Discussie naar aanleiding van het themanummer SSRI’s (MGv 05-3) [in MGV 05-4, p.372-373:] Industrie en onderzoek Reactie op G.C.G. Dehue, ‘Verdienen aan neerslachtigheid’(MGv 05-3)
Met interesse lazen we het artikel van Trudy Dehue in MGv 05-3 over de invloed van fabrikanten op de uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek naar de werkzaamheid van SSRI’s’s (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). De teneur van haar artikel: onderzoek in opdracht van de farmaceutische industrie wordt gemankeerd weergegeven en hoofdredacteuren van wetenschappelijke tijdschriften worden ingepakt met allerlei verleidingstactieken. Wij deden in de afgelopen maanden een ervaring op die de stelling van Dehue illustreert. Onderzoek met moderne neuroradiologische technieken laat zien dat sommige patiënten met een posttraumatische stressstoornis (PTSS) een kleinere hippocampus (een deel van de hersenen betrokken bij het leren van nieuwe informatie) hebben dan gezonde controleproefpersonen. In het gerenommeerde tijdschrift Biological Psychiatry verscheen nog niet zo lang geleden een artikel waarin werd geclaimd dat de SSRI Seroxat (paroxetine) de hippocampus van PTSS-patiënten met gemiddeld 5% zou laten herstellen (E. Vermetten e.a., Long-term treatment with paroxetine increases verbal declarative memory and hippocampal volume in posttraumatic stress disorder. Biological Psychiatry, 54, [1993] 693-702). Deze toename in hippocampusvolume zou gepaard gaan met een afname in PTSS-symptomen en een verbetering van het geheugen. Bij lezing van dit artikel vielen ons een reeks van methodologische tekortkomingen, maar ook evidente statistische fouten op. Een controlegroep ontbrak, er werden onwaarschijnlijke toetsgrootheden gerapporteerd, de vrijheidsgraden waren onbestaanbaar en voor kanskapitalisatie werd niet gecorrigeerd. De resultaten van deze one group pretest-posttest studie leken ondertussen wel heel gunstig voor de farmaceutische sponsor ervan. Wij stuurden een ‘letter-to-the-editor’ naar Biological Psychiatry waarin we onze bedenkingen op een rij zetten. Enkele maanden later ontvingen wij bericht van het tijdschrift. Dat de hoofdredacteur zelf niet reageerde, bevreemde ons geenszins. Hij was immers co-auteur van het bewuste artikel. Een van zijn redactieleden liet ons weten: ‘While your letter may contain interesting points that are deserving of note, it does not meet the criteria for our Correspondence section and thus it will not be published.’ Dát vonden we wel vreemd. Onze ingezonden brief verschilde wat opzet en toon betreft niet
noemenswaardig van andere, wél gepubliceerde brieven. We konden ons niet aan de indruk onttrekken dat de afwijzing van onze brief te maken had met commerciële belangen. In tijdschriften als Biological Psychiatry verschijnen jaarlijks vele advertenties van de farmaceutische industrie. Het plaatsen van kritische brieven over artikelen waarin gunstige effecten van SSRI’s worden gerapporteerd, zou wel eens kunnen leiden tot een afname van reclame-inkomsten. Klagen willen we niet: in ons geval bleef het bij de afwijzing van een ‘letter-to-theeditor’. Echt onaangenaam wordt het pas als de farmaceutische industrie en haar handlangers pogingen in het werk stellen om onafhankelijke onderzoekers in diskrediet te brengen. Ook dat komt voor, zoals R.A. Deyo e.a. (The messenger under attack: Intimidation of researchers by special-interest groups. New England Journal of Medicine, 336 [1997] 1176-1180) enige jaren geleden lieten zien. Gelukkig alleen in Amerika.
