Imunomodulace a reverzibilita remodelace dýchacích cest u astmatu David Broide

Imunomodulace a reverzibilita remodelace dýchacích cest u astmatu David Broide

Department of Medicine, University of California San Diego, San Diego, California, USA Adresa pro korespondenci: David Broide, MB, ChB, University of California San Diego, Basic Science Building, Room 5090, 9500 Gilman Drive, La Jolla, CA 92093−0635, USA E−mail: [email protected] Immunomodulation and reversal of airway remodeling in asthma Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:529–532. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

Zkratky TGF

transformující růstový faktor

Úvod Astma je běžné chronické onemocnění postihující přibližně 7 % populace ve Spojených státech [1,2]. I přes pokroky dosažené v léčbě astmatu díky účinnějším inhalačním kortikosteroidům či bronchodilatanciím s dlouhodobým účinkem zde mají dosud každoročně astmatici významný počet exacerbací akutního astmatu (10–11 milionů za rok 1998), které vedou ke 13,9 milionům návštěv ambulancí, dvěma milionům stavů vyžadujících neodkladnou péči a 423 000 hospitalizacím [3]. Selhání současné léčby, která snižuje morbiditu astmatu, je částečně způsobeno pacienty, kteří nedodržují léčebná doporučení, a stejně tak i lékaři, kteří ne vždy postupují podle schválených doporučení pro protizánětlivou léčbu astmatu [1,2]. V současnosti ovšem není známa žádná forma protiastmatické léčby, která by i při dosažení plné spolupráce pacienta byla schopna změnit průběh onemocnění nebo dokonce navodila remisi astmatu. Pokusem o navození dlouhotrvající tolerance inhalačních alergenů u nemocných s alergickým astmatem je alergen specifická imunoterapie. Při pochopení možností, jak navodit u astmatu toleranci pomocí imunoterapie, můžeme vycházet ze studií zkoumajících její účinek u alergické rýmy a astmatu. Imunoterapie aeroalergeny je účinná v potlačení příznaků nemocných s alergickou rýmou a je v současnosti jedinou známou formou léčby, která je schopna měnit přirozený průběh onemocnění díky navození tolerance inhalačních alergenů [4]. U pacientů s alergií na pyly trav navozuje imunoterapie trvající 3–4 roky následnou dlouhodobou klinickou remisi, jež je provázena přetrvávající změnou imunologické reaktivity. To znamená, že imunoterapie může navodit toleranci inhalačních alergenů [5]. V roce 2002 byla provedena metaanalýza 43 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií, zkoumajících účinky subkutánní alergen specifické imunoterapie pacientů s alergickou rýmou, a ta prokázala, že specifická imunoterapie vede v průměru k 45% redukci příznaků v porovnání s placebem [6]. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:1−4

To je srovnatelná, nebo dokonce ještě lepší účinnost ve srovnání s většinou léků užívaných při léčbě alergické rýmy. Specifická imunoterapie vede ke snížení produkce cytokinů Th2 v nosní sliznici a indukuje tvorbu IL-10, který je zřejmě odpovědný za preventivní účinek léčby proti nové senzibilizaci inhalačními alergeny [7] a zpomaluje progresi alergické rýmy v astma [8]. Vzhledem ke klinické účinnosti alergenové imunoterapie u nemocných s alergickou rýmou se uskutečnily i studie zkoumající účinky léčby u pacientů s alergickým astmatem. Zmíněné studie přinesly rozporuplné výsledky, přičemž se vytvořila skupina zastánců poukazujících na přínos léčby [9] a odpůrců upozorňujících na její limitace v terapii astmatu [10]. V posledním Cochranově přehledu v roce 2003 [11] je posouzeno 75 randomizovaných kontrolovaných klinických studií, které si všímaly účinků imunoterapie u více než 3 000 astmatiků. Výsledky potvrdily, že imunoterapie nejenže potlačuje příznaky astmatu, ale snižuje i potřebu astmatické medikace a zlepšuje bronchiální hyperreaktivitu. V závěru metaanalýzy je uvedeno, že by bylo třeba léčit čtyři astmatiky pomocí imunoterapie, aby se u jednoho z nich předešlo vzniku příznaků astmatu, anebo také léčit pět astmatiků imunoterapií, aby se zabránilo u jednoho z nich nutnosti zvýšit dávku protiastmatických léků. Imunoterapie alergenem rovněž významně snižuje na alergen vázanou bronchiální hyperreaktivitu společně s jistým snížením nespecifické bronchiální hyperreaktivity. Nebyl zjištěn podstatnější účinek této léčby na plicní funkce. V jedné studii se uvádí, že prospěšnost léčby je možná srovnatelná s inhalačními steroidy. Dosud žádné studie nezkoumaly, zda imunoterapie brání remodelaci dýchacích cest při astmatu. V nejnovějších výzkumech, prováděných na myších a astmaticích, se však zjišťovalo, zda nemohou nové imunomodulátory zabránit nebo zvrátit remodelaci dýchacích cest. Tyto úvodní studie se zaměřily na účinek anti-IL-5 [12,13] a CpG DNA [14–17] a prokázalo se, že obě látky inhibují expresi transformujícího růstového faktoru (transforming growth factor, TGF) beta a remodelaci dýchacích cest.

Imunomodulace a remodelace dýchacích cest u astmatu: úloha transformujícího růstového faktoru beta Nejnovější studie [12,13], které sledovaly účinek látek snižujících počty eosinofilů u myších modelů a u lidí (antiIL-5), přinesly informace o významné úloze eosinofilního TGF-β v procesu remodelace dýchacích cest astmatika. V souladu s nimi bylo na myších modelech doloženo 1

Imunomodulace a astma – Broide

preventivní působení imunostimulační sekvence DNA, obsahující motiv CpG, proti remodelaci dýchacích cest, eosinofilnímu zánětu v dýchacích cestách a expresi TGF-β [14–16]. Z toho vyplývá, že je znám mechanismus vedoucí k potlačení remodelace, a že léčba, která snižuje expresi TGF-β cestou inhibice eosinofilů, by měla bránit i remodelaci dýchacích cest astmatika. Tuto hypotézu podporuje několik dalších skutečností zjištěných při zkoumání zvířecích modelů. Mezi ně patří zjištění o schopnosti TGF-β vyvolat vznik fibrózy [18] a průkaz exprese TGF-β v dýchacích cestách astmatiků [19,20], korelace nálezů v bronchoalveolárních lavážích a plicní exprese TGF-β se stupněm zjištěné subepiteliální fibrózy [19–21] a v neposlední řadě i významně zvýšené hladiny TGF-β u pacientů s těžkým astmatem a výrazným eosinofilním zánětem v dýchacích cestách [19–21]. Význam TGF-β pro remodelaci dýchacích cest ukazují i výsledky posledních studií, které na IL-5 deficientních myších prokázaly, že pokles exprese TGF-β na eosinofilech provází významné snížení stupně remodelace dýchacích cest [12]. Podobné výsledky jsou uváděny u lidí s astmatem léčených pomocí anti-IL-5, u nichž došlo k podstatnému snížení exprese IL-5 eosinofily a potlačení remodelace dýchacích cest [13]. Zmíněné výzkumy ukazují, že nejsou-li u astmatu potlačeny eosinofilní zánět a exprese TGF-β, může docházet k další remodelaci dýchacích cest. Je pozoruhodné, že podle nejnovějších studií ani dvoutýdenní léčba lehkých nebo středně těžkých astmatiků prednisonem nesnižuje úroveň exprese TGF-β v dýchacích cestách a nesnižuje ani expresi kolagenu I a III, prokázanou v bronchiálních biopsiích [22]. Uvedené nálezy nasvědčují tomu, že exprese TGF-β může v dýchacích cestách pokračovat při akutní exacerbaci astmatu dokonce i při léčbě doporučenými dávkami kortikosteroidů.

Anti−IL−5 a remodelace dýchacích cest Protože IL-5 působí jako specifický růstový faktor eosinofilů, bylo ke studiu role IL-5 a eosinofilů v procesu remodelace dýchacích cest astmatika užito IL-5 deficientních myší a neutralizačních protilátek proti IL-5. V rámci myšího modelu alergenem indukované remodelace dýchacích cest vykazovaly IL-5 deficientní myši významně menší strukturální změny spojené s remodelací, podstatně nižší stupeň peribronchiální fibrózy a menší ztluštění peribronchiální hladké svaloviny ve srovnání s normálními myšími jedinci [12]. Nižší stupeň peribronchiální fibrózy byl u IL-5 deficientních myší zřetelný i při měření obsahu kolagenu v plicích, imunohistochemickém barvení depozice kolagenu typu III a V v dýchacích cestách a barvení peribronchiální oblasti trichromem [12]. U lidí je bazální membrána respiračního epitelu složena ze dvou vrstev: lamina basalis, označované jako vlastní bazální membrána, která má u astmatika normální tloušťku, a lamina reticularis, která je složena z kolagenu typu I, III, V a z fibronektinu a u astmatika je naopak ztluštělá [21]. Imunohistochemické 2

barvení dýchacích cest normálních myší, jež byly opakovaně vystaveny působení alergenu, prokázaly zvýšenou peribronchiální depozici kolagenu III a V, tedy typů kolagenu, které nacházíme v remodelovaných dýchacích cestách u pacientů s astmatem [21]. U IL-5 deficientních myší byl sice patrný podstatně nižší stupeň remodelace dýchacích cest, ovšem remodelaci přesto nebylo zcela zamezeno. To naznačuje, že se alergenem indukované remodelace dýchacích cest účastní i jiné cytokiny nebo mediátory než IL-5. IL-5 deficientní myši měly peribronchiálně při opakované expozici alergenu významně nižší počet buněk pozitivních při barvení na hlavní bazický protein, což bylo ve shodě s podobným snížením buněk pozitivních při barvení na TGF-β. Z toho plyne, že IL-5, eosinofily i TGF-β se významně účastní remodelace dýchacích cest. V genu pro TGF-β1 je zakódován pro-cytokin, složený z C-koncové sekvence TGF-β1 a z rozsáhlejší N-koncové oblasti. Ty se po zpracování formují v protein zvaný inaktivační peptid (latency-associated peptide) [18]. Inaktivační peptid a TGF-β1 zůstávají nekovalentně spojeny a v tomto uspořádání je TGF-β1 neaktivní, protože inaktivační peptid brání jeho vazbě na specifický receptor. Předchozí studie prokázaly, že integrin α V β6 váže a aktivuje neúčinný TGF-β1 [23]. Pozoruhodné je, že IL-5 deficientní myši, opakovaně vystavené alergenu ve snaze indukovat remodelaci dýchacích cest, mají významně sníženou expresi integrinů α V β6 v respiračním epitelu v porovnání s normálním typem myší [12]. Protože integriny α V β6 mění neúčinnou formu TGF-β na aktivní, může snížená exprese α V β6 integrinů u IL-5 deficientních myší zeslabovat aktivaci TGF-β, a omezovat tak indukční účinek cytokinu na remodelaci dýchacích cest. Protilátka anti-IL-5, podávaná lidem s astmatem, rovněž bránila remodelaci dýchacích cest. V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byly odebrány vzorky bronchiální biopsie 24 pacientům s atopií a astmatem před a po podání tří infuzí humanizované monoklonální protilátky anti-IL-5 [13]. U astmatiků léčených protilátkou anti-IL-5 typicky poklesly počty eosinofilů v dýchacích cestách a v porovnání s placebem se významně snížila exprese tenascinu, lumicanu a prokolagenu III v bronchiální sliznici, přesněji řečeno v lamina reticularis bazální membrány. Kromě toho v dýchacích cestách došlo při léčbě anti-IL-5 k významnému poklesu absolutních i relativních počtů eosinofilů exprimujících mRNA pro TGF-β1 a ke snížení koncentrace TGF-β1 v tekutině z bronchoalveolární laváže. Eosinofily a TGF-β se tedy mohou při astmatu podílet na procesu remodelace tkáně díky regulaci ukládání proteinů extracelulárního pojiva.

Imunostimulační sekvence CpG a remodelace dýchacích cest Imunostimulační účinek motivu CpG je zakódován v sekvenci DNA, tvořené šesti páry bazí a sestavené podle vzorce: 5'-purin-purin-CpG-pyrimidin-pyrimidin-3' [24]. Sekvence Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:1−4


nenese informaci pro přepis proteinu, ale uskutečňuje svůj biologický účinek prostřednictvím vazby na Toll-like receptor 9 (TLR-9) exprimovaný na buňkách, patřících k systému přirozené imunity [24]. V několika studiích bylo na myších modelech prokázáno, že motiv CpG potlačuje akutní odpověď Th2, eosinofilní zánět i produkci hlenu u indukovaného alergenem astmatu [25,26] nebo RSV infekcí [27]. Úplně poslední studie [14–16] prokázaly, že sekvence CpG může působit preventivně, a stejně tak i zvrátit proces remodelace dýchacích cest u myší při opakované expozici dýchacích cest alergenu. U modelu pro výzkum prevence astmatu se vlivem sekvence CpG snížilo ztluštění peribronchiální svalové vrstvy, nahromadění peribronchiálních myofibroblastů i peribronchiální fibróza (ukládání kolagenu III a V kolem bronchů). Kromě toho se účinkem sekvence CpG významně snížily hladiny profibrotického cytokinu TGF-β v bronchoalveolárních lavážích i v plicích. To by mohlo znamenat, že inhibice exprese TGF-β je zodpovědná za potlačení remodelace dýchacích cest. Navíc imunostimulační sekvence DNA také může, jak již bylo řečeno, zvrátit u myší již nastartovaný proces remodelace. Imunostimulační sekvence DNA konkrétně působí proti peribronchiálnímu ukládání kolagenu, jak bylo zjištěno pomocí měření celkového obsahu kolagenu v plicích, dále barvením peribronchiální oblasti trichromem i imunohistochemickým barvením peribronchiální depozice kolagenu III a V [16]. Imunostimulační sekvence DNA nepřímo potlačuje syntézu kolagenu fibroblasty pomocí účinku na makrofágy (snížení exprese TGF-β1 makrofágy) a snížením počtu TGF-β1-pozitivních eosinofilů a mononukleárů v dýchacích cestách [16]. Navíc imunostimulační sekvence DNA významně snižuje úroveň exprese chemokinu TARC a snižuje i počet CD4+ lymfocytů v peribronchiální oblasti [16]. CD4+ lymfocyty pravděpodobně hrají důležitou roli v řízení remodelace prostřednictvím tvorby cytokinů Th2, jako IL-5 [12] a IL-13 [21], které se celého procesu účastní. Snížení počtu peribronchiálních CD4+ lymfocytů, způsobené imunostimulační sekvencí DNA, tedy nejspíš přispívá k potlačení peribronchiální fibrotizace díky snížení hladin IL-5 a IL-13, které se fibrotizace účastní. Souhrnně vzato: uvedené studie ukazují, že motiv CpG nepůsobí jen preventivně proti zánětu zprostředkovanému Th2 v dýchacích cestách, který vzniká jako odpověď na akutní expozici alergenu, ale že rovněž inhibuje expresi TGF-β a remodelaci dýchacích cest, které jsou spojeny s chronickou expozicí alergenu. Také ve studiích prováděných na primátech potlačovala imunostimulační sekvence DNA remodelaci dýchacích cest [17]. V těchto studiích byli primáti senzibilizovaní na roztoče léčeni po dobu asi osmi měsíců inhalačně podávanou imunostimulační sekvencí DNA. Léčba snížila reaktivitu dýchacích cest asi na polovinu. Navíc měli primáti léčení imunostimulační sekvencí DNA v dýchacích cestách tenčí lamina reticularis bazální membrány, méně hlenotvorných buněk, méně eosinofilů i méně žírných Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:1−4

buněk než senzibilizovaní primáti, kteří byli léčeni pouze naoko. Schopnost imunostimulační sekvence DNA potlačovat u astmatických myší i primátů zánět dýchacích cest i jejich remodelaci nabízí možné využití této formy terapie v léčbě astmatu u lidí.

Závěr Podle současných mezinárodních doporučení jsou úroveň a řízení protizánětlivé léčby astmatu založeny na hodnocení klinických astmatických příznaků a plicních funkcí. Ze studií však kupodivu vyplynulo, že léčba astmatiků zacílená na snížení hyperreaktivity dýchacích cest vede k účinnější kontrole astmatu a výraznějšímu potlačení chronického zánětu v dýchacích cestách, než je tomu u strategií sledujících pouze dodržení schválených doporučení pro léčbu astmatu [28]. Kromě toho byly postupy zaměřené na snížení reaktivity dýchacích cest účinnější i v redukci ztluštění retikulární vrstvy subepiteliální bazální membrány při srovnání nálezů bronchiálních biopsií odebraných na začátku léčby a po dvou letech jejího průběhu [28]. Pokusy sledující účinek protiastmatické léčby byly méně často zacíleny na ovlivnění remodelace dýchacích cest než na obvyklejší klinické ukazatele, jako např. skóre příznaků, spotřebu léků, exacerbace astmatu, spirometrii nebo bronchiální hyperreaktivitu na metacholin. Jednou z praktických překážek, které brání provádění podobných výzkumů (zkoumajících změny v remodelaci dýchacích cest u lidských astmatiků), je nutnost provádění invazivních bronchoskopických vyšetření k získání bioptického materiálu. Protože se však objevují nové formy terapie s imunomodulačními účinky, mělo by být zváženo zaměření vybraných klinických studií na zhodnocení možného vlivu těchto léčebných postupů na remodelaci dýchacích cest. Na místě jsou také další výzkumy za účelem stanovení klinické významnosti potlačení remodelace dýchacích cest pomocí imunomodulátorů typu anti-IL-5 nebo sekvence CpG.

Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. von Mutius E. Influences in allergy: epidemiology and the environment. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:373−379. 2. Apter AJ, Szefler SJ. Advances in adult and pediatric asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:407−414. 3. McFadden ER. Acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:740−759. 4. Creticos PS. The consideration of immunotherapy in the treatment of allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:S559−S574. 5. Durham SR, Walker SM, Varga EM, et al. Long−term clinical efficacy of grass−pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999; 341:468−475. 6. Dinakar C, Portnoy JM. Allergen immunotherapy in the prevention of asth− ma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:131−136. 7. Nelson HS. Advances in upper airway diseases and allergen immunothera− py. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:635−642. 8. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT−study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109:251−256. 9. Bousquet J. Pro: Immunotherapy is clinically indicated in the management of allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:2139−2140. 10. Adkinson NF Jr. Con: Immunotherapy is not clinically indicated in the mana− gement of allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:2140−2141.

