Illyés Géza Alapítvány tudományos folyóirata Scientific journal of Illyés Géza Endowment

Illyés Géza Alapítvány tudományos folyóirata – Scientific journal of „Illyés Géza” Endowment FÕSZERKESZTÕ – EDITOR IN CHIEF

Romics Imre FÕSZERKESZTÕ-HELYETTES – DEPUTY EDITOR IN CHIEF

OLVASÓ SZERKESZTÕ – READING EDITOR

Szûcs Miklós

Szendrõi Attila SZERKESZTÕBIZOTTSÁG – EDITORIAL BOARD

Genetika, molekuláris biológia Falus András, Oláh Edit, Csuka Orsolya Epidemiológia, statisztika Gundy Sarolta, Józan Péter Patológia Kopper László, Schaff Zsuzsa, Szende Béla, Tímár József Kemoterápia Kásler Miklós, Bodrogi István, Baki Márta, Géczi Lajos, Horti József, Mavrogenis Stelios, Riesz Péter Urológia Farkas László, Keszthelyi Attila, Nyirády Péter, Pajor László, Szabó Zoltán, Tóth Csaba Sugárterápia Ágoston Péter, Németh György, Mayer Árpád

Nukleáris medicina Szilvási István Nõgyógyászat Rigó János Sebészet, ortopédia Kupcsulik Péter, Szendrõi Miklós, Harsányi László Képalkotó eljárások Gõdény Mária, Bérczi Viktor Laboratórium Ottó Szabolcs Pszichológia Pilling János

NEMZETKÖZI TANÁCSADÓ TESTÜLET – INTERNATIONAL ADVISORY BOARD

Rübben, H. (Essen, Németország) Marberger, M. (Wien, Ausztria) Altwein, J. (München, Németország) Wirth, M. (Dresden, Németország) Fitzpatrick, J. (Dublin, Írország) Haas, G. (Deerfield, IL., USA) Heidenreich, A. (Köln, Németország) Hammerer, P. (Braunschweig, Németország) Trombetta, C. (Trieste, Olaszország)

Pummer, K. (Graz, Ausztria) Hoznek, A. (Paris, Franciaország) Kirkali, Z. (Izmir, Törökország) Jacqmin, D. (Strassbourg, Franciaország) Debruyne, F. M. J. (Nijmegen, Hollandia) Kurth, K. H. (Amsterdam, Hollandia) Reijke, T. (Amsterdam, Hollandia) Zlotta, A. (Torontó, Kanada) Weidner, W. (Giessen, Németország) Chapple, C. (Sheffield, Anglia)

Felelõs kiadó: Romics Imre Szerkesztõség: Semmelweis Egyetem, Urológiai Klinika 1082 Budapest, Üllõi út 78/B. Telefon/fax: (1) 210-0796 • E-mail: [email protected] Lapmenedzselés: Vomelin Kft. Telefon: (23) 441-523, (20) 290-7800, (20) 290-7772, E-mail: [email protected] ISSN: 1785–864X Megjelenik negyedévente 1000 példányban, a Magyar Urológiai Társaság és a Magyar Onkológusok Társasága tagjainak ingyenesen, címlista alapján, postai úton. Az egyes példányok megvásárolhatók vagy megrendelhetõk a kiadóban 1 990 Ft-ért. Tájékoztatjuk, hogy a szerkesztõbizottság vállalja a külön megjelölés nélkül megjelenõ cikkekért a felelõsséget, a lapban közölt hirdetéseket és PR cikkeket kellõ gondossággal kezeli, azonban azok tartalmáért felelõsséget nem vállal. A folyóiratban megjelent valamennyi eredeti írásos és a kiadó által készített grafikai anyag közlési és sokszorosítási joga a kiadót illeti meg.

29

2010. június • VII. évfolyam 2. szám

TARTALOM Impresszum

29

Bevezetõ

31

The role of radical prostatectomy in multimodal treatment of high-risk localized or locally advanced prostate cancer A radikális prostatectomia szerepe a magas kockázatú szervre lokalizált, illetve a lokálisan elõrehaladott prosztatarák komplex kezelésében Prof. Jasenko Djozic MD, PhD

32

A húgycsõ elsõdleges daganata Primary urethral carcinoma Nyirády Péter dr., Christopher Chapple dr., Romics Imre dr.

38

A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében Role of bevacizumab in the treatment of advanced/metastatic renal cell carcinoma Szûcs Miklós dr.

42

Megalakult a Magyar Uroonkológus Társaság (MUOT)

48

Csontáttétet adó vesedaganat komplex kezelése Complex treatment of renal cell cancer patients with bone metastasis Szendrõi Attila dr., Szûcs Miklós dr., Mavrogenis Stelios dr., Riesz Péter dr., Szendrõi Miklós dr., Romics Imre dr.

50

Hírek

56

Kétoldali cystosus vesedaganat gyermekben Bilateral cystic renal tumours in childhood – case report Sulya Bálint dr., Sajthy Melinda dr., Schäffer Péter dr., Meichelbeck Krisztina dr., Merksz Miklós dr., Szentirmay Zoltán dr., Kiss András dr.

57

A MUOT I. kongresszusának programja Történelmi kommentár a Magyar Uroonkológus Társaság megalakulásához Romics Imre dr.

60

A BPH kombinált gyógyszeres kezelése Nyirády Péter dr.

61

Beszámoló a VII. ESOU Kongresszusról Szûcs Miklós dr.

62

Beszámoló a 23. Füvészkerti Urológus Napok – Urofarsang 2010-rõl Majoros Attila dr.

64

Címlap: Prof. Babics Antal fényképe

30

Tartalom

2010. február • VII. évfolyam 1. szám

Kedves Kolléganõ/Úr! A hír: megalakult a Magyar Uroonkológiai Társaság. Címe a Klinika, ahol az Uroonkológiai Centrum található és ahol az Uroonkológiát szerkesztjük. A mindig pontosan megjelenõ Uroonkológia 7. évfolyam 2. számának elsõ dolgozata a kiváló szerb urológus, Djozic professzor tollából íródott. A téma mindig forró: magas rizikójú lokális prosztatadaganat. A dolgozat az idei Babics-Noszkay elõadás írott változata. A húgycsõdaganat ritka, de rosszindulatú betegség. Senki sem látott sok ilyen beteget. Az összefoglaló dolgozat Chapple professzor véleményét és tapasztalatait is tartalmazza. Az utóbbi években hirtelen több angiogenezis-gátló jelent meg. A bevacizumabbal szerzett tapasztalatokat Szûcs Miklós foglalja össze. Sulya Bálint – egy szorgalmas rezidens – gyermekurológiai esetet ismertet. Hírek, beszámolók zárják a lapot. Romics Imre egyetemi tanár

Bevezetõ ©

31


The role of radical prostatectomy in multimodal treatment of high-risk localized or locally advanced prostate cancer Prof. Jasenko Djozic MD, PhD Clinic of Urology, Clinical Center of Vojvodina, School of Medicine, Novi Sad, Serbia A radikális prostatectomia szerepe a magas kockázatú szervre lokalizált, illetve a lokálisan elõrehaladott prosztatarák komplex kezelésében A prosztatarák Európában és Észak-Amerikában a leggyakoribb rosszindulatú daganat; 2006-ban 345 900 új esetet észleltek Európában, és 2007-ben 189 000-et Amerikában. A prosztatarák a férfiak daganatos halálozásának harmadik leggyakoribb oka a tüdõ- és colorectalis daganatok után a gazdaságilag fejlett országokban (a daganatos halálozás 9%-áért felelõs). A szervre lokalizált betegség kezelési módjai: szoros megfigyelés (watchful waiting), radikális prostatectomia és sugárkezelés. Távoli áttétek esetén hormonális kezelés, sugárkezelés és kemoterápia közül választhatunk. Helyileg elõrehaladott daganatban (T3), vagy magas rizikójú esetekben (PSA>20 ng/ml, Gleason score [GS] 8–10) nincs egyetértés abban, hogy radioterápia, hormonmegvonás vagy ezek kombinációja a helyes kezelés. Cikkünkben az irodalom áttekintésével a magas rizikójú és helyileg elõrehaladott prosztatadaganatos betegek kezelésének kérdéseit – ezen belül a sebészi kezelés helyét – taglaljuk. Ezt kiegészítendõ bemutatjuk az általunk alkalmazott kezelési stratégiát, melynek során elsõ lépésként a radikális prostatectomiát alkalmazzuk. Összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy a sebészi kezelés a lokálisan elõrehaladott és magas rizikójú prosztatadaganatos betegek komplex kezelésének szerves részét képezi. A kezelési terv öszszeállítása során a szövõdmények és a várható elõnyök együttes figyelembevételével egyénre szabott döntést kell hoznunk.

Prostate cancer (PC) is the most commonly diagnosed male cancer in Europe and North America with 345,900 (20.3%) new cases diagnosed in Europe in 2006, and 189,000 new cases in USA in 2007. PC is the third leading cause of cancer death among men in economically developed countries (9% of cancer deaths, with only lung and colorectal cancer associated with more deaths in men). Treatment options for localized disease are watchful waiting, radical prostatectomy (RP), and radical radiotherapy (RT). For metastatic disease treatment options are hormonal therapy, radiotherapy, and chemotherapy. For locally advanced disease (T3) or highrisk patients (PSA > 20 ng/ml, Gleason score 8–10) there is still no consensus between urologist which therapeutic option should be recommended: radiotherapy, hormonal therapy, RP or combination. With this article we would like to present our urological dilemma (through review from literature) in treatment of high-risk localized or locally advanced PC and to find the place of surgery (RP) for these patients. Also, we are going to present our protocol and results in treatment of these patients using RP as primary step in treatment strategy. In conclusion: surgery can be used for high-risk and locally advanced PC as a part of multimodal, multidisciplinary approach, must be balanced between side effects and benefits from each therapeutic option and must be individualized (personalized).

Kulcsszavak: prosztatarák, radikális prostatectomia, szervre lokalizált daganat, helyileg elõrehaladott daganat

Key-words: prostate cancer, radical prostatectomy, organ confined disease, locally advanced disease

32

Prof. Jasenko Djozic MD, PhD: The role of radical prostatectomy in multimodal treatment... ©

2010. június • VII. évfolyam 2. szám Introduction Prostate cancer (PC) is the most commonly diagnosed male cancer in Europe and North America with 345,900 (20.3%) new cases diagnosed in Europe in 2006, and 189,000 new cases in USA in 2007 (1). Worldwide, in 2007, nearly 782,647 new cases of PC were diagnosed, and 253,906 patients died from PC (2). PC is the third leading cause of cancer death among men in economically developed countries (9% of cancer deaths, with only lung and colorectal cancer associated with more deaths in men) (1, 3.) In era of PSA, as a tumor marker for PC screening, number of patients with PC has dramatically increased, especially in early stage of disease (T1-T2). With this method of early detection of PC, mortality rate reduction of 20% from PC can be seen (4). Treatment options for localized disease are watchful waiting, radical prostatectomy (RP) and radical radiotherapy. For metastatic disease treatment options are hormonal therapy, radiotherapy and chemotherapy. For locally advanced disease (T3) or high-risk patients (PSA > 20 ng/ml, Gleason score [GS] 8-10) there is still no consensus between urologists which therapeutic option should be recommended: radiotherapy, hormonal therapy, RP or a combination of these procedures. With this article we would like to present our urological dilemma (through review from literature) in treatment of high-risk localized or locally advanced PC and to find the place of surgery (RP) for these patients. Also, we are going to present our protocol and results in treatment of these patients using RP as primary step in treatment strategy. High risk localized or locally advanced PC presents a diagnostic and therapeutic dilemma. According to our EAU guidelines 2009 high-risk localized PC is PC in clinical (c) cT3a or GS 8-10 or PSA > 20 ng/ml, very high risk localized PC is PC in cT3bT4 or any T, N1. About 25-30% of all cases with PC appear as high-risk PC (5). Locally advanced PC means extension beyond the prostatic capsule, apex, bladder neck, invasion of the seminal vesicles and pericapsular tissue, but with NO lymph node involvement or distant metastases (6).

High grade means PC with GS 8-10 or PSA > 20 ng/ml. High risk PC is a term which defines PC as the cancer with great possibilities to develop biochemical progression, metastases in near future. Also these patients do not have uniformly poor prognosis after RP (7). Yossepowitch et al used PSA, clinical stage, clinicalbiopsy GS, % of positive biopsy, volume of the tumor, status of margins, seminal vesicles (SV) and lymph nodes to identify high risk clinically localized PC. Also, Boorjian et al from Mayo Clinic, made validation of the D'amico risk group classification for predicting survival following RP in 7,591 patients from 1987 to 2003 and found that preoperative risk group stratification (low, intermediate, high-risk) predicts the patient's risk of biochemical and local recurrence, systemic progression and cancer specific and overall survival (each p < 0.001). The hazard risk of death from PC after surgery in patients with high and intermediate risk is 11.5% (95% CI: 5.9 to 22.3, p < 0.001) and 6.3% (95% CI 3.3 to 12.3, p < 0.001) for low risk group. In patients with high risk group: biopsy GS, pathologic GS, pathologic stage, positive lymph nodes, positive surgical margins predicted death from PC (8). There is still no consensus between urologists about the best or optimal treatment for these patients with high-risk PC because: • on one side, many authors concluded that high percentage of lymph node involvement and poor longterm survival rates of these patients do not recommend this group of patients for RP (5); • on another side, many patients with clinically highrisk tumor are pathologically organ-confined and could be cured by RP, alone (7). There is, also, no consensus between urologists and radio-oncologists about therapeutic option for localized PC according to different risk groups. 3,217 urologists and 598 radiologists in Germany have been questioned: how would they like to be primary treated if personally diagnosed with localized PC. 49% of urologists and 41% of radiologists answered. Results: urologists' choice: RP as primary therapy for low risk PC – 62%, intermediate risk – 90%, high-risk – 77%. But, radiooncologists' choice: radiotherapy as primary therapy for low risk PC – 71%, intermediate risk – 84%, high-risk – 89% (9).