Marko Jelicic Harald Merckelbach Tom Smeets, respectievelijk universitair hoofddocent, hoogleraar en assistent in opleiding, Capaciteitsgroep Experimentele Psychologie, Universiteit Maastricht
Antwoord De ontwikkeling van antidepressiva heeft de psychiatrie vergaand veranderd. Trudy Dehue wijst op een aantal uitwassen en fenomenen die kritisch moeten worden getoetst. Gezonde achterdocht past iedere wetenschapper bij het beoordelen van nieuwe wetenschappelijke studies. Jelicic e.a. verwarren echter enkele zaken. Wij voerden onze studie onafhankelijk uit, zonder inmenging van de farmaceutische industrie. Jelici e.a. lijken zich niet goed te realiseren wat er voorafging aan de klinische hypothesevorming van onze studie. Deze is er een in een reeks, en ze stoelt op principes uit de translationele geneeskunde, waarbij biologische parameters uit preklinische studies worden onderzocht in klinisch onderzoek. Voor onze studie bij patiënten met PTSS gebruikten we paroxetine; voor een verwante studie bij patiënten met een depressie gebruikten we onder andere fluoxetine (Vythilingam e.a.., 2004) om de effecten van deze geneesmiddelen op stress en hippocampale functies te onderzoeken. Beide studies hadden verschillende uitkomsten: de laatste liet wel verbetering van geheugenfuncties zien, echter niet op hippocampaal volume. Eerstgenoemde studie duurde niet twaalf weken, zoals vele andere, maar 48 weken. Een controlegroep hadden we
graag gewild, maar geen enkele medisch-ethische commissie keurt een design goed, waarbij patiënten met ernstige PTSS zo lang placebo slikken of op de wachtlijst staan. Het lijkt me ethisch juist dat de hoofdredacteur van Biological Psychiatry niet zelf reageert op een ingezonden brief van Jelicic e.a. als hij ook laatste auteur van de studie is. Dat hoeft de achterdocht niet te voeden. Dat onze studie positief uitviel evenmin: het wil niet zeggen dat we handlangers zouden zijn van de farmaceutische industrie. Het kan, ook in Amerika.
Eric Vermetten Psychiater, afdeling Militaire Psychiatrie, Centraal Militair Hospitaal, Utrecht, en divisie Hersenen / afdeling Psychiatrie, Universitair Medisch Centrum Utrecht
[in MGV 05-5, p. 493-497:] Antidepressiva bij ouderen Reactie op het gelijknamige artikel van D. Bijl & W.G.M. Toenders (MGv 05-3)
Met veel interesse lazen wij het overzicht van Bijl en Toenders over antidepressiva bij ouderen. De kritische kanttekeningen die zij plaatsen bij het gebruik van antidepressiva bij ouderen is onzes inziens echter nogal eenzijdig en soms aantoonbaar onjuist. Dat antidepressiva bijwerkingen hebben, en dat ze niet bij iedereen effectief zijn, is al jaren bekend. Bij iedere patiënt moeten daarom de voor- en nadelen van het starten van een antidepressivum worden afgewogen tegen geen of een alternatieve (bijvoorbeeld psychotherapeutische) behandeling. Uit de literatuur is overigens bekend dat ongeveer de helft van de depressies bij ouderen zonder behandeling binnen drie maanden weer over gaat, maar dat een langer bestaande, onbehandelde depressie een zeer slechte prognose heeft. Uit een review blijkt dat na twee jaar slechts 33% is hersteld, 33% nog depressief is en 21% overleden (M.G. Cole e.a., in: American Journal of Psychiatry ,156 [1999], 1182-1189). Het artikel van Bijl en Toenders bevat een aantal onjuistheden: nefazodon is uit de handel (en komt niet meer voor in het Farmacotherapeutisch Kompas van 2004) en geen enkele SSRI is geregistreerd voor bedplassen. Het belangrijkste bezwaar is echter de eenzijdige berichtgeving. Veel van de onderzoeken die de auteurs aanvoeren gaan niet specifiek over ouderen. In hun bespreking van studies die dat wél doen stellen ze dat meta-analyses en
systematische reviews van RCT’s te beschouwen zijn als de gouden standaard voor klinisch geneesmiddelenonderzoek. Van de diverse meta-analyses en reviews bij ouderen citeren ze echter slechts één artikel en één bijdrage van een website. Bovendien beroepen ze zich op tegenstrijdige wijze op de meta-analyse van N. Mittmann e.a. (in: Journal of Affective Disorders, 46 [1997] 191-217). Eerst vermelden ze dat er geen verschil in effectiviteit is tussen TCA’s en SSRI’s maar even later stellen ze dat ouderen beter op TCA’s responderen. Aan dit artikel ontlenen ze bovendien ten onrechte de stelling dat patiënten vaker stoppen met een TCA dan met SSRI’s. Als ze de resultaten van het artikel zorgvuldig hadden bestudeerd hadden ze gezien dat Mittmann e.a. deze conclusie niet kunnen rechtvaardigen, aangezien ze geen statistisch verschil (p=0.11) vonden. Bijl en Toenders stellen, niet geheel ten onrechte, dat de kwaliteit van vele studies onvoldoende is. Des te spijtiger is het dat ze niet vermelden dat Mittmann e.a. ook een aparte analyse verrichtten van goede studies. De resultaten bleven hetzelfde, zowel wat de effectiviteit, als wat de bijwerkingen betreft. Bijl en Toenders schrijven tevens dat een à twee derde van de klinische onderzoeken geen verschil vinden in respons tussen antidepressivum en placebo. Mittmann e.a. constateerden echter dat in negen placebogecontroleerde studies alle vijftien vergelijkingen (in sommige studies werden twee antidepressiva met een placebo vergeleken) aantoonden dat het antidepressivum effectiever was dan de placebo. In een andere meta-analyse vonden J.E. Menting e.a. (in: Int Clin Psychofarmacol, 11, 1996, 165-175) geen verschil in effectiviteit tussen TCA’s en SSRI’s, zij analyseerden niet het verschil t.o.v. placebo. Wel kwamen bij TCA’s signifikant meer bijwerkingen en meer uitvallers voor door bijwerkingen dan bij SSRI’s. J. McCusker e.a. constateerden in hun meta-analyse van 26 studies (Archives of Internal Medicine, 158, 1998, 705-712) dat antidepressiva evident effectiever waren dan placebo, met een gemiddeld verschil in vooruitgang op de Hamiltonschaal van ongeveer zes punten. Dit is dus positiever dan ‘een of enkele punten’ waarvan Bijl en Toenders spreken. Bovendien waren tien van de dertien studies naar in Nederland geregistreerde antidepressiva positief . J.W. Williams e.a. (in: Annals of Internal Medicine,132, [2000] 743-756) vonden 27 RCT’s naar antidepressiva bij ouderen, met een effectiviteitverschil van gemiddeld 40% van antidepressiva ten opzichte van placebo.