3


11. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD001186. 12. Cho JY, Miller M, Baek KJ, et al. Inhibition of airway remodeling in IL−5− deficient mice. J Clin Invest 2004; 113:551−560. 13. Flood−Page P, Menzies−Gow A, Phipps S, et al. Anti−IL−5 treatment redu− ces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest 2003; 112:1029−1036. 14. Cho JY, Miller M, Baek KJ, et al. Immunostimulatory DNA inhibits transfor− ming growth factor−beta expression and airway remodeling. Am J Respir Cell Mol Biol 2004; 30:651−661. 15. Ikeda RK, Miller M, Nayar J, et al. Accumulation of peribronchial mast cells in a mouse model of ovalbumin allergen induced chronic airway inflamma− tion: modulation by immunostimulatory DNA sequences. J Immunol 2003; 171:4860−4867. 16. Cho JY, Miller M, Baek KJ, et al. Immunostimulatory DNA reverses estab− lished allergen induced airway remodeling. J Immunol (in press). 17. Fanucchi MV, Schelegle ES, Baker GL, et al. Immunostimulatory oligonuc− leotides attenuate airways remodelling in allergic monkeys. Am J Respir Crit Care Med (in press). 18. Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N Engl J Med 2000; 342:1350−1358. 19. Vignola AM, Chanez P, Chiappara G, et al. Transforming growth factor− beta expression in mucosal biopsies in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:591−599. 20. Redington AE, Madden J, Frew AJ, et al. Transforming growth factor−beta 1 in asthma. Measurement in bronchoalveolar lavage fluid. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:642−647.

4

21. Elias JA, Lee CG, Zheng T, et al. New insights into the pathogenesis of asthma. J Clin Invest 2003; 111:291−297. 22. Chakir J, Shannon J, Molet S, et al. Airway remodeling−associated media− tors in moderate to severe asthma: effect of steroids on TGF−beta, IL−11, IL−17, and type I and type III collagen expression. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:1293−1298. 23. Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, et al. The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis. Cell 1999; 96:319−328. 24. Hemmi H, Takeuchi O, Kawai T, et al. A Toll−like receptor recognizes bac− terial DNA. Nature 2000; 408:740−745. 25. Broide D, Schwarze J, Tighe H, et al. Immunostimulatory DNA sequences inhibit IL−5, eosinophilic inflammation, and airway hyperresponsiveness in mice. J Immunol 1998; 161:7054−7062. 26. Kline JN, Waldschmidt TJ, Businga TR, et al. Modulation of airway inflam− mation by CpG oligodeoxynucleotides in a murine model of asthma. J Immu− nol 1998; 160:2555−2559. 27. Cho JY, Miller M, Baek KJ, et al. ISS and RSV immunostimulatory DNA sequences inhibit respiratory syncytial viral load, airway inflammation, and mucus secretion. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:697−702. 28. Sont JK, Willems LN, Bel EH, et al. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additio− nal guide to long−term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1043−1051.

Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:1−4

Je měření oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu u astmatiků užitečné? Andrew D. Smith a D. Robin Taylor

Význam přehledu Měření hodnoty oxidu dusnatého (FENO) ve vydechovaném vzduchu je snadno proveditelné a dobře opakovatelné vyšetření. Vzhledem k tomu, že výsledky měření FENO silně korelují s nálezy při bronchiální biopsii či vyšetření indukovaného sputa (eosinofilie) a dobře odrážejí bronchiální hyperreaktivitu, může FENO za jistých okolností tato vyšetření nahradit. Měření obsahu oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu u astmatu poskytuje možnost posoudit změny spíše patologické než fyziologické. V tomto přehledu jsou vyzdviženy poslední pokroky v užití metodiky v diagnostice a následném hodnocení stavu astmatu v klinických a epidemiologických studiích. Aktuální výsledky Epidemiologické údaje potvrdily, že i když měření obsahu oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu odráží přítomnost zánětu v dýchacích cestách i jeho tíži, naměřené hodnoty vydechovaného NO s příznaky onemocnění nebo narušením plicních funkcí nekorelují silně. Referenční a prahové patologické hodnoty vyšetření nejsou sice do− sud mezinárodně schváleny, ale v současnosti jsou již pro klinické odborníky k dispozici dostatečné údaje, umožňující smysluplné využití testu v klinické praxi. Provedené studie potvrzují relativně vysokou diagnostickou přesnost vyšetření FENO ve srovnání s jinými testy, které se běžně užívají k rozlišení astmatických a neastmatických pacientů. Navíc bylo potvrzeno, že změny FENO dobře odrážejí vztah mezi dávkou a účinkem inhalačních kortikosteroidů, což vytváří prostor pro využití vyšetření FENO v rámci sledování terapeutické kontroly astmatu, případně pro určení optimální dávky protizánětlivých léků. Souhrn Ukazuje se, že měření FENO může vhodně doplňovat stávající vyšetření plicních funkcí. Je však nezbytné vyvinout další úsilí a stanovit referenční meze a možná i náležité hodnoty ve vztahu k věku a tělesné výšce. Námětem pro další výzkum je využití vyšetření FENO při určení optimální dávky kortikosteroidů v léčbě chronického astmatu a zjištění odezvy na steroidy u chronické obstrukční plicní nemoci.

Zkratky CHOPN FENO FEV1 NO PEF ppb

chronická obstrukční plicní nemoc aktuální hodnota vydechovaného oxidu dusnatého objem vzduchu vydechnutého při usilovném výdechu za 1. sekundu oxid dusnatý vrcholová exspirační průtoková rychlost částice na bilion

Úvod Naše chápání mechanismu zánětu, který je při astmatu přítomen v dýchacích cestách, se odráží jak v tzv. „hygienické hypotéze“ [1], pokud jde o jeho etiologii, tak v odůvodnění použití protizánětlivé léčby [2]. Objektivní potvrzení existence zánětu, a tím i astmatu, však dosud pokulhávalo. Široce využívané je vyšetření plicních funkcí, k jejichž narušení dochází v důsledku probíhajícího chronického plicního zánětu. Ale to zůstáváme krok za předmětem našeho zájmu. Zhodnocení stavu astmatu, např. pomocí počtů buněk v indukovaném sputu, není, vzhledem ke své komplikovanosti a ceně, klinikům zatím široce dostupné. Za daných okolností je měření oxidu dusnatého (NO) ve vyšetřovaném vzduchu velikým pokrokem. Zvýšené množství NO v dýchacích cestách astmatika je provázeno zvýšenou aktivitou inducibilní syntázy oxidu dusnatého a zvýšenou protonací dusitanů v kyselém prostředí dýchacích cest postižených zánětem [3]. Aktuální hodnota oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu u nekontrolovaného astmatu narůstá [4], zatímco při protizánětlivé léčbě klesá [5]. Měření FENO, které je jednoduše proveditelné a dobře reprodukovatelné, nám tedy poskytuje možnost bez problémů hodnotit zánět v dýchacích cestách a osvobozuje nás od dřívější jednostranné závislosti na spirometrických metodách. V tomto přehledu poukážeme též na nejnovější vývoj užití měření FENO v klinické a výzkumné praxi s důrazem na astma dospělých.

Měření a interpretace FENO Klíčová slova Astma, diagnóza, epidemiologie, vydechovaný oxid dusnatý, zánět Respiratory Research Unit, Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, New Zealand Adresa pro korespondenci: D. Robin Taylor, Respiratory Research Unit, Dunedin School of Medicine, University of Otago, PO Box 913, Dunedin, New Zealand E−mail: [email protected] Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:49–56 © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.


Pro měření FENO se nejčastěji užívá metoda jednoho výdechu, která je technikou s konstantním průtokem (obr. 1 a 2). Spolehlivost výsledků, jako u každého biologického měření, ovlivňují některé důležité faktory. Podrobnosti jsou uvedeny v současných doporučeních [6,7]. Průtokové rychlosti Při vyšších výdechových rychlostech bývají hodnoty FENO nižší, ale i opak může být pravdou. V rozmezí rychlostí 4,2–1 550 ml/s je pokles FENO až 35násobný [8]. 5

Měření vydechovaného oxidu dusnatého u astmatiků – Smith a Taylor

Obr. 1 Teoreticky určený tlak, průtoková rychlost, frakce oxidu dusnatého (FENO) a oxidu uhličitého a plicní objemy zaznamenané pomocí analyzá− toru oxidu dusnatého Logan LR 2000

jednotky různých měření

tlak v ústech (mm H2O) výdechová průtoková rychlost (ml/s)

vrchol eNO

CO2 (%) plicní objem (l) vydechovaný NO (ppb)

cvičení, předchozí užití bronchodilatancií nebo manévry usilovného výdechu při spirometrickém vyšetření mohou změnit průsvit dýchacích cest, a tudíž i hodnoty FENO. Nedávno Kissoon a spol. [12] zkoumali tyto faktory v dobře postavené kontrolované studii. Třebaže nebyly po spirometrickém vyšetření nebo bronchodilataci zjištěny žádné statisticky významné změny FENO, po podání bronchodilatancia došlo přibližně k 10% nárůstu hodnot FENO. To může být významné při dlouhodobém sledování změn FENO. Z tohoto důvodu by mělo být měření FENO vždy provedeno ihned po příchodu pacienta do laboratoře.

okolní NO fáze plató eNO

čas (s) Pacient vydechuje proti odporu, aby dosáhl konstantní průtokové rychlosti při tlaku, který zajišťuje zdvižení měkkého patra, a zabraňuje tak možné kontaminaci oxidem dusnatým (NO) z nosu. Signál oxidu uhličitého (CO2) nám umožňuje odhadnout původ vydechovaného plynu: když dosáhne plató, předpokládá se, že vydechovaný vzduch pochází z malých dýchacích cest a alveolů. Signál vydechovaného NO dosahuje počátečního vrcholu díky vysokým hladinám, které, jak se domníváme, vytváří NO z horních cest dýchacích. Následně dosahuje vydechovaný NO fáze plató a načítání FENO probíhá současně s plató CO2 na konci výdechu.

Obr. 2 Pacient vyšetřovaný pomocí analyzátoru oxidu dusnatého NIOX

Pro dosažení správného tlaku a průtoku vzduchu je pacient poučen, aby se během výdechu snažil po dobu 10 sekund udržet ukazatel na monitoru ve střední oblasti.

Vzhledem k užití odlišných průtokových rychlostí v dřívějších studiích je interpretace starší literatury obtížná. Při nižších rychlostech průtoku je u opakovaných měření větší rozptyl zjištěných hodnot [9,10]. Naproti tomu při vyšších rychlostech průtoku můžeme u pacientů s nízkou hodnotou FENO narazit na hranice rozlišení analyzátoru. Jako optimální byla s ohledem na výše uvedené protichůdné vlivy stanovena hodnota průtokové rychlosti 50 ml/s [11]. Příprava pacienta na vyšetření Hodnoty FENO jsou ovlivněny řadou faktorů. Kouření jejich koncentrace snižuje. Předchozí léčba kortikosteroidy významně ovlivňuje výsledky měření FENO. Tělesné 6

Interpretace výsledků Odhlédneme-li od pacienta a problémů spojených s technikou, vyžaduje interpretace výsledků měření FENO znalost referenčních hodnot a stejně nezbytná je i přesnost a reprodukovatelnost vyšetření. Význam demografických faktorů stále zůstává předmětem zkoumání. Údaje o vlivu tělesné výšky na FENO jsou rozporuplné, ale výsledky nejnovějších studií naznačují, že se vzrůstající výškou stoupají i FENO [13••,14]. Vliv věku na FENO je rovněž nejasný, alespoň u zdravých jedinců. Naproti tomu u astmatiků nalezli Avital a spol. [15•] ve věkovém rozmezí 2–41 let se vzrůstajícím věkem vysoce významný vzestup FENO. Zdá se pravděpodobné, že změny spojené s věkem jsou podstatnější u dětí do 12 let. Pokud jsou totiž referenční hodnoty pro dospělé užity u dětí, mají tendenci vyloučit možnost aktivního zánětu v dýchacích cestách, i když je zde přítomen. Referenční limity pro FENO při průtoku 50 ml/s nebyly dosud oficiálně stanoveny. V diagnostických studiích Smith a spol. [16••] a Deykina a spol. [9] jsou udávány jako optimální hraniční hodnoty pro odlišení astmatika od neastmatika 20, resp. 30 ppb. Zcela nedávno Kharitonov a spol. [17••] publikovali údaje, které ukazují, že horní hranice „normy“, nacházející se dvě směrodatné odchylky nad průměrem zdravých jedinců, je 33 ppb [17••]. Z uvedených údajů tedy můžeme vyvodit, že v současnosti lze hodnoty 35 ppb a vyšší, zjištěné při jednom vyšetření u osoby s klinickými příznaky, považovat za klinicky významné. Je však možné, že pokud by byly k dispozici údaje pocházející z rozsáhlejších studií, bylo by možné k určení referenčních hodnot užít prediktivní rovnice, tak jak je tomu u jiných funkčních plicních vyšetření. Pro po sobě následující měření, která se využívají pro sledování kontroly astmatu a hodnocení účinnosti léčby inhalačními kortikosteroidy, je důležitá jejich reprodukovatelnost. Ve studii Kharitonova a spol. [17••] se u dospělých bez předchozí steroidní léčby pohybovala průměrná hodnota FENO kolem 50 ppb. Změny naměřených hodnot mezi jednotlivými návštěvami 4 ppb a vyšší, event. 10 % a vyšší, byly považovány za odraz změn intenzity zánětu v dýchacích cestách. Pedroletti a spol. [11] uvádějí koeficient variace 7,1 % při průtoku 50 ml/s. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:5−10


Dosud není přesně stanovena prahová hodnota pro klinicky významné změny. Ve studii Jonese a spol. [18] byl vzestup FENO o 60 % a více od bazálních hodnot považován za prediktivní pro ztrátu kontroly astmatu. Zatím nebyly zveřejněny žádné údaje, které by uváděly optimální hodnoty FENO, pomocí nichž by bylo možné řídit dávkování léčby inhalačními kortikosteroidy. My užíváme hodnotu 35 ppb. Další studie ještě probíhají.

Pochází oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu z dýchacích cest nebo alveolů? Zdá se, že oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu pochází jak z alveolů, tak z dýchacích cest. Několik badatelů vytvořilo dvoudílný model, který popisuje dynamické mechanismy proudění NO [19•] (obr. 3). Provedeme-li měření FENO při různých rychlostech průtoku, můžeme vypočítat i na průtoku nezávislé parametry produkce NO, jako je koncentrace plynu ve stěně dýchacích cest a jeho difúzní kapacita, anebo koncentrace NO v alveolech [19•]. V jedné klinické studii došlo u astmatiků léčených inhalačními kortikosteroidy k poklesu původně zvýšených hodnot alveolárního NO až po nasazení perorálního prednisonu [20]. Z toho jasně vyplývá, že možnost rozpoznat přítomnost zánětu v různých anatomických oblastech nám může pomoci vysvětlit nedostatečný účinek protizánětlivé léčby. Pro klinické využití těchto komplexních vyšetření je však nezbytné jejich častější uvedení do praxe.

Využití FENO v epidemiologických studiích Nedávno proběhlo několik studií, které zkoumaly možný epidemiologický přínos FENO při sledování zánětu v dýchacích cestách. Některé modely jsou nesporně perspektivní, je však důležité vždy interpretovat výsledky s ohledem na různé hodnoty pre-testové pravděpodobnosti, užité v populacích s různým zastoupením jedinců s astmatem a bez něho. Obr. 3 Schematický diagram dvoudílného modelu, užívaného k popisu dynamiky změn oxidu dusnatého

JawNO = J'awNO – DawNO CNO J'awNO

CeNO

CANO

DawNO*CNO oblast alveolů (oddíl 1)

oblast dýchacích cest (oddíl 2)

Koncentrace vydechovaného NO (CeNO) je dána plynem, který pochází ze dvou zdrojů: jednak z oblasti alveolů a jednak z dýchacích cest. Tyto složky závisejí na třech na průtoku nezávislých parametrech: na maximálním celkovém objemo− vém proudění NO od stěny dýchacích cest (J’awNO, pl s−1), dále difúzní kapacitě NO v dýchacích cestách (DawNO, pl s−1 ppb−1) a konečně na rovnovážné alveolární koncentraci (CANO, ppb). JawNO, celkové proudění NO (pl s−1) mezi tkání a plynnou fází v dýchacích cestách, je inverzní funkcí výdechové průtokové rych− . losti (VE). CNO je koncentrace NO v plynné fázi uvnitř dýchacího oddílu.


