Individuális terápiában alkalmazott TPN emulziók előállítása és vizsgálata Doktori (PHD) tézisek
Kovácsné dr. Balogh Judit Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola
Témavezető:
Dr. Zelkó Romána egyetemi docens, Ph.D.
Hivatalos bírálók: Dr. Télessy István c. egyetemi docens, kandidátus Dr. Csányi Erzsébet egyetemi docens, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Kerpel-Fronius Sándor egyetemi tanár, D.Sc. Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Szökő Éva egyetemi docens, Ph.D. Dr. Simon Kis Gábor ny.egyetemi docens, kandidátus Dr. Takácsné Dr. Novák Krisztina egyetemi tanár, D.Sc.
Budapest 2007.
1. ÖSSZEFOGLALÁS A zsíremulziók közül az első, az emberi szervezet számára jól tolerálható iv. lipidemulzió az Intralipid volt, amely hosszú szénláncú triglicerideket (LCT) és 16-20 C atomos zsírsavat tartalmaz (LCFA). A struktúrált lipidek, amelyekben mind a közepes, mind a hosszú szénláncú zsírsavak ugyanazzal a glicerin molekulával létesítenek észterkötést, pozitív metabolikus hatással rendelkeznek, amely hatékonyabb energiaforrássá teszi őket, mint a konvencionális, csak hosszú szénláncú zsírsavat tartalmazó zsíremulziók. Nagyobb oxidációs sebességgel, gyorsabb clearance-szel, megnövelt N-megtartó képességgel rendelkeznek a kizárólag hosszú szénláncú zsírsavat tartalmazó emulziókhoz viszonyítva, valamint a retikuloendoteliális rendszerben kevésbé akkumulálódnak. Doktori értekezésem célja volt, hogy a struktúrált trigliceridek hatását vizsgáljam a teljes parenterális táplálásra szánt emulziók (TPN) kinetikai stabilitására, összehasonlítva a kizárólag hosszú szénláncú zsírsavat tartalmazókéval. Az Intralipid és Structolipid tartalmú különböző összetételű TPN oldatkeverékek kinetikai stabilitásának változását a tárolási körülmények (idő, hőmérséklet) függvényében különböző fizikai-kémiai módszerekkel (foton-korrelációs spektroszkópia, zéta-potenciál-mérés, dinamikus felületi feszültség meghatározása, pH-és vezetőképesség-mérés) vizsgáltam. Az elvégzett vizsgálatok szerint a kizárólag hosszú szénláncú triglicerideket tartalmazó (Intralipid) emulziók cseppmérete 4 nap után jelentős növekedést mutatott a struktúrált lipidkomponenst (Structolipid) tartalmazóval szemben. Megállapítható, hogy a magasabb elektrolit-koncentráció csökkenti a struktúrált lipidkomponens előnyös hatását a zéta-potenciálra. Amennyiben TPN emulziók ionkoncentrációja azonos, és a zéta-potenciál, valamint a pH értékek a tárolás során nem mutattak érzékelhető változást az idő függvényében, a kisebb fizikai–kémiai stabilitás az LCT tartalmú emulziók esetében nem tulajdonítható elektrokémiai vagy kémiai bomlásnak. A struktúrált trigliceridet tartalmazó hosszú- és közepes szénláncú zsírsavak keveréke felületi réteget képez a zsírcsepp felszínén, amely feltételezéseim szerint a nagyobb stabilitásért felelős, ugyanakkor a struktúrált lipidek előnyös stabilizáló hatását a magasabb ionkoncentráció csökkentheti. A részecskeméret-analízis és a felületi feszültség mérés adatai alapján megállapítható, hogy a struktúrált trigliceridet tartalmazó zsíremulziók stabilabbak, különösen az alacsonyabb tárolási hőmérsékleten. A magasabb elektrolit koncentráció kedvezőtlen hatást fejt ki a stabilizáló hatással szemben. A kapott eredmények alapján megállapítható, hogy a struktúrált trigliceridek kedvező metabolikus hatásuk mellett a TPN emulziók fizikai stabilitását is növelik, így alkalmazásuk ajánlott a teljes parenterális táplálásra szánt emulziók előállításánál. • J. Balogh, J. Bubenik, J. Dredán, F. Csempesz, D. Kiss, R. Zelkó: The effect of structured triglycerides on the kinetic stability of total nutrient admixtures. J. Pharm. Pharmaceut..Sci. 8(3):552-557, 2005. • J. Balogh, D. Kiss, J. Dredán, I. Puskás, F. Csempesz, R. Zelkó: Tracking of the Kinetic Stability of Two Types of Total Nutrient Admixtures Containing Different Lipid Emulsions. AAPS Pharm.Sci.Tech. 2006;7 (4) Article 98