De methodologisch zeer strenge review van K. Wilson e.a. (in: The Cochrane Library, Issue 3, 2001) vond zeventien placebogecontroleerde trials bij ouderen. Zoals gebruikelijk bij Cochrane reviews zochten de auteurs niet alleen naar gepubliceerde trials maar ook naar trials die alleen waren aangemeld bij een register of waarvan alleen een abstract was gepubliceerd. Zulke ongepubliceerde studies vonden ze echter niet. Ze berekenden de zogeheten number needed to treat (NNT). Hiermee wordt uitgedrukt bij welk aantal patiënten behandeling met het actieve middel één patiënt meer oplevert die herstelt dan bij de controlegroep. Hoe lager dit getal is, des te succesvoller is de behandeling in vergelijking met de controleconditie. De NNT bij TCA’s was 4 en bij SSRI’s 8,5 (heel wat hoger dan een groot deel van de medicijnen die worden voorgeschreven voor lichamelijke ziekten): de conclusie is wederom dat antidepressiva effectief zijn bij ouderen. Ook C. Katona e.a. (in: Journal of Affective Disorders, 69, [2002], 47-52) berekenden de NNT en concludeerden dat antidepressiva bij ouderen even succesvol zijn als bij jonger-volwassenen. Overigens informeerden ze bij alle farmaceutische bedrijven naar niet-gepubliceerde trials, wat geen nieuwe studies opleverde. Over de grootte van de publicatiebias bij ouderen valt dus slechts te speculeren, directe aanwijzingen dat dit een grote rol speelt ontbreken. Onduidelijk is waarom Bijl en Toenders slechts één afzonderlijke trial uit de tweede lijn bespreken. Een overzicht van alle afzonderlijke trials die na de beide meta-analyses gepubliceerd werden zou begrijpelijk zijn; het slechts citeren van één (negatieve) trial lijkt opnieuw een voorbeeld van selectief gebruik van de literatuur. Ook in hun beschrijving van onderzoeken in de eerste lijn zijn Bijl en Toenders onvolledig en citeren ze onjuist. Ze noemen niet het dubbelblinde gerandomiseerde onderzoek onder 177 eerstelijnspatiënten, van E. Schweizer e.a. (in: Journal of Clinical Psychiatry, 59,[1998] 175-183). In tegenstelling tot wat ze suggereren, blijkt uit het onderzoek van J.W. Williams e.a. (in: Annals of Internal Medicine, 132 [2000], 743-756) dat paroxetine effectiever is dan placebo (p=0.004) – al is het verschil teleurstellend klein. Verder is er wel degelijk een systematische review van naar eerstelijnsbehandeling van ouderen met antidepressiva lijn (U. Freudenstein e.a. in Family Practice, 18 [2001], 321-327). Over de conclusie van deze review dat er weinig bewijs is naar de effectiviteit in deze setting (aangezien slechts twee studies konden worden geïncludeerd)
verwachten we geen meningsverschil met Bijl en Toenders. Hun uitspraak dat gezien het gebrek aan onderzoek in de eerste lijn het gebruik van antidepressiva als off-label moet worden beschouwd, is echter vreemd. Medicijnen worden geregistreerd voor een ziektebeeld, niet voor een setting. Slechts een kleine minderheid van alle somatische en psychiatrische medicijnen is apart in de eerste lijn of het verpleeghuis onderzocht, maar pijnstillers of hartmedicatie voor ouderen in deze settings is toch niet off-label? Samengevat: de conclusie van de Bijl en Toenders dat er aanzienlijke twijfels bestaan over de werkzaamheid van antidepressiva bij ouderen, wordt door geen enkele van de meta-analyses en reviews gedeeld. Ook de stelling dat SSRI’s terughoudend moeten worden voorgeschreven omdat onvoldoende gegevens over ouderen bekend zouden zijn is (gezien het grote verschil in uitkomst tussen behandelde en niet-behandelde ouderen met een depressie) niet te rechtvaardigen.
