. A vinpocetin maximális koncentrációja a vérplazmában a tabletta bevétele után l órával alakul ki [102, 103, 104] A vinpocetin egészséges emberen mért teljes plazma clearace-e 66,71/h (0,881/h/kg) A renális clearance elhanyagolhat ó, mivel a vizeletben nincs vinpocetin, csak metabolitok Az eloszlási térfogat (246,7 l; 3,2 !/kg) azt mutatja, hogy az anyagot a szövetek jól kötik A vérben főleg a plazmafehérjé khez kapcsolódva van jelen [102, 105] Az orálisan bevitt vinpocetin eliminációs felezési ideje 1-2 óra A teljes ürülési idő 8 óra, ami azt jelenti, hogy a szer felhalmozódás ától nem kell tartani a terápiás alkalmazás során [105]. A vinpocetin jól átjut a vér-agygáton és gyorsan eléri az agy állományát [106].. 11 C-vinpocetinn el majmon és emberen végzett PEI vizsgálatok szerint a radioaktivitás gyorsan megjelenik az agyban a jelzett vegyület iv bevitele 11tán. A vinpocetin agyi felvétele 2 perc múlva éri el a maximumát A thalamus, a striatum az occipitalis, parietalis és temporalis kéreg veszi fel leginkább a vinpocetint mind a majom, mind az ember esetében [107] A jelzett vinpocetin orális bevitele után gyorsan megjelenik a radioaktivitás a vérpazmában és az agyban Az agyi koncentráció maximuma 98 perc múlva alakul ki, amelynek eloszlása egyenetlen és hasonló ahhoz mint amit az iv bevitel esetén tapasztaltak A radioaktivitás késóbb megjelenik a vesében és a vizeletben [106]. A vinpocetin gyorsan bomlik apovincaminsavra és több kisebb metaboliha A vinpocetin fontos terápiás sajátsága az, hogy kockázatment esen adható a szokásos dózisban máj- és vesebetegekne k is, mivel gyors metabolizmusa következtében nem kumulálódik Az idős és a fiatal embereknél mért kinetikai paraméterek nem különböztek egymástól. Ez azt jelenti, hogy idős embereknél is lehet vinpocetinnel tartós kezelést alkalmazni.

33.3 A terápiás alkalmazás területei A Cavinton több mint két évtizeddel ezelőtt történt klinikai bevezetése óta szerzett tapasztalatok kialakították a terápiás alkalmazás területeit, indikációit Farmakológia i hatásaiból eredően, a Cavinton elsősorban az agyi vérkeringés rendelle. nességeivel kapcsolatos pszichés és neurológiai kórképek kezelésében bizonyult a leghatásosabbnak Sikeresen alkalmazták és alkalmazzák organikus pszichoszindr oma, vaszkuláris demencia, agyi arterioszkleróz is és agyvérzés utáni állapotok terápiájában, továbbá a látó- és hallószerv vaszkuláris eredetű megbetegedés einek kezelésében Krónikus kezelés céljára a p.o. (tabletta) bevitel, akut esetekben (apoplexia, akut ischaemia) pedig az iv. infúzió a megfelelő alkalmazási mód [112, 113, 114, 115]. A terápiás tapasztalatok mellett a Cavinton hatásosságát nemzetközileg elfogadott tesztekkel történt vizsgálatok erdményei is alátámasztják Organikus pszichoszindrómás betegeken végeztek duplavak, placeboval ellenőrzött, randomizált, multicentrikus vizsgálatokat [96]. A betegek négy különálló csoportját kezelték a vinpocetin 5, 10 és 20 mg dózisaival, illetve placeboval 12 héten át Ezt követően a kezelt csoportok teszteredmény eit a placebo! kapott csoporton mért megfelelő adatokhoz viszonyították A súlyossági fokot és a szellemi, testi kondíció változásait mérő tesztekkel (CGI szubskálák), továbbá a fi)ryeiem és a memória zavarait értékelő SIZ-teszttel, valamint az Erlangen-féle depressziós skála alkalmazásáva l elért eredmények a Cavinton magasan szignifikáns hatását mutatták a placeboval szemben. A hatás mértéke dózis-függő volt Az előzőhöz hasonló eredménnyel zárult a 243, 60 év feletti betegen végzett vizsgálatsor is Ekkor a vinpocetint 3x20 mg napi dózisban adták 1 éven át Míg a kezelt betegek 86,7 százalékánál jelentkezett a vizsgált funkciók javulása, addig ez az érték a placebo! kapott kontrolloknál csak 54,2 % volt A napi 30, illetve 60 mg-os dózissal 165 betegen végzett kezelés hatásai szintén a vinpocetin pozitív terápiás effektusát bizonyították [116, 117]. A kezelés során a Cavinton nem keltett jelen-

