Imunitní systém v těhotenství Michal Koucký
Reprodukční imunologie Nejlépe
vysvětluje procesy, které se vyskytují v pozadí některých patologických stavů v těhotenství
Stávající
znalosti zcela změnily náhled na pozadí předčasného porodu a preeklampsie
Vysvětlení
procesů pomáhá hledat možné cesty ovlivnění diagnóz PrabhuDas, Nature Immunology, 2015
Reprodukční imunologie
Hlavní problémem je „propast“ mezi porodnickou praxí a teoretickými znalostmi v oblasti reprodukční imunologie/biologie
Mezinárodní fóra reprodukční imunologie – nejvýznamnější meeting odborníků sledující pozadí patologií těhotenství
http://www.theasri.org/meetings/
http://esri.org.hu/meetings
Imunitní systém
Imunologie těhotenství – dřívější paradigmata
Placenta je mechanická bariéra
V průběhu těhotenství dochází k supresi mateřského imunitního systému
V těhotenství převládá Th-2 supresorová odpověď imunitního systému
Imunologie těhotenství – nová paradigmata
Placenta zajišťuje masivní výměnu buněk oběma směry
Mateřská protivirová imunita není těhotenstvím ovlivněna
Zánětlivá odpověď imunitního systému je nezbytná pro implantaci a porod – „cytokine shift“
Plod musí být tolerován bez oslabení systémové imunity matky
Systémová imunitní suprese v těhotenství by představovala vážné ohrožení celého druhu Mor, Ann N Y Acad Sci, 2012
„Cytokine shift“
„Cytokine shift“
I.trimestr – Th1-status:
„open-wound“ stage – zánětlivá reakce matky na přítomnost těhotenství - nauzea,zvracení…
II.trimestr – Th2-status:
suprese zánětlivé reakce – matka se cítí „nejlépe“
III.trimestr – Th1-status:
Zánětlivá odpověď aktivována – příprava na „separaci“ plodu
Imunologie těhotenství
Od 50.let víme, že za fyziologických podmínek těhotenství „cizí tkáň“ tolerovaná matkou
Prof.Medawar = Prezentace paternálních antigenů trofoblastem
Materno-fetální tolerance
Co to je?
…absence mateřské (cytotoxické) imunitní odpovědi na semiallogenní plod
Jak je nastavena?
Chybí prezentace antigenů MHC I.třídy HLA-A,HLA-B trofoblastem, který v kontaktu s mateřskými cévami – trofoblast není cíl pro mateřské CD8 lymfocyty Prezentace HLA-C,HLA-G antigenů trofoblastem– není cíl pro mateřské NK bb, které jinak destruují vše,co nemá žádné antigeny MHC Debris trofobastu – indukce imunitního systému matky – ale zároveň supresního klonu T regulačních lymfocytů = tlumí mateřskou imunitní odpověď proti plodu ….to vše musí být bez ztráty obranyschopnosti proti mikroorganismům !!!
Materno-fetální tolerance
Fetomaternální imunitní cross-talk
Implantací blastocysty …..1.týden po početí zahájena rozsáhlá komunikace mezi trofoblastem, mateřskou imunitou a mikrobiomem/viromem matky
Matka vs. plod – není-li útlum mateřské odpovědi – „rejekce“ těhotenství ( Treg lymfocyty, MDSC? ) – akutní? chronická?
Plod vs.matka – „edukace“ mateřského imunitního systému (podobně jako nádor) Mor, Annals of the New York Academy of Sciences,2011
Materno-fetální tolerance
Fetomaternální imunitní cross-talk
T regulační lymfocyty
Myeloid derived suppressor cells
NK lymfocyty
Dendritické stromální buňky
Cytotoxické lymfocyty
Fagocyty – neutrofily a makrofágy
Arck & Hecher,Nature Medicine, 2012
Fetomaternální imunitní cross-talk Neadekvátní fetomaternální„cross-talk“ mezi mateřskou imunitou, trofoblastem a mikrobiomem/viromem matky Potrat Předčasný porod
důkazy jsou k dispozici
Preeklampsie
IUFD IUGR Abrupce placenty
???
Fetomaternální imunitní cross-talk příčiny? Definovaná
imunopatologie – APS, CVID, poruchy komplementu,….
Relativní
porucha komunikace trofoblastmatka-mikrobiota
Předčasný porod – vývoj pohledem reprodukční imunologie Na počátku neadekvátní fetomaternální imunitní cross-talk – 1.týden
Zánět, endotelová dysfunkce, aktivace koagulace – týdny Patofyziologické projevy – aktivace deciduy/plodových obalů (membrane „senescence“), předčasná remodelace děložního hrdla, změny kontraktility dělohy - týdny předčasný porod/pPROM/FIR
Mikrobiom a těhotenství
Složení vaginálního mikrobiomu těhotných žen se liší od netěhotných Romero, Microbiome,2014
Intrauterinní prostředí v průběhu těhotenství není sterilní Aagaard, Sci Transl Med, 2014
Placentární mikrobiom je blízký orálnímu mikrobiomu a významně se liší od vaginálního mikrobiomu Aagaard, Sci Transl Med, 2014 Prince et al., AJOG, 2016
Prince et al., AJOG, 2016
Preeklampsie – vývoj pohledem reprodukční imunologie
Na počátku neadekvátní fetomaternální imunitní cross-talk – 1.týden
Abnormální (neadekvátní?) invaze trofoblastu – 2.-3.týden
Neadekvátní formace fetomaternální cirkulace - do 8.týdne
Endotelová dysfunkce = dysbalance proangiogenních (pokles PlGF, PAPPA) a antiangiogenních (nárůst sflt-1,sEng) faktorů – 10.týden Hyperentenze/preeklampsie/HELLP IUGR Abrupce placenty
druhá polovina těhotenství
Relativní porucha matka vs. trofoblast příklad Mateřský KIR AA haplotyp NK buněk vs. HLA-C2 prezentované trofoblastem inhibice funkce NK bb. neadekvátní remodelace spirálních artérií
Preeklampsie IUGR Opakované potrácení
O osudu těhotenství je často rozhodnuto hodně brzy….