Rob Kok psychiater Altrecht GGZ, Utrecht Thea Heeren, psychiater Altrecht GGZ en hoogleraar ouderenpsychiatrie UU
Antwoord Wij danken Kok en Heeren voor hun reactie op ons artikel. Ze merken terecht op dat nefazodon uit de handel is en dat geen enkele SSRI is geregistreerd voor enuresis nocturna. Maar wij bestrijden dat ons artikel eenzijdig is en dat we onvolledig en onjuist hebben geciteerd. Onze methodologische kritiek betreft het onderzoek met antidepressiva in het algemeen, en is dus ook van toepassing op het onderzoek bij ouderen. Het gerandomiseerde, dubbelblinde en (placebo)gecontroleerde onderzoek geldt als de gouden standaard voor het klinisch geneesmiddelenonderzoek. De eis van dubbelblindheid geldt omdat alleen hiermee het effect van een interventie met een nieuw geneesmiddel in vergelijking met placebo zuiver valt te beoordelen. Als noch de artsen, noch de patiënten weten welk middel laatstgenoemden krijgen, kunnen ze geen overdreven verwachtingen koesteren. Randomisatie dient om te voorkomen dat artsen het middel vooral voorschrijven aan deelnemers bij wie ze het meeste effect verwachten. Bovendien worden zo de prognostische factoren gelijkelijk verdeeld over de groepen. Het is winst dat vrijwel al het geneesmiddelenonderzoek in de psychiatrie
tegenwoordig gerandomiseerd is. Maar helaas is het nog in onvoldoende mate dubbelblind . Voorts dienen middelen waarbij sprake is van aanzienlijke twijfel aan de werkzaamheid vergeleken te worden met placebo. De resultaten van de meta-analyse van Mittmann hebben we, in tegenstelling tot wat Kok en Heeren stellen, juist weergegeven. Wij geven eerst duidelijk aan dat de verschillen in effectiviteit en bijwerkingen tussen TCA’s en SSRI’s statistisch niet-significant waren. Dit gezegd zijnde, wijzen Mittmann e.a. erop dat TCA’s vaker leiden tot bijwerkingen en het staken van de behandeling, maar dat ze een hogere respons hebben dan SSRI’s. De goede lezer zal hieruit concluderen dat dit een hypothese van de auteurs betreft. Dat wij niet hebben vermeld dat een analyse van de onderzoeken met een goede kwaliteit dezelfde resultaten opleveren, is voor ons artikel minder relevant. Kok en Heeren noemen vervolgens diverse meta-analyses die we (naar hun mening ten onrechte) niet hebben besproken. De meta-analyse van Menting e.a. lieten we buiten beschouwing omdat ze niet met placebo vergelijkt en bovendien ook onderzoeken verdisconteert die niet dubbelblind zijn. Dat laatste bezwaar geldt ook voor de meta-analyses van McCusker e.a., Williams e.a, Wilson e.a., en Freudenstein e.a. Katona e.a. analyseerden weliswaar alleen gerandomiseerd dubbelblind en placebo-gecontroleerd onderzoek, maar gebruikten naar eigen zeggen geen andere onderzoeken dan Mittmann. Hun metaanalyse voegt dus niets toe. En aan conclusies uit niet-dubbelblind uitgevoerd onderzoek kan minder waarde worden gehecht. Kok en Heeren vragen zich vervolgens af waarom we slechts één afzonderlijk onderzoek uit de tweede lijn bespraken. We vermeldden dit onderzoek van Roose (‘Antidepressant pharmacotherapy in the depression of the very old’, American Journal of Psychiatry, 161 [2004], 2050-2059) omdat het a) het enige gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerd onderzoek bij oudste ouderen is dat wij hebben gevonden dat is verschenen na de genoemde meta-analyses, b) omdat het een belangrijke uitkomst heeft en c) omdat het gaat over een belangrijke groep, namelijk de oudste ouderen. Schweizer e.a. lieten we buiten beschouwing omdat ze imipramine vergeleken met buspiron: een middel dat niet is geregistreerd voor depressie, maar voor angststoornissen. Terecht merken Kok en Heeren op dat Williams e.a. concludeerden dat paroxetine effectiever was dan placebo. Zij voegen eraan toe dat het verschil wel teleurstellend klein was. Wij hebben onze conclusie onder meer gebaseerd op een ingezonden reactie op het onderzoek van de hand van B. Terluin en H. van Hout (in: Journal of the American Medical