Summary Lipid emulsions have been used in routine clinical practice for more than 40 years. Intralipid, the first well tolerated lipid emulsion, is still the most commonly used lipid emulsion worldwide containing long-chain triglycerides (LCT) with a fatty acid chain length of 16-20 carbon atoms (long-chain fatty acids, LCFA). Structured triglycerides, in which both medium-chain fatty acids and long-chain fatty acids are esterified to the same glycerol molecule, have positive metabolic effects, which make them competitive or even more efficient as an energy source compared with conventional fat emulsions. The purpose of my thesis was to compare the kinetic stability of two admixtures containing different lipid components. A further aim was to collect more evidence for the stabilizing effect of structured triglycerides, with special concern to the ionic concentration of the mixtures. Kinetic stability of two total nutrient admixtures prepared with different lipid emulsions (Intralipid and Structolipid, respectively) was tracked under different storage conditions with an array of physicochemical methods. Several methods were applied for the assessment of physical stability of lipid emulsions, including particle size analysis via photon correlation spectroscopy, and microscopy. While these methods can follow physical changes, zetapotential and pH measurements are able to indicate chemical processes that take place along with storage. Dynamic surface tension measurements could provide additional information concerning the physicochemical processes that take place on the surface of the lipid droplets. Electrolytes play an especially important role from this point of view, as they are present in all admixtures and have a major effect on the zeta potential of the emulsions. Very likely, the formation of a “mixed” interfacial layer formed from the medium and the long chain fatty acids in case of structured triglycerides is responsible for the more efficient stabilization. Droplet size distribution and surface tension data showed that the emulsions containing structured lipids proved to be more stable, especially at lower storage temperatures. Higher electrolyte concentrations of the mixtures can adversely influence this stabilizing effect. The obtained results indicate that besides the advantageous metabolic effects of structured triglycerides, their application is recommended to improve the physical stability of TPN mixtures. •
J. Balogh, J. Bubenik, J. Dredán, F. Csempesz, D. Kiss, R. Zelkó: The effect of structured triglycerides on the kinetic stability of total nutrient admixtures. J. Pharm. Pharmaceut..Sci. 8(3):552-557, 2005.
•
J. Balogh, D. Kiss, J. Dredán, I. Puskás, F. Csempesz, R. Zelkó: Tracking of the Kinetic Stability of Two Types of Total Nutrient Admixtures Containing Different Lipid Emulsions. AAPS Pharm.Sci.Tech. 2006;7 (4) Article 98
2. BEVEZETÉS A parenterális táplálás az energiaforrások, az aminosavak, sók, vitaminok és nyomelemek parenterális bevitelét jelenti a betegek homeosztázisának fenntartására vagy helyreállítására. Parenterális táplálásra akkor kerül sor, ha a beteg nem tud vagy nem akar enni, esetleg a betegnek nem szabad a hagyományos enterális úton táplálkoznia. A keverékinfúziók steril oldatokból elkészített, parenterális beadásra szolgáló magisztrális gyógyszerkészítmények, általában nagy volumenű infúziós oldatok. Ennek megfelelően elkészítésükhöz aszeptikus körülményeket kell biztosítani, a gyógyszerkészítésben, az interakciók felismerésében, és elkerülésük lehetőségei terén jártas szakemberre van szükség az oldatkeveréshez. Az elegyítés során aszeptikus körülmények között lamináris boxban egy speciális vákuumkamrában az egyes oldatkomponenseket csak meghatározott sorrendben szabad összekeverni. Általában az aminosav az első, mert ennek kémhatása közel semleges, és pufferkapacitása a legnagyobb. Ebbe keverhetők a vízoldékony vitaminok is, feltéve, hogy az oldat nem kerül tárolásra. Ehhez adjuk a glükózt, majd ezt követik az elektrolitok és nyomelemek, s legvégül a zsíremulzió, melybe előre bekeverhetők a zsíroldékony vitaminok. A parenterális táplálásra szánt emulziók összetételéből adódóan a kölcsönhatások esélye nagyobb, mint az egyszerű oldatok esetében, elsősorban azért, mert ezek az alapoldatok (aminosav oldatok, zsíremulziók) maguk is keverékek!