1

1 1

2002/l.


tősnek minősíthető mellékhatásokat Csupán néhányan számoltak be múló fejfájásról, enyhe gyomorpanaszokról és egy betegnél jelentkezett szédülés A vizsgálatokat végző klinikusok, kutatók kiemelik, hogy a Cavinton jól tolerálható, még tartós alkalmazás esetén is Az organikus pszichoszindroma kezelésére alkalmas gyógyszernek tartják A krónikus cerebrovaszkuláris megbetegedések esetében közel 60 (magyar, olasz, japán) intézményben több száz betegen végzett, a Cavinton hatását kvantitatíve elemző vizsgálatok egybehangzóan pozitív konklúzióval zárultak: a gyógyszer jelentős mértékben javította a vizsgált kórképek pszichés és neurológiai szimptómáit Az Alzheimerkór esetében azonban a Cavinton hatástalan maradt A vizsgálatok eredményeiről több mint 40 jelentés és közlemény készült A szemészet területén végzett felmérések alapján is elsősorban a vaszkuláris eredetű megbetegedések terápiájában bizonyult hatásosnak a Cavinton Bizonyítottan eredményesen alkalmazták a gyógyszert a corioidoretinitis serosa és a szem vérátáramlásának romlása nyomán, főleg az arterioszklerózis következtében kialakult kórképek (az a. cenhalis retinae elzáródása, a v centralis hombózisa, az arterioszklerotikus retinopátia stb.) eseteiben A diabéteszes retinopátiára csak a proliferatív szakaszt megelőzően volt kedvező hatása a Cavintonnak [88, 89, 90, 91, l18]. A látórendszerre kifejtett jó terápiás hatás két fontos tényezője a következő lehet: a) A szem vérellátása az a carotis interna rendszeréből ered, amely a Cavinton hatásának specifikus terül e te b) A gyógyszer javítja a látás agyi apparátusának vérellátását és metabolizmusát [84]. A hallórendszer vaszkuláris okok következtében keletkezett megbetegedéseit is javítja a Cavinton Hatásosnak találták a presbyacusis, a Meniéreszindróma és a neuritis cochleovestibularis kezelésében [96] A Cavinton jó terápiás hatásához, a belsőfül átáramlásának fokozása mellett, a hallópálya és a temporális kéreg vérellátásának és metabolizmusának javítása is hozzájárul [88] A kvantitatív hatásanalízis során duplavak vizsgálatokban a betegek 3 különálló csoportját (összesen 96 személyt) vinpocettinnel (napi 5 mg), vincaminnal (napi 10 mg) és placeboval kezeltek 3 hónapon át [97, 115, 119, 120, 121, 122, 123] A vizsgálatba bevont betegek diagnózisai: presbyacusis, akut halláskárosodás, ototoxikus süketség, fülzúgás ép hallás mellett, féloldali teljes süketség fül-

33

zúgással és presbyacusis fülzúgással A vinpocetinnel kezelt betegeknél jelentkezett a legnagyobb mértékű javulás [57].