Association, 284, 2993-2994). Ze berekenden dat de uitkomsten nogal anders uitvallen, als men de resultaten van de remissiepercentages berekent met de bekende Hamilton-D schaal. Dan geeft behandeling met paroxetine in vergelijking met placebo bij patiënten met dysthymie en minor depression een absolute risicoreductie van remissie van 4,6% (95%BI=8,5-17,6%) . Het verschil in remissie was dus statistisch niet-significant. De opmerking over het off-label-gebruik van antidepressiva in de eerste lijn lijkt bij eerste beschouwing hout te snijden, maar ook hier citeren Kok en Heeren ons selectief. We brachten het off-label-gebruik in verband met de lichtere vorm van depressie bij patiënten in de eerste lijn. Antidepressiva zijn echter wel degelijk geregistreerd voor een bepaalde vorm van depressie, namelijk de vitale depressie. Ze zijn niet geregistreerd voor de behandeling van lichte depressie. Dit misverstand verklaart wellicht ook het groeiende off-label-gebruik van antidepressiva bij niet-geregistreerde indicaties, zoals de lichte depressie en dysthymie. Wij hebben in ons artikel duidelijke methodologische criteria geformuleerd. De weinige gepubliceerde onderzoeken die daaraan voldoen, hebben we besproken. Dat er nog allerlei andere onderzoeken zijn gepubliceerd, is bijzaak. De werkelijke verschillen in effecten tussen antidepressiva en placebo zijn klein en vaak klinisch niet relevant. Daarom kan alleen methodologisch goed onderzoek bijdragen aan het oplossen van de vraag of antidepressiva werkzaam zijn bij de behandeling van depressie bij ouderen. De gouden standaard daarvoor is het gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek. Genoegen nemen met minder doet afbreuk aan het principe ‘primum non nocere’.
D. Bijl W.G.M. Toenders
[in MGv 05-5, p. 497:] Industrie en onderzoek (2) Repliek op het antwoord van E. Vermetten op de gelijknamige brief in MGv 05-4
Trudy Dehue beschreef in MGv 05-3 hoe farmaceuten de uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek proberen te beïnvloeden. In MGv 05-4 meldden wij een eigen ervaring, die naadloos aansluit bij haar verhaal. Vermetten e.a. (2003) claimden een gunstig effect van Seroxat bij PTSS te hebben gevonden, maar hun artikel stond bol van de methodologische missers (bijvoorbeeld. het ontbreken van een controlegroep) en statistische fouten (bijvoorbeeld onmogelijke vrijheidsgraden). Onze letter to the editor ging over deze missers
en fouten; niet over ‘translationele geneeskunde’ en de waarde van hypothesevormend onderzoek. Ofschoon Seroxat een serieuze stof is, wilde de redactie van Biological Psychiatry onze brief niet publiceren. Nog zwaarder dan onze vakinhoudelijke kanttekeningen bij Vermetten e a. (2003), weegt derhalve onze kritiek op deze redactionele beslissing. Wij kunnen niet anders dan aannemen dat die is ingeven door de angst om farmaceutische adverteerders voor het hoofd te stoten.
Marko Jelicic Harald Merckelbach Tom Smeets
Dupliek Het is jammer dat Jelicic c.s. niet goed lezen. De studie van Vermetten e.a. studie gaat niet over het gunstige effect van paroxetine bij PTSS; dat was al bekend uit diverse klinische trials. Biological Psychiatry heeft sinds kort een forum voor reacties op papers: www.sobp.org. Zo hebben critici als Jelicic c.s. voortaan een plaats voor opmerkingen over methodologie en statistiek en is er een forum voor discussie, bijvoorbeeld over mogelijke beïnvloeding van onderzoek door de farmaceutische industrie. Ten slotte nog dit: teneinde reclame te voorkomen is het beter om, ook in ingezonden brieven, alleen de generieke naam van geneesmiddelen te gebruiken. Ik kan niet anders dan aannemen aan dat dit een slip of the pen van Jelicic c.a. is geweest.