Aktuální hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého jsou u astmatiků úměrné množství eosinofilů v indukovaném sputu [21], bronchoalveolární laváži [22] i ve vzorcích bronchiální biopsie [23,24]. Rozsáhlejší epidemiologické studie neselektované populace již přinesly doplňující informace o vztahu mezi FENO a množstvím eosinofilů. Ve dvou studiích aktuální hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého pozitivně korelovaly s eosinofilií v periferní krvi [13••,25•]. Tento nález je v souladu s výsledky jiných výzkumů, které ve smíšených populacích potvrdily vztah mezi FENO a atopií. Ve studiích van Amsterdama a spol. [26•], Strunka a spol. [27•] a Jouavillea a spol. [28] zjištěné hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého významně korelovaly s počtem pozitivních výsledků kožní testace na aeroalergeny. Jak jasně vyplývá z jedné kohortní studie 155 dětí, jež byly sledovány od narození až do věku jedenácti let, výsledky vyšetření FENO rovněž korelují s bronchiální hyperreaktivitou [13••]. Při rozdělení dětí dle stavu atopie byla asociace mezi FENO a bronchiální hyperreaktivitou dokonce silnější, u neatopiků byla nevýznamná. Hodnoty FENO vyšší než 18,4 ppb předpovídaly u atopiků s 81% senzitivitou a 78,6% specificitou přítomnost bronchiální hyperreaktivity na histamin. Podobné výsledky jsou udávány ve skupině 450 neselektovaných školních dětí u bronchiální hyperreaktivity na hypertonický solný roztok [25•]. Není překvapující, že vztah mezi FENO a bronchiální hyperreaktivitou je silnější u jedinců s aktivním astmatem [29], objevuje se ovšem i u astmatiků v remisi [23]. V další studii zahrnující pouze děti s atopií [30] měli jedinci s hvízdavým dýcháním a pozitivními testy bronchiální hyperreaktivity 1,53krát vyšší hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého (95% IS 1,41; 1,66) než děti s hvízdáním bez prokázané bronchiální hyperreaktivity. To ukazuje přínos měření FENO pro rozpoznání různých patofyziologických mechanismů, které vedou u různých jedinců ke stejným příznakům. Obecně vzato se spojitost mezi výsledky měření FENO a klinickými příznaky jeví jako slabá [13••]. Stejně tak se nezdá, že by FENO koreloval se změnami zjištěnými při spirometrickém vyšetření [27•], včetně předpokládaných hodnot FEV1 [25•,29], třebaže některé studie prokázaly slabý vztah mezi hodnotami FENO a reverzibilitou bronchokonstrikce (r = 0,20–0,46) [27•,31]. Lze tedy říci, že měření FENO v rámci epidemiologických studií spíše doplňuje, než nahrazuje, základní vyšetření plicních funkcí. Aktuální hodnoty vydechovaného NO tedy pozitivně korelují s intenzitou eosinofilního zánětu v dýchacích cestách, který vzniká častěji u atopiků než u neatopiků. Hodnoty vydechovaného NO bývají zvýšeny i při rýmě nebo u pacientů se subklinickým zánětem dýchacích cest, nejvyšších hodnot však dosahují nemocní s aktivním astmatem. U neatopiků (včetně jedinců s bronchiální hyperreaktivitou) je tato závislost méně výrazná, ovšem je možné, že je to v důsledku malého počtu neatopiků v dosavadních studiích. 7


Hodnoty vydechovaného NO bývají obvykle zvýšeny při astmatu, ale ne u ostatních respiračních chorob [32], což podtrhuje možný přínos vyšetření pro odlišení astmatu od jiných onemocnění. Diagnostický přínos měření FENO pro zachycení nediagnostikovaných astmatiků byl prospektivně zhodnocen ve dvou klíčových studiích. Dupont a spol. [33••] vyšetřili celkem 240 pacientů-nekuřáků bez předchozí léčby kortikosteroidy, z nichž u 160 (67 %) bylo diagnostikováno astma. FENO předpovídalo astma s 85% senzitivitou a 90% specificitou. Podobnou diagnostickou přesnost udávali i Smith a spol. [16••], kteří sledovali 47 nemocných, z nichž u 17 bylo diagnostikováno astma. Vyšetření FENO bylo porovnáno s velkou skupinou testů, zahrnující vyšetření diurnální variability vrcholové exspirační průtokové rychlosti, spirometrické vyšetření, terapeutický pokus s podáváním perorálních kortikosteroidů a analýzu buněk v indukovaném sputu. Senzitivita „fyziologických“ vyšetření sahala od 0 do 47 % a byla mnohem nižší v porovnání s FENO (88 %) nebo nálezem eosinofilů při vyšetření indukovaného sputa (86 %). I celková diagnostická přesnost byla vyšší při měření FENO a při nálezu eosinofilů ve sputu (obr. 4). Je zajímavé, že kombinace vyšetření FENO (hranice normy 33 ppb) a spirometrie (hranice normy pro FEV1 80 % náležité hodnoty) měla senzitivitu 94 % a specificitu 93 %. Uvedené výsledky jsou ve shodě s průřezovou studií, v níž Deykin a spol. [9] srovnávali astmatiky se zdravými jedinci. Pomocí měření FENO se senzitivitou 72,2 % a specificitou 70,6 % odlišili 34 astmatiků bez předchozí Obr. 4 ROC (receiver−operator characteristic) křivky vyšetření užívaných v diagnostice astmatu 1

b) 1

0,75

0,75

Senzitivita

Senzitivita

a)

0,50 0,25

0,50 0,25

0

0 0

0,25 0,50 0,75 Specificita c)

1

0

0,25 0,50 0,75 Specificita

1

Senzitivita

1 0,75

140 120

60

40

*** 20

16 ppb

0 CHOPN

Astma

Vodorovné plné čáry představují průměrnou hodnotu každé skupiny. Nejlepší hranice pro rozlišení astmatu a CHOPN byla 16 ppb (*p < 0,01).

léčby kortikosteroidy od 28 zdravých kontrol. V jiné studii, zahrnující 96 předškolních dětí s příznaky astmatu a 62 kontrol ze stejné věkové skupiny, dosáhly hodnoty vydechovaného NO lepších výsledků (senzitivita 86 %, specificita 92 %) než funkční vyšetření plic v predikci steroid-naivního astmatu (n = 21) [34•]. U astmatiků léčených kortikosteroidy (n = 29) byly hodnoty vydechovaného NO podobné jako u zdravých kontrol, což ukazuje význam měření FENO ještě před stanovením diagnózy a nasazením léčby inhalačními kortikosteroidy. Ať tedy považujeme za „zlatý standard“ diagnostiky astmatu bronchodilatační test [9,16••,33••], anebo výhradně stanovení diagnózy lékařem [34•], poskytuje nám měření FENO podobnou diagnostickou přesnost. Lze využít vyšetření FENO k odlišení astmatu od chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)? Jistý pohled na tento problém poskytují Fabbri a spol. [35••], kteří ve své studii vyšetřili 46 nemocných s fixovanou obstrukcí dýchacích cest způsobenou CHOPN (n = 27), nebo astmatem (n = 19). Přes podobný stupeň obstrukce v dýchacích cestách docházelo ke značnému překryvu výsledků většiny z fyziologických vyšetření, což znemožňovalo jejich užití pro rozlišení obou onemocnění. Naproti tomu vyšetření FENO spolu s nálezem eosinofilů ve sputu bylo v tomto směru nejspolehlivější (obr. 5). Studií, které by se zabývaly touto důležitou problematikou, je zatím málo, a je proto třeba další práce.

0,50

Sledování kontroly astmatu a účinku kortikosteroidní léčby

0,25 0 0

0,25 0,50 0,75 Specificita

1

(a) ROC křivky změny PEF (průměrná procentuální hodnota amplitudy – plná čára) a odpovědi PEF na podávání steroidů (změna průměrných hodnot ranních PEF před a po nasazení steroidů – tečkovaná čára). (b) Podobné ROC křivky FEV1 v % náležité hodnoty (plná čára), poměru FEV1/VC (tečkovaná čára) a odpovědi FEV1 na podávání steroidů (přerušovaná čára). (c) Podobné ROC křivky FENO50 (plná čára) a počtu eosinofilů ve sputu (tečkova− ná čára) [16••].

8

Obr. 5 Koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého u pacientů s anamnézou astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci a fixova− nou obstrukcí v dýchacích cestách [35**]

vydechovaný oxid dusnatý (ppb)

Diagnostika astmatu

Prokázalo se, že nárůst FENO může předpovídat zhoršení astmatu. Jones a spol. [18] zkusili skupině 78 pacientů se středně těžkým astmatem vysadit léčbu inhalačními kortikosteroidy, a poté je sledovali v týdenních intervalech, dokud nedošlo ke ztrátě kontroly astmatu, avšak maximálně po dobu šesti týdnů. Změny FENO významně korelovaly se změnami astmatických příznaků, FEV1, Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:5−10


změnou počtu eosinofilů ve sputu i PD15 pro solný roztok. Jednotlivá měření FENO v období týden před ztrátou kontroly (≥ 15 ppb při průtoku 250 ml/s) a stejně tak i velikost změny FENO (+ 60 % oproti výchozí hodnotě) vykazovaly srovnatelné pozitivní prediktivní hodnoty (mezi 80–90 %) pro ztrátu kontroly astmatu. Predikce ztráty kontroly pomocí vyšetření eosinofilů ve sputu nebo bronchiální hyperreaktivity přinesla podobné výsledky. Prieto a spol. [36•] uvádějí, že kombinace nálezu zvýšených hodnot FENO spolu se zesílenou bronchiální hyperreaktivitou na adenosin monofosfát byla vysoce prediktivní pro nestabilní astma při sledování 37 pacientů, kterým byly sníženy dávky inhalačních kortikosteroidů na polovinu. Praktické využití této metodiky je však omezené. V jiném sdělení Harkins a spol. [37•] sledovali 22 pacientů, z nichž 12 prodělalo v průběhu dvou týdnů exacerbaci astmatu. Při srovnání výsledků FENO, spirometrického vyšetření, monitorace vrcholové exspirační průtokové rychlosti, sledování spotřeby léků a přítomností astmatických příznaků se ukázaly zvýšené hodnoty FENO jako jediný významný prediktivní ukazatel nadcházející exacerbace astmatu.

šení FEV1 o 15 % a vyšší) měli, jak bylo zjištěno, vyšší hodnoty FENO (medián 17,6 ppb), na rozdíl od „špatně odpovídajících“ (< 5 %), jejichž FENO se pohybovala kolem 11,1 ppb (p = 0,002). Dvě studie prokázaly, že léčebné postupy vycházející z objektivního sledování intenzity zánětu v dýchacích cestách snižují počet exacerbací astmatu i počet hospitalizací pro tuto diagnózu. Při využití speciálních algoritmů, minimalizujících bronchiální hyperreaktivitu [42] nebo počet eosinofilů ve sputu [43], byly výsledky léčby významně lepší než u postupů vycházejících ze současných doporučení [44]. Vzhledem k tomu, že FENO koreluje jak s bronchiální hyperreaktivitou [29], tak s počty eosinofilů ve sputu [21], nabízí se možnost využít FENO pro sledování kontroly astmatu a odpovědi na léčbu. Vůbec nejlepší by zřejmě bylo určovat pomocí FENO optimální dávku inhalačních kortikosteroidů. Dosud ovšem nebyly zveřejněny žádné dostatečné údaje, které by ověřovaly tyto možnosti; očekávají se však výsledky minimálně dvou větších výzkumů.

Závěr Odpověď na léčbu inhalačními kortikosteroidy Objektivně je odpověď na protizánětlivou léčbu obvykle hodnocena pomocí měření plicních funkcí a změn bronchiální hyperreaktivity, která se v průběhu času zlepšuje pouze pomalu. Při lehkém onemocnění však mohou být oba parametry takřka normální, s malým prostorem pro zlepšení hodnot při léčbě bez ohledu na přítomnost aktivního zánětu v dýchacích cestách. Jones a spol. [38] sledovali v randomizované, placebem kontrolované studii 65 nemocných, u nichž došlo po vysazení inhalačních kortikosteroidů ke ztrátě kontroly astmatu, a hodnotili u nich vztah mezi odpovědí na užitou dávku inhalačních kortikosteroidů a naměřenou FENO. Při použití pěti různých dávek (placebo, 50, 100, 200 a 500 μg beclomethasonu za den) byla zjištěna lineární závislost mezi dávkou inhalačních kortikosteroidů a změnami FENO, a stejně tak i změnami FEV1 a počtu eosinofilů ve sputu. Právě změny eosinofilie ve sputu potvrzují, že snížení hodnot FENO koreluje s redukcí zánětu v dýchacích cestách navozenou steroidy. K podobným výsledkům dospěli i Kharitonov a spol. [39] v randomizované studii s 28 pacienty bez předchozí léčby steroidy, jimž bylo podáváno placebo, 100 nebo 400 μg budesonidu denně. Hodnoty FENO se začaly snižovat během 3–5 dnů po nasazení inhalačního steroidu. Odpověď na léčbu inhalačními kortikosteroidy je různorodá, a předpovědět ji je proto někdy problematické. Buchvald a spol. [40] uvádějí, že u podskupiny sledovaných astmatiků zůstala FENO vyšší, než by odpovídalo nasazené léčbě inhalačními kortikosteroidy. Szefler a spol. [41] studovali vztah mezi odpovědí a dávkou fluticasonu a beclomethasonu v otevřené studii paralelních skupin a zjistili významnou interindividuální variabilitu odpovědí na inhalační kortikosteroidy. „Dobře odpovídající“ pacienti (zlepCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:5−10

Měření FENO přináší velký pokrok do vyšetřování plicních funkcí a poskytuje nám důležitou informaci o zánětu probíhajícím v dýchacích cestách astmatika, třebaže při podezření na nealergické astma je na místě jistá obezřetnost. Měření FENO je možno využít jako náhradu za komplexnější a nákladná vyšetření, zejména v epidemiologických studiích. Ve srovnání s běžnými testy poskytuje měření FENO v diagnostice astmatu lepší přesnost a mělo by být pravděpodobně začleněno do aktuálních diagnostických doporučení. Měření aktuální hodnoty vydechovaného oxidu dusnatého je alternativou měření bronchiální hyperreaktivity, obzvláště pokud jsou výsledky funkčního vyšetření plic normální. V následné péči o astma jsou vysoké hodnoty FENO užitečné pro zjištění přítomnosti nekontrolovaného zánětu v dýchacích cestách, přetrvávajícího zde v důsledku špatné spolupráce pacienta nebo nepřiměřené dávky inhalačních kortikosteroidů. Nízké hodnoty FENO jsou naproti tomu důležité pro odlišení nealergických příčin klinických potíží, jako je např. úzkostný stav, gastroezofageální reflux nebo rinosinusitida. Běžné použití vyšetření FENO bude umožněno poté, co budou stanoveny referenční hodnoty a hranice pro patologické nálezy při různých klinických stavech. To by zároveň mohlo umožnit širší využití FENO při optimalizaci protizánětlivé léčby.

Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. Holla AD, Roy SR, Liu AH. Endotoxin, atopy and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:141−145. 2. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, et al. Asthma: from bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1720−1745.

9


3. Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled markers of pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1693−1722. 4. Crater SE, Peters EJ, Martin ML, et al. Expired nitric oxide and airway ob− struction in asthma patients with an acute exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:806−811. 5. Massaro AF, Gaston B, Kita D, et al. Expired nitric oxide levels during treat− ment of acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:800−803. 6. American Thoracic Society. Recommendations for standardized procedu− res for the on−line and off−line measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and asal nitric oxide in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:2104−2117. 7. Baraldi E, de Jongste JC. Measurement of exhaled nitric oxide in children. Eur Respir J 2002; 20:223−237. 8. Silkoff PE, McClean PA, Slutsky AS, et al. Marked flow−dependence of exhaled nitric oxide using a new technique to exclude nasal nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:260−267. 9. Deykin A, Massaro AF, Drazen JM, Israel E. Exhaled nitric oxide as a dia− gnostic test for asthma: online versus offline techniques and effect of flow rate. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1597−1601. 10. Kissoon N, Duckworth LJ, Blake KV, et al. Exhaled nitric oxide concentra− tions: online versus offline values in healthy children. Pediatr Pulmonol 2002; 33:283−292. 11. Pedroletti C, Zetterquist W, Nordvall L, Alving K. Evaluation of exhaled nitric oxide in schoolchildren at different exhalation flow rates. Pediatr Res 2002; 52:393−398. 12. Kissoon N, Duckworth LJ, Blake KV, et al. Effect of beta2−agonist treat− ment and spirometry on exhaled nitric oxide in healthy children and child− ren with asthma. Pediatr Pulmonol 2002; 34:203−208. 13. Franklin PJ, Turner SW, Le Souef PN, Stick SM. Exhaled nitric oxide and asthma: complex interactions between atopy, airway responsiveness, and symptoms in a community population of children. Thorax 2003; 58:1048−1052. • • Epidemiologická studie, v níž byla od narození sledována skupina dětí a která nám odhaluje význam atopického pozadí pro interpretaci FENO. Vyzdviženy jsou jak parametry, které korelují s FENO, tak ty, co nekorelují. 14. Tsang KW, Ip SK, Leung R, et al. Exhaled nitric oxide: the effects of age, gender and body size. Lung 2001; 179:83−91. 15. Avital A, Uwyyed K, Berkman N, et al. Exhaled nitric oxide is age−dependent in asthma. Pediatr Pulmonol 2003; 36:433−438. • Studie se zaměřuje na změny hodnot FENO v závislosti na věku, ovšem díky některým metodologickým omezením zůstává tento problém nevyřešen. 16. Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:473−478. • • Prospektivní studie neselektovaných pacientů s nediagnostikovanými respi− račními příznaky, která potvrzuje diagnostickou převahu FENO. Ve studii se zdůrazňuje přítomnost podstatných omezení při objektivním ověření dia− gnózy astmatu dle současných doporučení. 17. Kharitonov SA, Gonio F, Kelly C, et al. Reproducibility of exhaled nitric oxide measurements in healthy and asthmatic adults and children. Eur Respir J 2003; 21:433−438. • • Důležitý příspěvek týkající se technické problematiky. Každý, kdo nastavuje zařízení pro vyšetření FENO, by měl z tohoto sdělení vycházet, stejně tak jako stará doporučení, která už v současnosti nedostačují. 18. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:738−743. 19. George SC, Hogman M, Permutt S, Silkoff PE. Modeling pulmonary nitric oxide exchange. J Appl Physiol 2004; 96:831−839. • Užitečný a aktuální přehled zabývající se komplexní problematikou, jejíž výzkum dosud probíhá. Vhodné spíše pro výzkumné než klinické pracovníky. 20. Gelb AF, Taylor CF, Nussbaum E, et al. Alveolar and airway sites of nitric oxide inflammation in treated asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:737−741. 21. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, et al. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in pa− tients with mild asthma. Thorax 1998; 53:91−95. 22. Warke TJ, Fitch PS, Brown V, et al. Exhaled nitric oxide correlates with airway eosinophils in childhood asthma. Thorax 2002; 57:383−387. 23. van den Toorn LM, Overbeek SE, de Jongste JC, et al. Airway inflammation is present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:2107−2113. 24. Payne DN, Adcock IM, Wilson NM, et al. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(8 Pt 1):1376−1381. 25. Steerenberg PA, Janssen NA, de Meer G, et al. Relationship between exha− led NO, respiratory symptoms, lung function, bronchial hyperresponsive− ness, and blood eosinophilia in school children. Thorax 2003; 58:242−245. • Rozsáhlá studie, která poskytuje doplňující údaje k práci Franklina a spol. [13]. Nebyl zjištěn žádný vztah FENO k plicním funkcím, slabý vztah ke

10

26. • 27. •

28.

29.

30.

31.

32.

33. ••

34. • 35. ••

36.

••

37. • 38.

39.

40. 41.

42.

43.