3.3.4. A Cavinton egyéb hatásai A Cavinton alkalmasnak bizonyult vesebetegek makacs tumor-kalcinózisának kezelésére Napi 15 mg dózis alkalmazása 6-12 hónapon át megszüntette a kalcinózist [124 l Előnyösen befolyásolta a pert- és posztnatális hipoxiás állapotokat és csökkentette a gyermekek epilepsziás rohamait [125, 126] Pozitív terápiás hatását tapasztalták a menopauza és a posztkasztrációs szindróma kezelése során is [126, 127], továbbá a gasztroprotektiu és gyulladásgátló hatás lehetősége is felmerült [128, 129] A Cavintonnak ezek a nem-cerebrovaszkuláris hatásai azonban még további vizsgálatokat és bizonyítást igényelnek 3 3. 5 Konklúzió A vinpocetin (Cavinton) beváltotta a farmakológiai vizsgálatok eredményei által keltett terápiás elvárásokat és a cerebrovaszkuláris elégtelenség következtében keletkező anoxiás (ischaemiás) agykárosodások hatékony gyógyszerének bizonyult A pszichés és neurológiai sziptomákat egyaránt javítja Terápiás hatását az agy vérátáramlásának fokozása és közvetlen neuroprotektív effektusa útján fejti ki A tabletta, vagy injekció formájában bevíhető gyógyszer az agyi keringési elégtelenség akut és krónikus eseteiben egyaránt alkalmazható A Cavinton kedvezően hat a látó- és hallószerv vaszkuláris· eredetű működési rendellenességeire is A Cavinton hatásosságát a több mint 2 évtizedes klinikai alkalmazás során szerzett tapasztalatok mellett objektív, nemzetközileg elfogadott tesztekkel végzett kvantitatív vizsgálatok eredményei is alátámasztják A Cavinton ritkán (a betegek 1,3%-ánál) okoz enyhe, múló mellékhatásokat (fejfájás, gyomorpanaszok stb.), viszont a placentán átjutva károsíthatja a magzatot, továbbá a tejjel is kiválasztódik Alkalmazása tehát a terhesség és a szoptatás idő szakában konhaindikált QT-szindromában gyakori EKG ellenőrzés szükséges, mivel a gyógyszer a QT idő megnyúlását és az SI-szakasz depresszióját okozhatja A Cavinton hatásainak kutatása tovább folyik Főleg a hatásmechanizmus molekuláris történéseinek feltárását célzó vizsgálatok ígéretesek Az eddig megismert hatások közül PDEl izoenzimre kifejtett specifikus gátlást más irányú kutatásokban

34


is szinte rutinszerűen használják, ha az enzim blokkolásának szükségessége felmerül. A klinikai felhasználás területeinek bővülése is várható A terápiás hatékonyságo t, közvetett módon a Cavinton kereskedelmi forgalmi adatai is megerő sitik Eddig 47 országban forgalmazták 1999-ig összesen 3 billió terápiás napot teljesítettek 2000 első felében 286 087 OOO db 5 mg-os tablettát használtak fel Mindez azt jelenti, hogy évente 265 OOO beteget kezelnek a gyógyszerrel A Cavinton 1997-ben bekerült a WHO AIC rendszerébe is pszichostimul áns minősítéssel és N06BX18 kódszámmal 4 . Vintoperol A ..vincamin-származékok farmakológiai szűrése során kiderült, hogy míg a cis(35,16S)-szánnazékok specifikus hatásterülete a cerebrovaszku láris rendszer, addig a transz(3S,16R)-etil-apovincaminát és más transz(3S,16R)-származékok más perifériás érterületekre fejtenek ki tágító hatást [31, 130] A transz-vegyüle tek közül a leghatásosabb értágítónak a (-)-1/3-etil-1 a-hzdroximetil-l,2,3,4,6,7,12,12baoktahidroindolo[2,3a] quinolizin bizonyult. A vegyület jelölése: RGH-2981, neve: Vintoperol. Szerkezeti képletét a 3. ábra mutatja A következőkben a vintoperol rövid farmakológiai és klinikai „karrierjét" tekintjük át A vegyület vizsgálatában, a licensz-egyez mény értelmében a japán fakata Seiyaku Cég partnerként működik közre. A vintoperol preklinikai farmakológiai vizsgálatát kutyán, patkányon, nyúlon és egéren végezték Referencia anyagul a buflomedil és a pentoxifyllin szolgált A vintoperol egyetlen iv dózisa, vagy infúziója (0,01-1,0 mg/kg), illetve intraduodenál is bevitele (1-3 mg/kg) jelentősen növelte az a. femoralis átáramlását altatott kutyánál Az a brachialis átáramlása valamível kisebb mértékben fokozódott A szer a vese és a miokardium keringésére nem hatott A végtagok vérátáramlásá nak szelektív javulása az izomerek ellenállás-csökkenésének a következmé-