A TPN emulziók előállítását
megelőzően tehát meg kell vizsgálni a kívánt összetevők fizikai, kémiai és fizikai-kémiai paramétereit,
majd
ezek
alapján
lehetőség
szerint
kell
dönteni
a
keverékoldat
elkészíthetőségéről. Minél több komponensből áll a keverékinfúzió, annál nagyobb az inkompatibilitás és az instabilitás veszélye. A táplálásterápiában a tápoldatok számos interakcióra, inkompatibilitásra adnak lehetőséget. Kölcsönhatásba léphetnek az infúziós palackkal vagy zsákkal, a komponensek egymással vagy éppen a keverékhez adott additívvel, illetve gyógyszerrel. A tapasztalatok azt mutatják, hogy a számtalan befolyásoló paraméter (hőmérséklet, fény, kémhatás, szennyezések stb.) miatt igen nehéz pontosan meghatározni e keverékek stabilitását.
A műanyag zsákok esetében első feladat olyant választani, amely átlátszó. előnyben
részesített
etilén-vinil-acetát
(EVA)-zsákok
e
téren
A ma
megfelelnek
a
követelményeknek. A szennyezés maximális kizárása azonban a zsírtartalmú infúzióknál kíván különösen nagy figyelmet, mert ezeknél az oldatkeverékeknél a vizuális ellenőrzés megbízhatósága minimális, és szűrő beiktatása is csak gyakori szűrőcsere és infúziós pumpa alkalmazásával oldható meg.
3. CÉLKITŰZÉSEK A zsíremulziók közül az első, az emberi szervezet számára jól tolerálható iv. lipidemulzió az Intralipid volt, amely hosszú szénláncú triglicerideket (LCT) és 16-20 C atomos zsírsavat tartalmaz (LCFA). A strukturált lipidek, amelyekben mind a közepes, mind a hosszú szénláncú zsírsavak ugyanazzal a glicerin molekulával létesítenek észterkötést, pozitív metabolikus hatással rendelkeznek, amely hatékonyabb energiaforrássá teszi őket, mint a konvencionális, csak hosszú szénláncú zsírsavat tartalmazó zsíremulziók. Nagyobb oxidációs sebességgel, gyorsabb clearance-szel, megnövelt N-megtartó képességgel rendelkeznek a kizárólag hosszú szénláncú zsírsavat tartalmazó emulziókhoz viszonyítva, valamint a retikuloendoteliális rendszerben kevésbé akkumulálódnak. Az all in one infúziók technológiai stabilitását elsősorban a zsírkomponens stabilitása határozza meg. A parenterális táplálásban alkalmazott emulziók vizes fázisban finoman diszpergált zsírcseppekből állnak. Az Európai Gyógyszerkönyv 5 μm-ben maximálja a részecskeméretet. Emulgeált zsírként szójaolajat, emulgensként tojás- vagy szójalecitint alkalmaznak. A zsírcseppek asszociációs képessége nagy, a heterogén diszperz rendszer stabilitását az emulgens és a zsírcseppek diszperziós közegének paraméterei (kémhatás, ionerősség, viszkozitás, hőmérséklet) határozzák meg. Az emulziós rendszer megtörése két lépésben mehet végbe. Az első lépés reverzíbilis: ez a flokkuláció, mely idővel ún. fölöződés (a keverék felszínén összesűrűsödő felülúszó réteg) formájában jelenik meg. Ez a folyamat lehet