44.

klinickým příznakům a významný vztah k bronchiální hyperreaktivitě a eosi− nofilii. van Amsterdam JG, Janssen NA, de Meer G, et al. The relationship between exhaled nitric oxide and allergic sensitization in a random sample of school children. Clin Exp Allergy 2003; 33:187−191. Přináší údaje podporující názor, že vyšetření FENO poskytuje více informací v populaci atopiků. Strunk RC, Szefler SJ, Phillips BR, et al. Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:883−892. Údaje získané od 144 dětí z randomizované studie. Potvrzují slabý vztah mezi naměřenými hodnotami FENO a plicních funkcí u diagnostikovaného astmatu. Jouaville LF, Annesi−Maesano I, Nguyen LT, et al. Interrelationships among asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide in a population−based sam− ple of children. Clin Exp Allergy 2003; 33:1506−1511. Langley SJ, Goldthorpe S, Custovic A, Woodcock A. Relationship among pulmonary function, bronchial reactivity, and exhaled nitric oxide in a large group of asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91: 398−404. Leuppi JD, Downs SH, Downie SR, et al. Exhaled nitric oxide levels in atopic children: relation to specific allergic sensitisation, AHR, and respira− tory symptoms. Thorax 2002; 57:518−523. Silvestri M, Sabatini F, Sale R, et al. Correlations between exhaled nitric oxide levels, blood eosinophilia, and airway obstruction reversibility in chil− dhood asthma are detectable only in atopic individuals. Pediatr Pulmonol 2003; 35:358−363. Narang I, Ersu R, Wilson NM, Bush A. Nitric oxide in chronic airway inflam− mation in children: diagnostic use and pathophysiological significance. Tho− rax 2002; 57:586−589. Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest 2003; 123:751−756. Významná studie zahrnující celkem 240 neselektovaných pacientů s respiračními příznaky. Hodnota vydechovaného oxidu dusnatého měla u astmatu pozitivní prediktivní hodnoty přes 90 %. Malmberg LP, Pelkonen AS, Haahtela T, Turpeinen M. Exhaled nitric oxide rather than lung function distinguishes preschool children with probable asthma. Thorax 2003; 58:494−499. Studie s dětmi do sedmi let věku, z níž vyplývá, že vyšetření FENO může být užíváno pro odlišení astmatu od neastmatických onemocnění. Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L, et al. Differences in airway inflamma− tion in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstruc− tive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:418−424. Studie poskytuje úplná data pacientů s fixovanou obstrukcí dýchacích cest klasifikovanou jako astma nebo CHOPN. Vyšetření FENO a počtu eosino− filů v indukovaném sputu pomáhá v rozlišení těchto dvou jednotek. Prieto L, Bruno L, Gutierrez V, et al. Airway responsiveness to adenosine 5'−monophosphate and exhaled nitric oxide measurements: predictive va− lue as markers for reducing the dose of inhaled corticosteroids in asthmatic subjects. Chest 2003; 124:1325−1333. Studie sledující vliv snížení dávky inhalačních kortikosteroidů. Ani PC20AMP nebo FENO dostatečně nepředpovídaly exacerbace astmatu u pacientů, jimž byla dávka inhalačního kortikosteroidu snížena na polovinu. Kombina− ce vyšetření měla lepší výsledky, ale její praktické využití je omezené. Harkins MS, Fiato KL, Iwamoto GK. Exhaled nitric oxide predicts asthma exacerbation. J Asthma 2004; 41:471−476. Vyšetření FENO jako jediné z řady klinických ukazatelů předpovídalo exa− cerbace astmatu u 12 z 22 pacientů s nestabilním astmatem. Jones SL, Herbison P, Cowan JO, et al. Exhaled NO and assessment of anti−inflammatory effects of inhaled steroid: dose−response relationship. Eur Respir J 2002; 20:601−608. Kharitonov SA, Donnelly LE, Montuschi P, et al. Dose−dependent onset and cessation of action of inhaled budesonide on exhaled nitric oxide and symptoms in mild asthma. Thorax 2002; 57:889−896. Buchvald F, Eiberg H, Bisgaard H. Heterogeneity of FENO response to inha− led steroid in asthmatic children. Clin Exp Allergy 2003; 33:1735−1740. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:410−418. Sont JK, Willems LN, Bel EH, et al. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additio− nal guide to long−term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159(4 Pt 1):1043−1051. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:1715−1721. Global Initiative for Asthma 2002. Update from Global Strategy for Asthma Management and Prevention NHLBI/WHO Workshop Report; 1995. Natio− nal Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH Pu− blication No. 95−3659.


Využitie počítačovej tomografie pri hodnotení stupňa závažnosti astmy Fumihiro Mitsunobu a Yoshiro Tanizaki

Význam prehľadu Chronický zápal pri astme môže viesť k prestavbe dýchacích ciest, ktorá prispieva k zužovaniu dýchacích ciest. K posúdeniu tohto procesu prestavby a k jeho kvantifikácii v podmienkach in vivo je možné využiť počítačovú tomografiu. Tento článok podáva prehľad o aktuálnom vývoji v oblasti využitia počítačovej tomografie pri hodnotení stupňa závažnosti astmy a využitia počítačovej tomografie pri hodnotení účinku liečby.

Skratky

Aktuálne výsledky Pacienti s astmou majú na snímkach z počítačovej tomografie v porovnaní so zdravými jedincami zhrubnuté dýchacie cesty. Stupeň zhrubnutia súvisí so závažnosťou ochorenia, obštrukciou dýchacích ciest a reaktivitou dýchacích ciest. Novšie štúdie ukázali, že u pacientov s ťažkou astmou a ireverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest má ochorenie dlhšie trvanie, zápalový proces je intenzívnejší a pomocou počítačovej tomografie je možné zistiť väčší počet abnormalít dýchacích ciest. Toto všetko poukazuje na prestavbu dýchacích ciest. Ďalšie práce dokázali, že pľúcna denzita zisťovaná pomocou počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením závisí od obmedzenia prietoku vzduchu dýchacími cestami a objemu pľúc (ale nie s pľúcnym transfer faktorom). Taktiež závisí od veku pacienta a stupňa závažnosti astmy. Dve najnovšie štúdie preukázali účinok liečby astmy na hrúbku steny dýchacích ciest a pľúcnu denzitu, meranú pomocou počítačovej tomografie.

Úvod

Súhrn Počítačová tomografia s vysokým rozlíšením je jedným z najužitočnejších nástrojov pre zobrazenie dýchacích ciest a parenchýmu. Snímkovanie počítačovým tomografom môže byť užitočné pri rozhodovaní, ktorí pacienti budú mať väčší alebo menší úžitok z liečby. S ďalším vývojom technológií je pravdepodobné, že kvantitatívne hodnotenie pomocou počítačovej tomografie bude nakoniec dôležitým nástrojom pre štúdium a liečbu chronických pľúcnych ochorení. Kľúčové slová Prestavba dýchacích ciest, zhrubnutie steny dýchacích ciest, počítačová tomografia, oblasť nízkeho zoslabenia

The use of computed tomography to assess asthma severity Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:85–90. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Department of Medicine, Misasa Medical Center, Okayama University Medical and Dental School, Okayama, Japan Adresa pre korešpondenciu: Fumihiro Mitsunobu, MD, Department of Medicine, Misasa Medical Center, Okayama University Medical and Dental School, 827 Yamada, Misasa, Tottori 682−0192, Japan E−mail: [email protected]−u.ac.jp


CHOCHP chronická obštrukčná choroba pľúc CT počítačová tomografia E/I pomer priemerov hodnôt CT pre horné aj dolné segmenty obojstranne pri úplnom výdychu a úplnom nádychu E/I−RA950 pomer exspiračného RA950 k inspiračnému RA950 FEV1 úsilný exspiračný objem v 1. sekunde HRCT počítačová tomografia s vysokým rozlíšením relatívna oblasť pľúc vykazujúca hodnoty zoslabenia RA950 menšie ako –950 Hounsfieldových jednotiek

Charakter astmy ako chronického zápalového ochorenia dýchacích ciest sa dnes jednoznačne uznáva. Astma sa považuje v podstate za reverzibilnú poruchu, hoci chronický zápal pri astme môže viesť k prestavbe dýchacích ciest, ktorá prispieva k zúženiu dýchacích ciest. Časté zmeny v dýchacích cestách a v pľúcnom parenchýme u astmatikov sa považujú za príčinu ireverzibilnej obštrukcie dýchacích ciest. Takýto výsledok sa často pozoruje u pacientov s ťažkou astmou [1,2]. Dodnes sa prestavba dýchacích ciest hodnotila jedine pomocou histologických vyšetrení dýchacích ciest. Teraz ale máme možnosť posudzovať a kvantifikovať rozsah prestavby dýchacích ciest. Takýmito znakmi sú zhrubnutie steny bronchu, bronchiektázie, emfyzematózne zmeny a mozaikové vzory pľúcneho oslabenia, ktoré sa in vivo znázorňujú pomocou počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením (HRCT). HRCT umožnilo zobraziť dýchacie cesty a parenchým v oveľa väčšom detaile ako konvenčná počítačová tomografia (CT) a jednoduchá radiografia. Technické vylepšenia zvýšili priestorové rozlíšenie HRCT, čím sa teoreticky umožnilo vyšetrovať malé dýchacie cesty. Veľa výskumníkov opísalo techniky ako vykonávať merania pomocou CT. Stále väčší počet kvantitatívnych metód je vo vývoji. Vo väčšine týchto štúdií sa použilo vizuálne hodnotenie. Vizuálne hodnotenie je časovo náročné a výsledky podliehajú subjektívnej chybe hodnotenia. V súčasnosti sa opísalo niekoľko priamych a objektívnych metód pre merania počítačovej tomografie, pretože údaje CT sú založené na variabilnosti absorpcie röntgenových vĺn tkanivom, čo sa meria v Hounsfieldových jednotkách. Tento článok sa zameriava na súčasný vývoj pri hodnotení závažnosti astmy pomocou CT. Ukážeme tiež zmeny v nálezoch CT po liečbe astmy a potenciál vyšetrení CT ako nového nástroja na monitorovanie účinku liečby pri astme.

Hodnotenie zhrubnutia steny dýchacích ciest pomocou počítačovej tomografie Počítačová tomografia je jedným z najužitočnejších nástrojov pre zobrazovanie dýchacích ciest. U pacientov 11

Využitie počítačovej tomografie pri hodnotení stupňa závažnosti astmy – Mitsunobu a Tanizaki

s astmou sa využilo pri meraní rozmerov steny dýchacích ciest [3–8]. Charakteristické snímky CT apikálneho bronchu pravého horného laloka sú zobrazené na obr. 1. Niekoľko výskumných prác ukázalo, že dýchacie cesty astmatických pacientov sú hrubšie ako u zdravých kontrolných jedincov [4–7]. Stupeň zhrubnutia pritom súvisí so závažnosťou ochorenia [5,6,8] a obštrukciou prietoku dýchacími cestami [6,7]. Vzťahom medzi zhrubnutím steny dýchacích ciest a vyprovokovaným zúžením dýchacích ciest, alebo hyperreaktivitou dýchacích ciest sa zaoberalo málo prác. Niekoľko štúdií porovnávalo hrúbku steny dýchacích ciest, meranú u pacientov s astmou pomocou CT a hyperreaktivity dýchacích ciest [3,8]. Hyperreaktivita dýchacích ciest sa merala ako provokačná koncentrácia metacholínu [3], alebo histamínu [8], ktorá vyvolá 20% pokles úsilného exspiračného objemu v 1. sekunde (FEV1). Jedna zo štúdií [3] dokázala pozitívnu koreláciu hyperreaktivity dýchacích ciest s hrúbkou steny dýchacích ciest v podskupine pacientov, zatiaľ čo iná [8] nezistila štatisticky významný vzťah. V dvoch aktuálnych štúdiách [6,9] sa pomocou HRCT zisťovali rozmery steny dýchacích ciest a rozmery lumenu dýchacích ciest v apikálnom segmentálnom bronchu pravého horného laloka, a tie sa porovnávali s klinickými ukazovateľmi. Ukázalo sa, že pacienti s astmou majú väčšiu plochu steny dýchacích ciest bez zmenšenia plochy lumenu dýchacích ciest [6], na rozdiel od pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), ktorí mali zväčšenú plochu steny dýchacích ciest a zmenšenú plochu lumenu [9]. Rozdielny charakter prestavby môže odrážať zásadné rozdiely medzi zápalovými procesmi u astmy a CHOCHP a môže ovplyvňovať reverzibilitu zúženia [10]. Nedávno Niimi a spol. [11•] preskúmali vzťah medzi hrúbkou dýchacích ciest, ktorú merali pomocou špirálového CT a dvomi zložkami reaktivity dýchacích ciest, ako sú citlivosť dýchacích ciest a reaktivita dýchacích ciest, u pacientov so stabilizovanou astmou na liečbe a bez liečby inhalačnými kortikosteroidmi. Nameranú hrúbku bronchiálnej steny v apikálnom bronchu pravého horného laloka dali do vzťahu k ploche povrchu tela a vyjadrili to ako index hrúbky steny. Citlivosť dýchacích ciest a reaktivita dýchacích ciest sa merali pomocou kontinuálnej inhalácie metacholínu a vyjadrili sa ako krivka dávky a odpovede respiračnej rezistencie na metacholín. Autori pozorovali, že citlivosť dýchacích ciest súvisela s počtom eosinofilov v spúte, ale nie s hrúbkou steny dýchacích ciest. Na rozdiel od toho reaktivita dýchacích ciest bola v negatívnom vzťahu k hrúbke steny dýchacích ciest, ale nie k počtu eosinofilov v spúte. Je tu náznak, že zhrubnutie steny dýchacích ciest znižuje reaktivitu dýchacích ciest u pacientov s astmou; takéto zistenie môže mať významný dopad v patofyziológii a v liečbe prestavby dýchacích ciest. Bumbacea a spol. [12 ••] hodnotili u pacientov s ťažkou astmou HRCT a klinické ukazovatele. Týchto pacientov rozdelili do dvoch skupín podľa postbroncho12

Obr. 1 Charakteristické zobrazenie apikálneho bronchu pravého horného laloka pomocou počítačovej tomografie u pacienta s ľahkou astmou (a) a u pacienta s ťažkou astmou (b). a

b

dilatačného FEV1 na skupinu s ťažkou perzistentnou poruchou prietoku vzduchu (FEV1 < 50 %) a skupinu bez obštrukčnej poruchy (FEV1 > 80 %). Zistili, že pacienti s ťažkou astmou a ireverzibilnou poruchou prietoku dýchacími cestami mali väčšiu dĺžku trvania ochorenia, mali väčší rozsah zápalového procesu (vydychovaný NO a eosinofília v periférnej krvi) a mali viac abnormalít v dýchacích cestách na HRCT, čo poukazovalo na prestavbu dýchacích ciest (zhrubnutie a dilatácia steny dýchacích ciest), a to napriek tomu, že mali podobnú liečbu a rovnaký pokles v kvalite života. Marchac a spol. [13] ukázali, že HRCT môže byť užitočné aj u detí s astmou, ktorá neodpovedá dobre na liečbu. Autori zistili, že skóre zhrubnutia steny dýchacích ciest, ktoré bolo založené na počte viditeľných bronchov na troch úrovniach (trojúrovňové skóre), bolo u detí s ťažkou a stredne ťažkou astmou podobné, ale obidve skupiny mali skóre významne vyššie ako kontrolná skupiCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:11−15


na. Neexistovala pritom korelácia medzi trojúrovňovým skóre a FEV1 alebo úsilným exspiračným prietokom medzi 25 % a 75 % úsilnej vitálnej kapacity. Mnoho štúdií, v ktorých sa použilo CT, poukázalo na dôležitú patofyziologickú úlohu zhrubnutia steny dýchacích ciest u astmy a tiež na možnosti jeho ovplyvnenia pomocou liečby.

Denzitometria pľúc pomocou počítačovej tomografie Mnoho štúdií dokázalo, že CT a HRCT je možné využiť na zistenie a kvantitatívne hodnotenie pľúcneho emfyzému u pacientov s CHOCHP [14–18]. Na vyhodnotenie zobrazení CT sú dnes dostupné kvantitatívne metódy, ktoré využívajú digitálne údaje ako aj vizuálne hodnotenia [14–18]. Oblasti s nízkym zoslabením na snímkach CT predstavujú in vivo makroskopické alebo mikroskopické emfyzematózne zmeny v pľúcach pacientov s CHOCHP [14,15]. Niektoré štúdie skúmali využitie pľúcnej CT denzitometrie u astmatických pacientov, nefajčiarov [19–23]. Charakteristické zobrazenia CT oblastí s nízkym zoslabením u astmatického pacienta s negatívnou fajčiarskou anamnézou sú na obr. 2. V jednej štúdii [20] sa ukázalo, že akútne vzniknuté obmedzenie prietoku dýchacími cestami a chronická hyperinflácia neovplyvnili priemernú pľúcnu denzitu alebo relatívnu oblasť pľúc, ktorá vykazovala zoslabenie nižšie ako –950 Hounsfieldových jednotiek (RA950) pri maximálnom nádychu u astmatických pacientov nefajčiarov. Ďalšia štúdia [21] ukázala, že pacienti s chronicObr. 2 Pôvodné zobrazenie rezu horných pľúc pomocou počítačovej tomo− grafie a

b

(a) Charakteristické zobrazenie strednej časti pľúc pomocou počítačovej tomo− grafie s vysokým rozlíšením u astmatického pacienta bez anamnézy fajčenia. (b) Rovnaký obraz ako (a), ale s pridaním bieleho zvýraznenia oblastí s hod− notami zoslabenia menšími ako –950 Hounsfieldových jednotiek. Prevzaté z Mitsunobu a spol. [23].