33

2010. június • VII. évfolyam 2. szám All patients eligible for RP are divided in several groups: 1. Low-risk localized PC: cT1T2 and GS 2-6 and PSA < 10 ng/ml 2. Intermediate-risk localized PC: cT2b-T2c or GS = 7 or PSA 10-20 ng/ml 3. High-risk localized PC: cT3a or GS 8-10 or PSA > 20 ng/ml with subgroups regarding stage, regarding Gleason sore, regarding PSA level 4. Very high risk localized PC: T3b-T4 or any T, N1 For any of these groups RP has its own place, in selective cases (5). Surgical treatment for T3 PC has been discouraged for years due to increased risk of positive surgical margins, lymph node and distant metastases and vesicle seminal involvement, extension of the tumor to rhabdomyosphincter, rectal wall and bladder trigonum (10–12). Radiotherapist published that in some cases radiotherapy with hormonal therapy has an advantage over hormonal therapy alone for this group of patients. Common treatment options for these patients usually include hormonal therapy, radiation therapy or combination of both. RP has not been considered as the standard treatment strategy in these cases because of potentially incomplete excision of the local tumor and high incidence of lymph node metastasis (13). But, in the last decade some articles actualized a role of surgery in locally advanced disease (14). First, surgical cytoreduction has its own place in many diseases which are treated by multimodal approach and by different specialties (ovarian cancer, gastrointestinal cancer. breast cancer, glioblastoma, renal cell cancer). By taking the attacked organ out (by surgery, as an oncological rule) we will avoid compressive effects of enlarged tumor mass, prevent further spread of disease and avoidance of tumor cells shedding, tumor associated growth factors and proteases from the primary tumor with reduction of paraneoplastic, immunosuppressive and immunomodulating effects, acquire more information about staging, grading of disease as a diagnostic and prognostic parameters which would help us in further treatment of possible progression (15). 34

Can it be applied in case of high risk localized or locally advanced PC? Stenzl tries to answer that question and concluded that we need more prospective studies because all those mechanisms are unproven and benefits from local surgery have only been demonstrated in retrospective studies. Also, he underlined the importance of quality of staging, surgeons' experience, patients selection and motivation for surgery, hospital's equipment for adjuvant treatment (radio, chemo, hormonal), to making final decision about treatment option. That decision should be done in dialog with patients asking for balance between benefits and side effects of surgery in these cases. Surgery could be done as a part of multimodal protocol (15). Over-staging and over-grading as well as under-grading and under-staging are common clinical errors (14). Over-staging of cT3 PC occurs in 13–27% (16, 17). About 33.5–66% of patients underwent surgery for locally advanced PC, have positive section margins and 7.95–49% had positive lymph nodes. Further, 56–78% of patients underwent surgery require adjuvant or salvage radiotherapy or hormonal therapy (18). Cancer specific and overall and survival for 5, 10 and 15 years are excellent (overall survival [OS] 90%, 76%, 53% and cancer specific survival [CSS] 95%, 90%, 79% respectively [16], and OS 95.9%, and 77% and CSS 98.7% and 91.5% for 5 and 10 years, respectively [17]). A recent study reported incidence of down-grading in about 35–40% of patients underwent RP for high-risk PC and GS > 8. Increased BPFS (biochemical progression free survival) probability has been seen in 5 and 10 years of 62% and 38% (19, 20). Actually, 1/3 of patients with biopsy GS over 8 (8–10) in fact have a specimen GS (after RP) < 7, and of course, better prognostic characteristics. So, for them RP could be curative treatment option and refusing RP for them would be incorrect (19). Even for patients over PSA 50 ng/ml, and multimodal therapy, RP as a part of therapy has it sense. Inman et al report systemic progression free survival rate at 10 years was 83% for patients with PSA


2010. június • VII. évfolyam 2. szám 50–99 ng/ml and 74% for patients with PSA >100 ng/ml. Overall CSS was 87% (21). Those results are an argument for aggressive, surgical treatment (RP) as initial part of multimodal therapy. The problem is in selection of patients for RP (age, comorbidity, Karnofsky index, and motivation for surgery) and how to make a more accurate clinical diagnosis. It could be done by improving imaging with CT/MRI/BS (bone scint), direct specific-punctured biopsy, and laparoscopic lymphadenectomy – sentinel-guided (22, 23). Nomograms can also be helpful in predicting Ph stage of disease (18). % of positive prostate biopsies (< 66%) and PSA value (< 10 ng/ml) could help in selection of patients with high-grade PC for RP (14). Surgery – radical prostatectomy Surgery must be done in non-nerve sparing manner and with extended pelvic lymphadenectomy, which means to remove parailiac, obturator, hypogastric and presacral lymph nodes. The risk of positive lymph nodes is 15–40% (24). Further adjuvant therapy depends on pathological assessment of the definitive specimen. In case of positive margins, SV, or lymph nodes, adjuvant therapy as radio- or hormonal therapy or combination would be recommended according to existing protocols. In case of negative margins or surrounding organs involvement or positive lymph nodes this RP would be the only treatment at that moment (RP as monotherapy).

• 1/3 of patients are clinically over-staged, • 33–40% of patients are pathologically down-graded, • systemic progression free survival rate at 10 years was 83% for patients with PSA 50–99 ng/ml and 74% for patients with PSA > 100 ng/ml. Overall CSS was 87%. RP as monotherapy has its place in treatment of highrisk and locally advanced PC (1/3 of all cases) which is confirmed by Gerber, Van der Ouden, Martinez de la Riva with CSS 85–100%, and 57–72% in 5 and 10 years, respectively and OS > 75% and 60% for 5 and 10 years, respectively (5). Also, BPFS rate after RP as monotherapy in high risk group of patients (GS > 8) was between 27% for 10 years and 71% for 5 years depends on authors (14). RP as a part of multimodal therapy (surgery, radiotherapy, hormonal therapy, chemotherapy) has its place in treatment of high-risk and locally advanced PC (2/3 of all cases),which is confirmed by studies of Van Poppel (14), Kumar (25), Ward (16), Hsu (17), Thompson (26), Gontero (27), and Bastijan (20). They present that 56–78% of patients in cT3 needed adjuvant or salvage radiotherapy or hormonal therapy. 5, 10 and 15 year OS and CSS were similar and comparable to sT2 patients. CSS in 5 year was 90–95%, in 10 year was 91.6–98.7% (16, 17).

Arguments contra RP in advance disease and high-risk are • high % of complications, • high% of ED, incontinence, • high% of positive margins, VS involvement, positive lymph nodes, • high% of patients with positive biochemical relapse, • lower overall survival rate (OS) and cancer specific survival rate (CSS).

Günter et al showed that 89.5% needed immediate adjuvant therapy after RP and that RP is valid therapeutic option with acceptable morbidity in patients T>3, N0-1 with 7 year OS 77% and CSS 90% (27). Thompson et al showed that adjuvant RT reduced risk of PSA relapse from 10.3 to 3.1 years and disease recurrence from 13.8 years to 9.9 years (26). Johnstone et al showed that patients with T4 disease who underwent radiotherapy and hormonal therapy have better survival that with radiotherapy or hormonal therapy alone (28).

Arguments pro RP in advance disease and high-risk are • benefits which come by taking the disease out (oncological rule),

Even in the case of T3b-T4, N0 or any T, N1 radical prostatectomy could be a part of multimodal therapy in case that


35

2010. június • VII. évfolyam 2. szám • tumor is not fixed to the pelvic wall, • no invasion to the urethral external sphincter, • and low tumor volume (5). Conclusion For the multimodal therapy every patients must be discussed by a multidisciplinary team (urologist, oncologist, radiologist, pathologist) looking for the balance of the benefit and side effects of therapy. Patients must be estimated correctly and the best candidates are young patients, over staged and over graded, with limited extra capsular extension cT3 stage or GS < 8. RP could be done, also, in patients with GS 8-10, with no signs of local invasion and lymph node involvement or distant metastases, even in PSA > 50 ng/ml. Successful treatment depends on well performed diagnosis, surgeons' experience and patients selection. Our results Material and methods

Results • 9/24 patients (37.50%) had no positive lymph nodes, tumor margins and seminal vesicles: surgery was curative procedure for them, • 5/24 patients (20.83%) had positive lymph node received AHT (adjuvant hormonal therapy), • 6/24 patients (25.00%) had positive margins followed without therapy, • 2/24 patients (8.33%) had involved only seminal vesicles – received ART (adjuvant radiotherapy), • 2/24 patients (8.33%) had lymph node and seminal vesicle's involvement – received RT + HT. The follow-up period was between 1–26 months. All patients are alive, continent, with no clinical localdistant progression (DRE, US, CT, and BS), 4 patients had biochemical progression (PSA > 0.1 ng/ml (0.5-2 ng/ml), and if PSA was > 0.1 ng/ml, AHT had been administrated. Conclusion

During the period December 2006 – March 2009, 24 patients with high risk localized PC have been treated at Urologic Clinic in Novi Sad. Average PSA was 34.24 (range 22–49.2) ng/ml, and average age of patients 56.9 years (range 46–63). Radical retropubic non nerve-sparing prostatectomy has been done in all patients: Immediately (6 weeks after biopsy), in 16 patients, and postponed (3–6 months after neo-adjuvant hormonal therapy) in 8 patients. Our oncological multimodal protocol for further therapy, after RP of these patients, was recommended by our uro-oncological team: urologist, oncologist, radiotherapist, and pathologist. By that protocol if: • patients have positive margins after surgery they would be followed every three months, • patients have seminal vesicle's involvement, radiotherapy and +/- hormonal therapy has been suggested, immediately, • patients have lymph node involvement, hormonal therapy would be administrated, • patients have seminal vesicle's and lymph node involvement, hormonal therapy + radiotherapy would be recommended. 36

This study confirms our previously published results (29, 30) that RP in high risk patients with PSA > 20 ng/ml has its sense and could be curative in selective cases. Appropriate adjuvant therapy, as a part of multimodal therapy, in cases of progression leads to good prognosis and survival. Our group of patients was small and period of follow-up is too short, so we need bigger studies for relevant conclusions. Surgery can be used for high-risk and locally advanced PC as a part of multimodal, multidisciplinary approach, must be balanced between side effects and benefits from each therapeutic option and must be individualized (personalized).

REFERENCES: 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombest M, Boyle P: Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann. Oncol. 2007; 18: 581-592 2. Parkin DM, Bray F, Farlay J, Pisani P: Global cancer statistic, 2002. CA Cancer J. Clin. 2005; 55: 74-108 3. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Surveillance, epidemiology and results. Web site: http://seer.cancer.gov/csr/1975-2005.Posted 2008


2010. június • VII. évfolyam 2. szám 4. Shroder FH, Hugosson J, Roobol MJ et al: Screening and prostate cancer mortality in a randomized European study. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 1320-1328 5. EAU guidelines 2009 6. Boccon-Gibord L, Bertaccini A, Bono AV et al: Management of locally advanced prostate cancer: a European consensus. Int. J. Clin. Pract. 2003; 57: 187-194 7. Yossepowitch O, Eggener SE, Bianco Jr FJ et al: Radical prostatectomy for clinically localized, high-risk prostate cancer: critical analysis of risk assessment methods. J. Urol. 2007; 178: 493-499 8. Boorjian SA, Karnes RJ, Rangel LJ, Bergstraih EJ, Blute ML: Mayo clinic validation of the D'amico risk group classification for predicting survival following radical prostatectomy. J. Urol. 2008; 179: 1354-1360, discussion 1360-1361 9. Gilliter R, Hampel C, Thomas C, Schmidt F, Melchior SW, Pahernik S, Schmidberger H, Thoroff JW: Therapy choices of German urologists and radio-oncologists if personally diagnosed with localized prostate cancer. Urologe A 2009; 48: 399-407 10. Hodgson D, Warde P, Gospodarowich M: The management of locally advanced prostate cancer. Urol. Oncol. 1998; 4: 3-12 11. Fallon B, Williams RD: Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma 1990. Clin. N. Am. 1990; 17: 853-866 12. Boccon-Gibod L, Bertaccini A, Bini AV, Dev Sarmah B, Holtl W, Mottet N, Tunn U, Zambogiou N: Management of locally advanced prostate cancer: a European consensus. Int. J. Clin. Pract. 2003; 57: 187-194 13. Karazanashvilli G, Muller S: Is radical prostatectomy an option in highrisk prostate cancer patients? Georgian Med. News 2007; 143: 21-26. 14. Van Poppel H, Joniau S: An analysis of radical prostatectomy in advanced stage and high-grade prostate cancer. Eur. Urol. 2008; 53: 253-259 15. Stenzl A, Marseburger A: Radical prostatectomy in advanced stage and grade disease: cure, cytoreduction or cosmetics? Eur. Urol. 2008; 53: 234-236 16. Ward JF, Sleazy JM, Blute ML, Bergstraith EJ, Zincke H: Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing;15 year outcome. BJU Int. 2005; 95: 751-756 17. Hsu CY, Joniau S, Oyen R, Roskams T, Van Popel H: Outcomes of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a single-institution experience. Eur. Urol. 2007; 51: 121-128, discussion 128-129 18. Joniau S, Hsu CY, Lerut E et al: A pretreatment table for the prediction of final histopathology after radical prostatectomy in clinical unilateral T3a prostate cancer. Eur. Urol. 2007; 51: 388-396

19. Manoharan M, Kim SS, Civantos P, Solowey MS: Outcome after radical prostatectomy with pretreatment prostate biopsy Gleason score of < 8. BJU Int. 2003; 92: 539-544 20. Bastian PJ, Gonzalgo ML, Aronson WJ et al: Clinical and pathological outcome after radical prostatectomy or prostate cancer patients with preoperative Gleason score 8-10. Cancer 2006; 107: 1265-1272 21. Inman BA, Davies JD, Rangel LJ, Bergstrait EJ, Kwon ED, Blute ML, Kames RJ, Leibovich BC et al: Long term outcomes of radical prostatectomy with multimodal adjuvant therapy in men with a preoperative serum prostate specific antigen level > or = 50 ng/ml. Cancer 2008; 113: 1544-1551 22. Van Poppel H, Ameyo F et al: Accuracy of combined computerized tomography and fine needle aspiration cytology in lymph node staging of localized prostate carcinoma. J. Urol. 1994; 151: 1310-1314 23. Corvin S, Shiling D, Eichhorn K et al: Laparoscopic sentinel lymph node dissection - a novel technique for the staging of prostate cancer. Eur. Urol. 2006; 49: 280-285 24. Briganti A, Chun FK-H, Salonia A, Suardi N et al: Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur. Urol. 2006; 50: 1006-1013 25. Kumar S, Shelley M, Harrison C, Coles B, Wilt TJ, Mason MD et al: Neoadjuvant and adjuvant hormone therapy for localizes and locally advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (4): CD006019 26. Thompson Jr JM, Tangen CM, Paradelo J et al: Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2006; 296: 2329-2335 27. Gontero P, Murchioro G, Pisani R et al: Is radical prostatectomy feasible in all cases of locally advanced on-bone metastatic prostate cancer? Results of a single-institution study. Urology 2007; 51: 922930 28. Johnstone PA, Goodman M, Petros JA: Radical prostatectomy for cT4 prostate cancer. Cancer 2006; 106: 2653-2659 29. Djozic J, Bogdanovic J, Sekulic V, Seljmesi N, Culibrrk B, Herin R, Jeremic D, Levakov I, Dimitric Z, Djozic S: High risk localized prostate cancer with PSA over 20 ng/ml: what kind of adjuvant therapy after radical prostatectomy. Urology 2009; 74 (Suppl 4A): s274 30. Djozic J, Bogdanovic J, Seljmesi N, Culibrk B, Djozic M, Djozic S, Marusic G, Djozic E: Widespread indications for radical prostatectomy: does it make sense? Urology 2008; 72 (Suppl 5A): s129

Romics Imre professzort az Európai Urológus Társaság tiszteletbeli tagjává avatta. A tiszteletbeli tagok száma eddig 43 volt, a 25. jubileumi ülésen 5 kitüntetést adtak át a következõknek:

prof. Detlef H. Frohneberg (Karlsruhe, Németország), prof. Louis Denis (Antwerpen, Belgium), prof. Udo Jonas (Hannover, Németország), prof. Bernard Lobel (Rennes, Franciaország), prof. Imre Romics (Budapest, Magyarország).


37


A húgycsõ elsõdleges daganata Nyirády Péter dr.1, Christopher Chapple dr.2, Romics Imre dr.1 1 Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum, Budapest 2 Department of Urology, The Royal Hallamshire Hospital, Sheffield, UK

Az elsõdleges húgycsõdaganat egy ritka megbetegedés, és a nemzetközi irodalom e témában nagyon korlátozott. A közlemények zöme kisszámú esetet, esetismertetést vagy szakértõi véleményt mutat be. A közlemény célja összefoglalni az elsõdleges húgycsõdaganat elõfordulási valószínûségét, kórbonctanát, a kivizsgálási és a kezelési lehetõségeket, továbbá bemutatni saját húgycsõdaganatos eseteinket, melyek húgycsõszûkületre emlékeztettek.

Primary urethral carcinoma Primary urethral carcinoma is rare and literature dealing with the treatment of it is very limited. Most of the papers are based on small series, case report or expert opinions. The aim of this paper is to review the incidence, pathology, diagnostic tools and treatment options of primary urethral tumour and also publish our data with urethral cancer mimic urethral stricture.

Kulcsszavak: húgycsõ, daganat, sebészi kezelés, onkológiai kezelés

Key-words: urethra, tumour, surgical therapy, oncological therapy

Bevezetés, incidencia

húgycsõszûkület kialakulása, valamint a húgycsõ laphámsejtes daganatának elõfordulása is gyakoribb. A rák kialakulásában mind a bõrbetegség, mind az általa kiváltott szûkület hajlamosító tényezõ, de azt, hogy melyik játszik nagyobb szerepet, kimutatni nem tudták (6). Saját gyakorlatunkban a Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikáján öt férfibetegben találkoztunk elsõdleges húgycsõdaganattal. Mindegyik férfi ismeretlen eredetû húgycsõszûkület miatt került felvételre klinikánkra. Közleményünk célja az elsõdleges húgycsõdaganat ismereteinek összefoglalása. Férfiakban nemi megbetegedések (STD) következtében kialakult idült gyulladás, bármilyen eredetû húgycsõszûkület, valamint HPV-fertõzés megjelenése a húgycsõben játszhat fontos szerepet a betegség kialakulásában (7). Húgycsõdaganatban az esetek több mint felében húgycsõszûkület és negyedében nemi fertõzés szerepel a beteg kórelõzményében. Tekintettel arra, hogy a húgycsõdaganat nagyon alattomosan alakul ki és felismerése nehéz, az esetek döntõ többségében valamilyen panasz miatt kezdõdik meg a betegek kivizsgálása. A leggyakrabban jelentkezõ tünetek, melyekkel a betegek orvoshoz fordulnak: húgycsõvérzés, gyakori vizelési inger, alsó húgyúti szûkület, gáti és húgycsõtáji fájdalom.