2002/1.

nye lehet, mivel a bőr vérellátása nem változott. A vintoperol még a maximális metabolikus vazodilatáció állapotában is tovább növelte a hátsó végtag átáramlását Jelentősen fokozta az egerek futószalagon mért futási teljesítményét még az a. femor alis bilateralis lekötése után is A vintoperol minden esetben hatásosabb volt, mint referencia anyagai [130] A mikrocirkulác ióra kifejtett serkentő hatása anoxiás körülmények között a legnagyobb mértékű Kedvező rheológiai hatását elősegíti az tény is, hogy gátolja a vérlemezkék összetapadásá t, továbbá a vörösvérsejtek kóros deformitásain ak kialakulását [131] ln vitro érpreparátumo kon végzett vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a vintoperol vaszkuláris hatása több komponensű lehet A vazodilatáció az a-receptorok nem-szelektív antagonizálásá nak, a szerotonin és a Ca2+ hatásai fékezésének, továbbá az endotélsejtekből felszabaduló vazoaktív faktoroknak (NO) lehet az eredménye [130, 132]. Az állatkísérletek alapján a vintoperol becsült terápiás p o. dózisa 0,3-1,0 mg/kg Ebben a menynyiségben egyetlen szerv fiziológiás működését sem zavarta Az elvégzett toxikológiai vizsgálatok egyetlen eredménye sem kontraindikál ta a humán klinikai vizsgálat beindítását Már az I/ A fázis kezdeti vizsgálataiban azonban nem-kívánt mellékhatások (reverzibilis vesztibuláris lézió, májfunkciós eltérések stb) jelentkeztek Ezeket a japán partner is észlelte vizsgálatai során és ezért újabb toxikológiai vizsgálatokat végzett majmokon. A végeredmény negatív volt: a vintoperol kóros mértékben fokozta az extramedullár is vérképzést Ez az adat természetesen egy olyan anyag „pályafutásán ak" a végét jelentette, amely farmakológiai hatásai alapján a végtagok keringési rendellenessé geinek (atheroscleros is obliterans, diabéteszes láb, Buerger-féle betegség) hatékony gyógyszere lehetett volna. lehetséges azonban az, hogy származékairó l a jövó1Jen még hallunk, mivel a japánok újabban a vintoperol metabolitjaiva l kísérelnek meg jó eredményt elérni [133, 134]

IRODALOM

3. ábra. A vintoperol szerkezeti képlete

1 Sévigné Lloydia. 27, 227 (1964) 2 Szporny, L · Pharmacologie de la vincarnine et ses dérivés ln: Cheymcil, I (ed): Actualités pharmacologiques Masson, Paris, 1977 87-117 pp

2002/l.