kou stabilizovanou astmou a CHOCHP majú zníženú hodnotu dolného 5. percentilu pľúcnej CT denzity pri maximálnom nádychu. Dolný 5. percentil pľúcnej CT denzity bol ale podobný pred a po nebulizácii β2-mimetík a tiež na záver exacerbácie a po šiesti týždňoch u piatich pacientov s astmou. Autori zistili, že priemerná pľúcna denzita aj RA950 pri maximálnom nádychu súvisia s parametrami obmedzenia prietoku vzduchu a pľúcnym objemom. Tieto parametre nesúvisia s pľúcnym transfer faktorom, ale ovplyvňuje ich vek pacienta a stupeň závažnosti astmy u nefajčiarov. Autori naznačili, že HRCT zobrazenie môže poskytnúť užitočné informácie o závažnosti chronickej astmy [22,23]. Za účelom popisu oblastí s nízkym zoslabením autori zisťovali rozdelenie veľkostí zhlukov týchto oblastí na zobrazeniach HRCT u nefajčiarov s astmou v porovnaní s kontrolnými jedincami, nefajčiarmi a jedincami s astmou a pozitívnou fajčiarskou anamnézou [24••]. Ukázalo sa, že kumulatívne rozdelenie veľkostí zhlukov sleduje pravidlo mocniny označovanej exponentom D, čo je mierou zložitosti geometrie terminálnych dýchacích priestorov. Hoci D nie je presne ekvivalent rozmeru zlomku, má k nemu úzky vzťah. Hodnoty D majú tendenciu klesať, tak ako sa štruktúry stávajú zložitejšími. U jedincov s astmou a pozitívnou fajčiarskou anamnézou sa RA950 a D výrazne líšia od nefajčiarov astmatikov a kontrolných jedincov. U astmatikov nefajčiarov boli obidva ukazovatele významne rozdielne v prípade ťažkej astmy a ľahkej a stredne ťažkej astmy. V prípade RA950 bol významný rozdiel medzi stredne ťažkou a ľahkou astmou. Pre D to neplatilo. U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou astmou bola pozorovaná veľmi významná korelácia medzi RA950 a D, keď sa jednalo o fajčiarov. Neplatilo to pre astmatikov nefajčiarov. Výsledky naznačujú, že znížené hodnoty D najviac súvisia s emfyzematóznymi zmenami. Obidva ukazovatele, RA950 aj D môžu poskytovať u jednotlivcov s astmou užitočné informácie na charakterizovanie oblastí s nízkym zoslabením. Nedávno autori zistili, že inspiračný RA950 a pomer exspiračného RA950 k inspiračnému RA950 (E/I-RA950) sú významne vyššie u astmatikov s fajčiarskou anamnézou a u pacientov s CHOCHP, na rozdiel od astmatických jedincov bez fajčiarskej anamnézy [25•]. Pomer E/I-RA950 väčší ako 0,5 sa pozoroval len u pacientov s anamnézou fajčenia. Navyše percento reziduálneho objemu bolo u pacientov s pomerom E/I-RA950 väčším ako 0,5 významne vyššie ako percento reziduálneho objemu u pacientov s pomerom menším ako 0,5. Tieto výsledky HRCT pľúcnej denzitometrie môžu znamenať, že zvýšená hyperinflácia alebo emfyzématózne zmeny pľúc vyjadrené zvýšeným RA950 a úzko súvisiace s percentom reziduálneho objemu, sa častejšie pozorovali u bývalých fajčiarov v porovnaní s nikdy nefajčiacimi jedincami. Vzostup inspiračného RA950 a pomeru E/I-RA950 v dôsledku fajčenia cigariet vedie k závažnejšej forme astmy. 13


Ďalšie zistenia z počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením u astmatikov Ďalšie techniky využívajúce HRCT prispeli k posúdeniu bronchoreaktivity a závažnosti astmy. Prispeli tak k lepšiemu opisu pacientov s ťažkou astmou. Beigelman-Aubry a spol. [26] zistili, že špirálové CT s jemným zaostrením lúčov pri kontrolovanom pľúcnom objeme a pri úplnom nádychu počas bronchoprovokačného testu umožňuje zhodnotiť bronchiálnu reaktivitu a zápal u pacientov s ľahkou intermitentnou astmou. Harmanci a spol. [27] ukázali, že u astmatikov sa patologické zmeny na HRCT zvýrazňovali so stúpajúcou závažnosťou, zníženými hodnotami FEV1 a trvaním astmy. Kombinácia hrúbky steny dýchacích ciest a pľúcnej HRCT denzitometrie pomáhajú pochopiť patofyziológiu astmy. Gono a spol. [28•] zisťovali pomer hrúbky steny dýchacích ciest k vonkajšiemu priemeru a percento plochy steny na bronchu B1. Pomer priemerných hodnôt nameraných pomocou CT pre obidva horné a dolné pľúcne segmenty pri plnom výdychu k hodnotám pri plnom nádychu (pomer E/I) boli významne vyššie u astmatikov s chýbajúcou reverzibilitou bronchiálnej obštrukcie v porovnaní s pacientmi s normálnou spirometriou a zdravými jedincami. Pomer hrúbky steny dýchacích ciest k vonkajšiemu priemeru, percento plochy steny a pomer E/I mali významne negatívnu koreláciu s percentom FEV1 po bronchodilatačnej inhalácii. Pomer E/I navyše ukázal pozitívnu koreláciu s pomerom hrúbky steny dýchacích ciest k vonkajšiemu priemeru, percentom plochy steny a reziduálnym objemom/celkovou pľúcnou kapacitou. Takemura a spol. [29•] pozorovali, že bronchodilatácia bola častejšia u astmatikov ako u zdravých jedincov a môže súvisieť so závažnosťou astmy. Pomer dilatovaných bronchov k všetkým hodnoteným bronchom u každého jednotlivca (individuálne bronchodilatačné percento) bol vyšší u astmatických pacientov v porovnaní s kontrolnými subjektami. Keď sa analýza vztiahla na pacientov s bronchodilatáciou, potom percento individuálnej bronchodilatácie malo vzťah k stupňu závažnosti astmy. Výsledky sledovania HRCT naznačili, že bronchodilatácia bola viac trvalým ako prechodným fenoménom. Bunkový zápal alebo možná nerovnováha medzi matrixovou metaloproteázou 9 a tkanivovým inhibítorom metaloproteázy 1 nemali podľa tejto štúdie vzťah k bronchodilatácii pri astme. Jensen a spol. [30] vyhodnotili nálezy HRCT u ťažkých astmatikov a pacientov s bronchiolitis obliterans (BO). Najčastejším znakom na HRCT bolo u pacientov s ťažkou astmou zhrubnutie steny bronchov (100 %), exspiračné zadržiavanie vzduchu na snímkach v exspíriu (87 %), znížené zoslabenie v inspíriu (60 %) a zúženie lumenu bronchov (40 %). Najčastejšími črtami na HRCT u pacientov s bronchiolitis obliterans bolo exspiračné zadržiavanie vzduchu na snímkach v exspíriu (100 %), zhrubnutie steny dýchacích ciest (93 %), zníženie zoslabenia v inspíriu (79 %), opacita mliečneho skla (50 %) a mozaikový vzor zoslabe14

nia (50 %). Nižšie zoslabenie bolo väčšieho rozsahu u pacientov s bronchiolitis obliterans ako u pacientov s ťažkou astmou, a to na snímkach v nádychu aj výdychu. Mozaikový charakter zoslabenia sa vyskytol u 50 % pacientov s bronchiolitis obliterans, ale len u 3 % pacientov s ťažkou astmou. V prípade, že je prítomný mozaikový charakter zoslabenia, je veľmi pravdepodobná diagnóza bronchiolitis obliterans. Ťažká astma a bronchiolitis obliterans sú ale k nerozoznaniu.

Monitorovanie liečby astmy pomocou počítačovej tomografie s vysokým rozlíšením Nedávno boli publikované dva články, ktoré skúmali účinok liečby na hrúbku steny dýchacích ciest a pľúcnu denzitu u pacientov s astmou hodnotenú pomocou CT [31••,32••]. Niimi a spol. [31••] vyhodnotili účinok inhalačného kortikoidu na hrúbku steny dýchacích ciest v apikálnom segmentálnom bronchu pravého horného laloka u pacientov, ktorí neboli doteraz liečený kortikoidmi a ktorí mali perzistentnú astmu a porovnali to s kontrolnou skupinou zdravých jedincov. Pred a po liečbe beclomethasonom (800 μg/deň počas 12 týždňov) sa vykonalo špirálové CT, zmerali sa pľúcne funkcie a stanovila sa sérová koncentrácia eosinofilného kationického proteínu. Pred liečbou bola hrúbka steny dýchacích ciest väčšia u astmatikov ako v kontrolnej skupine. Po liečbe sa hrúbka zmenšila o 11 %, ale stále bola väčšia. Poklesli aj sérové koncentrácie eosinofilného kationického proteínu a zmenšila sa obštrukcia prietoku vzduchu, ale nie na úroveň kontrolnej skupiny. Zmenšenie hrúbky steny dýchacích ciest sa spájal s poklesom sérových koncentrácií eosinofilného kationického proteínu a vzostupom FEV1, súčasne existoval inverzný vzťah s dĺžkou trvania ochorenia ako bola zaznamenaná pri vstupnom vyšetrení. Hrúbka steny po liečbe súvisela s dĺžkou trvania ochorenia a zvyšnou obštrukciou prietoku vzduchu. Autori práce usúdili, že zhrubnutie steny centrálnych dýchacích ciest u astmatikov čiastočne reagovalo na liečbu inhalačným kortikoidom, a môže tak odrážať celkový ústup zápalu dýchacích ciest. Zhrubnutie rezistentné na účinok inhalačných kortikoidov môže pravdepodobne pokračovať u pacientov s dlhodobo trvajúcou astmou neliečenou inhalačnými kortikoidmi, čo vedie k chronickej obštrukcii. Autori skúmali účinok liečby celkovo podanými kortikoidmi, po ktorých nasledovali inhalačné kortikoidy (beclomethason 800–1600 μg/deň) po dobu dvoch mesiacov pomocou pľúcnej CT denzity u astmatických pacientov s exacerbáciou. Priemerná pľúcna denzita bola významne nižšia a RA950 bola významne vyššia u pacientov s exacerbáciou astmy v porovnaní s kontrolnou skupinou a v porovnaní so stabilizovanými astmatikmi. Priemerná pľúcna denzita významne stúpla a RA950 významne pokleslo v súvislosti s podávaním kortikoidnej liečby [32••]. Pľúcna CT denzita ale ostala znížená aj po liečbe v porovnaní s kontrolnou skupinou a v porovnaní medzi stabiliCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:11−15


zovanými astmatikmi a kontrolnou skupinou. Zmeny v FEV1 a reziduálnom objeme mali významný vzťah k zmenám v priemernej pľúcnej denzite a RA950. Z týchto pozorovaní sa usúdilo, že znížená pľúcna CT denzita počas exacerbácie astmy je prinajmenej čiastočne reverzibilná a zmeny v priemernej pľúcnej denzite a RA950 súvisia s FEV1 a reziduálnym objemom.

Záver HRCT je jedným z najužitočnejších nástrojov pre zobrazovanie dýchacích ciest a parenchýmu. Napriek tomu, že mnohí výskumní pracovníci študovali vzťah medzi nálezmi na HRCT a závažnosťou astmy, obmedzením prietoku vzduchu, alebo prestavbou dýchacích ciest u pacientov s astmou, ostáva ešte veľa nezodpovedaných otázok, kým sa nálezy HRCT budú môcť použiť ako štandardný výskumný alebo klinický nástroj k štúdiu tohto ochorenia dýchacích ciest. Zobrazovanie CT môže pomôcť pri rozhodovaní, ktorí pacienti môžu mať úžitok z viac alebo menej intenzívnej liečby. Problémy, ktoré vyžadujú ďalší výskum, sa týkajú vplyvu modelu zariadenia CT, algoritmu rekonštrukcie obrazu, poľa pohľadu a parametrov zobrazovania, ako sú intenzita elektrického prúdu pri snímaní, napätie pri snímaní a špirálové snímanie. Začala sa používať nová generácia multi-rezových snímacích zariadení CT, ktoré umožňujú rýchlejšie snímanie volumetrických údajov pri vysokom rozlíšení a nižšej radiačnej záťaži. Zdokonaliť sa musí aj technika analýzy obrazu, aby sa mohli plne využiť trojrozmerné údaje a aby sa zohľadnili realistické štandardy. S ďalšími pokrokmi v technológiách je pravdepodobné, že kvantitatívne hodnotenie pomocou CT bude nakoniec dôležitým nástrojom pre klinickú prax a výskum ochorení dýchacích ciest.

Referencie a odporúčania na literatúru Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy prehľadného článku, sú označené nasledovne: • = pozoruhodné • • = obzvlášť zaujímavé 1. Park JW, Hong YK, Kim CW, et al. High−resolution computed tomography in patients with bronchial asthma: correlation with clinical features, pulmo− nary functions and bronchial hyperresposiveness. J Invest Allergol Clin Im− munol 1997; 7:186−192. 2. Paganin F, Seneterre E, Chanez P, et al. Computed tomography of the lungs in asthma: influence of disease severity and etiology. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:110−114. 3. Boulet L, Belanger M, Carrier G. Airway responsiveness and bronchial− wall thickness in asthma with or without fixed airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:865−871. 4. Okazawa M, Muller N, McNamara AE, et al. Human airway narrowing me− asured using high resolution computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1557−1562. 5. Awadh N, Muller NL, Park CS, et al. Airway wall thickness in patients with near fatal asthma and control groups: assessment with high resolution com− puted tomographic scanning. Thorax 1998; 53:248−253. 6. Niimi A, Matsumoto H, Amitani R, et al. Airway wall thickness in asthma assessed by computed tomography. Relation to clinical indices. Am J Re− spir Crit Care Med 2000; 162:1518−1523. 7. Kasahara K, Shiba K, Ozawa T, et al. Correlation between the bronchial subepithelial layer and whole airway wall thickness in patients with asthma. Thorax 2002; 57:242−246. 8. Little SA, Sproule MW, Cowan MD, et al. High resolution computed tomogra− phic assessment of airway wall thickness in chronic asthma: reproducibility and relationship with lung function and severity. Thorax 2002; 57:247−253.


9. Nakano Y, Muro S, Sakai H, et al. Computed tomographic measurements of airway dimensions and emphysema in smokers. Correlation with lung function. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1102−1108. 10. Nakano Y, Muller NL, King GG, et al. Quantitative assessment of airway remodeling using high−resolution CT. Chest 2002; 122:271S−275S. 11. Niimi A, Matsumoto H, Takemura M, et al. Relationship of airway wall thick− ness to airway sensitivity and airway reactivity in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:983−988. • Táto práca naznačuje, že zhrubnutie steny dýchacích ciest stanovené po− mocou CT znižuje reaktivitu dýchacích ciest u pacientov s astmou. 12. Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, et al. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J 2004; 24:122−128. • • Táto štúdia dokázala, že pacienti s ťažkou astmou a ireverzibilnou obštruk− ciou prietoku majú viac abnormalít HRCT dýchacích ciest, ktoré svedčia pre prestavbu dýchacích ciest. 13. Marchac V, Emond S, Mamou−Mani T, et al. Thoracic CT in pediatric patients with difficult−to−treat asthma. Am J Roentgenol 2002; 179:1245−1252. 14. Gevenois PA, Maertelaer VD, Vuyst PD, et al. Comparison of computed density and macroscopic morphometry in pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:653−657. 15. Gevenois PA, Vuyst PD, Maertelaer VD, et al. Comparison of computed density and microscopic morphometry in pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:187−192. 16. Sakai N, Mishima M, Nishimura K, et al. An automated method to assess the distribution of low attenuation areas on chest CT scans in chronic pul− monary emphysema patients. Chest 1994; 106:1319−1325. 17. Coxson HO, Rogers RM, Whittall KP, et al. A quantification of the lung surface area in emphysema using computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:851−856. 18. Mishima M, Hirai T, Itoh H, et al. Complexity of terminal airspace geometry assessed by lung computed tomography in normal subjects and patients with chronic obstructive pulmonary disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:8829−8834. 19. Newman KB, Lynch DA, Newman LS, et al. Quantitative computed tomo− graphy detects air trapping due to asthma. Chest 1994; 106:105−109. 20. Gevenois PA. Scillia P, de Maertelaer V, et al. The effects of age, sex, lung size, and hyperinflation on CT lung densitometry. Am J Roentgenol 1996; 167:1169−1173. 21. Biernacki W, Redpath AT, Best JJ, MacNee W. Measurement of CT lung density in patients with chronic asthma. Eur Respir J 1997; 10:2455−2459. 22. Mitsunobu F, Mifune T, Ashida K, et al. Low−attenuation areas of the lungs on high−resolution computed tomography in asthma. J Asthma 2001; 38:355−364. 23. Mitsunobu F, Mifune T, Ashida K, et al. The influence of age and disease severity on high resolution CT lung densitometry in asthma. Thorax 2001; 56:851−856. 24. Mitsunobu F, Ashida K, Hosaki Y, et al. Complexity of terminal airspace geometry assessed by computed tomography in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:411−417. • • Práca ukázala, že zložitosť geometrie terminálnych dýchacích ciest hodno− tená pomocou CT môže poskytnúť užitočné informácie na odlíšenie hyper− inflácie a emfyzému u pacientov s astmou. 25. Mitsunobu F, Ashida K, Hosaki Y, et al. Influence of long−term cigarette smoking on immunoglobulin E−mediated allergy, pulmonary function, and high−resolution computed tomography lung densitometry in elderly patients with asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34:59−64. • Štúdia dokázala vplyv fajčenia cigariet na pľúcnu CT denzitu a stupeň zá− važnosti astmy. 26. Beigelman−Aubry C, Capderou A, Grenier PA, et al. Mild intermittent asth− ma: CT assessment of bronchial cross−sectional area and lung attenuation at controlled lung volume. Radiology 2002; 223:181−187. 27. Harmanci E, Kebapci M, Metintas M, Ozkan R. High−resolution computed tomography findings are correlated with disease severity in asthma. Respi− ration 2002; 69:420−426. 28. Gono H, Fujimoto K, Kawakami S, Kubo K. Evaluation of airway wall thick− ness and air trapping by HRCT in asymptomatic asthma. Eur Respir J 2003; 22:965−971. • Štruktúrne zmeny vo veľkých a malých dýchacích cestách, hodnotené po− mocou HRCT sa môžu vyskytovať spontánne u astmatických pacientov s chýbajúcou reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest. 29. Takemura M, Niimi A, Minakuchi M, et al. Bronchial dilatation in asthma: relation to clinical and sputum indices. Chest 2004; 125:1352−1358. • Bronchiálna dilatácia je častejšia u astmatických pacientov ako u zdravých jedincov a možno ju spájať so závažnosťou astmy. 30. Jensen SP, Lynch DA, Brown KK, et al. High−resolution CT features of severe asthma and bronchiolitis obliterans. Clin Radiol 2002; 57:1078−1085. 31. Niimi A, Matsumoto H, Amitani R, et al. Effect of short−term treatment with inhaled corticosteroid on airway wall thickening in asthma. Am J Med 2004; 116:725−731. • • Dôležitá štúdia, ktorá ukazuje účinok liečby inhalačnými kortikoidmi na hrúb− ku steny dýchacích ciest, hodnotenú pomocou CT. 32. Mitsunobu F, Ashida K, Hosaki Y, et al. Decreased computed tomographic lung density during exacerbation of asthma. Eur Respir J 2003; 22:106−112. • • Zaujímavá štúdia dokazujúca účinok kortikoidnej liečby na pľúcnu CT den− zitometriu.