A húgycsõrák ritka megbetegedés; nõkben négyszer gyakrabban fordul elõ, mint férfiakban. Mind nõkben, mind férfiakban a daganat általában az 5. évtizedet követõen jelentkezik. Sajnos hazánkban epidemiológiai adat nem áll rendelkezésünkre, de más betegségekkel ellentétben nemzetközileg is nagyon kevés adat van segítségünkre. Az Egyesült Államokban az elsõdleges húgycsõdaganat elõfordulási gyakoriságát csaknem kétszer gyakrabban figyelték meg az afroamerikai lakosság körében. Az incidenciát legmagasabbnak a 75 és 84 év közötti korosztályban találták (32/1 millió) (1). A húgycsõdaganattal foglalkozó hazai és nemzetközi közlemény nagyon ritka, és általánosságban kevés betegrõl vagy érdekes esetekrõl számolnak be. A radikális prosztatamûtétet követõen kialakuló húgycsõdaganat irodalma széles, annak ellenére, hogy elsõdleges daganat kialakulásának a valószínûsége mindössze 10%-ra tehetõ ezen a területen (2, 3). Gyakori az átmeneti sejtes húgycsõdaganat kialakulása húgyhólyagdaganat esetén. Leírtak továbbá idült húgycsõ-stent mellett kialakult daganatot is (4). A húgycsõdaganat kizárásának az izominvazív húgyhólyagrák kezelésében van különös jelentõsége (5). A hímvesszõ lichen sclerosus megbetegedésében gyakori a 38

Nyirády Péter dr., Christopher Chapple dr., Romics Imre dr.: A húgycsõ elsõdleges daganata ©

2010. június • VII. évfolyam 2. szám Nõkben leginkább a húgycsõ idült irritációja, alsó húgyúti, visszatérõ gyulladások és proliferatív elváltozások, mint papilloma, caruncula és leukoplakia szerepelnek mint kiváltó tényezõ. Ritkán húgycsõ-diverticulumból is kialakulhat daganat. Hasonlóan a férfiakhoz, csaknem minden esetben panaszok miatt indul meg a kivizsgálás. A leggyakoribb panaszok a dysuria, a pollakisuria, a húgycsõvérzés, a húgycsõ melletti tapintható duzzanat, továbbá a vizeletrekedés.

Beosztás, kivizsgálás A daganatot leginkább az elsõdleges elváltozás mélybe terjedése határozza meg, továbbá a regionális nyirokcsomó-érintettség megléte vagy hiánya és távoli áttét jelenléte. A hagyományos TNM beosztás a húgyhólyagrákhoz hasonló, a T a daganat mélybe és környezetére terjedését, az N a nyirok- és az M a távoli áttétet hivatott meghatározni.

Patológia Férfiakban a húgycsõdaganatokat azok elhelyezkedése és a kórszövettani diagnózis alapján csoportosíthatjuk. Hasonlóan a húgycsõszûkületek elhelyezkedéséhez a leggyakoribb elõfordulási hely a bulbomembranosus terület, melyet gyakoriság szempontjából a pendularis és a prostaticus szakasz követ. Szövettanilag legritkábban adenocarcinomát, gyakrabban átmeneti sejtes és leggyakrabban laphámsejt-daganatot mutatunk ki. Minél proximalisabban helyezkedik el a daganat, annál gyakrabban átmeneti sejtes, minél distalisabban, annál inkább laphámsejtes eredetet mutat a szövettani eredmény. Ráterjedhet a barlangos testekre és a makkra, a húgycsõ szivacsos állományára is. A proximalisan elhelyezkedõ daganat leginkább a kismedencei, míg az elülsõ húgycsõ daganata inkább a lágyéki terület nyirokcsomóiba ad áttétet. Ellentétben a hímvesszõrákkal, az elsõ vizsgálat során felismert nyirokcsomómegnagyobbodás csaknem minden esetben daganatos áttétre utal és nem gyulladásra. A haematogen szóródás esélye kicsi. Nõkben is az elhelyezkedéstõl függ leginkább a daganat szövettani típusa. Leggyakrabban laphámsejtes, ritkábban átmeneti sejtes daganatot és adenocarcinomát találunk. Diverticulumban fejlõdõ rák esetén adenocarcinoma a leggyakoribb diagnózis. A daganat általában környezetére terjed, és progresszió során a bõrt és a vulvát akár ki is fekélyesítheti. Ráterjedhet továbbá proximalisan a húgyhólyagra, valamint distalis esetben a hüvelyre. Nyirok útján korai állapotban ritkán terjed, de a nyirokcsomó-megnagyobbodás már áttétre utal. Vér útján a tüdõbe, májba, csontokba és az agyba adhat távoli áttétet.

Elsõdleges daganat (T): Tx elsõdleges daganatot nem lehet kimutatni T0 nincs elsõdleges tumor Ta papillaris, polypoid vagy verrucosus noninvazív elváltozás Tis carcinoma in situ T1 a subepithelialis epithelt elérõ daganat T2 a tumor a corpus spongiosumra, a prosztatára vagy a periurethralis izomra terjed T3 a tumor a corpus cavernosumra, a prosztatakapszulán túlér, a mellsõ hüvelyfalra vagy a hólyagnyakra terjed T4 a daganat más szervekre is terjed Helyi nyirokcsomó-érintettség (N): Nx regionális nyirokcsomót kimutatni nem lehet N0 nincs regionális nyirokcsomóáttét N1 2 cm vagy ennél kisebb egy nyirokcsomóáttét N2 2 cm-nél nagyobb, de 5 cm-nél kisebb egy nyirokcsomó, többszöri nyirokcsomó, melyek egyike sem nagyobb 5 cm-nél N3 a nyirokcsomóáttét keresztmetszete nagyobb 5 cmnél Távoli áttét (M): Mx távoli áttétet kimutatni nem lehet M0 nincs távoli áttét M1 távoli áttét jelenléte Tekintettel a szegényes tünetekre, a betegség sokszor túl késõn kerül felismerésre (8). A betegség diagnosztikája magában foglalja az endoszkópos és fizikális vizsgálatot, valamint a mintavételt. Általánosságban a vizsgálatokat gerincvelõi ér-


39

2010. június • VII. évfolyam 2. szám zéstelenítésben javasolt elvégezni. A bimanuális vizsgálat során a húgycsõ, a külsõ nemi szervek, a végbél és a gát áttapintása szükséges. További fontos információval a CT-vizsgálat szolgál, mely meghatározza a hasi és kismedencei terjedést, valamint MRvizsgálattal a barlangos testekbe történõ terjedést lehet megállapítani. Jó minõségû MR-vizsgálat a legalkalmasabb a T stádium meghatározására (7). A citológia érzékenysége és specificitása alacsony, használata nem javasolt. Saját betegeinkben a panaszok alapján húgycsõszûkületet diagnosztizáltunk, de daganat lehetõsége nem merült fel. Minden esetben retrográd urethrographiát végeztünk, mely a pendularis szakasz hosszú szûkületét igazolta. A fizikális vizsgálat során a makk elefántcsontszínû elváltozása felvetette lichen sclerosus lehetõségét. Kezelés A betegség legfontosabb prognosztikai tényezõje az elváltozás anatómiai elhelyezkedése és a daganat stádiuma. Az elsõdleges húgycsõdaganat ritkasága miatt és nagyszámú esetet feldolgozó összefoglaló közlemény hiányában a kezelési útmutatók csak a IV. evidencia szintbe tartoznak. A kezelés inkább a daganat elhelyezkedésén, mint a kórszövettani lelet eredményén múlik (9). A húgycsõ elsõdleges kezelése férfiban sebészi, különös tekintettel a T1 és T2 elváltozásokra. Hasonlóan a hímvesszõrákhoz, húgycsõdaganat esetében is lehetséges szervmegtartó sebészi kezelés. Jól együttmûködõ, fiatal betegekben lévõ, igazoltan felületes daganat esetében részleges kimetszést is lehet végezni. Errõl tesz tanúbizonyságot egy hímvesszõrákot is nagy számban gyógyító londoni munkacsoport 18 betegben végzett vizsgálata, melyben jó középtávú eredményrõl számoltak be. Férfiak distalis húgycsõcarcinomája esetén kiváló esztétikai eredményt értek el, mely a túlélést középtávon nem befolyásolta (10). Teljes húgycsõkiirtást mind gáti, mind praepubicus feltárásból lehet végezni (11, 12). Saját betegeinkben a húgycsõdaganatot a pendularis szakaszon lévõ hosszú szûkület miatt végzett feltárás során ismertük fel, melyet a szövettani vizsgálat eredménye igazolt. Abban az esetben, amikor az érintett húgycsõ makroszkópos képe felveti lichen sclerosus lehetõségét, vagy akár húgycsõdaganat is felmerül, a húgycsõ teljes 40

keresztmetszeti kiirtása válik szükségessé. Betegeinknél elsõdleges zárást nem végeztünk, és a hiányzó szakaszt a fityma bõrével fedtük. A kórszövettani lelet mindegyik betegben T1-es laphámsejtes daganatot igazolt, melynek környékén a lichen sclerosus típusos képe volt megfigyelhetõ. Pugliese és mtsai szerint minden esetben szövettani mintavételre van szükség a mûtét során, ha a legcsekélyebb gyanúja is felmerül daganat lehetõségének (6). Igazoltan felületes húgycsõdaganat esetén, jól együttmûködõ betegben lehetõség van lokális kemoterápiára. Beszámoltak egyedi esetekrõl, ahol teljes gyógyulást tudtak elérni mind mitomycin C, mind 5-FU intraurethralis instillációjával (13). Elõrehaladott rák esetén sugárkezelés vagy radio-kemoterápia javasolt mind neoadjuváns, mind adjuváns kezelési formában. A módszer természetesen nõkben és férfiakban is alkalmazható, de gyakrabban végzik nõkben. A besugárzás leginkább akkor választandó elsõdleges terápiaként, amikor a sebészi kezelés nem nyújt megoldást. Erre jó példa nõkben a diverticulumban elõforduló adenocarcinoma (14). Terápiás hatása mellett prosztatadaganat miatt végzett besugárzás következménye is lehet húgycsõrák, melyre leggyakrabban dysuriás panaszok hívhatják fel figyelmünket. Javasolt ilyenkor a rendszeres endoszkópos ellenõrzés és szükség esetén mintavétel (15). Általánosságban az elsõdleges húgycsõdaganat kezelésében javasolt módszer a radikális kimetszés, amennyiben azt el lehet végezni és a teljes kimetszést a daganat kiterjedése lehetõvé teszi. Tekintettel a daganat nagyon rossz prognózisára, proximalis elváltozás esetén nõkben radikális cystectomia, férfiakban radikális cystoprostatectomia elvégzése javasolt. A nyirokcsomók érintettsége meghatározó a túlélés szempontjából, eltávolításuk hasonló indikációval végzendõ a hímvesszõrákéhoz, de a rosszabb prognózis miatt akár felületes daganat esetén is indokolttá válhat. IRODALOM: 1. Swartz MA, Porter MP, Lin DW, Weiss NS: Incidence of primary urethral carcinoma in the United States. Urology 2006; 68: 1164-1168 2. Palou J, Baniel J, Klotz L, Wood D, Cookson M, Lerner S, Horie S, Schoenberg M, Angulo J, Bassi P: Urothelial carcinoma of the prostate. Urology 2007; 69 (1 Suppl): 50-61 3. Mazzucchelli R, Barbisan F, Santinelli A, Scarpelli M, Galosi AB, Lopez-Beltran A, Cheng L, Kirkali Z, Montironi R: Prediction of prostatic involvement by urothelial carcinoma in radical cystoprostatectomy for bladder cancer. Urology 2009; 74: 385-390


2010. június • VII. évfolyam 2. szám 4. Paddack J, Leocádio DE, Samathanam C, Nelius T, Haynes A Jr: Transitional cell carcinoma due to chronic UroLume stent irritation. Urology 2009; 73: 995-996. 5. Pajor L, Bajory Z: Az izominvazív és áttétes hólyagrák sebészi kezelése. A Magyar Urológia irányelvei. Szeged, 2009, pp. 7-12 6. Pugliese JM, Morey AF, Peterson AC: Lichen sclerosus: review of the literature and current recommendations for management. J. Urol. 2007; 178: 2268-2276 7. Riesz P, Szendrõi A: A külsõ férfi nemiszervek gyulladásai. Hyppocrates 2003; 104-105 8. Iborra F, Rigaud J, Bastide C, Mottet N: Primary urethral carcinoma. Epidemiology, diagnosis and pathology. Guidelines from the French Urological Association Cancer Committee. Prog. Urol. 2009; 19: 165-169 9. Iborra F, Rigaud J, Bastide C, Mottet N: Treatment of primary urethral carcinoma. Guidelines from the French Urological Association Cancer Committee. Prog. Urol. 2009; 19: 170-175

10. Smith Y, Hadway P, Ahmed S, Perry MJ, Corbishley CM, Watkin NA: Penile-preserving surgery for male distal urethral carcinoma. BJU Int. 2007; 100: 82-87 11. Steffens JA, Treiyer A, Stark E, Haben B, Breitling P: Surgery illustrated - Focus on details: prepubic urethrectomy with urethral stripping. BJU Int. 2009; 103: 274-278 12. Van Poppel H, Joniau S, Groen LA: Prepubic urethrectomy. BJU Int. 2009; 103: 118-132 13. Melonakos EJ, Santucci RA: Treatment of low-grade bulbar transitional cell carcinoma with urethral instillation of mitomycin C. Adv. Urol. 2008: 173694 14. Milosevic MF, Warde PR, Banerjee D, Gospodarowicz MK, McLean M, Catton PA, Catton CN: Urethral carcinoma in women: results of treatment with primary radiotherapy. Radiother. Oncol. 2000; 56: 29-35 15. Gillitzer R, Hampel C, Wiesner C, Hadaschik B, Thüroff J: Singleinstitution experience with primary tumours of the male urethra. BJU Int. 2008; 101: 964-968.


41


A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében Szûcs Miklós dr. Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum, Budapest

Az elõrehaladott/áttétet adó veserák (mRCC) gyógyszeres kezelését sok éven keresztül a mérsékelt hatékonysággal bíró citokin alapú terápia jelentette. Az elmúlt években több célzott terápia (bevacizumab + interferon, sorafenib, sunitinib és temsirolimus) törzskönyvezésére került sor. Ezek a gyógyszerek forradalmasították az mRCC kezelését. Az AVOREN fázis III vizsgálat igazolta, hogy a bevacizumab + IFN kombináció szignifikánsan növeli a tumorválaszt és a progressziómentes túlélést az IFN + placebo kezeléssel szemben. E vizsgálat alcsoport-analízise bizonyította, hogy az IFN dózisának csökkentése tovább javítja a mellékhatásprofilt, miközben a kezelés hatékonysága megtartott. A jó és közepes prognózisú betegek elsõvonalbeli kezelésében mind a bevacizumab + IFN, mind a sunitinib megfelelõ terápiás választás, ugyanakkor az optimális kezelés megválasztásához számos klinikopatológiai faktor értékelése szükséges. Figyelembe kell venni ugyanakkor azt is, hogy a célzott terápiás modalitások szekvenciában való alkalmazásával további klinikai elõnyök, korábban nem látott túlélési eredmények érhetõk el.