nagyon gyors, akár egy vagy néhány perc, de tarthat hetekig vagy hónapokig is. Jellemzője, hogy a felülúszóban feldúsult zsírcseppek egymástól szeparáltak, cseppfelszínük molekuláris struktúrája megtartott, így az eredeti emulziós rendszer cseppeloszlása összerázással visszaállítható. A második lépés viszont irreverzibilis: ez az összefolyás vagy koaleszcencia, melynek a szabad szemmel is látható, nagyméretű zsírcseppek, vagy összefüggő felszíni zsír- (olaj-) fázis a jellemző képe. Gyakorlati szempontból ez azt jelenti, hogy a fölöződött, vagy flokkulált emulzió összerázással homogenizálható, és így felhasználható. A „megtört” emulzióból viszont, mely nagy zsírcseppeket tartalmaz, rázással nem állítható vissza a kívánt cseppméretű heterogén
diszperz rendszer, s a betegnek az ilyen keverék vagy önálló emulzió a zsírembólia veszélye miatt nem adható be. Doktori értekezésem célja volt a kétféle lipid komponenst (struktúrált, és kizárólag hosszú szénláncú triglicerideket) tartalmazó TPN emulziók kinetikai és fizikai-kémiai stabilitásának összehasonlítása különböző fizikai-kémiai módszerek segítségével, valamint a különböző összetételű TPN emulziók stabilitásának monitorozása különböző tárolási körülmények között az idő függvényében.
4. MÓDSZEREK Fotonkorrelációs spektroszkópia (PCS) A fotonkorrelációs spektroszkópia, más néven a dinamikus fényszórás, az anyag elektromágneses térrel való kölcsönhatásán alapuló vizsgálati módszer. A fotonkorrelációs spektroszkópia mérések a vizsgált rendszerben a molekulák hőmozgása következtében spontán kialakuló, majd megszűnő sűrűség fluktuációkról szolgáltatnak információt. A részecske méretek eloszlását a különböző összetételű TPN emulziókban a frissen készített emulzióban, illetve 4, 7 és 10 napig különböző hőmérsékleten történő tárolás után mértük. Dinamikus fényszórással ellenőriztük le a TPN emulziók kinetikus stabilitását. A készülék egy BI-200SM típusú goniométerből (Brookhaven Instruments Corporation), és egy BI-9000AT típusú korrelátorból állt. Fényforrásként egy argon-ion lézer (Omnichrome 543AP) 488 nm-es vonala szolgált. A mérések során homodyne autokorrelációs függvények 238-as csatornában lettek mérve, realtime üzemmódban, logaritmikus időskála használatával, 1-200000 μs tartományban. A detector szög 90 fok, a rés 100 μm. A mérések előtt az emulziókat a megfelelő koncentrációban hígítottuk. A mérésidő 180 sec volt. 6 párhuzamos mérést végeztünk minden mintán (négy különböző mintát használtunk –különböző tárolási hőmérséklet és különböző lipidet tartalmazó emulziók esetén). Az adatok kiértékelésénél feltételeztük az emulzió részecskéinek exponenciális elrendeződését. A különböző összetételű TPN emulziók cseppméret-eloszlásának intenzitását ábrázoltuk a részecske-méret függvényében.