Eric Vermetten
Tripliek Hè, wat gek. Vermetten zegt nu dat zijn verhaal niet ging over het gunstige effect van Seroxat/paroxetine bij PTSS. Maar hij en zijn collega’s besloten hun artikel wél met deze halleluja: ‘These findings have clinical implications for PTSD […] reversal of hippocampal atrophy with improvement in memory function might help PTSD patients deal with stressful traumatic memories and cope better with daily life hassles and lead to a better long-term recovery.’(p. 700) Hier worden torenhoge verwachtingen gewekt. Misschien dat Vermetten en zijn collega’s het bescheidener hadden bedoeld. Maar dan nog: ons ging het vooral om de statistische blunders in hun stuk. Zeker als de pretenties zo enorm zijn, moet daar over geschreven en gedebatteerd kunnen worden. Dat is nou wetenschap.
Marko Jelicic Harald Merckelbach
[in MGv 05-5, p.498-501:] SSRI’s Er is de laatste tijd nogal wat ophef geweest over het gebruik van antidepressiva bij kinderen en adolescenten. Het is te betreuren dat specialisten op dit gebied ervoor gekozen hebben over deze problematiek uitspraken te doen die onnodig onrust veroorzaken en bovendien ongenuanceerd zijn over de complexiteit van deze problematiek. Wij refereren hierbij aan het televisieprogramma Netwerk van 6 maart 2005, waarin prof. Ph. Treffers stelt dat SSRI’s gecontraïndiceerd zouden moeten worden voor kinderen en adolescenten en dat kinderen die momenteel deze medicatie gebruiken direct (in overleg met hun behandelend arts) zouden moeten beginnen met het geleidelijk afbouwen daarvan. Dr Van den Burg beweert in hetzelfde programma dat deze geneesmiddelen bovendien ook grotendeels ineffectief zijn gebleken bij volwassenen. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen heeft (evenals de Europese en Amerikaanse Registratie Autoriteiten) zeer zorgvuldig gekeken naar de gegevens over werkzaamheid en schadelijkheid van het gebruik van SSRI’s bij kinderen en adolescenten. In dit verband is het van belang erop te wijzen dat er in de geëvalueerde onderzoeken geen enkele geslaagde suïcide heeft plaatsgevonden. Wel was er sprake van meer suïcidaal gedrag. Geslaagde suïcides door kinderen en adolescenten die behandeld werden met SSRI’s zijn wel gemeld in ongecontroleerde #settings## . In dit geval is niet na te gaan in hoeverre deze suïcides te wijten zijn aan het gebruik van medicatie, de depressie zelf of anderszins. Wat werkzaamheid betreft, worden er verschillen gezien tussen de onderzoeken, maar ook tussen de producten. Het is bovendien helemaal niet duidelijk of de magere resultaten over werkzaamheid inderdaad te wijten zijn aan het feit dat deze geneesmiddelen bij kinderen en adolescenten niet werken of dat we te maken hebben met methodologische tekortkomingen van de onderzoeken. Een andere mogelijkheid is dat SSRI’s slechts werkzaam zijn bij een klein gedeelte van deze patiëntenpopulatie en dat het effect afgezwakt wordt wanneer data gemiddeld worden over een grotere groep. Naast het beoordelen van de empirische data, hebben de autoriteiten een aantal experts op het gebied van de kinder- en jeugdpsychiatrie geconsulteerd. Deze experts hebben aangegeven dat SSRI’s in de klinische praktijk gebruikt worden wanneer andere
(psychosociale) interventies tekortschieten en dat een contra-indicatie zou betekenen dat deze geneesmiddelen nooit meer gebruikt zouden kunnen worden in kinderen en adolescenten anders dan off-label, wat zowel patiënten als voorschrijvers een slechte dienst zou bewijzen. Op grond van al deze gegevens hebben de regulatoire autoriteiten besloten tot een waarschuwing over het gebruik van SSRI’s bij kinderen en adolescenten en geen contraindicatie. De bedoeling van deze waarschuwing is om bij uitzondering de mogelijkheid van behandeling open te laten maar te wijzen op de risico’s die een dergelijke behandeling bij kinderen en adolescenten met zich meebrengt. Voor een meer volledige evaluatie van de gegevens over het gebruik van SSRI’s bij kinderen en adolescenten, verwijzen wij het artikel van Wohlfarth e.a. in MGv 05-3
Tamar Wohlfarth Frits Lekkerkerker Barbara van Zwieten Cchristine Gispen-de Wied, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen
René Kahn, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Antwoord Treffers Er zijn een paar onderzoeken naar de werkzaamheid van SSRI’s bij depressieve kinderen en adolescenten gepubliceerd. Sommige daarvan suggereren enige werkzaamheid op korte termijn. Niet al deze onderzoeken deugen. Een veel groter aantal onderzoeken, waaruit geen werkzaamheid blijkt, werd niet gepubliceerd. De gecombineerde gegevens van gepubliceerde en ongepubliceerde onderzoeken tonen geen werkzaamheid aan, en brengen aan het licht dat er in de SSRI-groepen vaker sprake is van suïcide-gerelateerde gedragingen en andere serious adverse events dan in de placebogroep. Over de invloed van SSRI’s op de rijping en ontwikkeling van het brein is weinig bekend. Dierexperimenten stemmen daarover niet op voorhand gerust. Het gebrek aan werkzaamheid van SSRI’s bij depressieve kinderen en jeugdigen kan te wijten zijn aan de methodologische tekortkomingen van de onderzoeken, stellen Wohlfarth e.a. Dat voorbehoud komt men zelden tegen in de verslaglegging van onderzoeken waarin werkzaamheid wel wordt aangetoond.