Role of bevacizumab in the treatment of advanced/ metastatic renal cell carcinoma For many years, therapy for advanced/metastatic renal cell carcinoma (mRCC) was limited to a single line cytokinebased therapy with only modest efficacy. The recent approval of several targeted agents (bevacizumab plus interferon, sorafenib, sunitinib and temsirolimus) for the treatment of mRCC has changed the therapeutic approach of this devastating disease. A phase III trial (AVOREN) has demonstrated that bevacizumab in combination with IFN significantly improves response rate and progression-free survival compared with IFN + placebo. A subgroup analysis of this study suggests that the dose of IFN can be reduced to manage side-effects while maintaining efficacy. For the first-line treatment of patients with good and intermediate prognosis disease both bevacizumab plus interferon and sunitinib can be the treatment of choice. For optimal treatment selection, a number of clinicopathological factors should be considered. Moreover, there are convincing evidences that administering targeted agents sequentially provides clinical benefit and unprecedented survival for a large number of patients.

Kulcsszavak: vesedaganat, célzott kezelés

Key-words: renal cancer, targeted therapy

A metasztatikus veserák és kezelési lehetõségei

A daganatok 80–85%-a vesesejtes carcinoma (hypernephroma, világossejtes carcinoma, Grawitz-tumor). A továbbiakban ezen daganatféleségekrõl szólunk. A tumoros folyamat a diagnózis felállításakor az esetek 60–70%-ában szervre lokalizált, 5–10%-ban lokálisan elõrehaladott és 15–20%-ban távoli áttéteket okoz. A korai, I.-II. klinikai stádiumban is számolnunk kell relapsussal. Az 5 éves relapsusmentes túlélés I. stádiumban ~90%, II. stádiumban ~70–80%. Metasztatikus

A veserák, mely a harmadik leggyakoribb urológiai daganat, a felnõttkori daganatok kb. 3%-át képezi. Elõfordulása folyamatosan nõ, gyakorisága az utóbbi harminc évben 50%-kal emelkedett. A Nemzeti Rákregiszter adatai szerint 2006-ban 2025 új megbetegedést diagnosztizáltak, a daganatos halálozási rangsorban a 12. helyet foglalja el. 42

Szûcs Miklós dr.: A bevacizumab szerepe az elõrehaladott vesesejtes daganat kezelésében©

2010. június • VII. évfolyam 2. szám világossejtes veserákban a Motzer szerinti közepes és jó prognózis esetén a várható élettartam 10–13 hónap, de a rossz prognózisú betegeknél ez csak 5–6 hónapra tehetõ (1). A vesedaganat sugár- és kemoterápiára alig reagál. Kuratív kezelést jelenleg csak a daganat vagy metasztázisainak definitív sebészi ellátása jelent. A nephrectomia elvégzése a beteg jó általános állapota esetén még metasztatikus daganat esetén is javasolt, mert a teljes túlélést növeli. Az adjuváns radioterápia és a szisztémás kezelés hatásossága nem bizonyított (2). Elõrehaladott stádiumban az interferon-α-2a (IFN) vinblastinnal kombinálva 24%-os tumorválaszt indukál (3). Interleukin-2, IFN és 5-FU kombinációval Atzpodien és mtsai (4) 39%-os tumorválaszt értek el, mások azonban nem tudták ezt az eredményt reprodukálni. A sporadikus vesesejtes carcinomák 73–100%-ában a VEGF túltermelése (overexpressziója) mutatható ki, mely stimulálja az endothelsejtek növekedését, és az angiogenezisben központi szerepet játszik. A túltermelés korrelál a túléléssel, a tumor méretével, stádiumával, valamint érsûrûségével és a tumor progressziójával. A tumor ereinek endotheliumában VEGFR-1, VEGFR2 és VEGFR-3 receptorok fokozott expressziója található. A VHL gén mutációja a herediter és a sporadikus világossejtes veserákos betegek 60%-ában mutatható ki. Ezek a mutációk a hypoxia indukálta faktoron (HIF) keresztül a VEGF túltermelésével járnak (5, 6). Tekintettel arra, hogy metasztatikus világossejtes vesecarcinomában a korábban vizsgált terápiás eljárások eredményei nem kielégítõek, az újonnan kimutatott molekuláris biológiai célpontok alapján a nemrégen felfedezett új molekuláris célzott terápiás gyógyszerek hatásossági vizsgálatait követelték e betegségben is.

Az AVOREN vizsgálat hatásossági eredményei A BO17705 (AVOREN) fázis III, randomizált, kettõs-vak vizsgálatban a bevacizumab és az IFN-α-2a (Roferon-A) kombináció és az önmagában adott IFN-α-2a hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze mRCC elsõvonalbeli kezeléseként (11). A 649 randomizált, primer vesesejtes carcinomában szenvedõ beteget nephrectomizálták. Kéthetente 10 mg/ttkg bevacizumabot kaptak a betegség progreszsziójáig. Az IFN-α-2a-kezelést 52 hétig vagy a betegség progressziójáig, az ajánlott kezdõ adagban kapták, 9 millió NE-t hetente háromszor, és az adagot két lépésben hetente háromszor 3 millió NE-re lehetett csökkenteni. A betegeket ország és Motzerpontszám szerint stratifikálták, a kezelési karok a prognosztikus faktorokat tekintve jól kiegyensúlyozottak voltak. A bevacizumabbal kiegészített IFN-α-2a-kezelés esetén szignifikánsan emelkedett a progressziómentes túlélés és az objektív tumorválasz arány (1. táblázat). A teljes túlélés tekintetében nem mutatkozott szignifikáns elõny a vizsgálati karon. A Motzer-pontszám és régió szerinti stratifikációt figyelembe véve a bevacizumab + IFN-α-2a kezeléssel a halálozási kockázat 14%-kal csökkent (HR = 0,86 [95% CI: 0,72-1,04], p = 0,1291) (12). Cox regressziós modell szerint a következõ kiindulási prognosztikai faktorok szorosan összefüggtek a túléléssel. Az ezekhez a kiindulási faktorokhoz való igazodás 0,78 (95% CI: 0,63-0,96, p = 0,0219) relatív kockázati arányt eredményezett, a halálozási kockázat 22%-os csökkenését mutatva a bevacizumab + IFN-α-2a karon, az IFN-α-2a karhoz hasonlítva (12).

Bevacizumab (Avastin®) a metasztatikus veserák elsõvonalbeli kezelésében

Az IFN-α-2a dózisredukcióval elért hatásossági eredmények

A bevacizumab egy rekombináns humanizált monoklonális IgG1 antitest, mely szelektíven kötõdik a VEGF-hez és gátolja annak receptorához való kapcsolódását. Preklinikai vizsgálatok szerint a bevacizumab humán daganat xenograftok növekedését mind monoterápia formájában, mind kemoterápia kiegészítésével gátolni képes (7–10).

Kilencvenhét beteg az IFN-α-2a csoportban és 131 beteg a bevacizumab csoportban 9 millió NE-rõl hetente háromszor 6 vagy 3 millió NE-re csökkentette az IFN adagját a protokoll elõírása szerint. A bevacizumab + csökkentett dózisú IFN csoport progressziómentes túlélése 12,3 hónap volt (HR = 0,63; p = 0,0026) (13), a teljes túlélés 26,0 hónapnak bizonyult (12).


43

2010. június • VII. évfolyam 2. szám 1. táblázat: A BO17705 vizsgálat (AVOREN) hatásossági

2. táblázat: AVOREN vizsgálat: a legjelentõsebb IFN-

eredményei

asszociált mellékhatások gyakorisága IFN dózisredukciót a

Placebo + interferon

Betegek száma

Bevacizumab

követõen (események gyakorisága a dózisredukciót

+ interferona

megelõzõ és azt követõ 6. héten)

b

322

327

Progressziómentes túlélés Medián (hónapok)

5,4

10,2

Relatív hazard

0,63

95% CI 0,52, 0,75 (p < 0,0001) Objektív válaszarány (%) mérhetõ betegséggel bíró betegeknél N

289

306

Válaszarány

12,8%

31,4%

(p < 0,0001) Interferon-α-2a 9 millió NE 3x/hét Bevacizumab 10 mg/ttkg kéthetente

a

b

Teljes túlélésc Medián (hónapok) Relatív hazard 95% CI

Bevacizumab + IFN IFN dózisredukció IFN dózisredukció elõtt (n = 136) után (n =136) n (%) n (%) Fáradékonyság 28 (21) 11 (8) Pyrexia 24 (18) 6 (4) Anorexia 21 (15) 9 (7) Nausea 17 (13) 10 (7) Influenza-szerû tünetek 14 (10) 5 (4) Hányás 9 (7) 5 (4) Depresszió 9 (7) 5 (4) Esemény

21,3

23,3 0,86 0,72, 1,04 (p = 0,1291)

c

Motzer-pontszám és régió szerint stratifikálva

Az AVOREN vizsgálat biztonságossági eredményei A kezelés okozta mellékhatások nyolc (2%) és hét (2%) esetben vezettek halálhoz a bevacizumab, illetve kontroll csoportban (11). A 3.–4. fokozatú mellékhatások arányának jelentõs csökkenése volt megfigyelhetõ az IFN dózisredukciót követõ hat héten belül a dózisredukciót megelõzõ hat héthez képest (44% vs. 18%). Az IFN dózisredukciót követõen a legjelentõsebb mellékhatások gyakoriságának csökkenését a 2. táblázat mutatja be (13). Betegszelekciós elvek a jó és közepes prognózisú betegek elsõvonalbeli kezelésének megválasztásakor A jó és közepes prognózisú, elõrehaladott RCC-ben szenvedõ beteg elsõvonalbeli gyógyszeres kezelésére jelenleg rendelkezésre álló célzott biológiai terápia a bevacizumab + IFN mellett a sunitinib (VEGFR, PDGFR, c-kit, RET, Flt-3 multi-tirozinkináz-gátló).

Multicentrikus, randomizált, III. fázisú sunitinib vs. IFN-α vizsgálatot végeztek 750, elõzõleg kezeletlen metasztatikus vesecarcinomában szenvedõ beteg bevonásával (14, 15). A nemzetközi ajánlások közül az NCCN (National Clinical Practice Guidelines in Oncology) a kiújuló, IV. stádiumú, klinikailag vagy onkológiailag irresecabilis, túlnyomóan világossejtes vesedaganat elsõvonalbeli kezelésére mind a sunitinib-, mind a bevacizumab + IFN kezelést „category 1” ajánlással javasolja (16). Az EAU (European Association of Urology), valamint az ESMO (European Society of Medical Oncology) a jó és közepes prognózisú betegek standard elsõvonalbeli kezeléseként említi mindkét vegyületet (17, 18). Mivel gyakorlatilag hasonló progressziómentes és teljes túlélési eredmények érhetõk el bevacizumab + IFN-α2a és sunitinib-monoterápia alkalmazásával, az optimális kezelés megválasztásához számos klinikopatológiai paraméter figyelembevétele szükséges. Sporadikus esettanulmányokat leszámítva nincs adatunk arra nézve, hogy a bevacizumab + IFN kezelés hatékony-e sunitinib-kezelést követõen, azonban a sunitinibmonoterápia kiemelkedõ másodvonalbeli hatékonyságát több vizsgálat igazolta (l. alább). Az elsõvonalbeli kezelés megválasztásakor a legfontosabb a betegjellemzõk, a társbetegségek, a kezeléssel járó esetleges mellékhatások, illetve a beteg preferenciájának figyelembevétele (19). A legfontosabb betegszelekciós tényezõket a 3. táblázat mutatja be.


45

2010. június • VII. évfolyam 2. szám 3. táblázat: Betegszelekciós elvek bevacizumab + IFN, illetve sunitinib-kezelés megválasztásához

Társbetegség

Egyéb faktorok

Bevacizumab + IFN javasolt Szívbetegség (pl. csökkent ejekciós frakció, pangásos szívelégtelenség) Alultápláltság

Csökkent mozgásképesség Fokozott aktivitás, fizikai munka

Sunitinib javasolt Diverticulitis, IBD, gastrointestinalis perforáció lehetõsége Artériás thromboemboliás esemény vagy stroke az anamnézisben Nagy tüdõáttét, fennálló vérköpés

Amikor elsõvonalbeli bevacizumab + IFN-α-2a kezelés javasolt

a bevacizumab-kezelés során nagyobb eséllyel fog vérzéses szövõdmény kialakulni (23, 24). Bár a bevacizumabkezelés során jelentkezõ súlyos vérzéses szövõdmények elsõsorban nem-kissejtes tüdõrákos betegek esetében intenek fokozott óvatosságra, vérzés kialakulásának kockázatakor vesedaganatos betegek esetében is sunitinib-kezelés javasolt (19). Artériás thromboemboliás szövõdmények kialakulásának gyakorisága magasabb bevacizumab-kezelés során, mint az a kemoterápia esetén várható (24). Amennyiben a beteg anamnézisében ez szerepel, úgy a sunitinib a megfelelõ választás (19). Bizonyos daganatok bevacizumab-kezelésekor emelkedett a gastrointestinalis perforáció gyakorisága. Ez ugyan elsõsorban gyomor-bél rendszeri daganatokra igaz, mégis, azok a betegek, akiknél gastrointestinalis perforáció fokozott gyanújával kell számolni, sunitinibkezelésben részesítendõk (19). A szekvenciális kezelés lehetõségei

Több vizsgálat számolt be arról, hogy sunitinib-kezelés során nagyobb arányú cardiotoxicitással kell számolni, mint azt korábban becsülték (20–22). Azon betegek esetében, akiknél pangásos szívelégtelenség tünetei igazolhatók, vagy csökkent a bal kamrai ejekciós frakció, bevacizumab + IFN a preferált kezelés (19). A sunitinib esetében megjelenõ bõr-mellékhatások közül a kéz-láb szindróma kialakulása az egyik leggyakoribb (14). Így idõs, mozgáskorlátozott betegeknek, vagy épp ellenkezõleg, fokozott fizikai aktivitást végzõ betegeknek, akiknek az esetlegesen kialakuló kéz-láb szindróma jelentõsen ronthatja az életminõségét, ugyancsak a bevacizumab + IFN kombináció javasolt (19). Nagyobb gyakorisággal jelentkezett stomatitis, nyálkahártya-gyulladás, hasmenés, hányinger, hányás a sunitinibbel kezelt betegek esetében a kontroll csoporthoz képest. (20). Ezek a mellékhatások vagy nem jelentkeztek (stomatitis, nyálkahártya-gyulladás, hányás), vagy ritkábban jelentkeztek (hasmenés) bevacizumab + IFN kezelés során (11). Azokban az esetekben, ahol a megfelelõ tápláltság kritikus, a bevacizumab + IFN kezelés preferált (19).

Az elmúlt években számos kis és közepes betegszámú, fázis II vizsgálat eredményei láttak napvilágot, melyek igazolták a célzott terápiák hatékonyságát szekvenciálisan alkalmazva. A másodvonalban alkalmazott célzott kezelések hatásossági paraméterei a törzskönyvezési vizsgálatokban elért eredményekhez hasonlóak. Úgy tûnik, hogy az eltérõ támadáspontú célzott biológiai válaszmódosítók között keresztrezisztencia nem áll fenn. Sunitinib fázis II vizsgálata bevacizumab-refrakter metasztatikus vesecarcinomában: 65 beteget vontak be a vizsgálatba, a betegek 50 mg/nap sunitinibet kaptak per os, majd két hét szünet következett. Részleges tumorválasz 14 betegnél (23%), stabil betegség 35 betegnél (57%) volt igazolható, az objektív válaszarány 80% volt. A remisszió idejének átlaga 36 hétnek, a progressziómentes túlélés pedig 30 hétnek bizonyult. A szerzõk véleménye szerint a sunitinibnek szignifikáns tumorgátló hatása van a bevacizumab-refrakter metasztatikus veserákos betegekben, és nincs keresztrezisztencia a bevacizumab és a sunitinib között (25).