Részecske méret meghatározás A dinamikus fényszórási módszer előnyösen alkalmazható statisztikai valószínűségen alapuló folyamatok vizsgálatára. A fotonkorrelációs spektroszkópia lehetőséget nyújt egy középérték körül ingadozó fizikai mennyiség időkorrelációs függvényének meghatározására, ami kapcsolatot hoz létre a mért véletlenszerű értékek és az ezek alapjául szolgáló részecskék mozgása között. Az emulzió cseppek átlagméretét, méreteloszlását és polidiszperzitását 25ºCon mértük fotonkorrelációs spektroszkópiával (PCS), a Malvern Zetasizer 4 készülék segítségével (Malvern Instruments, Nagy Britannia) automata mérésmódban és automata mintavétellel. A műszer mérési tartománya a részecskenagyság meghatározások során 3nm-
3μm. Meghatároztuk a véletlenszerű Brown mozgást végző részecskékről szórt fény intenzitás-fluktuációjának időkorreláció-függvényét G(τ). Polidiszperz rendszerekben a méreteloszlás egy intenzitás átlagokkal (ki) súlyozott autokorrelációs függvény analízisével számítható ki: G i (τ ) ∝ ∑ k i exp [− τ/t c, i (a i )] (1)
A változó ideig 2-8 °C és 37 ± 0.5°C fokon tárolt TPN emulzók autokorrelációs funkciójának meghatározásával megbecsülhetővé vált az emulzió cseppek diffúziós együtthatója és hidrodinamikus sugarai (ai). A fluktuációk relaxációs ideje (t) összefüggésben áll a részecskék diffúzió állandójával (D), t c = 1 / DK 2 (2)
amelynek ismeretében az átlagos részecskeméret kiszámítható a Stokes-Einstein egyenlettel, ahol K az ún.hullámvektor.
Zéta-potenciál mérése Az elektroforetikus mozgékonyság meghatározását Lézer Doppler elektroforézis (LDE) módszerrel végeztük az emulziós cseppek felületi elektromos tulajdonságainak vizsgálatához. A méréseket a frissen készített emulzióból, illetve 4, 7 és 10 nap tárolás után végeztük el. Az elektródok polarizálódását az elektromos mező folyamatos pólus váltásával akadályozhatjuk meg, ezáltal széles ionerősség tartományban válik lehetségessé az elektroforetikus mozgékonyság mérése. Az elektromos töltéssel rendelkező részecskéknek lézer Doppler eltolódás korrelációs funkcióját, amelyek az alkalmazott elektromos mező hatására elmozdultak, a Malvern Zetasizer műszerrel mértük meg 25 ± 1°C fokon (Malvern Instruments, Nagy Britannia) és a nyert frekvencia spektrumot elektroforetikus mobilitássá konvertáltuk. A mérések során az AZ 104 sejt típust használtunk, 5 parallel mérést végeztünk mindegyik mintán (négy különböző mintát használtunk – tárolási hőmérséklet illetve a készítményben felhasznált lipid emulzió fajták szerint). A részecskék zéta-potenciálját (η) a Smoluchowsky képlet segítségével számoltuk ki a mobilitás mérésekből.
Az emulziók fénymikroszkópos vizsgálata Az emulziókat egy videókamerával felszerelt Carl Zeiss Axiostar plus optikai mikroszkóppal figyeltük meg (Carl Zeiss, Németország). A cseppek méretét és elhelyezkedését 400x-szoros nagyításban figyeltük meg. Az emulziók pH mérése A TPN emulziók pH értékét az elkészítés után közvetlenül, valamint 1, 4, 7 és 10 napi tárolás után Radelkis OP-300 pH-mérő készülékkel mértük meg. Az emulziók dinamikus felületi feszültség mérése A vizes diszperziók felületi feszültségét az egyensúly kialakulása után 1 órával, 1.,4.,7. és 10. napon különböző hőmérsékleteken Du Nouy gyűrűs módszerrel, és Wilhelmy lemez módszer határoztuk meg komputer vezérlésű Sigma 70 dinamikus
tenziométer
segítségével(KSV Sigma 70, RBM-R. Braumann GmBH, Germany) 25°C±0,5 °C. Az elektronikus mérleg által tartott platinalemez bemerül a folyadékba, majd kiemelkedik belőle. A módszer meghatározza a folyadék felszínéről vagy a határfelületről a lemez által kiszakított folyadék maximális tömegét. Az erő (F), amely a lemez kiemeléséhez szükséges a felületi feszültséggel (γLV) arányos:
γLV = k⋅F
A k arányossági tényező a kiemelt folyadék görbült felszínének kapilláris nyomásából származik. Értéke függ a lemez alakjától, méretétől valamint a lemez felülete és a folyadék között mért nedvesedési peremszög nagyságától. A maximális erő pontos meghatározásához a lemez ismételt folyadékba merítése és kiemelése szükséges, hogy a mérleg által mért tömeg a maximális értéket többször elérje. A különböző összetételű vizsgált mintákkal 3-3 parallel mérést végeztünk.