l 1

i

1


3 . Quevauviller, A, Le Men, J, Jannot, M M : Ann. Pharm Frarn; 12, 799-204 (1954) 4. Quevauviller, A, Le Men, J, Jannot, M M · Compt Rend Soc Biol.148, 1791-1798 (1954) 5 Chatelier; G., Strasky, E Ann Pharm. Fran, 14, 677-701 (1956) 6 Hano, J., Maj, J: Polsky fügodnik lekarski 11, 3--9 (1956) 7. Hano, J., Maj, J: Acta Pol Pharm 15, 71-80 (1957) 8 Vaskoboinik, S L . Pharm Zh. (Kiev) 16, 47-53 (1961) 9. Zabalatnaya, E S : TI Vses Nauchn. Issled Inst Lekarstv 1 Aromat Rast 10, 29-35 (1950) 10. Schittler, E., Furlenmeier, A: Helv Chim Acta 36, 2017-2023 (1953). 11 Trojanek, J, Strauf, C, Holubek, J, Cekan, J · Tetrahedron Letters 702 (1961) 12 Clauder, 0, Gesztes, K Szász, K · fetrahedron Lette1s 1147 (1962). 13 MaKry, J, Ko1npis, I, Sepcovic, P. · Ietrahedron Letters 433 (1962) 14. Plat, M, Mann, D D., Le Men, J, Jannot, M M., Budzikiewicz, H, Wilson, f M, Durham, L. J, Djerassi, C · Bull Soc Chim Frarn;e 1082 (1962) 15 Raymand-Hamet, M · Compt Rend Soc Biol 148, 1082-1086 (1954) 16. Szász K, Szparny L, Bittner E , Gyenes I, Havel E, Maga I. Magy Kém F 64, 296-300 (1958) 17 Szporny, L., Szász, K · Acta Physiol Acad Sci Hung. 14, 46-54 (1958) 18 Szparny, L, Szász, K · Arch Exp Pathol Pharmacol 236-242 (1959) 19. Szparny, L., Görög, P Arch Int Pharmacodyn. Iher 138, 413--420 (1962) 20 Görög, P, Szparny, L. Biochem Pharmacol 11, 165-169 (1961) 21 Votchal, B E, Tchapidze, G E· Iher Hung. 13, 91-98 (1965) 22 Ravina, A: Press Med 74, 1966-1969 (1969) 23 Gömöri, P, Gláz, E, Szabó, Z · Orv Heti! 101, 361-365 (1965) 24. Szabó, Z, Nagy, Z · Arzneim Forsch 10, 881-886 (1960) 25 Szabó, Z, Nagy, Z, KISS, E · Magy Belorv Arch 15, 186-191 (1961) 26 Vatchal, B E, Jmaurkine, V P Orv Heti! 102, 726-729 (1961) 27 Lőrincz, C., Kárpáti, E, Szparny, L, Szász, K, Kisfaludy, L. Alkaloid esters. Ger. Offen 2 253 750 Chem Abstr 79, 42726c (1973) 28 Lőrincz, C, Szász, K, Kisfaludy, L · Arzneim Forsch 26, 1907 (1976). 29. Szabó, L, Klaus, G, Szántay, Cs· Arch Pharmacol 316, 629-ú38 (1983) 30 Szabó, L, Sápi, J, Klaus, G., Argay, G, Kálmán, A, BaitzGács, E, Tamás, J., Szántay, Cs Tetrahed1on 39, 3737-3747 (1983) 31 Czibula, L , Nemes, A, Visky, G, Farkas, M, Szombathelyi, Z, Kárpáti, E, Sahár; P, Kassel, M, Kreidl, J.: Liebigs Ann Chem. 3, 221-229 (1993). 32. Kárpáti, E, Szporny, L . Arzneim Forsch 26, 1908-1912 (1976) 33. Biró, K., Kárpáti, E., Szporny, L · Arzneim Forsch. 26, 1918-1920 (1976)