Amikor elsõvonalbeli sunitinib-kezelés javasolt Azon betegek esetében, akiknél a terápia megkezdésekor bármilyen jellegû vérzés fokozott kockázata áll fenn, 46

A sorafenib expanded access program (EAP) retrospektív alcsoport-analízisét elõzetesen bevacizumabkezelt betegeken végezték el. A programba beválasztott


2010. június • VII. évfolyam 2. szám 2 488 beteg közül sorafenib-kezelést megelõzõen 289 beteg részesült bevacizumab-kezelésben. A betegek 65%-a férfi, a medián életkor 61 év volt. Részleges tumorválasz 2,5%-ban, stabil betegség 77,5%-ban volt igazolható. A szerzõk szerint a sorafenib hatékony bevacizumab-kezelést követõen. A mellékhatások jól tolerálhatók, hasonlók a teljes EAP populációban észleltekhez (26). A metasztatikus veserákok sorafenib és sunitinib szekvenciális terápiája: Metasztatikus vesecarcinomában mindkét gyógyszer – részben eltérõ hatásmechanizmus alapján – tumorgátló hatást mutat. Azok a betegek, akiknek az elsõvonalbeli sunitinib- vagy sorafenibterápia után betegsége progrediált, vagy a kezelésüket mellékhatások miatt állították le, következõ lépésként egy másik tirozinkináz-inhibitort kaptak. Az A-csoportban 23 beteg kapott sorafenib után sunitinibet, a B-csoportban pedig 14 betegnek adtak sunitinib után sorafenibet. Az A-csoportban az objektív PR 17% (4 beteg), a stabil állapot idõtartama 32 hét, a PD 34% volt. A B-csoportban a stabil állapot 8 hét volt. A betegségkontroll medián ideje az A-csoportban 42 hét, a B-csoportban 30,5 hét volt. A vizsgálók mindkét karon a betegség kontrollját figyelték meg, de a remisszió ideje hosszabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a sorafenibkezelést követte a sunitinib-terápia (27). A korábban bemutatott AVOREN vizsgálatban 113 betegnél történt elsõvonalbeli bevacizumab + IFN-α-2a kezelést követõen késõbbi tirozinkináz-kezelés. E betegek esetében 38,6 hónapos teljes túlélés volt igazolható, a kontroll csoport 33,6 hónapjával szemben (HR = 0,80). Mintegy 83 betegnél a bevacizumab + IFN-α-2a kezelést sunitinib-monoterápia követte, 43,6 hónapos teljes túlélést eredményezve (12). Összefoglalva megállapítható, hogy jelen ismereteink szerint elõrehaladott vesesejtes daganatban szenvedõ beteg számára a leghosszabb túlélés a szekvenciában alkalmazott biológiai válaszmódosítókkal érhetõ el. Megfelelõ betegszelekciót követõen, a helyes terápia megválasztásával már közel 4 éves túlélés is biztosítható e betegek számára.

IRODALOM: 1. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja a vesedaganatok ellátásáról. Készítette: a Sugárterápiás és Onkológiai Szakmai Kollégium a témában érintett Urológiai, Radiológia és Nukleáris Medicina Szakmai Kollégiumok jóváhagyásával. Egészségügyi Közlöny, LVIII. évfolyam, 9. szám, 2794. 2. Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U et al: Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferon-alpha2a based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: Results of a prospectively randomised Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br. J. Cancer 2005; 92: 843-846 3. Pyrhönen S, Salminen E, Ruutu M et al: Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 2859-2867 4. Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U et al: Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a prospectively randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J. Clin. Oncol. 2004; 22: 1188-1194 5. Brieger J, Weidt EJ, Schirmacher P et al: Inverse regulation of vascular endothelial growth factor and VHL tumor suppressor gene in sporadic renal cell carcinomas is correlated with vascular growth: an in vivo study on 29 tumors. J. Mol. Med. 1999; 77: 505-510 6. Iliopoulos O, Levy AP, Jiang C et al: Negative regulation of hypoxia-inducible genes by the von Hippel-Lindau protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996; 93: 10595-10599 7. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J: The biology of VEGF and its receptors. Nat. Med. 2003; 9: 669-676 8. Kim KJ, Li B, Winer J et al: Inhibition of vascular endothelial growth factor induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature 1993; 362: 841-844 9. Kabbinavar FF, Wong JT, Ayala RE et al: The effect of antibody to vascular endothelial growth factor and cisplatin on the growth of lung tumors in nude mice. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1995; 36: 488 10. Borgstrom P, Gold DP, Hillan KJ et al: Importance of VEGF for breast cancer angiogenesis in vivo: implications from intravital microscopy of combination treatments with an anti-VEGF neutralizing monoclonal antibody and doxorubicin. Anticancer Res. 1999; 19: 4203-4214 11. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103-2111 12. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S et al: Final results of the phase III, randomised, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab + interferon-a2a in metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 27, No 15S (May 20 Supplement), 2009: 5020 13. Melichar B, Koralewski P, Ravaud A et al: First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha-2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann. Oncol. 2008 Apr 11. 14. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P et al: Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 115-124 15. Negrier S, Figlin RA, Hutson TE et al: Overall survival with sunitinib versus interferon-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma. Ann. Oncol. 2008; 19: viii190, abstract 588PD 16. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf 17. Escudier B, Kataja V: Renal cell carcinoma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2009; 20 (Suppl 4): iv81-iv82


47

2010. június • VII. évfolyam 2. szám 18. http://www.uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/2009/Full/RCC.pdf 19. Schmidinger M, Zielinski CC: Novel agents for renal cell carcinoma require novel selection paradigms to optimise first-line therapy. Cancer Treat. Rev. 2009; 35: 289-296 20. Motzer RJ, Figlin RA, Hutson TE et al: Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): updated results and analysis of prognostic factors. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (18S): 241s, abstract 5024 21. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM et al: Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516-2524 22. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG et al: Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 16-24 23. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN et al: Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99: 1232-1239

24. Sandler A, Gray R, Perry MC et al: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2542-2550 25. George DJ, Michaelson MD, Rosenberg JE et al: Phase II trial of sunitinib in bevacizumab-refractory metastatic renal cell carcinoma (mRCC): updated results and analysis of circulating biomarkers. J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 25, No 18S (June 20 Suppl), 2007, 5035 26. Drabkin HA, Figlin RA, Stadler WM et al: The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial: safety and efficacy in patients (pts) with prior bevacizumab (BEV) treatment. J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 25, No 18S (June 20 Suppl), 2007, 5041 27. Dham A, Dudek AZ: Sequential therapy with sorafenib and sunitinib in renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Vol 25, No 18S (June 20 Suppl), 2007, 5106Che

Megalakult a Magyar Uroonkológus Társaság (MUOT) 2009 novemberében megalakult a MUOT. Az alapítók

Prof. Romics Imre Prof. Bodrogi István Dr. Ágoston Péter Dr. Nagyiványi Krisztián Dr. Géczi Lajos Dr. Horti József Dr. Riesz Péter Dr. Mavrogenis Stelios Dr. Nyirády Péter Dr. Szûcs Miklós

Az alapító okiratot a Fõvárosi Bíróság 2010 februárjában bejegyezte. PROF. ROMICS IMRE A TÁRSASÁG ELNÖKE TISZTELETBELI ELNÖK PROF. BODROGI ISTVÁN Fõtitkár Dr. Szûcs Miklós

48

Alelnökök

Dr. Ágoston Péter Dr. Géczi Lajos Dr. Horti József Dr. Nyirády Péter

A Társaság elsõ kongresszusát 2010. november 19-én 10 órai kezdettel tartja a Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományi Központjában (1094 Budapest, Tûzoltó utca 37–47.). Részvételi díj ez alkalommal nincs. A Társaság tudományos aktivitását támogatja a 7. évében járó Uroonkológia címû lap. A Társaságba a belépési szándékot a mellékelt nyilatkozaton lehet jelezni, amelyet kérünk a Klinika címére postázni (1082 Budapest, Üllõi út 78/b). Amennyiben kérdése merül fel, Szendrõi Attilát kérjük megkeresni: [email protected]



Csontáttétet adó vesedaganat komplex kezelése Szendrõi Attila dr.1, Szûcs Miklós dr.1, Mavrogenis Stelios dr.1, Riesz Péter dr.1, Szendrõi Miklós dr.2, Romics Imre dr.1 1 Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum, Budapest 2 Semmelweis Egyetem Ortopédiai Klinika, Budapest

A csontáttétet adó vesedaganatos betegek életkilátásai általában behatároltak, tekintettel arra, hogy szisztémás és kuratív gyógymód jelenleg nem áll rendelkezésünkre. Mindezek ellenére a multikinázgátlók, a biszfoszfonátok és a sebészi kezelés együttes alkalmazásával ezen betegek életminõsége és életkilátásai javíthatók, ritka esetben akár gyógyulásuk is elérhetõ. Összefoglaló cikkükben a szerzõk saját beteganyagukon szerzett tapasztalataikat felhasználva, egy jellemzõ eset bemutatásával tekintik át a csontáttétet adó vesedaganatos betegek kezelésének lehetõségeit és buktatóit, kiemelve a személyre szabott kezelés fontosságát.

Complex treatment of renal cell cancer patients with bone metastasis Life expectancies of renal cell cancer patients with bone metastases are generally poor, since the lack of effective systemic, curative treatment. Despite that the combined treatment of multikinase inhibitors, bisphosphonates and surgical treatment can lead to better quality of life, prolonged survival and rarely in selected cases can make the patient completely tumor free. In their review the authors summarised their own experiences on the treatment of renal cell cancer with bone metastases. They demonstrated a typical case, show the opportunities, problems and outlined the importance of the personalised treatment.

Kulcsszavak: csontáttét, vesesejtes rák, metasztázissebészet, onkológiai kezelés, biszfoszfonát, zoledronsav

Key-words: bone metastasis, renal cell cancer, metastasectomy, oncological treatment, bisphosphonate, zoledronic acid

A világossejtes veserák az összes malignus daganat 3%át teszi ki, évente több mint 50 000 beteget észlelnek az Egyesült Államokban (1). A képalkotó eljárások technikai fejlõdésével és széles körû elterjedésével a tünetszegény vesedaganatok egyre korábbi stádiumban, gyakran véletlenszerûen kerülnek felismerésre. Az elsõdleges daganatok tünetszegénységére jellemzõ, hogy az Urológiai Klinika 400 vesedaganatos betegének adatait feldolgozva az esetek több mint felében a daganat véletlenszerûen, egyéb okból végzett képalkotó vizsgálat kapcsán került felismerésre (2–4). A felfedezéskor tünetmentes (incidentális) vesesejtes rákos esetekben a tumor mérete és lokális kiterjedése (stage), valamint a szövettani differenciáltság foka (grade) általában alacsonyabb, tehát ezek kisebb méretû, jobban differenciált tumorok. Ennek megfelelõen jobb a betegek észleléstõl számított betegség-specifikus túlélése, mint a tünetekkel jelentkezõ (szimptómás) tu-

morok esetén (az 5 éves túlélés 66–80%, szemben a szimptómás betegek 30–60%-ával). Saját megfigyelésünk szerint az, hogy a tumor incidentális vagy szimptómás-e, a kiterjedéstõl és a szövettani differenciáltság fokától független, önálló prognosztikai faktor, tehát a tünetmentes esetekben tapasztalt jobb túlélés nem csak a kisebb mérettel és a tumor differenciáltabb szöveti szerkezetével magyarázható (5). Magyarországon, a gazdaságilag fejlett országok többségétõl eltérõen, ahol a daganat gyakorisága nem mutat változást, az incidencia növekedését tapasztaljuk (6, 7). Ennek hátterében nem csak az egyre gyakrabban alkalmazott ultrahang- és CT-vizsgálatok állnak, mert az elõrehaladott, áttétes esetek száma is lassan növekszik (8, 9). Észleléskor a betegek hozzávetõlegesen 20%-ánál távoli áttétek mutathatók ki, a nephrectomiát követõen további egyharmaduknál jelentkeznek metasztázisok, tehát a vesedaganatos betegek fele számolhat betegsé-

50

Szendrõi Attila dr. és mtsai: Csontáttétet adó vesedaganat komplex kezelése©

2010. június • VII. évfolyam 2. szám gével kapcsolatban áttétek jelentkezésére (10). Magyarországon az elmúlt idõszakban évente 1 200–1 500 új vesedaganatos beteget észleltek, azaz 6–700 új áttétes beteggel számolhatunk (6). Már ismert távoli áttétek esetén is javasolt a primer tumor eltávolítása (citoreduktív sebészet), hiszen a tumoros vese eltávolításától várható az élettartam hosszabbodása és az életminõség javulása. Megfontolandó ugyanakkor, hogy lokálisan elõrehaladott esetekben, illetve a beteg rossz általános állapota, súlyos kísérõbetegségei esetén éppen a nephrectomia által okozott megterhelés ronthatja a posztoperatív, adjuváns kemoterápia tolerálhatóságát, és dóziscsökkentés vagy a terápia felfüggesztése válhat szükségessé (11). A terápia megtervezésekor nem tekinthetünk el a nephrectomiát követõ posztoperatív szövõdményektõl (átlag 15%) és a perioperatív halálozástól sem. A fenti értéket elsõsorban a tumor kiterjedése, a beteg kora, általános állapota és kísérõbetegségei befolyásolják (12). A vesesejtes rák autopsziás adatok alapján az esetek 25–50%-ában ad a csontrendszerbe áttétet, bár ezen áttétek egy része az orvosi vizsgálatok során nem kerül felismerésre, és így kezelésre sem (10). Az áttétek az esetek 85%-ában már felismerésükkor többszörösek, és a szoliterként jelentkezõ áttétek is az esetek jelentõs részében többszörössé válnak. A csontáttétek általában a daganatos betegség felismerésével egy idõben vagy azt követõen két éven belül manifesztálódnak. Egyes szerzõk szerint az ezen túl jelentkezõ, ún. késõi áttétek esetén jobb életkilátásra számíthatunk (13). A csontrendszeren belül az áttétek leggyakrabban a csigolyákban, a medencecsontban és a vállövben, valamint a végtagok hosszú csöves csontjainak proximalis részén (humerus, femur) fordulnak elõ. Radiológiailag ezek az elváltozások általában osteolyticusak, a szöveti határokat nem respektáló szövetdestrukció jellemzi õket. Patológiás törés veszélye áll fenn, amennyiben az áttét mérete a 3 cm-t meghaladja, teherviselõ csontokon fordul elõ és érinti a csont corticalis részét (14, 15). Klinikailag jellemzõ, hogy ezek az áttétek az elsõdleges daganattal ellentétben már korán tüneteket – elsõsorban éjszaka, nyugalomban is fennálló fájdalmat, mozgásbeszûkülést, tapintható duzzanatot – eredményeznek. Ezt támasztja alá az a megfigyelésünk

is, hogy 65, veserák csontáttéte miatt kezelt betegünk közül több mint az esetek felében az áttét került elõször felismerésre, és ez hívta fel a figyelmet a tünetszegény primer daganatra. Az általunk kezelt betegek csaknem felében (42%) alakult ki patológiás törés. Megfigyelésünk szerint a patológiás törés, az áttét csonton kívüli terjedése nem befolyásolta a betegek túlélését (16). A csontáttétek jelentkezése rossz prognosztikai jelnek tekinthetõ, ekkor a betegek várható átlagos élettartama 12 hónap, egy részüknél azonban meglepõen hoszszú túlélést tapasztalunk (17). A túlélést meghatározó tényezõk közül elsõsorban az áttétre jellemzõek (pl. az áttétek száma, csontrendszeren belüli elhelyezkedése, sebészi resecálhatósága, Fuhrman grade-je) a fajsúlyosak, a primer daganat prognosztikai faktorai (pl. stádium, méret, Fuhrman grade) áttétek esetén már kevésbé befolyásolták a túlélést. A fentieket egészíti ki az a megfigyelésünk, hogy a csontáttét Fuhrman grade-je 70%-ban különbözött a primer daganat Fuhrman grade-jétõl, és míg az elõbbi szignifikáns összefüggést mutatott a túléléssel, addig az utóbbi egyáltalán nem (16). A betegek életkora, neme nem befolyásolja a túlélést, azonban általános állapotuk igen. Rövidebb túlélésre számíthatunk gerincre lokalizálódó daganatok esetén, mint végtagi áttéteknél. Ennek oka feltehetõen kettõs: részben a gerinc esetén a radikális sebészi kezelés lehetõségei korlátozottabbak, másrészt a gerincre lokalizálódó áttétek biológiai viselkedése is eltérõ (18, 19). Han szerint az áttét szoliter vagy multiplex volta sokkal inkább befolyásolja a túlélést, mint az áttét lokalizációja a szervezeten belül (20). Ezt támasztották alá saját megfigyeléseink is, melyek szerint többszörös áttétek esetén a csonton kívüli áttétek jelenléte nem befolyásolta érdemben a betegek túlélését. A csontáttétek jelenléte gyakran társul fájdalommal, patológiás csonttöréssel és a beteg rossz általános állapotával. A radioterápia Halperin szerint csak a csontmetasztázisok által okozott fájdalmak csökkentésére alkalmas, de a túlélést érdemben nem befolyásolja (10). A vesesejtes rák szoliter csontáttétének elsõ sikeres sebészi kezelésérõl 1939-ben Barney számolt be, amely után 23 éves betegségmentes túlélést tapasztalt (21). Ezt követõen került alkalmazásra – egyéb hatásos kezelési módszer (kemoterápia, sugárkezelés) hiányában – a veserák csontáttétének sebészi kezelése. A mûtéti indikációval és technikával kapcsolatban azonban több ellent-