15

Porovnanie klinickej účinnosti a bezpečnosti subkutánnej a sublingválnej imunoterapie: metodológia a experimentálne výsledky Hans−Jorgen Malling

Význam prehľadu Klinická účinnosť sublingválnej imunoterapie bola potvrdená kontrolovanými štúdiami. Objavili sa ale určité obavy ohľadom významnosti redukcie intenzity ochorenia pri porovnaní so štandardnou subkutánnou imunoterapiou. Porovnanie so subkutánnou imunoterapiou je pritom dôležité pre odporúčania týkajúce sa použitia sublingválnej imunoterapie v dennej klinickej praxi. Aktuálne výsledky Doteraz boli publikované len tri kontrolované porovnávacie štúdie so sublingválnou a subkutánnou imunoterapiou. Metodológia štúdií ukázala, že existujú určité nedostatky v designe štúdií, ktoré obmedzujú interpretáciu účinnosti. Len v jednej štúdii sa použil optimálny placebom kontrolovaný, dvojito−slepý, s dvojitým placebom usporiadaný a randomizovaný design. Štúdie sú vyhodnotené s ohľadom na počet pacientov, ktorý umožňuje zistiť štatisticky významné rozdiely, s ohľadom na spôsob zaraďovania pacientov, jasne definované výsledné parametre, dávky podávaného extraktu a trvanie liečby. Vo všetkých troch štúdiách bol pokles závažnosti ochorenia v rozsahu 50 %, bez významných rozdielov medzi dvomi spôsobmi liečby. Súhrn Klinická účinnosť sublingválnej imunoterapie je založená len na troch štúdiách a obmedzenom počte pacientov. Na základe výsledkov týchto štúdií sa vyrovná účinku, ktorý má subkutánna imunoterapia. Dostupné sú len obmedzené informácie o dlhodobej účinnosti a preventívnom účinku. Bude potrebné získať viac údajov o týchto stránkach liečby. Zdržanlivosť pri použití sublingválnej imunoterapie v liečebnej stratégii alergických ochorení ale zdá sa nie je založená na dôkazoch. Budúci výskum sa musí tiež zamerať na to, ktoré podskupiny pacientov by mohli najviac získať z ktoréhokoľvek z dvoch spôsobov podávania imunoterapie. Kľúčové slová Klinická účinnosť, porovnávacie štúdie, design štúdie, subkutánna imunoterapia, sublingválna imunoterapia

Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous and sublingual immunotherapy: methodological approaches and experimental results Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:539–542. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

Úvod Sublingválna imunoterapia sa stáva stále populárnejšou a v niektorých krajinách sa už viac alergických pacientov lieči sublingválnou ako subkutánnou cestou. Predtým, ako sa liečba začne neobmedzene používať, je dôležité vyhodnotiť vedeckú dokumentáciu o klinickej účinnosti. Výber správnej liečby pre rôzne ochorenia je kľúčovým momentom v práci alergológa. Znamená to poznať výhody a nevýhody dostupných liečebných možností. Alergén špecifická subkutánna imunoterapia je jedinou liečbou, ktorá môže zmeniť prirodzený priebeh ochorenia a ktorá má doložený dlhodobý účinok (po ukončení liečby) a preventívnu schopnosť [1]. Sublingválna imunoterapia sa stala predmetom veľkého záujmu v dôsledku takmer neexistujúceho rizika ťažkého celkového nežiaduceho účinku a možnosti domáceho podávania. Publikované medzinárodné stanoviská neuvádzajú sublingválnu imunoterapiu [2], ale prehlasujú, že môže byť zhodnou alternatívou subkutánnej imunoterapie [1]. Odporúčajú zvážiť sublingválnu imunoterapiu u vybraných pacientov s celkovými nežiaducimi účinkami, ktorí odmietli injekčnú liečbu, a u detí [3]. Nedávno publikované prehľadové články a meta-analýza potvrdili klinickú účinnosť sublingválnej imunoterapie [4•,5••].

Metodologické otázky Validita klinických štúdií, ktoré sú základom pre výber určitej liečby, je v úzkom vzťahu ku kvalite a metodológii designu štúdie. Odporúčania Ustálených štandardov pre klinické skúšania (CONSORT) [6] špecifikujú spôsob plánovania štúdií v prípade rozhodujúcich klinických skúšaní. V tejto práci sa predkladá súhrn týchto odporúčaní. Publikované porovnávacie štúdie hodnotiace relatívne výhody subkutánnej a sublingválnej imunoterapie sa posudzujú s ohľadom na tieto odporúčania: 1. Štúdia musí byť placebom kontrolovaná, dvojito slepá, s dvojnásobným placebom, randomizovaná; 2. Veľkosť vzorky subjektov musí byť dostatočne veľká, aby sa zistili štatisticky významné a klinický relevantné zmeny v stupni závažnosti ochorenia; 3. Pacienti musia byť vybraní podľa vopred určených klinických kritérií; 4. Primárne a sekundárne záverečné ukazovatele musia byť jasne stanovené; 5. Alergénové extrakty a udržiavacie dávky musia byť definované; 6. Trvanie liečby musí byť dostatočne dlhé, aby sa prejavilo klinické zlepšenie.

Allergy Clinic, National University Hospital, Copenhagen, Denmark

Porovnávacie štúdie sublingválnej a subkutánnej imunoterapie

Adresa pre korešpondenciu: Hans−Jřrgen Malling, Allergy Clinic 4222, National University Hospital, Blegdamsvej 9, DK−2100 Copenhagen, Denmark E−mail: all−[email protected]

V tomto prehľade sa nebude hovoriť o dvoch nekontrolovaných štúdiách porovnávajúcich sublingválnu a sub-

16


Klinická účinnost a bezpečnost subkutánnej a sublingválnej imunoterapie – Malling

kutánnu cestu [7,8]. Kontrolované porovnávajúce hodnotenie sublingválnej a subkutánnej liečby sa obmedzuje len na tri publikované práce [9,10,11••]. Štúdia autorov Quirin a spol. [9] hodnotí klinickú účinnosť imunoterapie peľom tráv podávanej dvomi spôsobmi. Hlavným metodologickým obmedzením je, že štúdia nezahŕňala placebovú skupinu a zásadnou otázkou nezodpovedanou v štúdii je, či zmena v skóre symptómov a medikácie sa odlišuje od placeba, t.j. mení aktívna liečba závažnosť ochorenia viac ako liečba placebom? Štúdia bola dvojito slepá a pacienti boli náhodne vybraný do skupín podľa veku, pohlavia a stupňa závažnosti ochorenia, vrátane pacientov s peľovou astmou. Použitá bola primeraná technika dvojitého placeba, ale úspešnosť slepého pokusu nebola prezentovaná. Ďalším metodologickým problémom je veľkosť skupín pacientov. V práci nie sú k dispozícii žiadne informácie ohľadom očakávanej veľkosti účinku a žiadne výpočty počtu pacientov, ktorých je nutné zaradiť do každého liečebného ramena, aby sa zaistila sila štatistickej významnosti. Zaradenie nedostatočného počtu pacientov (10 pacientov v každom liečebnom ramene) znamená veľké riziko štatistickej chyby II. typu (neschopnosť zistiť skutočný rozdiel medzi dvomi liečebnými možnosťami). Pacienti boli vybraní správne, boli senzibilizovaní len na peľ tráv a nemali všeobecne známe kontraindikácie pre imunoterapiu [2]. Na základe metodologických informácií nie je jednoznačne zreteľný rozdiel medzi primárnymi a sekundárnymi konečnými parametrami, hoci nepriamo symptómové skóre a skóre spotreby liekov predstavujú primárny konečný výsledok. Dostupná nie je ani informácia ohľadom odporúčaného podávania rôznych liekov alebo náhrady za relatívny protialergický účinok použitých liekov. Použité alergénové extrakty sa označovali v nestálych jednotkách a nie je k dispozícii informácia ohľadom obsahu hlavných alergénov v hmotnostných jednotkách. Kumulatívna dávka u pacientov, ktorí dostávali sublingválnu imunoterapiu počas jedného roka liečby, bola približne 2,4krát väčšia ako dávka podávaná subkutánne. Klinické výsledky ohľadom účinnosti, hodnotené počas dvoch porovnateľných peľových sezón (obdobia pred liečbou a obdobia liečby), naznačujú, že pokles v skóre symptómov a v skóre spotreby liekov bol približne 50% v obidvoch skupinách (nevýznamný). Kožná reaktivita počas liečby poklesla v skupine so subkutánnou imunoterapiou, ale nie v skupine so sublingválnou imunoterapiou. Podobne sa preukázal vzostup celkového IgG a IgG4 len v skupine so subkutánnou imunoterapiou. Ani jeden z liečebných režimov nevyvolal klinicky významné celkové vedľajšie účinky. Súhrnne povedané, štúdia nezistila štatisticky významné výhody žiadneho z liečebných režimov, a to ani v klinickej účinnosti ani v bezpečnosti. Vzhľadom na počet zaradených pacientov sa to ani nedalo očakávať, najmä keď sa zoberie do úvahy veľkosť klinického účinku doteraz publikovaných štúdií [12,13]. Štúdia nepreukázala, že potlačenie klinických symptómov pri sublingválnej imunoterapii je spôsobené imunologickými Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:16−19

mechanizmami. Neprítomnosť odpovede IgG pri sublingválnej imunoterapii sa môže interpretovať ako chýbanie celkovej imunitnej odpovede na sublingválnu imunoterapiu v porovnaní so subkutánnou imunoterapiou. Štúdia Mungana a spol. [10] zahrňovala aj placebovú skupinu, ale liečba sa nepodávala dvojito-slepým spôsobom s použitím techniky dvojnásobného placeba, pretože len sublingválna liečba bola kontrolovaná placebom a dvojito slepá. Následkom toho je ťažké robiť závery o rozsahu klinickej účinnosti uvedených dvoch liečebných možností. Stanovené neboli ani kritériá pre randomizáciu. Súbor pacientov zahrňoval sedem mužov a 29 žien. Pacienti sa zaradili na základe dostatočne zdokumentovanej diagnózy roztočmi podmienenej rinitídy a astmy a boli monosenzibilizovaní. Primárnym konečným parametrom mal byť ústup klinických symptómov a spotreba protialergických liekov v prvých šiesti mesiacoch a v druhých šiesti mesiacoch liečby, v porovnaní s jednomesačným východiskovým obdobím pred liečbou. Pacienti liečení subkutánnou imunoterapiou neboli vyvážení s ohľadom na východiskové skóre astmy, čo mohlo ovplyvniť výsledok. Použitý alergénový extrakt bol komerčným roztočovým extraktom štandardizovaným v biologických jednotkách, ale bez informácií o obsahu hlavných alergénov. Kumulatívna dávka alergénu v sublingválnej skupine bola 86krát väčšia ako dávka podaná v subkutánnej skupine. Priemerné skóre symptómov rinitídy pokleslo štatisticky významne v sublingválnej skupine (pokles o 43 %), aj v subkutánnej skupine (47 %). Čo sa týka skóre symptómov astmy, došlo k štatisticky významnému poklesu len v subkutánnej skupine, a to o 51 %. V placebovej skupine sa nepozorovali žiadne štatisticky významné zmeny. V práci sa neuvádzajú porovnania medzi skupinami. V skóre liekovej spotreby sa pozoroval štatisticky významný pokles spotreby protialergických liekov v obidvoch skupinách, v sublingválnej skupine o 60 % a v subkutánnej skupine o 43 %. V placebovej skupine sa nezistil štatisticky významný rozdiel. V prípade imunologických ukazovateľov sa pokles kožnej precitlivenosti zistil len v subkutánnej skupine a rovnako to platilo aj pre IgG4, kde sa významnejšia odpoveď zaznamenala len v subkutánnej skupine. Vedľajšie účinky boli v obidvoch skupinách zanedbateľné. Len jedna reakcia mala celkový charakter (mierny bronchospazmus) u pacienta na subkutánnej liečbe. V sublingválnej skupine sa vyskytla jedna lokálna reakcia. Zhrnutím tejto štúdie je, že sublingválna imunoterapia je klinicky účinná pri potláčaní symptómov alergickej rinitídy a znižovaní spotreby liekov, ale neovplyvňuje symptómy astmy, na rozdiel od subkutánnej imunoterapie, ktorá ovplyvňuje symptómy z oblasti horných aj dolných dýchacích ciest. Zdá sa, že len subkutánna imunoterapia má účinok na imunologické ukazovatele. Jediným metodologicky primeraným klinickým pokusom (placebom kontrolovaným, dvojito-slepým, s dvojnásobným placebom) je štúdia autorov Khinchi a spol. 17


18

o 66 % (porovnávanie prvej sezóny liečby s obdobím pred liečbou). U pacientov liečených sublingválnou imunoterapiou bol pokles približne 50%. Napriek zámeru zaradiť dostatočný počet pacientov, aby sa zistili pravdepodobné rozdiely medzi sublingválnou imunoterapiou a subkutánnou imunoterapiou, to nebolo zo štatistického hľadiska možné. Výsledkom významného rizika štatistickej chyby II. typu, ktoré spôsobil obmedzený počet pacientov ukončujúcich štúdiu, nie je možné prehlásiť, že uvedené dva liečebné postupy sú rovnako účinné. Čo sa týka nežiaducich účinkov, štúdia potvrdila bezpečnosť sublingválnej imunoterapie, nakoľko sa vyskytli len mierne lokálne ústno/krčné reakcie, prevažne počas indukčnej fázy. V skupine subkutánnej imunoterapie vzniklo päť reakcií III. stupňa a jedna reakcia IV. stupňa. Zmeny v imunologických ukazovateľoch neboli ešte vyhodnotené. Súhrnne povedané, táto metodologicky optimálna štúdia potvrdila výsledky predchádzajúcich štúdií v tom, že ukázala rovnakú schopnosť potláčať intenzitu ochorenia pri použití sublingválnej imunoterapie ako subkutánnej imunoterapie, ktorá je považovaná za zlatý štandard.

Záver Na základe veľmi obmedzeného počtu pacientov a len troch štúdií (z ktorých dve použili metodologicky nedostatočný design) sa zdá, že sublingválna imunoterapia v prípade peľovej nádchy (na peľ brezy a tráv) a roztočovej astmy je klinicky účinná v porovnaní s placebom (obr. 1). Navyše ak jestvuje rozdiel vo veľkosti klinického účinku medzi sublingválnou a subkutánnou imunoterapiou, je tento rozdiel malý. Na jeho zistenie bude potrebné použiť veľkú testovaciu skupinu. Hlavným obmedzením využitia sublingválnej liečby v bežnej klinickej praxi je nedostatočné zdokumentovanie dlhodobého klinického účinku [14• ] a preventívnej schopnosti. Viaceré štúdie, ktoré majú za cieľ preskúmať tieto otázky, práve prebiehajú [15•]. Jednoduchý spôsob podávania a takmer neexistujúce riziko celkových nežiaducich účinkov dávajú výhodu sublingválObr. 1 Klinická účinnosť zistená porovnávacími štúdiami sublingválnej a subkutánnej imunoterapie

Veľkosť klinického účinku (%)

[11••]. Na základe odhadu odpovede na liečbu bolo do štúdie navrhnutých 90 pacientov, ale len 71 bolo zaradených (pokles bol zapríčinený získaným skóre symptómov a liekov v období pred liečbou) do troch liečebných ramien (25 v každom ramene sa vyžadovalo na dosiahnutie 5% rizika štatistickej chyby 1. typu a 10% chyby 2. typu). V dôsledku výpadku pacientov ukončilo prvý rok liečby len asi 20 pacientov v každom ramene a druhý rok liečby len 48 pacientov. Konečné hodnotenie klinickej účinnosti v druhom roku tak môže byť problematické v dôsledku nedostatočného počtu pacientov. Ďalším problémom, ktorý znemožňuje vyhodnotenie účinnosti v druhom roku liečby, je problém s peľovou alergiou, t.j. slabá peľová sezóna, ktorá spôsobuje takmer úplné chýbanie klinických symptómov. Úspešnosť zaslepenia štúdie sa zdokumentovala dotazníkom, v ktorom sa pacientom kládla otázka, aby určili, ktorý z druhov aktívnej liečby dostávali ešte pred odkrytím kódu. Pacienti zahrnutí v štúdii trpeli rinokonjunktivitídou počas dvoch predchádzajúcich sezón peľu brezy a príznaky sa nedali dostatočne zvládnuť bežnou protialergickou farmakoterapiou. Akceptovala sa aj ľahká astma. Stratifikácia rôznych liečebných ramien zaisťovala rovnocennosť s ohľadom na pohlavie, senzibilizáciu zvlášť na trávy a frekvenciu astmatických symptómov. Napriek počtu jedincov, ktorí vypadli zo štúdie, sa nezistili rozdiely v skóre symptómov a skóre spotreby liekov medzi skupinami, hoci vyššie skóre spotreby liekov bolo v skupine sublingválnej imunoterapie. Primárne skúmaným parametrom bolo porovnanie sublingválnej imunoterapie a subkutánnej imunoterapie s ohľadom na klinickú účinnosť a nežiaduce účinky. Sekundárne skúmaným parametrom bolo zhodnotiť mieru účinnosti aktívnej liečby voči placebu. Použitý alergénový extrakt bol komerčne vyrábaný extrakt peľu brezy, ktorý sa podával v dávke 49,2 μg bet v 1 každý druhý deň v skupine sublingválnej imunoterapie a 3,28 μg bet v 1 každé štyri týždne v skupine subkutánnej imunoterapie. Kumulatívna dávka u pacientov liečených sublingválnou imunoterapiou bola po jednom roku liečby 175krát väčšia ako subkutánne podávaná dávka. Štúdia jasne zdokumentovala význam odhadu klinickej účinnosti, založenej na zmenách v stupni závažnosti ochorenia, v porovnaní s obdobím pred liečbou. Keď sa pozrieme výlučne na rozdiely medzi skupinami počas prvej sezóny liečby, zistíme pokles závažnosti ochorenia o 42 % v skupine subkutánnej imunoterapie, ale ako výsledok individuálnej odchýlky v skóre to nebolo štatisticky významné. Keď sa porovnali výsledky z obdobia pred liečbou s obdobím prvej sezóny liečby, mala 2,3násobne väčšia peľová záťaž počas prvej sezóny liečby za následok významné zhoršenie skóre v placebovej skupine v porovnaní so zlepšením v aktívne liečených skupinách (najzreteľnejšie pri skóre symptómov). Skóre symptómov a skóre spotreby liekov u pacientov liečených subkutánnou imunoterapiou bolo len tretinové oproti placebovej skupine, čo poukazuje na pokles závažnosti ochorenia

66

60 50

50

52

50 45

40

20

0 Quirino et al. [9] sublingválna

Mungan et al. [10]

Khinchi et al. [11••]

subkutánna

Účinnosť sa odhadla ako zmena oproti východiskovému stupňu závažnosti ochorenia (skóre symptómov a skóre spotreby liekov). Rozdiel medzi dvomi spôsobmi liečby nie je štatisticky významný v žiadnej z troch štúdií.



nej imunoterapii. Pomerne obmedzený vplyv na imunologické parametre môže poukazovať na to, že klinický účinok je skôr spôsobený lokálnym útlmom precitlivenosti slizničných membrán než celkovou, na cieľovom orgáne nezávislou schopnosťou modifikovať ochorenie. Dávka alergénu, ktorá je potrebná na navodenie klinického účinku, značne kolísa [13]. Podávané dávky sa pohybujú od 3 do 300násobku odpovedajúcej dávky použitej pri subkutánnej imunoterapii. Na určenie úlohy sublingválnej imunoterapie v liečebnej stratégii alergických ochorení je potrebné vykonať ďalšie náležite randomizované a kontrolované štúdie veľkého rozsahu. Budúci výskum sa musí sústrediť na identifikovanie kandidátov pre tieto dva spôsoby liečby. Naše súčasné poznatky neumožňujú rozhodnúť, či zvláštne vekové skupiny, určité druhy precitlivenosti alebo druhy ochorení sú vhodnejšie pre subkutánnu alebo sublingválnu imunoterapiu. Potrebné sú porovnávacie štúdie, ktoré sa nezameriavajú len na klinickú účinnosť, ale aj na klinické charakteristiky pacientov, ktorí dobre odpovedajú na liečbu. Na základe dostupnej literatúry sa sublingválna imunoterapia zdá byť životaschopnou alternatívou k subkutánnej imunoterapii, obzvlášť keď sa vezmú do úvahy bezpečnostné hľadiská.