35

34 Paróczai, M, Forgács, Zs, Kárpáti, E · 01v. Hetil 49, 3011-3014 (1981) 35 Szmolenszky, T, Török, B Arzneim Forsch 26, 1914-1917 (1976) 36 Debreczeni, L, Takács, L Arzneim Forsch 26, 1912-1914 (1976) 37 Pálosi, É. Szparny, L · Arzneim. Forsch 26, 1926-1929 (1976) 38 Keim, K L, Hall, P. C · Drug Dev Res 11, 107-115 (1987) 39 Tokiwa, T: Clin Rep. 16, 2193-2219 (1982). 40 Tokiwa, T, Senoo, T, Narita, S, Minobe, Y., Sakiha1na, M, Kanelw, S... Clin Rep 16, 2179-2192 (1982) 41 Kaneka, S., Takahashi, H, Satah, M · Eur J Pharmacol 189, 51-58 (1990). 42. Mechedlishvili, G J, Ormotsadze, L. G · Arzneim Forsch. 31, 414-418 (1981) 43 Bayer, R., Plewa, S., Borcescu, E, Claus, W. Arzneim Forsch. 38, 1765 (1988) 44 Hayakawa, M . Arzneim. Forsch 42,425-427 (1992) 45. Kuzuya, F. Ther. Hung 33, 22-35 (1985) 46. Kuzuya, F:, Osawa, M., Maruyama, S : 'Ibday's Iher Trend. (1985). 47 l1na1noto, I., Tanabe, M, Shimamoto, N., Kawazoe, K, Hirato, M.: Arzneim . Forsch 34, 161-169 (1984) 48 bna1noto, T., Tanabe, M, Shúnamoto, N, Hirato, M Jap J Pharmacol 33, 296 (1983) 49 Kiss, B., Kárpáti, E ActaPharm Hung 66, 213-224 (1966) 50 Yama1noto, M, Shimizu, M, Kawabta, 5 · Neuropharmacology 29, 313-317 (1989) 51 Hara, H, Ozaka, A, Yoshidonii, M, Sukamoto, T · Arch Int Pharmacodyn Iher. 304, 206 (1990) 52 Yamagudri, K, Yamada, S , Yosida, M, Kyuki, K., Okuyama, S Jap J Pharmacol. 61, (Suppl .), 184 (1993) 53 Takeo, S, Tanonaka, K, Hirano, T., Miyake, T., Okmnoto, J J Folia Pharmacol Japan 91, 261-273 (1988). 54 Vaiziov, V K, Plotnikova, I. M, Yaki1nova, I. V, Vaizova, 0. E, Saratikov, A V. Bull Eksp Biol Med 118, 276-278 (1995) 55. DeNable, V J. · Pharmacol. Biochem Behav 26, 183-186 (1987). 56 Groó, D, Pálosi, É ., Szpamy, L . Drug Dev Res 11, 29-36 (1988) 57. Groó, D, Pálosi, É, Szporny, L Drug Dev. Res 15, 75-85 (1988) 58 Groó, D, Pálosi, É, Szparny, L Drug Dev. Res 18, 19-25 (1989) 59 Dutav, A A, Tapishev, B. A, Karpav, V N, Gladum, V N. Parmacol. Toksicol. 50, 17-22 (1987). 60. Fischer, W, Kittner, H, Schubert, S Pharmazie 46, 359-360 (1991). 61 Bönöczk, P, Gulyás, B., Ádá1n-Vízi, V, 1'.Jemes, A, Kárpáti, E , Kapás, M., Szántay, Cs., Koncz, J, Zelles, I., Vas, A Brain Res Buli. 53, 245-254 (2000) 62 Lamar, J C., Paignet, H, Baughard, M, Dureng, G · Drug Dev. Res. 14, 297-304 (1988) 63. Chiu, P J S, Tetzlajj; G, Ahn, A S, Sylbertz, E J . Amer ). Hypertens . 1, 262-268 (1988). 64 Pauló, T, I óth, P. T, Nguyen, T T, Forgács L , Török, I L, Magyar, K:). Pharm Pharmacol. 38, 668-ú73 (1986) 65. Kiss, B, Lapis, K., Laszkovszky, I., Gere, A, Zájer-Balázs, M, Szparny, L · lndian) Pharmacol. 33, 22 (1985)