51

2010. június • VII. évfolyam 2. szám mondás figyelhetõ meg. Egyes szerzõk a betegség gyakran disszeminált volta (illetve azzá válása) és a várhatóan rossz életkilátások miatt a palliatív beavatkozásokat (22), míg mások – némely betegek hosszú túlélésének okán – szûk indikációk mellett a radikális mûtéteket részesítik elõnyben (18, 19). Általában megállapíthatjuk, hogy amennyiben a csontáttét szoliter és sebészileg resecálható, és a beteg általános állapota a radikális mûtétet lehetõvé teszi, a beteget ezzel foglalkozó centrumba kell irányítani, ahol adottak a kezelés személyi és tárgyi feltételei. Azért érdemes vállalni a radikális mûtéttel járó jelentõs mûtéti megterhelést, mert az esetek egy részében hosszú távú túlélés érhetõ el (anyagunkban a radikálisan operált betegek 35%-a megérte a csontmûtét utáni 5. posztoperatív évet!) (16). Amennyiben azonban többszörös, illetve sebészileg nem resecálható áttétekkel állunk szemben, illetve a beteg általános állapota a mûtéti kezelést nem teszi lehetõvé, csak palliatív beavatkozás jöhet szóba. Az ortopédiai sebészetben elterjedt minimál invazív beavatkozások (pl. transfocalis fixáció) alkalmazásával elkerülhetõ a radikális mûtétekkel járó jelentõs terhelés, ugyanakkor a patológiás törések kialakulása megelõzhetõ, a törött csontok rögzíthetõk, ezáltal a beteg fájdalmai csökkenthetõk, mobilitása és ápolhatósága biztosított. Azt, hogy többszörös áttétek esetén a radikális mûtét nem javasolt, igazolja az a megfigyelésünk, hogy amennyiben az áttét eltávolításával egy idõben más lokalizációban is voltak kimutatható áttétek, egy beteg sem élte meg a mûtét utáni 2. évet (16). A vesedaganatok korábban alkalmazott immunkemoterápiás kezelése csak szerény eredményeket hozott (a részleges válaszadók aránya nem érte el a 20%-ot), és sok mellékhatással járt, igen rossz életminõséget eredményezett. Elsõsorban az influenza jellegû mellékhatások miatt az esetek egy részében dóziscsökkentésre kényszerültünk, amely a kezelés amúgy is szerény onkológiai eredményességét tovább rontotta (23). A fentiekhez képest jelentõs áttörést hozott a vesedaganatok célzott kezelése. Bár hosszú távú tapasztalatok még nem állnak rendelkezésre, a kezdeti eredmények biztatóak. A célzott kezelések nem csak onkológiailag bizonyulnak eredményesebbnek, de mellékhatás-spektrumuk is kedvezõbb (24, 25). A sebészi és a célzott gyógyszeres kezelés mellett a csontáttétes vesedaganatos betegek kezelésének harmadik, el-

engedhetetlen pillére a biszfoszfonát-kezelés (26–28). A kezelés alapjait az osteoclastok által mediált csontleépülés gátlása adja. A biszfoszfonátok hatásosnak bizonyultak úgy az osteoporosis kezelésében, mint a csontáttétet adó daganatok palliatív kezelésében. A nitrogéntartalmú biszfoszfonátok (pl. a zoledronsav) nagy elemszámú, öszszehasonlító, in vitro vizsgálatok alapján hatásosabbnak bizonyultak az urológiai daganatok (pl. prosztatarák, vesedaganatok, húgyhólyagrák) csontáttétekhez köthetõ szövõdményeinek (skeletal related event = SRE) megelõzésében és a betegek életminõségének biztosításában, mint a nem nitrogéntartalmú biszfoszfonátok. Ennek oka az eltérõ hatásmechanizmus mellett az lehet, hogy amint azt in vitro kísérletekkel igazolták a zoledronsav esetében, a csontrendszerben megtelepedõ daganatos sejtekre közvetlen daganatellenes hatást is kifejtenek (29, 30). Ennek a hatásnak a hátterében apoptosis-indukció, valamint az extracelluláris mátrixhoz való kötõdés, az invázió és az angiogenesis gátlása állnak. Ezt a hatást egyes daganatellenes gyógyszerek szimultán alkalmazása potencírozhatja, de kellõ klinikai tapasztalat még nem áll rendelkezésünkre ezen a téren. A zoledronsav alkalmazásával a vesedaganatos csontáttétes betegekben a csonttörés kialakulásának kockázata 60%-kal csökken, illetve bekövetkezésének idõpontja csaknem egy évvel kitolható, csökken továbbá a gerincvelõi harántlézió és a következményes immobilitás kockázata, valamint a csontáttétek által okozott fájdalom és hypercalcaemia is (31). A fentiek miatt kevesebb fájdalomcsillapító kezelésre van szükség, megõrizhetõ a betegek mobilitása, javul az életminõség, és egyes vizsgálatok szerint hosszabb a várható túlélés is. A patológiás csonttörések kialakulása ugyanis igazoltan rövidíti a betegek várható túlélését az azonos klinikai stádiumban lévõ betegtársaikhoz képest (32). Egy placebo-kontrollált, kettõs-vak vizsgálat során bizonyítást nyert, hogy a biszfoszfonát-kezelésben nem részesülõ csontáttétes vesedaganatos betegek 75%ában csontesemény lépett fel a vizsgálat 21 hónapja alatt. Többségük fájdalmai miatt palliatív külsõ besugárzást igényelt, az esetek felében a teherviselõ hosszú csöves csontokon törés alakult ki, harmaduk csontesemény miatt palliatív sebészi beavatkozásban részesült (33). A kezelést – a tünetek jelentkezésétõl függetlenül is – azonnal javasolt elkezdeni az áttétek elsõ diagnózisakor. Különösen igaz ez azért, mert az eddig ismert és széles körben


53

2010. június • VII. évfolyam 2. szám alkalmazott onkológiai gyógyszerek hatásossága vesedaganat csontáttétei esetén nem egyértelmûen bizonyított. A terápia idõtartamát elsõsorban a beteg állapota határozza meg, jelen ismereteink szerint akár 2 éves folyamatos kezeléstõl is várható elõny. Nem célszerû a biszfoszfonát-kezelést progresszió, például patológiás csonttörés kialakulásakor elhagyni, ugyanis a késõbbi csontesemények kialakulását a tovább alkalmazott kezelés bizonyítottan késlelteti (34). Tapasztalataink szerint kellõ körültekintéssel alkalmazva a zoledronsav-kezelés jól tolerálható a betegek számára, kevés szövõdménnyel jár. A kezelés kapcsán kiemelten kell figyelni, hogy vesedaganatuk miatt ezen betegek egyik veséje gyakran korábban eltávolításra került, továbbá a betegek átlagéletkora 60 év felett van, tehát vesemûködésük, glomerulusfiltrációs rátájuk (GFR) gyakran csökkent, kreatininszintjük emelkedett. Fel kell hívnunk tehát betegeink figyelmét a kezelés alatt az egyenletesen elosztott, bõséges folyadékbevitel szükségességére. Fontos a csontáttétes betegek megfelelõ fájdalomcsillapítása is, ennek elsõ lépcsõjét gyakran nem-szteroid gyulladáscsökkentõk képezik. Ezek a vesemûködést károsan befolyásolhatják, csakúgy, mint a kemoterápia kapcsán alkalmazott egyéb gyógyszerek is. Célszerû ezért a fenti gyógyszereket különös óvatossággal és idõben elosztva alkalmazni. Odafigyeléssel csökkenthetõ a kezelés másik szövõdménye, az állkapocscsont-necrosis is. Ezen utóbbit megelõzendõ a betegeket a kezelés megkezdése elõtt, valamint a kezelés alatt is rendszeresen fogászati vizsgálatra kell küldeni, és fel kell világosítani õket arról, hogy amennyiben fogászati panaszaik, komplikációik jelentkeznek, feltétlenül jelezzék ezt a zoledronsav-kezelést végzõ orvosnak. Tekintettel arra, hogy a zoledronsav a kalcium csontba történõ beépülését segíti elõ (illetve az onnan történõ lebontást gátolja), alkalmazása kapcsán csökken a szérum kalciumszintje és megnövekszik a kalciumszükséglet. Nem hagyható el tehát a kalciumpótlás (napi 500–1 000 mg), melyet a jobb felszívódás érdekében célszerû D-vitaminnal (800 IU/nap) kiegészíteni, és mellette a szérumkalcium-szintet rendszeresen ellenõrizni. Újabban ismerik fel a kezelés kapcsán végzett rendszeres, egyenletes terheléssel járó testmozgás jelentõségét, amely a csontok anyagcseréjének szempontjából szintén kulcsfontosságú. Múló, kelle54

metlen mellékhatást tapasztalunk a betegek harmadában az elsõ alkalmazást követõ 1–3 napban ízületi és izomfájdalmak, esetleg láz formájában. Ezek a mellékhatások ibuprofen alkalmazásával csökkenthetõk. Fel kell világosítani a beteget arról, hogy a következõ alkalommal már nem vagy sokkal kisebb intenzitással várható a tünetek ismétlõdése, így a betegek együttmûködése a kezelés során megõrizhetõ. A jelenleg érvényben lévõ európai és magyar irányelvek szerint a csontáttéteket igazolandó csontizotóp, illetve egyéb képalkotó (röntgen, CT, MR) vizsgálatok végzése a vesedaganatos betegek kezelése során csak csontáttétre jellemzõ tünetek (fájdalom, csonttörés, tapintható terime) jelentkezése esetén szükségesek (26, 27). Azonban ha az áttétek kialakulása szempontjából magas rizikójú betegeket (pl. elõrehaladott stádiumú, magas Fuhrman grade-û, érbetörést mutató, nagy daganatok stb.) csontáttétek kimutatására specifikus vizsgálatokkal is szorosan követnénk, lehetõvé válna az áttétek korai felismerése és esetleg eredményesebb kezelése is. Továbbá az irányelvek a biszfoszfonát-kezelést csak a fenti vizsgálatokkal igazolt csontáttétek esetén javasolják. Amennyiben azonban figyelembe vesszük azokat a tanulmányokat, amelyek a biszfoszfonátok direkt daganatellenes hatását, valamint a csontáttétek kialakulásának gátlását igazolják, felmerülhet a késõbbiekben az indikációs kör kiterjesztése (35). Lehetõvé válna ezáltal a magas rizikójú, de kimutatható áttéttel nem rendelkezõ vesedaganatos betegek biszfoszfonát-kezelése a csontszövõdmények megelõzése céljából. Az alábbiakban ismertetett esetünkkel a csontáttétet adó vesedaganatos betegek sikeres komplex kezelésére szerettünk volna beteganyagunkból egy példát bemutatni. Esetismertetés A jobb humerus fájdalmas duzzanata miatt jelentkezett egy 64 éves nõbeteg a Semmelweis Egyetem Ortopédiai Klinikáján. A röntgenfelvételek alapján felmerült áttét lehetõsége, ezért primer tumor kutatást végeztek, és a has-kismedencei CT a bal vese 6 cm-es daganatát írta le. A Semmelweis Egyetem Urológiai Klinikáján radikális bal oldali nephrectomiát végeztünk, a szövettan konven-


2010. június • VII. évfolyam 2. szám cionális pT3b, Fuhrman grade 2-es világossejtes veserákot igazolt. Ezt követõen a jobb humerus proximalis részén a fent leírt, akkor a csontszcintigráfia, a mellkasröntgen és a hasi CT alapján szoliternek tartott áttét miatt radikális metastasectomia és modul rendszerû endoprothesis-beültetés történt. A beteg lakhelyváltoztatása miatt ezt követõen onkológiai kontrollon nem járt. Két évvel késõbb ismét jelentkezett a bal váll fájdalmas duzzanata, mozgásainak beszûkülése miatt. A röntgenfelvételen a bal humerus proximalis részének áttétét észleltük, melyet szélesen az épben eltávolítottunk, és az így keletkezett csonthiányt allografttal pótoltuk (1., 2. ábra). A szövettan ismét vesedaganat-áttétet igazolt. A mûtétet követõen három hónappal a bordákon is jelentkeztek metasztázisok, mediastinalis lymphadenomegalia mellett. Gyógyszeres kezelés mellett döntöttünk. Az Urológiai Klinika Uroonkológiai Centrumában havonta 4 mg intravénás zoledronsav-kezelését hetenként három alka-

1. ábra: A bal humerust infiltráló áttét röntgenképe

2. ábra: Jobb oldalon modul rendszerû endoprothesis, bal oldalon homograft pótolja a resecált felkarcsontszegmenst

lommal 9 millió NE interferonnal és havonta 7 mg intravénás vinblastinnal egészítettük ki. Szubsztitúcióként naponta 500 mg kalciumot és D-vitamint fogyasztott, rendszeres laboratóriumi kontroll mellett. Az immunkemoterápia következtében súlyos mellékhatások (magas láz, gyengeség, idegrendszeri tünetek) jelentkeztek, melyeket a beteg nem tolerált, ezért két hónap múlva terápiaváltásra kényszerültünk. Zoledronsav-kezelését folytattuk napi 1 tabletta sunitinib-kezeléssel kiegészítve négy héten át, majd két hét szünetet tartottunk. A beteg a fenti, egy éve tartó kezelést jól tolerálja. A primeren távoli áttéttel jelentkezõ vesedaganat felismerését követõen három évvel a beteg csontáttétei nem mutattak növekedést, máshol áttét kialakulását nem észleltük. A mediastinalis nyirokcsomók mérete is csökkent. A fenti eset kapcsán tanulságként szolgál, hogy áttéttel jelentkezõ, elõrehaladott, rossz prognózisú esetben is a sebészi kezelés, a célzott terápia és a biszfoszfonátkezelés együttes alkalmazásával a beteg hosszú távú túlélése érhetõ el jó életminõség mellett. IRODALOM: 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ: Cancer statistics, 2008. CA Cancer J. Clin. 2008; 58: 71-96 2. Szendrõi A, Székely E, Riesz P, Romics I: Vesedaganat kezelése klinikánkon. Magyar Urol. 2003; 15: 224-232 3. Romics I, Szendrõi A, Riesz P: Öt évre visszatekintõ tapasztalataink és eredményeink ismertetése vesedaganatos betegek kezelésével. Orv. Hetil. 2004; 145: 1991-1996 4. Szécsi A, Szokoly V: Véletlenül felfedezett vesedaganatok klinikai jellemzõinek retrospektív vizsgálata. Magyar Urol. 1999; 11: 349-356 5. Szendrõi A, Tabák A, Riesz P, Szûcs M, Nyirády P, Majoros A, Haas G, Romics I: Clinical symptoms related to renal cell carcinoma are independent prognostic factors for intraoperative complications and overall survival. Int. Urol. Nephrol. 2009; 41: 835-842