Statisztikai értékelés A különböző összetételű Intralipid, illetve Structolipid tartalmú emulziók zéta- potenciálját különböző hőmérséklet értékek és tárolási idő mellett – kétmintás t-teszt segítségével hasonlítottuk össze, azonos eltérést feltételezve. Az elkészítés után 1, 4, 7 és 10 nappal készült adatokat egyenként hasonlítottuk össze. A statisztikai adatokat Microsoft Excel 2002 program segítségével értékeltük.
5.
•
ÚJ KUTATÁSI EREDMÉNYEK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK Több, csak a lipid komponens szerkezetében eltérő (Intralipid és Structolipid) TPN emulziók kinetikai stabilitását vizsgáltuk 10 napon át különböző fizikai-kémiai módszerekkel:
részecskeméret-analízis,
foton-korrelációs
spektroszkópia,
fénymikroszkóp, lézer-diffrakció, mikroszkópos vizsgálat. Ezekkel a módszerekkel a fizikai változások jól nyomon követhetőek, a zéta-potenciál,- és a pH-mérés segítségével a tárolás során végbemenő kémiai folyamatokra lehet következtetni. A dinamikus felületi feszültség–mérés további hasznos információval szolgál azokról a fizikai-kémiai változásokról, amelyek a lipid cseppek felszínén játszódnak le. Így ezzel a módszerrel lehetővé vált a TPN emulziók tárolás során történő destabilizációs folyamatának érzékeny nyomon követése.
•
Az elektrolitok a stabilitás szempontjából különösen fontos szerepet töltenek be, mivel ezek valamennyi általunk előállított és vizsgált TPN emulzióban jelen vannak, és jelentős hatást fejtenek ki az emulziók zéta-potenciáljára. A magasabb Na, Mg és Ca-ion koncentráció csökkenti a strukturált lipidek zéta-potenciál értékekre kifejtett kedvező hatását.
•
Valószínűleg egy „kombinált” felületi réteg képződik a közepes és hosszú C-láncú zsírsavakból a strukturált trigliceridek esetében, amely az elektrolit-oldatok koncentráció-függő destabilizáló hatását képes részben kompenzálni.
•
A cseppméret-eloszlás, valamint a felületi feszültség értékek azt igazolják, hogy a strukturált lipideket tartalmazó emulziók stabilabbak, mint a csak hosszú C-láncú zsírsavakat tartalmazók, különösen alacsonyabb tárolási hőmérsékleten.
•
Mérési eredményeink gyakorlati jelentősége abban áll, hogy mindamellett, hogy a strukturált trigliceridek előnyös metabolikus hatással rendelkeznek, alkalmazásuk ajánlott a TPN emulziók fizikai stabilitásának növelésére, amely csökkenti a mindennapos klinikai gyakorlatban az embólia-veszély kialakulását.
6. PUBLIKÁCIÓK Az értekezés témájában megjelent közlemények: 1. Kovácsné Balogh Judit, Zelkó Romána, Vincze Zoltán: A parenterális táplálás gyógyszerészi vonatkozásai I. Gyógyszerészet 48. 666-671, 2004. 2. Kovácsné Balogh Judit, Zelkó Romána, Vincze Zoltán: A parenterális táplálás gyógyszerészi vonatkozásai II. Egyedi parenterális oldatkeverékek. Gyógyszerészet 49. 92-97, 2005. 3. J. Balogh, J. Bubenik, J. Dredán, F. Csempesz, D. Kiss, R. Zelkó: The effect of structured triglycerides on the kinetic stability of total nutrient admixtures. J. Pharm. Pharmaceut..Sci.(www.cspsCanada.org) 8(3):552-557, 2005. 4. J. Balogh, D. Kiss, J. Dredán, I. Puskás, F. Csempesz, R. Zelkó: Tracking of the Kinetic Stability of Two Types of Total Nutrient Admixtures Containing Different Lipid
Emulsions.