36

Acta Phannaceutica Hungarica

66 Molnár, P., Erdő, S L. · Eur J Pharmacol. 273, 303-306 (1995) 67 Rosdy, B., Balázs, M, Szporny, L · Arzneim. Forsch 26, 1926-1929 (1976). 68 Backhaus, C, Karkuthly, C, Welsch, M, Krzglstein, J · J Pharmacol Toxicol. Methods 27, 27-32 (1992) 69 Bielenberg, G W .: Arch Pharmacol 345, (Suppl. ), 122 (1992) 70 Sauer, D, Rischke, R, Beck, I, Rossenberg, C, Mennel, H D., Bielenberg, G W, Krieglstein, J: life Science 43, 1733-1739 (1988) 71 Miyamoto, M, Murphy, T H, Schnaar, R L , Coyle, I I: J. Pharmacol. Exp Ther 250, 1132-1140 (1989) 72 Santos, M S., Duarte, A R, Moreira, PI., Olíveira, C R : Free Radic. Res 32, 57--66 (2000). 73. Ischihara, K., Katsuki, H, Sugimura, M, Satoh, M.: Neuropharmacology 29, 569--602 (1989). 74. Molnár, P., Gaál, L . Eur. J. Pharmacol 215, 17-20 (1992) 75. Molnár, P, Gaál, L, Horváth, C .: Neurobiology 2, 255--260 (1994) 76 Vereczkey, L., Szentirmai, Zs., Szporny, L .: Arzneim Forsch 29, 953-956 (1979) 77 Uemura, I: Jap Pharmacol. Iher. 10, 1907-1929 (1982) 78 Vereczkey, L., Zólyomi, G., Szporny, L : Arzneim Fo1sch 26, 1929-1933 (1976) 79 RTECS Database, 2001 80. Furuhashi, T. Jap Pharmacol Iher 11, 1125-1142 (1976). 81 Solti, E, Iskum, M, Czako, E · Arzneim Forsch 26, 1945-1947 (1976) 82 Hadjiev, D., Yancheva, S . Arzneim Forsch 26, 1947-1950 (1976) 83 Fényes, G , Tarjányi, J, Ladvánszky, Cs · Arzneim Forsch. 26, 1956-1963 (1976). 84. Szakáll, S, Boros, I Balkay, L, Emri, M, Kerényi, L., Lehel, S, Márián, I, Molnár, T:. J Neuroimaging 8, 197-204 (1998) 85 Miyazaki, M: Angiology 46, 53-58 (1995). 86 Oszlánszky, 0 · Ideggyógy Szle 34, 346-352 (1981) 87 Oszlánszky, 0 · Ideggyógy. Szle 35, 87-73 (1982) 88 Albrecht, B, Somogyi, E· Ther. Hung. 27, 17-27 (1979). 89 Kahán, A, Szabó, M: Arzneim. Forsch 26, 1965-1973 (1976) 90. Brooser, G., Anda, L, Do1nján, D : Arzneim. Forsch 26, 1975-1977 (1976) 91 Knhán, A, Szabó, M. Arzneim Forsch 26, 1965--1969 (1976) 92 Orosz, É., Deák, G, Benoist, G · Arzneim Forsch 26, 1951-1956 (1976) 93 Solti, F„ Iskum, M, Czako, E Magy Belorv Arch (Suppl 16), 40-48 (1979) 94. Fényes, S, Földes, J.: Arzneim Forsch 26, 1963-1965 (1976). 95. Szobor, A, Klein,M Arzneim Forsch. 26, 1984-1989 (1976) 96 Ribári, 0, Zelen, B, Kollár, B · Azneim Forsch 26, 1977-1980 (1976) 97 Ördögh B, Sárossy D, Klimstein G · Gyógyszereink 29, 133-135 (1979). 98. Blaha, L., Erzigkeit, H, Adamczyk, A, Freytag, S., Schaltenbrand, R Human Psychopharmacol 4, 103-111 (1978).

2002/l.