55

2010. június • VII. évfolyam 2. szám 6. Otto S, Kásler M: A hazai és nemzetközi daganatos halálozási és megbetegedési mutatók alakulása. A népegészségügyi programok jellegzetességei és várható eredményei. Magyar Onkol. 2005; 49: 99-101, 103-107 7. Levi F, Ferlay J, Galeone C, Lucchini F, Negri E, Boyle P, La Vecchia C: The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe. BJU Int. 2008; 101: 949-958 8. Hock LM, Lynch J, Balaji KC: Increasing incidence of all stages of kidney cancer in the last 2 decades in the United States: an analysis of surveillance, epidemiology and end results program data. J. Urol. 2002; 167: 57-60 9. Lightfoot N, Conlon M, Kreiger N, Bissett R, Desai M, Warde P, Prichard HM: Impact of noninvasive imaging on increased incidental detection of renal cell carcinoma. Eur. Urol. 2000; 37: 521-527 10. Kozlowski JM: Management of distant solitary recurrence in the patient with renal cancer. Contralateral kidney and other sites. Urol. Clin. N. Am. 1994; 21: 601-624 11. Russo P, Synder M, Vickers A, Kondagunta V, Motzer R: Cytoreductive nephrectomy and nephrectomy/complete metastasectomy for metastatic renal cancer. Sci. World J. 2007; 7: 768-778 12. Mejean A, Vogt B, Quazza JE, Chretien Y, Dufour B: Mortality and morbidity after nephrectomy for renal cell carcinoma using a transperitoneal anterior subcostal incision. Eur. Urol. 1999; 36: 298-302 13. Toyoda Y, Shinohara N, Harabayashi T, Abe T, Akino T, Sazawa A, Nonomura K: Survival and prognostic classification of patients with metastatic renal cell carcinoma of bone. Eur. Urol. 2007; 52: 163-168 14. Szendrõi A, Riesz P, Szendrõi M, Romics I: Vesedaganat csontáttétjének mûtéti kezelése. Magyar Urol. 2004; 16: 9-17 15. Szendrõi M, Sárváry A: Surgery of bone metastases in diagnosis and surgery of organ metastases. In: Besznyák I (ed). Akadémiai Kiadó, Budapest, 2001, pp. 213-248 16. Szendroi A, Dinya E, Kardos M, Szasz A M, Nemeth Z, Ats K, Kiss J, Antal I, Romics I, Szendroi M: Prognostic factors and survival of renal clear cell carcinoma patients with bone metastases. Pathol. Oncol. Res. 2010; 16: 29-38 17. Althausen P, Althausen A, Jennings LC, Mankin HJ: Prognostic factors and surgical treatment of osseous metastases secondary to renal cell carcinoma. Cancer 1997; 80: 1103-1109 18. Mády F, Szendrõi M: Csontáttétek és pathológiás törések kezelésérõl. Rehabilitáció 1991; 1: 4-8 19. Szendrõi M, Antal I, Kiss J: A csontmetasztázisok sebészi kezelésérõl prognosztikai tényezõk figyelembevételével. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 1998; 5: 371-381 20. Han KR, Pantuck AJ, Bui MH, Shvarts O, Freitas DG, Zisman A, Leibovich BC, Dorey FJ, Gitlitz BJ, Figlin RA, Belldegrun AS: Number of metastatic sites rather than location dictates overall survival of patients with node-negative metastatic renal cell carcinoma. Urology 2003; 61: 314-319

21. Barney J, Churchill E: Adenocarcinoma of the kidney with metastasis to the lung: cured by nephrectomy and lobectomy. J. Urol. 1939; 42: 269-276 22. Durr HR, Maier M, Pfahler M, Baur A, Refior HJ: Surgical treatment of osseous metastases in patients with renal cell carcinoma. Clin. Orthop. Relat. Res. 1999; 367: 283-290 23. Lovász S, Romics I: Interleukin-2 (IL) terápia a metasztatizáló veserák kezelésében. In: Romics I, Goepel M (eds): A here és vesedaganatok diagnosztikája és terápiája. Akadémiai Kiadó, Budapest, 1998, pp. 129-134 24. Timar J, Kopper L, Bodrogi I: A világossejtes veserák célzott terápiája és molekuláris patológiai alapjai. Magyar Onkol. 2006; 50: 309314 25. Motzer RJ, Bukowski RM: Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 5601-5608 26. Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, Merseburger AS, Mulders PF, Patard JJ, Sinescu IC: Renal cell carcinoma guideline. Eur. Urol. 2007; 51: 1502-1510 27. Pajor L, Kisbenedek L, Buzogány I, Romics I, Holmann E, Iványi B: A felnõttkori vesedaganatok kezelése (Módszertani levél). Magyar Urol. 2003; 15: 50-56 28. Romics I: Az urológia tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2010 29. Tímár J: A csontáttétképzõdés molekuláris alapjai és célzott terápiája. Magyar Onkol. 2010; 54: 59-64 30. Tímár J: A biszfoszfonátok közvetlen daganatellenes hatásai. Pathol. Oncol. Res. 2005; 1: 5-8 31. Saad F, Lipton A: Zoledronic acid is effective in preventing and delaying skeletal events in patients with bone metastases secondary to genitourinary cancers. BJU Int. 2006; 9: 13511352 32. Saad F, Lipton A, Cook R, Chen YM, Smith M, Coleman R: Pathologic fractures correlate with reduced survival in patients with malignant bone disease. Cancer 2007; 110: 1860-1867 33. Lipton A, Zheng M, Seaman J: Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. 2003; 98: 962-969 34. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, Coleman RE, Colomer R, Costa L, Crino L, Dirix L, Gnant M, Gralow J, Hadji P, Hortobagyi GN, Jonat W, Lipton A, Monier A, Paterson AHG, Rizzoli R, Saad F, Thürlimann B: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann. Oncol. 2007; 1: 1-13 35. Powles T, McCroskey E, Paterson A: Oral bisphosphonates as adjuvant therapy for operable breast cancer. Clin. Cancer Res. 2006; 12: 6301-6304

HÍREK Az 1859-ben alapított EME (Erdélyi Múzeumi Egyesület), az erdélyi „Tudományos Akadémia” Romics Imrének, az alapítóról elnevezett Gróf Mikó Imre emlékérmet adományozott.

56

A 2009-es Prosztatahéten az Urológiai Klinika munkatársai két nap alatt 654 férfit vizsgáltak meg. „Extraként” 2009-ben az „Egy csepp emberség” címû rádiómûsor szereplõinek ajánlottuk fel a szûrést; sokan vették igénybe ezt a lehetõséget.



Kétoldali cystosus vesedaganat gyermekben Sulya Bálint dr.1, Sajthy Melinda dr.1, Schäffer Péter dr.2, Meichelbeck Krisztina dr.2, Merksz Miklós dr.1, Szentirmay Zoltán dr.3, Kiss András dr.1 1 Heim Pál Gyermekkórház Urológiai Osztály, Budapest 2 Heim Pál Gyermekkórház Nephrológiai Osztály, Budapest 3 Országos Onkológiai Intézet, Budapest Gyermekkorban leggyakrabban a vesedaganatok közül a Wilms-tumorral (nephroblastoma) találkozunk, minden egyéb szövettani típus sokkal ritkább, mint felnõttkorban. Dolgozatunkban bemutatjuk egy 12 éves lány esetét, akinél egyidõben észleltünk jobb oldali veséjében multilokuláris cysticus vesesejtes rákot (MCRCC) és bal oldali veséjében cysticus, metanephricus adenomát (CMA). Mindkét vesébõl a daganat eltávolítását végeztük. Kontroll képalkotó vizsgálatok során metasztázist és recidivát nem találtunk, a beteg megtartott vesefunkció mellett tünet- és panaszmentes. A CMA jóindulatú szövettani típusú daganat, míg a MCRCC a vesesejtes rák egyik olyan altípusa, amelynek malignitási potenciálja rendkívül alacsony. Mindkettõ igen ritka szövettani típusú neoplasma, mind gyermek-, mind felnõttkorban. Elõfordulásuk, viselkedési jellemzõjük, biológiai tulajdonságaik nem pontosan ismertek. Bár néha a tüneteik alapján, az esetek felében mindkét fajta tumor véletlenszerûen kerül felfedezésre. Közös jellemzõjük, hogy jól körülhatároltak, és a kezelési eredmények kedvezõek a beteg számára, ezért lehetõség van csak a tumor eltávolítására, a vesefunkció megõrzésére.

Bilateral cystic renal tumours in childhood – case report Neoplasms of urogenital origin in children are less frequent than in adults, in most cases we can find Wilms tumor. We present a case of 12 year old girl treated at our department with bilateral renal tumor: multilocular cystic renal cell carcinoma (MCRCC) of right kidney and cystic metanephric adenoma (CMA) of left kidney. We removed the tumors on both side. Control examination and postoperative abdominal ultrasonography, CT scan and renal scintigraphy revealed intact renal function and no symptom, complaint, recidive or metastasis were found. CMA is a benign tumor, while MCRCC is a subtype of renal cell carcinoma, with low malignant potential. Both are extremely rare histological type neoplasm in childhood and in adults also. Their features, biological attitudes, incidence are not exactly-known. Although these may have symptoms, about in the half of cases are incidental findings. These are generally well limited and theirs clinical outcome is fine; therefore there is a possibility for tumor enucleation, to preserve remaining renal function.

Kulcsszavak: cysticus vesetumor, multilocularis cysticus vesesejtes rák, metanephricus adenoma, gyermekkori vesetumor, vesesejtes rák

Key-words: cystic renal tumour, multilocular cystic renal cell carcinoma, metanephric adenoma, childhood renal tumour, renal cell carcinoma

Bevezetés

ja, multilocularis cysticus vesesejtes carcinoma (MCRCC), cysticus metanephricus adenoma (CMA) (2). Kétoldali vesedaganat mind felnõttben, mind gyermekben ritka kórfolyamat, kevés esetismertetést találhatunk a tudományos közlemények között (3). Az MCRCC és a CMA gyermekeknél (és felnõtteknél is) igen ritka szövettani típusú vesedaganatok, incidenciájuk és biológiai viselkedésük, jellemzõik egyelõre nem teljesen tisztázottak. CMA és MCRCC egy betegnél egyszerre, két vesében történõ elõfordulásáról tudomásunk szerint még nem történt közlés sem a nemzetközi, sem a hazai irodalomban.

A húgyszervekbõl kiinduló daganatok gyermekkorban ritkábbak, mint felnõttkorban. A vese összetett embrionális fejlõdési folyamata során kialakuló, majd degenerálódó pro- és mesonephros maradványsejtekbõl kialakuló nephroblastomával (Wilms-tumor) találkozunk leggyakrabban (1). Gyermekkorban a cystosus vesedaganatok közül az alábbiak elõfordulásáról számoltak be: cysticus nephroma, cysticus részlegesen differenciált nephroblastoma (ezek a Wilms-tumor ritka, jó prognózisú variánsai), a vesemedence cysticus hamartomá-

Sulya Bálint és mtsai: Kétoldali cystosus vesedaganat gyermekben ©

57

Esetismertetés A 12 éves leány iskolai kirándulás során észlelt makroszkópos haematuria miatt került felvételre kórházunkba. Családi anamnézisében anyai nagynénjének polycystás vesében kialakult malignus vesedaganata (adenopapillaris kevert sejtes vesesejtes rák) szerepel. Fizikális vizsgálat során kórosat nem találtunk. Az elvégzett laboratóriumi vizsgálatok minimálisan csökkent haematocrit értéket (0,34) és lymphocyta sejtszámot, valamint kissé emelkedettebb granulocyta sejtszámot mutattak, vizelete zsúfolva volt vörösvértesttel. Hasi ultrahangvizsgálat a jobb vese alsó felében egy 8,3x5,8x5 cm-es, kerekded, inhomogén, centrumában kiterjedt folyadéktartalmú, keringést csak a széli részein mutató területeket tartalmazó terimét igazolt. A bal vese alsó pólusában egy 4,1x2,6 cm-es, kerekded, szintén cystosus képletet írt le, amelynek falát szabálytalannak és hypervascularisáltnak látta. Mindez felvetette malignus folyamat lehetõségét, így hasi és kismedencei CT-vizsgálatot végeztünk. Jobb oldalon a vese alsó kétharmadát kitöltõ, kifejezett vérzést és apró meszesedést tartalmazó, cystosus (Bosniak III) és szolid elemekkel rendelkezõ térfoglaló folyamat volt látható. A képlet a vese felsõ pólusától és a környezõ szervektõl jól elhatárolódott. A terimén belül egyenetlen vastagságú, helyenként halmozást mutató septumok voltak megfigyelhetõk. Bal oldalon a vese alsó harmadában 4 cm átmérõjû, folyadéktartalmú, cystosus (Bosniak III) képlet volt látható, melynek ventrolateralis 1 cm vastag fala a kontrasztanyagot halmozta (1. ábra). Mindkét vese ép részén jó ütemû volt a kiválasztás, pangást, kórosan megnagyobbodott nyirokcsomót nem észleltünk. A makroszkópos haematuria valószínûsítette a jobb oldali elváltozás veseüregrendszerrel való összeköttetését, valamint kontroll hasi ultrahangvizsgálat ezen oldali terime kisfokú növekedését, benne a vérzés progresszióját mutatta, ezért elsõ lépésként a jobb vese feltárása mellett döntöttünk. Ferde lumbalis behatolásból tártuk fel a jobb vesét, melynek alsó pólusáról tompán kipreparálva eltávolítottuk a csaknem csecsemõfej nagyságú, sima felszínû, tokkal bíró tumort (2. ábra). Szövettani vizsgálat a jobb vese multilocularis cysticus vesesejtes carcinomáját (MCRCC) írta le. Két hónap múlva került sor a bal oldali vese feltárására, melynek során egy almányi, tokkal bíró, makroszkóposan szürkés-kékes livid színû, erezett, sima felszínû te58

1. ábra: CT

2. ábra: Jobb vese

3. ábra: Bal vese

rimét távolítottunk el a vese megtartása mellett (3. ábra). Szövettani vizsgálat a bal vese cysticus metanephricus adenomáját (CMA) állapította meg. A MCRCC esetében a daganatsejteket a normál hámsejteknél kissé nagyobbnak, polimorfnak, atípusosnak írta le, amelyek szolid kötegeket képeznek, máshol tubulusokat, járato-


2010. június • VII. évfolyam 2. szám kat bélelnek. Osztódó sejt kis számban volt látható (Fuhrman grade 2). A kötõszövetes tokba igen, de azon túl nem terjedt a tumor. A CMA esetében a daganatszövetet tubularis szerkezetûnek írta le, a sejteket göbösnek, kissé megnyúltnak találta, magjuk szabályos, sejtplazmájuk halvány eosinophil volt. Más helyeken keskenyebb hámmal bélelt, basophilebb citoplazmájú ductusok és kifejezett papillaris formáció is megjelent. Osztódó alakok minimális számban fordultak elõ. A daganat tokjában tumoros infiltráció nem volt látható. A bal vese feltárása során eltávolított paraaorticus nyirokcsomóban daganatos szövetet nem találtunk. A beteg utánkövetése során végzett rendszeres kontroll ultrahangvizsgálatok a maradék veseállományok épségét mutatták, recidívára és áttétre utaló eltérést nem találtunk. A beteg a mûtétek óta tünet- és panaszmentes. Megbeszélés A vesetumorok jelenleg érvényes – 2004-ben a WHO által végzett – osztályozása során elismertek olyan malignus daganat szubtípusokat, amelyeknek kitûnõ a prognózisuk. Ezek közé tartozik a MCRCC is, amely a világos sejtes veserák egyik ritka megjelenési formája (4). Algaba és mtsai (5) szerint habár világos sejtes veserák esetében is találkozhatunk cysticus területekkel, azonban ez necrosis következménye, így ettõl elkülönítendõ a MCRCC, amely malignusan elfajult cystákból álló tumor. Eble és mtsai (6) szerint a kiterjedt, cysticus megjelenésû malignus vesetumorok diagnosztikai tévedés és viták forrásai lehetnek, ezért négy különbözõ, de makroszkópos megjelenésükben meglepõen hasonló, preoperatív képalkotó vizsgálattal nem elkülöníthetõ szövettani entitás klinikai és patológiai jellemzõit elemezték. Az irodalom áttekintése után arra a következtetésre jutottak, hogy ezeknek a tumoroknak gyermekekben négy típusa különíthetõ el: cysticus nephroma, cysticus részlegesen differenciált nephroblastoma, cysticus hamartoma, multilocularis cysticus vesesejtes carcinoma. A MCRCC-t cystosusan növekvõ, és egyáltalán nem vagy nagyon alacsony malignitási potenciállal bíró tumornak találták, melynek jellemzõi a következõk: olyan kiterjedt térfoglaló terime, melyet fibrosus fal vesz körül, belsejét septumok tagolják (így tulajdonképpen több cystából áll), a septumokban nincs kiterjedt tömör állomány, de világos citoplazmájú epithelialis sejtek (világos sejtes veserák) csoportjait tartalmazzák.