En ja: het is denkbaar dat de SSRI’s slechts werkzaam zijn bij een klein gedeelte van de patiëntenpopulatie. Maar er is geen enkele aanwijzing bij welke subgroep. Zeker: kinder- en jeugdpsychiatrische experts vertelden eind 2003 dat zij de voorafgaande jaren gewend waren om SSRI’s voor te schrijven aan depressieve kinderen en jeugdigen bij wie psychosociale behandeling onvoldoende resultaat had. Op grond van de gepubliceerde onderzoeken verkeerden wij (ik was aanwezig bij die bijeenkomst) in de veronderstelling dat SSRI’s werkzaam waren. In de trials is nooit een geslaagde suïcide voorgekomen, schrijven Wohlfarth e.a. Ze laten onvermeld dat depressieve kinderen en jongeren bij wie sprake was van actueel suïcidegevaar werden uitgesloten. Terecht maken de auteurs melding van de ‘complexiteit van deze problematiek’. Sommige dingen gaan mij inderdaad boven de pet. Zo vind ik de werkwijze van het CBG moeilijk te begrijpen. Dit college wordt geacht geneesmiddelen objectief te toetsen. Van SSRI’s bij depressieve kinderen en jongeren is bij herhaling de werkzaamheid niet, maar de onveiligheid wel aangetoond. De Britse pendant van het CBG (de MHRA concludeerde daarom dat de grote meerderheid van deze middelen gecontraïndiceerd was. Het CBG volstond met een waarschuwing, hoewel zowel onveiligheid als gebrek aan werkzaamheid voldoende reden is voor contraïndicatie. Ik vond het in het belang van depressieve kinderen en jeugdigen om daarop te wijzen. Onrust is niet altijd onnodig. Over de opstelling van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) kan ik kort zijn. Deze vereniging heeft het aanzien van de psychiatrie en de kinder- en jeugdpsychiatrie geschaad door het publiek zowel in 2004 als in april 2005 misleidende informatie te verschaffen over de werkzaamheid van SSRI’s bij depressieve jongeren. Het is jammer dat de auteurs van het CBG en de NVvP uitsluitend reageren op de Netwerk uitzending. Veel van het bovenstaande komt uitvoerig aan de orde in vier artikelen van Mirjame Rinne en mij in MGv 05-3.
Flip Treffers
Antwoord Van den Burg Deze brief is een unicum: een gezamenlijke actie van het CBG en de NVvP. Mij is geen geval bekend waarin bijvoorbeeld de Amerikaanse FDA samen met de American Psychiatric Association in een ingezonden brief hun beklag doen over een onderzoeker die onnodig onrust zou hebben veroorzaakt doordat hij op de televisie 'beweerde' dat het
gemiddeldeverschil in effectiviteit tussen een SSRI en een placebobuitengewoon klein is. De FDA zal, denk ik, zulk beklag niet tot haar maatschappelijke functie rekenen en afstand willen bewaren tot beroeps- of belangenverenigingen. Ook zou de FDA die 'bewering' niet willen ontkennen. Jammer genoeg gaan de briefschrijvers niet inop mijn artikel of op het verschijnsel dat nu bijna een miljoen Nederlanders de middelen voorgeschreven krijgen. (Zie overigens, voor een belangrijke rectificatie: MGv 05-4, p. 479). De brief illustreert dat het CBG en de NVvP een broertje dood hebben aan publieke meningsvorming over de resultaten van geneesmiddelenonderzoek. Sinds jaar en dag opereert het CBG in het verborgene. Het bestudeert geheime gegevens van de industrie: gewoonlijk niet de ruwe onderzoeksdata maar samenvattingen daarvan door het bedrijf dat het middel op de markt wil brengen. Het raadpleegt adviescommissies waarvan de samenstelling, mogelijke conflicts of interest en beraadslagingen bij mijn weten nooit openbaar gemaakt worden. De bedrijven bepalen grotendeels of en hoe de onderzoeksresultaten gepubliceerd worden, zodat de onderzoeksliteratuur in belangrijke mate gekenmerkt wordt door massage, vervorming en achterhouding van gegevens, en niet te vergeten ghostwriting. Ik ken geen ingezonden brief of andere verklaring waarin het CBG daartegen protesteert. In de kwestie of SSRI's