AAPS
Pharm.Sci.Tech.
2006;7
(4)
Article
98
(http://www.aapspharmscitech.org).
Egyéb – nem az értekezés témájában megjelent – közlemények (összes): 1. Kovácsné Balogh Judit, Dr. Szász Györgyné: Atropin tabletta és szemcsepp kvantitatív ellenőrzése indikátorszinezék módszerrel. Semmelweis OTE Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet Acta Pharmaceutica Hungarica 53. 150-153. 1983. 2. Kovácsné Dr. Balogh Judit, Dr. Zalai Károly: Gyógyszerésznők Magyarországon. Gyógyszerészet 42. 468-474. 1998. 3. Balpataki Rita, Kovácsné Dr. Balogh Judit, Dr. Zelkó Romána, Dr. Vincze Zoltán: Antibiotikum-felhasználás költségeinek elemzése. Acta Pharmaceutica Hungarica 71. 108-113. 2000. 4. Kovácsné Balogh Judit, Zelkó Romána, Vincze Zoltán: Minőségbiztosításminőségügyi definíciók és tevékenységek Gyógyszerészet 45.418-420, 2001. 5. Reszkető Zsuzsa, Dr. Szlávik J., Kovácsné Dr. Balogh Judit, Dr. Zelkó Romána, Dr. Vincze Zoltán: HIV/AIDS betegek gyógyszeres kezelésének lehetőségei és a terápiás módszerek értékelése.
Acta Pharmaceutica Hungarica 71. 428-432. 2001. 6. Jelinekné Nikolics Mária, Stampf György, Kovácsné Balogh Judit, Zelkó Romána, Turmezeiné Horváth Judit: Glukóz infúziók technológiai, stabilitási és additív-képzési problémái. Gyógyszerészet 47.725-728, 2003. 7. Major Csilla, Vincze Zoltán, Meskó Attiláné, Balogh Judit, Zelkó Romána, Németh Erzsébet: Gyógyszerelés a rendelőn kívül, Orvosi Hetilap 148.7.291-X 2007 8. Major Csilla, Vincze Zoltán, Meskó Attiláné, Balogh Judit, Németh Erzsébet: Az öngyógyszerezés helyzete Magyarországon - szakmai szemmel. Gyógyszerészet 51. 2007. március
Előadások (összes): 1. Kovácsné Dr. Balogh Judit, Dr. Buday Tamásné, Dr. Meskó Attiláné, Dr. Soós Gyöngyvér:
Klinikai
laboratóriumi
vizsgálatokhoz
használt
kémszerek
és
festékoldatok előállításának klinikai és gazdaságossági jelentősége. Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XI. Gyógyszerészet 1999. október 6-10. 36.oldal 2. Kovácsné Dr. Balogh Judit, Dr. Buday Tamásné, Dr. Rókusfalvy Andrea, Dr. Rixer András, Gável Mónika: „Párhuzamos” klinikák gyógyszerfelhasználásának elemzése a Semmelweis Egyetemen I. Magyar Kórházi Gyógyszerészek XII. Kongresszusa Budapest, 2000. 3. Jelinekné Nikolics Mária, Stampf György, Kovácsné Balogh Judit, Zelkó Romána: Glukóz infúziók, terápiás igények, technológiai problémák. XIV. Országos Gyógyszertechnológiai Konferencia Hévíz, 2002. nov. 8-10. 4. Balpataki Rita, Kovácsné Dr. Balogh Judit, Dr. Buday Tamásné: „Párhuzamos” klinikák antibiotikum felhasználásának elemzése a Semmelweis Egyetemen II. Kórházi gyógyszerészek XIII. Kongresszusa Szeged 2002. 5. Kovácsné Balogh Judit, Jelinekné Nikolics Mária, Komlódi Tibor, Turmezeiné Horváth Judit, Vincze Zoltán: A parenterális táplálás gyógyszerészi szempontból. Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XII. Budapest, 2003. május 8-10. 6. Turmezeiné Horváth J. Kincs J. Bókay J. Kovácsné Balogh J. Zelkó R., Vincze Z.: Keverékinfúzió sikeres alkalmazása súlyosan atrophiás csecsemőnél.
Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XII. Budapest, 2003. május 8-10. 7. Balpataki Rita, Buday Tamásné, Kovácsné Balogh Judit, Vincze Zoltán: Szisztémás antibiotikum felhasználás elemzése a Semmelweis Egyetemen. Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XII., Budapest 2003. május 8-10. 8. Kovácsné Balogh Judit, Jelinekné Nikolics Mária, Túrmezeiné Horváth Judit, Vincze Zoltán: A parenterális táplálás gyógyszerészi vonatkozásai.I. Magyar Mesterséges Táplálási Társaság 2003. évi Kongresszusa, Budapest 2003. november 21-22. 9. Kovácsné Balogh J., Farkas E., Vincze Z., Zelkó R.:A parenterális táplálás gyógyszerészi vonatkozásai II. A TPN emulziók stabilitási vizsgálata. Magyar Mesterséges Táplálási Társaság 2003. évi Kongresszusa Budapest, 2003. november 21-22. 10. Kovácsné Balogh Judit: Teljes parenterális táplálás a Semmelweis Egyetem Gyermekgyógyászati Klinikáin. Magyar Kórházi Gyógyszerészek XIV. Kongresszusa Debrecen, 2004. május 13-15. 11. Kovácsné Balogh Judit, Jelinekné Nikolics Mária, Farkas Edit, Kiss Dorottya, Vincze Zoltán, Zelkó Romána: Egyedi összetételű „all in one” oldatok stabilitásával, inkompatibilitásával
kapcsolatos
összefüggések
vizsgálata.
Magyar
Kórházi
Gyógyszerészek XIV. Kongresszusa Debrecen, 2004. május 13-15. 12. Kovácsné Balogh Judit, Jelinekné Nikolics Mária, Farkas Edit, Vincze Zoltán, Zelkó Romána:
Egyedi
összetételű
all
in
one
oldatkeverékek
összehasonlítása
energiatartalom és stabilitás szempontjából. Gyógyszer az ezredfordulón V. Sopron, 2004. március 25-27. 13. Kovácsné Balogh Judit, Dredán Judit, Csempesz Ferenc, Kiss Dorottya, Jelinekné Nikolics Mária, Zelkó Romána: Strukturált trigliceridek hatása teljes parenterális táplálásra szánt oldatkeverékek fizikai stabilitására. Magyar Mesterséges Táplálási Társaság 2005. évi Kongresszusa Budapest, 2005. november 18-19. 14. Judit Balogh, Mária Nikolics, Judit Dredán, Ferenc Csempesz, Romána Zelkó: Comparison of the physical stability of two different brands of lipid emulsion for total nutrient admixtures. BBBB Conference on Pharmaceutical Sciences September 26-28, 2005. Siófok, Hungary
15. Judit Balogh, Mária Nikolics, Judit Dredán, Ferenc Csempesz, Romána Zelkó: Comparison of the physical stability of two different brands of lipid emulsion for total nutrient admixtures. Pharmacy: Smart Molecules for Therapy. Semi-centennial conference of Semmelweis University, Faculty of Pharmacy. Hungarian Academy of Sciences October 12-14, 2005. Budapest, Hungary 16. Kovácsné Balogh Judit: Egyedi öszetételű teljes parenterális tápláló oldatok előállítása
és
minőségellenőrzésük
szempontjai.
Congressus
Pharmaceuticus
Hungaricus XIII. Budapest, 2006. május 25-27. 17. Rácz Bernadett, Kovácsné Balogh Judit, Zelkó Romána: Teljes parenterális táplálás gyógyszerészi szempontból. Magyar Mesterséges Táplálási Társaság 2006.évi Kongresszusa Galyatető 2006. október 27-28. 18. Szép Ágnes, Kovácsné Balogh Judit, Zelkó Romána: Lipid-tartalmú teljes parenterális táplálásra szánt emulziós oldatkeverékek fizikai-kémiai stabilitásának vizsgálata. Magyar Mesterséges Táplálási Társaság 2006. évi Kongresszusa Galyatető, 2006. október 27-28.