Referencie a odporúčania na literatúru Obzvlášť významné práce, publikované v priebehu jedného roka prípravy prehľadného článku, sú označené nasledovne: • = pozoruhodné • • = obzvlášť zaujímavé

2. Malling H−J, Weeke B, editors. EAACI position paper. Immunotherapy. Aller− gy 1993; 48:9−35. 3. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its im− pact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (5 Suppl.):S147−S336. 4. Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:437−448. • Komplexný prehľad neinjekčnej imunoterapie, ktorý hovorí o jej výhodách a nevýhodách. 5. Wilson DR, Torres LI, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev 2003; (2): CD002893. • • Prvá meta−analýza štúdií o sublingválnej imunoterapii publikovaná pred ro− kom 2002. 6. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised re− commendations for improving the quality of reports of parallel−group rando− mized trials. Ann Intern Med 2001; 134:657−662. 7. Piazza I, Bizzaro N. Humoral response to subcutaneous, oral, and nasal immunotherapy for allergic rhinitis due to Dermatophagoides pteronyssinus. Ann Allergy 1993; 71:461−469. 8. Bernardis P, Agnoletto M, Puccinelli P, et al. Injective versus sublingual immunotherapy in Alternaria tenuis allergic patients. J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 6:55−62. 9. Quirino T, Iemoli E, Siciliani E, et al. Sublingual versus injective immuno− therapy in grass pollen allergic patients: a double blind (double dummy) study. Clin Exp Allergy 1996; 26:1253−1261. 10. Mungan D, Misirligil Z, Gurbuz L. Comparison of the efficacy of subcutaneous and sublingual immunotherapy in mite−sensitive patients with rhinitis and asthma – a placebo controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82:485−490. 11. Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, et al. Clinical efficacy of sublingual and sub− cutaneous birch pollen allergen−specific immunotherapy: a randomized, place− bo−controlled, double−blind, double−dummy study. Allergy 2004; 59:45−53. • • Z metodologického hľadiska prvé optimálne porovnanie medzi sublingvál− nou a subkutánnou imunoterapiou, hodnotené počas dvoch rokov. 12. Malling H−J. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy 1998; 53:461−472. 13. Malling H−J. Is sublingual immunotherapy clinically effective? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002; 2:523−531. 14. Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, et al. Long−lasting effects of immuno− therapy in children with asthma due to house dust mite: a ten year prospe− ctive study. Clin Exp Allergy 2003; 33:206−210. • Randomizovaná, ale otvorená štúdia, naznačujúca dlhodobú účinnosť sub− lingválnej imunoterapie päť rokov po ukončení liečby. 15. Passalacqua G, Lombardi C, Canonica GW. Sublingual immunotherapy: an update. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:31−36. • Komplexný prehľad najnovšieho vedeckého pokroku, vrátane prác v tlači.

1. Bousquet J, Lockey RF, Malling H−J, editors. WHO position paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (Suppl. 44):1−42.


19

Je chřipková vakcína pro pacienty s astmatem přínosná? Herman J. Bueving, Siep Thomas a Johannes C. van der Wouden

Význam přehledu Chřipková infekce je častou příčinou exacerbací astmatu. Během epidemií chřipky je hlášen výrazný vzestup nemocnosti respiračními komplikacemi a vzestup mortality u starších pacientů. K ochraně před chřipkou je k dispozici vakcinace, která je doporučována po celém světě, a její aplikace je vhodná i u astmatiků. Navzdory doporučení je protektivní účinek chřipkové vakcíny u pacientů s astmatem dosud předmětem sporů. K objasnění současné situace předkládáme přehled současné literatury zabývající se protektivním účinkem chřipkové vakcíny a jejím přínosem pro pacienty s astmatem. Aktuální výsledky Byly nalezeny četné studie zabývající se chřipkou a protektivním účinkem vakcín. Předmětem těchto studií byla incidence, nežádoucí účinky vakcinace, pokrytí chřipkovou vakcínou v populaci astmatiků a účinnost vakcinace. Souhrn Chřipková vakcína je pro pacienty s astmatem bezpečná. Tvrzení, že vakcína provokuje exacerbaci astmatu, byla přesvědčivě vyvrácena staršími i současnými výzkumy. Přestože pacienti s astmatem představují jednu z nejvýznamnějších cílových skupin pro vakcinaci proti chřipce, je ve skutečnosti pokrytí vakcínou ve všech věkových kategoriích nízké. Prozatím nebyl prokázán jednoznačný přínos chřipkové vakcíny u astmatiků ve smyslu redukce exacerbací astmatu a jiných komplikací v observačních ani experimentálních studiích. Nedávné studie tyto výsledky rovněž potvrdily. K vyřešení otázky účinnosti chřipkové vakcíny u astmatiků je třeba více dlouhodobých randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, do nichž budou zařazeni pacienti s ověřeným onemocněním chřipkou. Klíčová slova Astma, klinická účinnost, chřipková vakcína

Is influenza vaccination in asthma helpful? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:65–70. © 2005 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Department of General Practice, Erasmus MC − University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands Adresa pro korespondenci: Herman J. Bueving MD, Department of General Practice, Room Ff309, Erasmus MC − University Medical Center Rotterdam, PO Box 1738, 3000 DR Rotterdam, The Netherlands E−mail: [email protected]

20

Úvod Chřipkové epidemie, které se vyskytují každoročně po celém světě, způsobují významný nárůst morbidity a mortality v celé populaci, zvláště u jedinců s chronickými onemocněními, včetně astmatu [1]. Mortalita na respirační a kardiovaskulární onemocnění je během období výskytu chřipky zvýšena především v populaci starší než 65 let [2•]. Chřipka je sezónní onemocnění s variabilní incidencí. Vzhledem k permanentní velké proměnlivosti chřipkových antigenů je získaná imunita proti onemocnění chřipkou jen částečná, a populace je proto vždy ve větší či menší míře náchylná k onemocnění. U astmatiků způsobuje onemocnění chřipkou záněty horních dýchacích cest, které často vyvolávají exacerbace astmatu [3–5]. Morbidita a riziko rozvoje klinických komplikací u pacientů s astmatem byly sledovány v rozsáhlých studiích [1,6]. Je pozorován vzestup hospitalizací, preskripce léků a počet návštěv u lékaře. Jako nejčastější komplikace jsou uváděny záněty středouší u dětí, pneumonie a exacerbace astmatu. Riziko komplikací je vyšší u dětí s astmatem než u dospělých, ačkoli úmrtí jsou hlášena jen vzácně [7–9]. Důvodem k vakcinaci pacientů s astmatem je prevence chřipkového onemocnění a prevence komplikací, včetně exacerbací astmatu, dále snížení potřeby zdravotnických služeb a snížení úmrtnosti [10]. Přestože názory na klinickou účinnost vakcinace proti chřipce jsou v současné době založeny na nepřímých důkazech [11••], guidelines ve většině západních zemí doporučují, aby pacienti s astmatem byli vakcinováni [12,13]. Výsledkem je, že v péči o astma je vakcinace proti chřipce považována za ukazatel kvalitní péče [14•]. Přes tato doporučení je vakcinována pouze menšina pacientů [15,16]. Důvodem jsou obavy pacientů z toho, že vakcinace může vyvolat chřipku a pochybnosti o přínosu a účinnosti chřipkové vakcíny ze strany lékařů i pacientů [17]. K získání přehledu o nově publikovaných studiích zabývajících se daným tématem jsme v databázi Medline vyhledali relevantní články o vakcinaci chřipkou a astmatu, publikované v letech 2002–2004. Vybrali jsme také články zabývající se přínosem chřipkové vakcinace u astmatiků (např. incidencí chřipky, nežádoucími účinky vakcinace a stupněm proočkovanosti astmatických pacientů chřipkovou vakcínou). Byly zařazeny jak články v tisku, tak články v elektronické podobě na webových stránkách relevantních časopisů. Tímto způsobem byly nalezeny četné studie, které pomohly objasnit danou problematiku. Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:20−24

Je chřipková vakcína u astmatu přínosná? – Bueving et al.

Incidence chřipky a s ní související výskyt exacerbací astmatu Incidence onemocnění chřipkou kolísá v různých letech vlivem subtypů virů i v různých věkových skupinách a geografických oblastech. Donedávna byla incidence vyhodnocována porovnáním titrů antigenu před chřipkovou sezónou a po ní. V 70. a 80. letech tak byla sérologická incidence stanovena mezi 10 až 30 % [18,19]. Tato metoda však neposkytovala údaje o individuální nemocnosti. Klinické příznaky onemocnění chřipkou (např. horečka a respirační symptomy) byly hlášeny u 25–55 % sérologicky pozitivních případů [18,19]. Pokud posuzujeme globálně kultivační pozitivitu spolu s respiračními příznaky, incidence klesla na 5–10 % [19]. Pouze několik studií se zabývá incidencí respiračních onemocnění s pozitivní chřipkovou kultivací u pacientů s astmatem. Ve studii provedené u školních dětí ve věku 9–11 let byla u 48 nevakcinovaných dětí v rámci sledování na klinice pro astmatiky v Japonsku nalezena incidence chřipky typu B v 19,4 % [3] a incidence chřipky typu A a B v 11,5 % [20]. V placebové větvi našeho sledování astmatických dětí byla nalezena incidence laboratorně pozitivních exacerbací astmatu vyvolaných chřipkovou infekcí 5 % [21••].

Používané chřipkové vakcíny K prevenci chřipky jsou k dispozici dva hlavní typy vakcín: trivalentní inaktivovaná vakcína k parenterálnímu podávání a trivalentní chladem inaktivovaná živá atenuovaná vakcína k intranasálnímu podávání. Obě vakcíny jsou vysoce imunogenní a indukují adekvátní imunitní odpověď s vysokým stupněm séroprotektivity [22,23].

Nežádoucí účinky chřipkové vakcíny V současné době je prokázána bezpečnost a dobrá snášenlivost inaktivované vakcíny u astmatických pacientů, zejména s ohledem na exacerbace astmatu [24,25••], přestože jedna starší studie uváděla zhoršení vrcholové výdechové rychlosti během 72 hodin po aplikaci injekce [26]. V našem přehledu jsou tři studie, které potvrzují absenci respiračních symptomů jako nežádoucího účinku po aplikaci inaktivované vakcíny [27–29]. Jedna studie uváděla u staršího pacienta vertigo [30]. Chladem inaktivovaná atenuovaná vakcína je všeobecně dobře snášena dětmi i adolescenty [22,25••,31,32•], třebaže u dětí mladších než 36 měsíců je třeba uvažovat o zvýšeném riziku astmatu nebo reaktivního onemocnění dýchacích cest [32•]. Navíc po podání chřipkové vakcíny nevzniká bronchospasmus zřejmě v důsledku hypersenzitivity na vakcínu [33].

Proočkovanost astmatických pacientů chřipkovou vakcínou Podle většiny národních a mezinárodních doporučených postupů by lidé se středně těžkým a těžkým astmatem měli být vakcinováni [12,13]. V praxi se setkáváme s nepřesnostmi v diagnostice astmatu vyplývajícími z nejednotnosti ve stanCurr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:20−24

dardech a z rozdílností ve vyhodnocování tíže onemocnění lékaři i pacienty. Kromě toho je astma onemocnění s proměnlivou intenzitou v průběhu let, takže pokud byl pacient jednou očkován, neznamená to, že je k očkování indikován stále. Astma je onemocnění se vzrůstající incidencí a patří (relativně i v absolutním počtu) k nejvýznamnějším skupinám onemocnění, u nichž je chřipková vakcinace indikována, zejména u dětí [34]. Přesto, že byla prokázána absence vážných nežádoucích účinků po vakcinaci, nedosahuje četnost provedené vakcinace zdaleka požadovaného stavu (samozřejmě s různými údaji z různých zemí). V publikacích z poslední doby jsme nalezli užití vakcín u 35 % dospělých a 25 % dětí v USA [35•,36], v Portugalsku bylo očkováno 34 % pacientů s astmatem [37]. V Nizozemsku se počty pohybovaly podle různých zdrojů mezi 54 a 73 %. Existuje samozřejmě mnoho praktických a ekonomických překážek, které brání očkování proti chřipce [35•,39]. Často udávanými příčinami odmítání vakcinace je také obava z vyvolání chřipkového onemocnění a pochybnosti o jejím přínosu a účinnosti ze strany pacienta i lékaře [17,40].

Dosažení shody mezi virovými komponentami chřipkové vakcíny a virovým typem sezónního onemocnění Jedním z hlavních problémů v souvislosti s vakcinací proti chřipce je unikátní schopnost viru každoročně měnit svoji antigenicitu. Z toho důvodu je nutné každoročně aktualizovat složení vakcíny a vakcinace musí být každoročně opakována k získání ochranného účinku. WHO systematicky doporučuje složení vakcíny pro danou sezónu na podkladě dat získaných z center po celém světě. K získání optimální protektivity musí virový typ obsažený ve vakcíně odpovídat divokým typům vyskytujícím se v následující sezóně [41]. V případě neshody může přesto imunita získaná vakcinací přídatnými virovými subtypy poskytnout alespoň částečnou ochranu. Jestliže však dojde ke změně hlavního antigenního typu v divokém viru, stává se vakcína nepotřebnou.

Koncepce astmatu a jeho současná léčba Astma je v současné době chápáno jako chronické zánětlivé onemocnění různého stupně, a nikoli už jako opakované stavy obstrukce dýchacích cest. Léčba se zdokonalila spolu s poznáním patofyziologických mechanismů astmatu [42]. S pomocí adekvátní léčby sestávající z kombinace udržovací a úlevové medikace mohou dnes pacienti vést normální život. Soustavná léčba brání vzniku exacerbací astmatu vlivem běžné infekce dýchacích cest. Potřebné léky mají pacienti nebo osoby za ně zodpovědné k dispozici a není známo, že by jejich účinnost byla ovlivněna antigenní charakteristikou chřipkového viru.

Jaké ukazatele mají být použity ke zjištění klinické účinnosti chřipkové vakcíny u astmatiků? Při sledování klinické účinnosti chřipkové vakcíny u astmatiků bylo v prospektivních a retrospektivních studiích 21


užito více ukazatelů. V retrospektivních studiích s astmatickými pacienty jsou často používány ukazatele, jako počet hospitalizací, počet návštěv lékaře, spotřeba léků, absence v zaměstnání nebo škole, záznamy o diagnostikovaných infekcích horních a dolních cest dýchacích, včetně zánětů středouší a pneumonií. V prospektivních studiích jsou často monitorovány respirační symptomy, z nichž se někdy vyvine infekce horních cest dýchacích, včetně zánětu středouší, infekce dolních dýchacích cest a symptomy astmatu. Jsou sledovány i hodnoty spirometrie a méně často také ukazatele kvality života pacienta. Používají se i retrospektivní a nerandomizované studie, které však mohou být neobjektivní, přičemž míru objektivity nelze specifikovat [43••]. Na druhé straně lze zpochybnit etiku placebem kontrolovaných studií [44]. Vzhledem k málo početným a většinou nepřímým důkazům může být diskutována otázka etiky podávání vakcíny s málo doloženou účinností u astmatu zejména pacientům od dětského do středního věku. K průkazu vztahu mezi onemocněním a chřipkovým virem je navíc nutný laboratorní kultivační průkaz viru, detekce antigenu, polymerázová řetězová reakce nebo párové sérologické vyšetření v akutním stavu a v období rekonvalescence [43••]. Vzhledem k tomu, že hlášené exacerbace astmatu jsou často asociovány s viry běžného nachlazení (v jedné třetině až polovině případů s rinoviry), je určení příčinného agens nezbytné [3,45].

Poměr cost/benefit chřipkové vakcinace u pacientů s astmatem Poslední studie sledující poměr nákladů a účinnosti chřipkové vakcinace, které jsou založeny na dosažitelných, většinou nepřímých údajích o incidenci a pozorovaných komplikacích, případně pouze na sérologických vyšetřeních, dokládají, že poměr cost/benefit je velmi dobrý jak u mladých, tak u starších lidí [46]. Nicméně údaje o incidenci onemocnění a účinnosti chřipkové vakcíny by měly vycházet z onemocnění chřipkou, která jsou ověřena laboratorním vyšetřením.