voorgeschreven moeten worden bij depressieve kinderen moeten we het doen met de verzekering dat zeer zorgvuldig gekeken is naar de data. Maar blijkbaar pas geruime tijd nadat er een New Yorkse officier van justitie aan te pas moest komen om achtergehouden gegevens openbaar te krijgen en nadat de Amerikaanse en Engelse autoriteiten veel scherpere waarschuwingen hadden afgegeven dan het CBG wenst te doen op grond van een hoogst curieuze redenering. Blijkens het artikel van Wohlfarth e.a. (MGv 05-3) bevat alleen de bijsluiter van Seroxat nog een waarschuwing. Ongelukkig bij dit alles is dat het CBG geheel of grotendeels betaald wordt door de industrie (Joop Bouma. 'Britten willen meer toezicht; Nederland drong dat juist terug' Trouw, 5 april 2005).). Onlangs kwam de Gezondheidscommissie van het Britse Lagerhuis na een uitgebreid onderzoek tot de conclusie dat de Britse evenknie van het CBG, de MHRA, '...has failed to adequately scrutinise licensing data' en 'has been too close to the industry, a closeness underpinned by common policy objectives, agreed processes, frequent contact, consultation and interchange of staff' (House of Commons,Health Committee. The influence of the pharmaceutical industry. 5april 2005, p. 4; zie www.parliament.uk) Mede gezien bovenstaande brief valt er veel voor te zeggen om een soortgelijk onderzoek in te stellen naar het reilen en zeilen van het CBG.
Willem van den Burg
[in MGv 05-6, p.595:] SSRI’s Reactie op Anton J.M. Loonen, 'De ene SSRI is de andere niet. Werkingsmechanisme en farmacologische verschillen', MGv 05-3, 193-206 Ik heb mijn apotheker gevraagd om commentaar op hetgeen Loonen meldt aangaande de 'nieuwste ontwikkeling' betreffende Citalopram. Hij merkte vooreerst op dat sedert enige tijd het patent op Citalopram is verstreken, zodat eenieder thans gerechtigd is dit medicijn (na) te maken en voorts dat, volgens hem, de farmaceutische industrie wel vaker na het verstrijken van de patenttermijn iets aan het oorspronkelijke medicijn verandert om op die manier een nieuw patent in de wacht te slepen en dat vervolgens commercieel uit te buiten. Mijn apotheker verwacht evenmin als Loonen dat het 'nieuwe Citalopram' een verbetering te zien zal geven. Het verbaast mij dat Loonen niet vermeldt dat het patent op Citalopram is verstreken. Dat is wellicht de werkelijke reden waarom de fabrikant een nieuwe Citalopram in de handel heeft gebracht, en dus niet de reden die Loonen vermeldde. Door deze omissie kan de indruk ontstaan dat ‘de nieuwste ontwikkeling’ die Loonen vermeldt in feite niet meer is dan 'een sterk staaltje van misleiding en manipulatie', om met het voorwoord van uw themanummer te spreken. Gerard J. Naber, gepensioneerd accountant Groningen Antwoord Ik dank de heer Naber hartelijk voor zijn kritische reactie. Het is een perfecte illustratie hoe dit soort zaken gaan. Zijn reactie en de daarbij behorende verdachtmaking slaan namelijk nergens op. De gewraakte passage in mijn artikel gaat gewoon over een van de eigenschappen van de SSRI’s. In de pagina’s daarvoor worden onder soortgelijke kopjes verschillende andere bijzonderheden genoemd. De tekst is dan ook volkomen neutraal geformuleerd.
Een tweede punt is dat het verlopen van het patent waarschijnlijk wel een rol gespeeld zal hebben bij het op de markt brengen van escitalopram, maar dit kan ons oordeel het beste zo min mogelijk beïnvloeden. Ook dat is je gevoeliger maken voor manipulatie. Ten slotte verdient het vermelding dat het wellicht niet toevallig is dat de firma Lundbeck bij het op de markt brengen van enkele psychofarmaca zoveel onheil is overkomen. Het betreft een kleine Deense firma, tot voorkort volledig een stichting en geen invloedrijke fusie-multinational. Daartegen durven de Nederlandse ‘machthebbers’ zich dus wel sterk te maken.
Anton Loonen