99. Tamaki, N., Kusunoki, T, Matsumoto, S· Adv. in Iher (1985) 100 Haykawa, M: Arzneim. Forsch. 42, 281 (1992) 101 Itoh, T jap. Pharmacol Ther. 10, 1481-1485 (1982) 102 Vereczkei, L: Eur J Drug Metabolism Pharmacokin 10, 89-103 (1985) 103 Grandt, R, Beitinger, H, Schlatenbrand, R, Braun, W. Arzneim Forsch. 29, 1599-1602 (1989) 104 Lohmann, A, Dingler, E, Sonner, W, Schaffier, K, Wober, W, Schmidt, W. Arzneim. Forsch. 42, 914-917 (1992) 105 Mi5kolczi, P, Vereczkey, L., Szalay, L , Göndöcs, C : Eur J Clin Pharm. 33, 185-189 (1987) 106. Polgár, M, Vereczkey, L , Nyári, L : J Phar. Biomed Analysis. 3, 131-135 (1985) 107 Gulyás, B, Halldin, C , Karlsson, P., Chou, Y. K, Swann, C G, Bönöczk, P., Paróczai, M, Farde, L : J Neuroinmaging 9, 217-222 (1999) 108 Grandt, R: Eur. J Clin Pharmacol. 36, 23-33 (1989) 109. Hitzenberger, G., Schid, R, Braun, W., Grandt, R : Int J Clin. Pharm Iher. 28, 323-328 (1990). 110 Kovács, G. Med Univ. 14, 95--97 (1981) 111 Udvarhelyi, A: Med Univ 19, 3-4 (1989) 112 Csanda, E.: Drug Dev Res 14, 185-187 (1988) 113 Kapa J, Mezőfz L, Bartos L, Gaál J, Szöllősi L Gyógyszereink 33, 153-162 (1983) 114. Kovács, G . Ther. Hung . .32, 155-157 (1984) 115 Ördögh B, Sárossy D, Klimstein G · Gyógyszereink 29, 133-135 (1979). 116 Hindznarch, I, Fuchs, H H, Erzigkeit, H Internat Clin Psychopharm 6, 31-43 (1991) 117 Fucks, H H, Ezigkeit, H · Psychopharmacology (Suppl 96), 242 (1988) 118 Séty V Gyógyszereink 29, 70-75 (1979) 119 Nagz;majtényi E., Katona E . Gyógyszereink 29, 350-357 (1979) 120 Hajts G„ Ferenczi Z Gyógyszereink 29, 76-82 (1979) 121 Jasper, A: Iher Hung 26, 181-184 (1979) 122 [asper, A . Iher. Hung 27, 24-29 (1979) 123 Ungor K Fül-orr-gégegyógy 25, 1H-J19 (1979) 124 Ueyoshi, A , Ota, K j Int Med. Res 20, 435-443 (1992) 125 György /„ Dobránszky G, Kazimir A · Gyermekgyógy 33, 518-521 (1982) 126 Ignatowicz, R., Ignatowicz, L , Michalowicz, L , Kiniec, T, Wisniewska, Z: Wiadomosci Lekarskie 16, 1101 (1986). 127 Marianowski, L, Majchrzak,] fv!ed Univ 18, 291-292 (1985) 128 Naslova, V, Machova, J, Babulova, A. Arzneim Fosch 43, 981-985 (1993). 129 Banner,K H,Page,C P.. Brit.) Pharmacoll14,93-98(!995) 130 Szombathelyi, Zs, Kárpáti, E, Klausz, Gy., Szabó, L, Szántai, Cs: Arzneim Fosch 41, 621-625 (1991) 131 Csomor, K, Kárpáti, E. Arzneim Forsch 44, 36-40 (1994) 132 Tkachenko, M N, Sagach, V F, Bazilyuk, 0 V, Shapoual, M V. ). Cardiovasc Pharmacol. 20, (Suppl. 12), 590-593 (1992) 133 Yoshztsugu, H., Fukuhara, T, Islribash1, M Nanbo, T, Kagi, N: ). Mass. Spectrom. 34, 1063-1068 (1999) 134 Kaburagi, T., Yoshitsugu, H., Uekusa, H., lshibashi, M, Nanbo, T. Biol. Pharm Bull. 23, 128-131 (2000)

[Érkezett: 2002 március 12]

Indolvázas vegyületek kutatása a Richterben

Recommend Documents