Můžeme vůbec ovlivnit chybně nastavený vývoj těhotenství? Vyloučit imunopatologii – tj. faktory, které mohou ovlivnit fetomaternální imunitní cross talk = ambulance reprodukční imunologie -
Získané poruchy imunity - antifosfolipidový syndrom - vyšší riziko preeklampsie, spontánního předčasného porodu/pPROM, IUGR,IUFD, abrupce placenty, opakovaného potratu,…
-
Vrozené poruchy imunity ( CVID, poruchy komplementu… ) – vyšší riziko předčasného porodu, opakovaného potrácení…
-
Absence „pozitivního“ nálezu nevylučují dosud nepopsaný problém či relativní poruchu fetomaternálního „cross-talk“ Gundlapali, J Clin Immunol, 2015 Regal, Mol Immunol, 2015
Můžeme vůbec ovlivnit chybně nastavený vývoj těhotenství? Cílem současného výzkumu snaha o „pojmenování“ molekulárního pozadí těhotenských patologií. Současnost : -
Nespecifická opatření regulující imunitní odpověď matky na přítomnost těhotenství – časná opatření - imunomodulace
-
Nespecifická opatření regulující důsledky neadekvátní tolerance těhotenství – koagulace, funkce endotelu….
Budoucnost? – biologická léčba? genová terapie ?....
Vrozené a získané poruchy imunity – zavedená opatření Konkrétní léčba v rukou reprodukčního imunologa
Intralipid – imunosupresivní a imunomodulační účinky ( NK bb ), proangiogenní účinky – opakované potrácení
IVIG – opakované potrácení
Kortikoidy – imunosuprese ( autoimunita)
ASA – antifosfolipidový syndrom, preeklampsie
LMWH – antifosfolipidový syndrom, opakované potrácení
Nízkomolekulární heparin - LMWH
Imunomodulační účinky via T regulační lymfocyty – myší model
Podání LMWH zvyšuje počty T regulačních lymfocytů a expresi il-10 Luley, AJRI,2014
Protizánětlivý efekt via solubilní PRR - HMGB-1
LMWH se „in vitro“váže na HMGB-1 = inaktivace = produkce il-6 a TNF-alfa Zenerino, Placenta, 2013
Další možnosti imunomodulace?
Progesteron
Foláty
Vitamín D
Progesteron Reguluje počet FoxP3 T regulačních lymfocytů, včetně VDR
Imunomodulační působení via PIBF ( progesterone-induced blocking factor - PIBF) inhibuje uvolňování arachidonové kyseliny, aktivity NK bb, modifikuje hladiny cytokinů
Progesteron podávaný vaginálně prokazatelně snižuje riziko předčasného porodu
Szekeres-Bartho, Chem Immunol Allergy, 2005 Lee, J Immunol, 2011 Thangamani, J Immunol, 2015 Romero, Ultrasound Obstet Gynecol, 2016
Progesteron a modulace mikrobiálního osídlení porodních cest
Vitamín D
Reguluje počty T regulačních lymfocytů - podpora imunotolerance? (nukleární VDR T regulačních lymfocytů, progesteron „upreguluje“ expresi VDR )
Čím nižší hladiny vitamínu D v první polovině gravidity, tím vyšší riziko předčasného porodu a preeklampsie Dávka ??? …800 – 5000 j. Gernand, BJOG,2016
Foláty
Receptor pro foláty FR1-FR4 T regulačních lymfocytů – podpora imunotolerance?
Diskutabilní téma - snižuje riziko podávání folátů (listové kyseliny + aktivního metabolitu metafolinu) předčasného porodu, preeklampsie?
Vyšší biologická dostupnost aktivního metabolitu – metafolinu vs. listové kyseliny (+vysoké procento lidí porucha metabolismu listové kyseliny – MTHFR)
Dílčí data z observačních studií – některé práce ANO Wang, BMC Pregnancy Childbirth, 2016 Zheng, Br J Nutr, 2016 Martinussen, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2015
Data z Cochranovy databáze zatím NE…
Imunomodulace patologického vývoje těhotenství? Řada postupů „off label“…výsledky randomizovaných studií za x-let „translational“ research Anamnéza opakovaného potrácení, časné formy preeklampsie a předčasného porodu, nevysvětlitelného fetálního úmrtí = imunomodulace progesteron + LMWH + vitamín D – od počátku gravidity do jejího konce
Co dále? Pokračuje
výzkum pozadí patologických stavů těhotenství = reprodukční imunologie
Lepší
pojmenování = snažší ovlivnění
Mikrobiom
v děloze?
placenty…přesná úloha mikrobiot
….Individuální interakce mikrobiota vs. mateřská imunita u každého jedince?
Poděkování Prim.MUDr.Karin Malíčková Prof.MUDr.Tomáš Zima, DrSc. Ambulance klinické a reprodukční imunologie