Klinická účinnost chřipkové vakcíny Klinická účinnost chřipkové vakcíny u pacientů s astmatem je stále předmětem diskusí [47], protože je založena na nepřímých důkazech [11••], tj. na výsledcích vakcinace zdravých dospělých pacientů [48••] a na výsledcích observačních studií [6,49,50]. V retrospektivní čtyři roky trvající studii bylo během období chřipky pozorováno navýšení hospitalizací pacientů starších než 65 let z důvodu pneumonie, chronické obstrukční plicní nemoci, srdečního selhání a astmatu. Počet hospitalizací pro astma nebyl signifikantně ovlivňován aktivitou chřipky [51•]. Podle poslední metaanalýzy dosahuje účinnost vakcíny v prevenci klinicky diagnostikovaných případů chřipky v celkové populaci 22 % (95% IS 16–28) a účinnost v prevenci pouze laboratorně potvrzených případů chřipky bez ohledu na 22

onemocnění 63 % (95% IS 53–71) [52]. Autoři uzavírají, že výsledky jsou ovlivněny věkem pacientů (účinnost vakcíny signifikantně klesá se stoupajícím věkem) a kvalitou provedení studií (ve studiích nižší kvality je nadhodnocena účinnost vakcinace) [52]. Systematický Cochranův přehled, týkající se dopadu chřipkové vakcinace u pacientů s astmatem časného (nežádoucí účinky) i dlouhodobého (klinická účinnost), vedl k závěru, že stupeň protektivního působení vakcinace na exacerbace vznikající v důsledku chřipkové infekce zůstává nejistý [25]. V naší vlastní studii (v ordinaci všeobecného lékaře sledováno 696 dětí ve věku 6–18 let přes dvě období výskytu chřipky) jsme neprokázali příznivý účinek vakcinace na počet, trvání a tíži exacerbací astmatu spojených s chřipkou. Vyskytlo se 42 exacerbací astmatu asociovaných s chřipkou, z nichž 24 bylo ve skupině vakcinované a 18 ve skupině placebové [21••]. Trvání exacerbací astmatu bylo o tři dny kratší ve skupině vakcinované, tento rozdíl však nebyl statisticky významný [21•]. Výsledky hodnocení dalších ukazatelů v této studii, jako kvalita života, spirometrie a symptomy během chřipkové sezóny, ukazují jen malé zlepšení kvality života ve prospěch vakcinovaných pacientů [29]. Na základě těchto výsledků jsme zpochybnili rutinní provádění vakcinace u dětí s astmatem v ordinacích všeobecného lékaře a doporučujeme další prospektivní studie. V Cochranově přehledu nebyla zařazena retrospektivní kohortová studie sledující 800 dětských astmatiků (ve věku 1–19 let), z nichž byla polovině aplikována chřipková vakcína a polovině ne. Po vyhodnocení byl ve skupině s vakcinací zjištěn signifikantní vzestup potřeby lékařské péče pro astmatické exacerbace. Sledované ukazatele byly návštěvy zdravotnických zařízení, návštěvy pohotovostních zařízení a hospitalizace pro astma [53••]. V předcházející retrospektivní studii nebyl nalezen vliv na komplex respiračních příznaků u dětí s astmatem (věk 0–12 let), ačkoli v analýze podskupin byla prokázána účinnost u astmatiků mladších než 6 let [54]. Autoři doporučují dlouhodobé prospektivní studie. Jiná retrospektivní studie z poslední doby, sledující rizikové faktory pro hospitalizaci v důsledku chřipky u dětí, prokázala, že většina dětí hospitalizovaných pro chřipku nepatřila do žádné z rizikových skupin. Autoři z toho důvodu doporučují revizi populace doporučené k vakcinaci [55]. Nedávno byly publikovány výsledky randomizované, dvojitě placebem zaslepené kontrolované studie zahrnující 128 dospělých pacientů s astmatem (86 byla aplikována vakcína, 42 placebo), která byla provedena v zimní sezoně 2001–2002 na klinickém pracovišti v Turecku. Byly sledovány infekce horních dýchacích cest a exacerbace astmatu, ale nebyl proveden kultivační průkaz infekčního agens. Nebyly shledány rozdíly mezi skupinami v žádném z obou sledovaných parametrů. Autoři zdůrazňují potřebu rozsáhlejších studií s definovanými podskupinami astmatu různé intenzity [56••]. V rozsáhlé case-control studii byla během dvou chřipkových období sledována účinnost chřipkové Curr Opin Allergy Clin Immunol/CS 2005;2:20−24


vakcíny v redukci těžkých a fatálních komplikací u pacientů ve věku 18–64 let, trpících astmatem nebo chronickou obstrukční plicní nemocí. Sledovány byly exacerbace plicních chorob a pneumonie a fatální nebo nefatální městnavé srdeční selhání. Vakcinace nevedla k redukci komplikací. V důsledku toho autoři doporučují, aby byly zkoušeny jiné preventivní metody [57••]. Následky chřipky jsou často hodnoceny pomocí „indexu chřipky a pneumonie“. Retrospektivní observační studie týkající se celé populace staršího věku však ukazují nejednotné výsledky v tomto směru. Větší proočkovanost chřipkovou vakcínou podle nich koreluje s trvalým poklesem roční úmrtnosti na chronickou bronchitidu, plicní emfyzém a astma, ale nemá vliv na roční úmrtnost na pneumonii [30•].

Závěr Z observačních studií je známo, že chřipka může významně ovlivňovat úmrtnost v souvislosti s astmatem. Je prokázáno, že chřipková vakcína může být bezpečně podávána i pacientům s astmatem. Výsledky studií z poslední doby však nepodporují podávání chřipkové vakcíny všem pacientům s astmatem. Studie, které zde byly prezentovány, neprokázaly žádný účinek, došly k rozporným výsledkům, nebo dokonce zachytily zvýšený počet komplikací během chřipkového období (jednoho i více) následujícího po vakcinaci. Jsme toho názoru, že nepřímé důkazy nejsou k doporučení chřipkové vakcíny astmatickým pacientům dostačující a domníváme se ve shodě s většinou ostatních autorů publikovaných studií, že je třeba provést další prospektivní randomizované a placebem kontrolované studie, které pokryjí více chřipkových období. Jako sledované ukazatele je nutné hodnotit klinickou nemocnost (exacerbace onemocnění) i kultivační průkaz onemocnění chřipkou.

Odkazy a doporučená literatura Práce zvláštního významu, publikované v období časově blízkém naší zprávě, byly zvýrazněny: • = důležitý význam • • = mimořádný význam 1. Meier CR, Napalkov PN, Wegmuller Y, et al. Population−based study on incidence, risk factors, clinical complications and drug utilisation associated with influenza in the United Kingdom. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:834−842. 2. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA 2003; 289:179−186. • Rozsáhlá populační studie uzavírající, že mortalita souvisí s cirkulací viru chřipky i respiračního syncytiálního viru a nerovnoměrně postihuje starší populaci. Autoři zdůrazňují nutnost lepší vakcinace. 3. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9−11 year old children. BMJ 1995; 310:1225−1229. 4. Atmar RL, Guy E, Guntupalli KK, et al. Respiratory tract viral infections in inner−city asthmatic adults. Arch Intern Med 1998; 158:2453−2459. 5. Neuzil KM, Zhu Y, Griffin MR, et al. Burden of interpandemic influenza in children younger than 5 years: a 25−year prospective study. J Infect Dis 2002; 185:147−152. 6. Neuzil KM, Wright PF, Mitchel EF Jr, Griffin MR. The burden of influenza illness in children with asthma and other chronic medical conditions. J Pe− diatr 2000; 137:856−864. 7. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, et al. The effect of influenza on hospita− lizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med 2000; 342:225−231.


8. Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, et al. Influenza and the rates of hospitalization for respiratory disease among infants and young children. N Engl J Med 2000; 342:232−239. 9. Weigl JA, Puppe W, Schmitt HJ. The incidence of influenza−associated hos− pitalizations in children in Germany. Epidemiol Infect 2002; 129:525−533. 10. Influenza. Fact sheet No. 211 ed. WHO; 2004. 11. Eisner MD. Asthma and influenza vaccination. Chest 2003; 124:775−777. • • Vynikající článek sumarizující důkazy (a jejich nedostatek), problémy spo− jené s nízkou proočkovaností astmatických pacientů a její možné příčiny. Zajímavá prosba autora o zahrnutí všech dostupných nepřímých důkazů o možném benefitu chřipkové vakcinace u astmatiků. Připomíná silné dů− kazy bezpečnosti vakcíny a považuje za nutné provedení dalších výzkumů. 12. Nicholson KG, Snacken R, Palache AM. Influenza immunization policies in Europe and the United States. Vaccine 1995; 13:365−369. 13. van Essen GA, Palache AM, Forleo E, Fedson DS. Influenza vaccination in 2000: recommendations and vaccine use in 50 developed and rapidly de− veloping countries. Vaccine 2003; 21:1780−1785. 14. Williams SG, Schmidt DK, Redd SC, et al. Key clinical activities for quality asthma care: recommendations of the National Asthma Education and Pre− vention Program. MMWR Recomm Rep 2003; 52:1−8. • Praktický souhrn zásad kvalitní preventivní péče o astmatiky, autor uvádí deset klíčových aktivit. 15. Kramarz P, DeStefano F, Gargiullo PM, et al. Influenza vaccination in chil− dren with asthma in health maintenance organizations. Vaccine Safety Datalink Team. Vaccine 2000; 18:2288−2294. 16. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Public health and aging: influenza vaccination coverage among adults aged ?50 years and pneu− mococcal vaccination coverage among adults aged > or =65 years: United States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52:987−992. 17. Fiebach NH, Viscoli CM. Patient acceptance of influenza vaccination. Am J Med 1991; 91:393−400. 18. Fox JP, Cooney MK, Hall CE, Foy HM. Influenzavirus infections in Seattle families, 1975−1979. II: Pattern of infection in invaded households and rela− tion of age and prior antibody to occurrence of infection and related illness. Am J Epidemiol 1982; 116:228−242. 19. Monto AS, Koopman JS, Longini IM Jr. Tecumseh study of illness. XIII: Influ− enza infection and disease, 1976−1981. Am J Epidemiol 1985; 121:811−822. 20. Sugaya N, Nerome K, Ishida M, et al. Efficacy of inactivated vaccine in preventing antigenically drifted influenza type A and well−matched type B. JAMA 1994; 272:1122−1126. 21. Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, et al. Influenza vaccination in children with asthma: randomized double−blind placebo−controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:488−493. • • Zajímavá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u dětí s astmatem ve věku 6–18 let, zabývající se klinickou účinností chřip− kové vakcíny. První studie, v níž jsou astmatické exacerbace hodnocené symptomovým skóre kultivačně potvrzeny. Studie byla nastavena k detekci 50% redukce v počtu exacerbací astmatu. Interval spolehlivosti vylučuje 35% redukci. V první sezóně byla nízká aktivita chřipky. 22. Belshe RB, Mendelman PM. Safety and efficacy of live attenuated, cold− adapted, influenza vaccine−trivalent. Immunol Allergy Clin North Am 2003; 23:745−767. 23. Hannoun C, Megas F, Piercy J. Immunogenicity and protective efficacy of influenza vaccination. Virus Res 2004; 103:133−138. 24. The American Lung Association Asthma Clinical Centers. The safety of inactivated influenza vaccine in adults and children with asthma. N Engl J Med 2001; 345:1529−1536. 25. Cates CJ, Jefferson TO, Bara AI, Rowe BH. Vaccines for preventing influenza in people with asthma. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; Issue 4. Art. No. CD000364.pub2. DOI: 10.1002/14651858. CD000364.pub2. • • Velmi kvalitní systematický přehled poskytující nejlepší dosažitelné důkazy. Nebyly použity jazykové restrikce. Byly zařazeny pouze randomizované studie. Nebyly nalezeny exacerbace astmatu bezprostředně po aplikaci vakcíny. Z kontrolovaných studií nebyl získán přesvědčující důkaz k podpoře užití vakcinace u astmatiků jako univerzálního klinického postupu. 26. Nicholson KG, Nguyen−Van−Tam JS, Ahmed AH, et al. Randomised place− bo−controlled crossover trial on effect of inactivated influenza vaccine on pulmonary function in asthma. Lancet 1998; 351:326−331. 27. Chiu WJ, Kuo ML, Chen LC, et al. Evaluation of clinical and immunological effects of inactivated influenza vaccine in children with asthma. Pediatr Al− lergy Immunol 2003; 14:429−436. 28. Tata LJ, West J, Harrison T, et al. Does influenza vaccination increase con− sultations, corticosteroid prescriptions, or exacerbations in subjects with ast− hma or chronic obstructive pulmonary disease? Thorax 2003; 58:835−839. 29. Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, et al. Does influenza vaccination exacerbate asthma in children? Vaccine 2004; 23:91−96. 30. Chen YH, Liou SH, Chou CC, et al. Influenza and pneumococcal vaccina− tion of the elderly in Taiwan. Vaccine 2004; 22:2806−2811. • Zajímavá studie týkající se starší populace. V této věkové kategorii nebyla prokázána souvislost mezi astmatem a počtem úmrtí na pneumonii. 31. Redding G, Walker RE, Hessel C, et al. Safety and tolerability of cold−adap− ted influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:44−48. 32. Bergen R, Black S, Shinefield H, et al. Safety of cold−adapted live attenuated influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:138−144. • Zajímavá studie sledovala použití nové intranasální vakcíny a pozorovala zvýšené riziko astmatu/reaktivního onemocnění dýchacích cest u dětí mlad−

23


33.

34.

35. • 36.

37.

38.

39. 40.

41.

42. 43. ••

44. 45. 46. 47.

24

ších než 36 měsíců. Studie je významná zvláště proto, že je intranasální vakcína určena pro děti. Miller RL, Cheng M, DiMango EA, et al. T−cell responses and hypersensiti− vity to influenza and egg antigens among adults with asthma immunized with the influenza vaccine. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:606−608. Erhart LM, Rangel MC, Lu PJ, Singleton JA. Prevalence and characteris− tics of children at increased risk for complications from influenza, United States, 2000. J Pediatr 2004; 144:191−195. Ford ES, Mannino DM, Williams SG. Asthma and influenza vaccination: findings from the 1999−2001 National Health Interview Surveys. Chest 2003; 124:783−789. Tato studie předkládá široký přehled o nedostatku proočkovanosti chřipko− vou vakcínou ve všech věkových skupinách. Daley MF, Barrow J, Pearson K, et al. Identification and recall of children with chronic medical conditions for influenza vaccination. Pediatrics 2004; 113:e26−e33. Nunes B, Contreiras T, Falcao JM. [Influenza vaccination: coverage of Por− tuguese population from 1998/1999 to 2002/2003]. Rev Port Pneumol 2004; 10:115−123. Kroneman MW, van Essen GA, Tacken MA, et al. Does a population sur− vey provide reliable influenza vaccine uptake rates among high−risk groups? A case−study of The Netherlands. Vaccine 2004; 22:2163−2170. Egede LE, Zheng D. Racial/ethnic differences in influenza vaccination co− verage in high−risk adults. Am J Public Health 2003; 93:2074−2078. Zimmerman RK, Nowalk MP, Bardella IJ, et al. Physician and practice fac− tors related to influenza vaccination among the elderly. Am J Prev Med 2004; 26:1−10. de Jong JC, Beyer WE, Palache AM, et al. Mismatch between the 1997/ 1998 influenza vaccine and the major epidemic A(H3N2) virus strain as the cause of an inadequate vaccine−induced antibody response to this strain in the elderly. J Med Virol 2000; 61:94−99. Szefler SJ. The natural history of asthma and early intervention. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:S549−S553. Monto AS. Use of selective viral cultures to adjust nonvirologic endpoints in studies of influenza vaccine efficacy. Am J Epidemiol 2003; 158:312−315. Vynikající komentář popisující souhrnně problémy ve výzkumu účinnosti chřipkové vakcíny a zdůrazňující důležitost virové kultivace v souvislosti s onemocněním. Carlson RV, Boyd KM, Webb DJ. The revision of the Declaration of Helsinki: past, present and future. Br J Clin Pharmacol 2004; 57:695−713. Hayden FG. Rhinovirus and the lower respiratory tract. Rev Med Virol 2004; 14:17−31. Nichol KL. The efficacy, effectiveness and cost−effectiveness of inactivated influenza virus vaccines. Vaccine 2003; 21:1769−1775. Rothbarth PH, Kempen BM, Sprenger MJ. Sense and nonsense of influenza vaccination in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1682−1685.

48. Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; Issue 3. Art. No. CD001269.pub2. DOI: 10.1002/14651858. CD001269.pub2. • • Extenzivní systematický přehled vysoké kvality. Nebyly použity jazykové restrikce. Byly zahrnuty pouze randomizované studie s dospělými pacien− ty. Výsledkem je, že chřipková vakcinace je účinná v redukci sérologicky prokázaných onemocnění chřipkou, není však tak účinná v redukci počtu klinických onemocnění chřipkou. 49. Ahmed AH, Nicholson KG, Nguyen−van Tam JS, Pearson JC. Effectiveness of influenza vaccine in reducing hospital admissions during the 1989−90 epidemic. Epidemiol Infect 1997; 118:27−33. 50. Kramarz P, DeStefano F, Gargiullo PM, et al. Does influenza vaccination prevent asthma exacerbations in children? J Pediatr 2001; 138:306−310. 51. Yap FH, Ho PL, Lam KF, et al. Excess hospital admissions for pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, and heart failure during influenza seasons in Hong Kong. J Med Virol 2004; 73:617−623. • Zajímavé zjištění, že aktivita chřipky není nezávislým rizikovým faktorem pro počet přijetí k hospitalizaci pro astma. 52. Villari P, Manzoli L, Boccia A. Methodological quality of studies and patient age as major sources of variation in efficacy estimates of influenza vacci− nation in healthy adults: a meta−analysis. Vaccine 2004; 22:3475−3486. 53. Christy C, Aligne CA, Auinger P, et al. Effectiveness of influenza vaccine for the prevention of asthma exacerbations. Arch Dis Child 2004; 89:734−735. • • Retrospektivní kohortová studie s 800 dětskými astmatiky s neočekávanými výsledky. Po sledování všech proměnných měla vakcinovaná skupina signi− fikantně zvýšené riziko pohotovostních návštěv a návštěv klinických zařízení pro astmatické příhody (OR 1,9 a 3,4) 54. Smits AJ, Hak E, Stalman WA, et al. Clinical effectiveness of conventional influenza vaccination in asthmatic children. Epidemiol Infect 2002; 128:205−211. 55. Quach C, Piche−Walker L, Platt R, Moore D. Risk factors associated with severe influenza infections in childhood: implication for vaccine strategy. Pediatrics 2003; 112:e197−e201. 56. Abadoglu O, Mungan D, Pasaoglu G, et al. Influenza vaccination in patients with asthma: effect on the frequency of upper respiratory tract infections and exacerbations. J Asthma 2004; 41:279−283. • • Jednoduchá randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie s dospělými pacienty. Nebyl shledán účinek na exacerbace astmatu, dokon− ce ani ve skupině s těžkým astmatem. Během exacerbací nebyly odebrány kultivační vzorky. 57. Hak E, Hoes AW, Grobbee DE, et al. Conventional influenza vaccination is not associated with complications in working−age patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Epidemiol 2003; 157:692−700. • • Rozsáhlá studie, jejíž výsledky byly analyzovány nejdříve v systému case− control. Nebyla shledána souvislost mezi chřipkovou vakcínou a redukcí komplikací. Po aplikaci nové metody (propensity score) k odstranění omylů v indikaci nebyla shledána žádná asociace.


Imunomodulace a reverzibilita remodelace dýchacích cest u astmatu David Broide

Recommend Documents