A nemzetközi irodalomban igen kevés, gyermeknél elõforduló MCRCC-ról, illetve ennek kezelési formájáról számoltak be: Menon és mtsai (7) egy 8 éves leánynál nephrectomiát végeztek a jobb vesét teljes mértékben involváló cysticus daganat miatt. A szövettani eredmény (MCRCC) alapján felvetették (természetesen a malignitás lehetõségét figyelembe véve) a konzervatív – wait and see – kezelés lehetõségét a klinikailag és a képalkotó vizsgálatokkal hasonlónak tûnõ esetekben. Felnõtt betegekrõl több esetismertetés és tanulmány jelent meg az elmúlt idõszakban, amely segíthet ezen szövettani típusú daganatok incidenciájának, biológiai viselkedésének, lehetséges kezelési módjainak megismerésében. Han és mtsai (8) a hagyományos megjelenésû világos sejtes veserák, valamint az uni- (UCRCC) és multilocularis cysticus vesesejtes rák (MCRCC) klinikai eredményeit, kimenetelét összehasonlító tanulmányt végeztek 2004-ben. Ennek során 18, cysticus vesesejtes rákos (cRCC) esetet hasonlítottak össze 614 világos sejtes veserákos esettel. Mind a 18 cRCC-s betegnél szervre lokalizált tumort találtak (N0M0), 13 esetben (72%) a Fuhrman grade 1, míg a maradék öt esetben a Fuhrman grade 2 volt. Ezzel szemben a világos sejtes RCC esetek között a Fuhrman grade 1 és 2 összesen 60%-ban fordult elõ. Hasonlóképp, míg a cRCC esetek 83%-a, addig a világos sejtes RCC eseteknek csak 35%-a volt pT1 stádiumú. Az átlagos tumorméret cRCCben 4,9 cm, a konvencionális megjelenésû világos sejtes RCC-ben 7,4 cm volt. A cRCC-s betegek 82%-ánál 4 éves betegség-specifikus túlélést találtak. Ezen fontos prognosztikai faktorok (metasztázis jelenléte, Fuhrman grade, stádium és tumorméret) alapján úgy gondolják, hogy az UCRCC és a MCRCC olyan különbözõ szubtípusai a világos sejtes RCC-nak, amelyeknek biológiai viselkedése igen kedvezõ a betegre nézve, emiatt nephron-kímélõ sebészeti módszert javasoltak. Hasonló eredményekrõl számoltak be Suzigan és mtsai (9), akik 45, MCRCC-val diagnosztizált beteg adatait dolgozták fel: a betegek nagy része (62%) férfi volt (a férfi/nõ arány 1,7:1 volt), a diagnózis felállításakor 82%-nak T1, 16%-nak T2, egy esetben T3 volt a betegség stádiuma. A Fuhrman grade 62%-ban 1, a maradék 38%ban 2 volt. Mind a 45 beteg túlélõ volt az átlagos 66,1 hónapos követési idõpontban. Tapasztalataik alapján azt javasolják, hogy e tumortípust alacsony malignitási potenciálú MCRCC-ra nevezzék át. Imura és mtsai (10) klinikopatológiai és immunhisztokémiai összehasonlításokat végeztek 9 MCRCC és 15 cysticusan 59

2010. június • VII. évfolyam 2. szám degenerált RCC (RCC-CD) szövettani diagnózissal rendelkezõ beteg esetében, hogy megfejtsék a MCRCC hisztogenetikai eredetét. Vizsgálataik során azt találták, hogy a MCRCC sejtek meglehetõsen nagy arányban reagáltak distalis nephron markerekkel, úgy mint PNA-val (peanut agglutinin) 88,9%-ban és MUC1-gyel (core antitest) 100%ban, de nem reagáltak megfelelõen proximalis nephron markerekkel, amelyekkel viszont a RCC-CD sejtek jól reagáltak (vimentin: 40%, Leu M1: 66,7%, LTA: 86,7%). PNAval és MUC1-gyel két esetet kivéve a RCC-CD-s sejtek nem reagáltak. Ezen eredményeik jól illusztrálják a MCRCC és a RCC-CD különbözõ expressziós mintázatát, és a MCRCC distalis nephronból való eredetére utalnak. A metanephricus adenoma szintén igen ritka gyermekkori és felnõttkori diagnózis, megjelenése széles életkori tartományt ölel át (15 hónapostól 83 évesig). Nõknél kétszer gyakrabban jelenik meg. A tumor általában szolid és jól körülhatárolt jellegû, de mint esetünknél is, megjelenhet atípusos, cystosus formában is. Gyakran látható benne bevérzés és necrosis, az esetek 20%-ában meszesedés is elõfordul. Nagysága is széles tartományok között változik: leírtak már 0,3 cm, de 15 cm átmérõjû tumort is. Az esetek majdnem felében véletlenszerûen fedezik fel õket, leggyakoribb tüneteik a haematuria, polycytaemia, hasi vagy deréktáji fájdalom, hypertensio, hypercalcaemia, esetleg tapintható hasi terime. Mikroszkópos megjelenésére jellemzõ, hogy kis epithelialis sejtek acinusokat alakítanak ki a sejtet nem tartalmazó stromában. Ritkán glomerularis, tubularis vagy papillaris formát ölthet. Morfológiai jellemzõi a Wilms-tumorhoz és a papillaris típusú RCC-hoz is hasonlatossá teszik, sugallván a közös embrionális eredetet, ezzel megnehezítvén a szövettani diagnózist. (11, 12). Habár a jóindulatú tumorok közé tartozik, melynek jó a prognózisa, mégis beszámoltak már regionális nyirokcsomókba áttéteket adó esetekrõl (13, 14). Kezelésében elfogadott a tumor komplett eltávolítása mellett a parciális nephrectomia, valamint a hosszú távú klinikai és radiológiai utánkövetés. Összefoglalás Mind a multilocularis cysticus vesesejtes carcinoma, mind a cysticus metanephricus adenoma igen ritka szövettani típusú daganat gyermekkorban. Egy beteg két veséjében, szimultán, egy idõben felfedezett, hasonló szövettani típusú tumorokról tudomásunk szerint korábban irodalmi közlés nem je60

lent meg. Klinikai és szövettani jellemzõik, biológiai viselkedésük még nem teljesen felderített, de általánosságban elmondható róluk, hogy a CMA embrionális eredetû, jóindulatú elváltozás, míg a MCRCC, bár a vesesejtes carcinoma szubtípusa, alacsony malignitási potenciállal bír, így ritkán találkozni áttétet adó folyamattal. Az esetek közel felében (CMA), illetve többségében (MCRCC) véletlenszerûen fedezik fel õket, bár mindkettõnek lehetnek tünetei is. Tapintható hasi terime, hasi vagy deréktáji fájdalom, haematuria mindkét daganattípusra jellemzõ, míg polycytaemia és hypercalcaemia fõleg CMA elõfordulása esetén figyelhetõ meg. Mivel mindkét típusról elmondható, hogy általában jól körülhatároltak, valamint klinikai kimenetelük, prognózisuk a beteg számára igen kedvezõ, ezért lehetõség van a nephron-kímélõ, azaz szervmegtartó sebészeti megoldásra, a maradék vesefunkció megõrzésére. IRODALOM: 1. Nyirády P: Az urológiai szervek fejlõdése. In: Romics I (szerk): Az urológia tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2010, pp. 9-15 2. Merksz M: Gyermekurológia. Semmelweis Kiadó, 2007 3. Romics I, Riesz P., Szelepcsényi J, Nyirády P: Bilateral renal cell carcinoma in a horseshoe kidney. Pathol. Oncol. Res. 2002; 8: 270-271 4. Lopez-Beltran A, Scarpelli M, Montironi R, Kirkali Z: 2004 WHO classification of the renal tumors of the adults. Eur. Urol. 2006; 49: 798-805 5. Algaba F, Arce Y, Trias I, Santaularia JM, Antonio Rosales A: Clinical application of the current renal cancer classifications. Actas Urol. Esp. 2006; 30: 372-385 6. Eble JN, Bonsib SM: Extensively cystic renal neoplasms: cystic nephroma, cystic partially differentiated nephroblastoma, multilocular cystic renal cell carcinoma, and cystic hamartoma of renal pelvis. Semin. Diagn. Pathol. 1998; 15: 2-20 7. Menon P, Rao KL, Kakkar N, Saxena AK, Singh M: Multilocular cystic renal cell carcinoma in a child. J. Pediatr. Surg. 2004; 39: e14-16 8. Han KR, Janzen NK, McWhorter VC, Kim HL, Pantuck AJ, Zisman A, Figlin RA, Dorey FJ, Said JW, Belldegrun AS: Cystic renal cell carcinoma: biology and clinical behavior. Urol. Oncol. 2004; 22: 410-414 9. Suzigan S, López-Beltrán A, Montironi R, Drut R, Romero A, Hayashi T, Gentili AL, Fonseca PS, deTorres I, Billis A, Japp LC, Bollito E, Algaba F, Requena-Tapias MJ: Multilocular cystic renal cell carcinoma: a report of 45 cases of a kidney tumor of low malignant potential. Am. J. Clin. Pathol. 2006; 125: 217-222 10. Imura J, Ichikawa K, Takeda J, Tomita S, Yamamoto H, Nakazono M, Takimoto T, Ueda Y, Fujimori T: Multilocular cystic renal cell carcinoma: a clinicopathological, immuno- and lectin histochemical study of nine cases. APMIS 2004; 112: 183-191 11. Bastos Netto JM, Esteves TC, Mattos RD, Tibiriçá SH, Costa SM, Vieira LJ: Metanephric adenoma: a rare differential diagnosis of renal tumor in children. J. Pediatr. Urol. 2007; 3: 340-341 12. Amodio JB, Shapiro E, Pinkney L, Rivera R, Strubel N, Douglas D, Fefferman N: Metanephric adenoma in an 8-year-old child: case report and review of the literature. J. Pediatr. Surg. 2005; 40: e25-28 13. Renshaw AA, Freyer DR, Hammers YA: Metastatic metanephric adenoma in a child. Am. J. Surg. Pathol. 2000; 24: 570-574 14. Drut R, Drut RM, Ortolani C: Metastatic metanephric adenoma with foci of papillary carcinoma in a child: a combined histologic, immunohistochemical, and FISH study. Int. J. Surg. Pathol. 2001; 9: 241



A BPH kombinált gyógyszeres kezelése Nyirády Péter dr. Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum, Budapest A BPH (benignus prosztata-hyperplasia) az egyik leggyakoribb egészségügyi probléma idõsebb férfiak körében. Azok a szövettani tanulmányok, melyekben a sejt- és szöveti szerkezetet elemezték, megállapították, hogy majdnem minden férfi esetében kialakul a BPH életük során. Ezek a vizsgálatok azt igazolják, hogy a BPH már a 30-as évektõl kezdõdõen kimutatható, és az életkor emelkedésével az elõfordulási gyakoriság folyamatosan gyarapszik. Epidemiológiai vizsgálatok alapján az idõsebb férfiak nagy részénél kialakul az alsó húgyúti tünetek együttese (LUTS). Ezek a panaszok gyakran összefüggnek a megnagyobbodott prosztatával és a hólyagnyaki szûkülettel (BOO). A prosztata folyamatos növekedése a dihidro-tesztoszteron hatása következtében a tünetek rosszabbodásához, sebészeti beavatkozás szükségességéhez, szövõdmények kialakulásához - mint a heveny vizeletrekedés (AUR) - vezethet. A 60 év feletti, megnagyobbodott prosztatájú és obstrukciós tünetektõl szenvedõ férfiak között a BPH miatti sebészeti beavatkozás valószínûsége 39%. Már régebben felmerült a lehetõsége, hogy a BPH kezelésében használt, a prosztata méretét hormonális úton csökkentõ 5-alfa-reduktáz-gátlókkal és a vizelési panaszokat gyorsan csökkentõ szelektív alfa-blokkolókkal végzett kombinált kezelés növelhetné a monoterápia eredményeit. Ugyanakkor a korábban végzett nagyobb vizsgálatok a kombináció eredményességét nem tudták igazolni. Áttörést jelentett az ún. MTOPS vizsgálat, mely elsõként tudta bizonyítani a kombinált kezelés elõnyét. A GSK 2005-ben indított egy 4 éves, prospektív, nemzetközi vizsgálatot, amelyben a legmodernebb, két izomerre ható dutasterid és az alfa-blokkolók közül is legújabb tamsulosin hosszú távú eredményességét hasonlították össze a két szer kombinációjával. A vizsgálatot CombAt-nak hívják, utalva az Avodart és a tamsulosin kombinációjára. A felmérés elsõdleges végpontjának a 2 és 4 éves kezelést követõen a BPH-

Nyirády Péter dr.: A BPH kombinált gyógyszeres kezelése©

val összefüggõ sebészi kezelés szükségességét és a heveny vizeletrekedés idõpontját határozták meg. Ezen felül másodlagos végpontnak a BPH klinikai progresszióját, az IPSS legalább 4 értékkel való csökkenését, a vizeletáramlás maximális értékének javulását, a prosztata térfogatának csökkenését tekintették, melyet gyógyszer-biztonságossági és betegelégedettségi adatokkal egészítettek ki. A vizsgálatba bevont csaknem ötezer, legalább 50 éves férfi prosztatájának legalább 30 ml-nek, az IPSS-ének legalább 12-nek, míg a PSA-értékének 1,5-10 ng/ml közöttinek kellett lennie. A betegek a kombinációs kezelést szakították meg legritkábban, és a kombinációs kezelést találták legkevesebben hatástalannak a tamsulosin- és az Avodartmonoterápiával szemben. A 48 hónapos kezelést követõen a kombinált kezelés elõnyét találták a heveny vizeletrekedés és a BPH miatt végzett mûtétek alacsonyabb számának tekintetében. Annak ellenére, hogy a kombináció statisztikailag szignifikáns módon nem mutatott különbséget a dutasteriddel szemben, fõleg a BPH miatt végzett beavatkozások szempontjából trend volt megfigyelhetõ a kombináció javára. Másodlagos végpontként a kombináció feltétlen elõnyét igazolta az IPSS érték javulása és a maximális áramlási sebesség növekedése mindkét monoterápiával szemben. A vizsgálat során regisztrált mellékhatások tekintetében nem volt eltérés a három kar között, de a merevedési zavar a kombináció alkalmazásakor fordult elõ leggyakrabban, noha ezen különbség a második év végére gyakorlatilag megszûnt. A GSK által indított CombAt vizsgálat az irányelvekben 1A evidencia szintû és „A” javaslattal rendelkezõ 5-alfa-reduktáz-gátlók és szelektív alfa-blokkolók együttes kombinációban végzett kezelésének eredményességét igazolta. Az Avodart 1. és 2. típusú 5-alfa-reduktáz inhibitor. Klinikai vizsgálatokban az Avodart hatékonyan gátol61

2010. június • VII. évfolyam 2. szám ja a DHT-termelést, csökkenti a prosztata térfogatát, csökkenti a BPH tüneteit és növeli a maximális vizeletáramlási rátát. Mindezek következtében csökken a heveny húgyúti retenció kialakulásának valószínûsége, és csökken a BPH miatti sebészeti beavatkozások száma. Az Avodart javasolt közepes és súlyos fokú BPH kezelésében, mert csökkenti az akut vizeletretenciót és a sebészi beavatkozás rizikóját.

Klinikai vizsgálatok eredményei szerint az Avodart • mérsékli a panaszokat, • csökkenti az akut húgyúti retenció valószínûségét, • csökkenti a BPH miatti sebészeti beavatkozás szükségességét. Az Avodart szokásos adagja napi 1 kapszula (0,5 mg). Ellentétben az egy izomeren ható 5-alfa-reduktázgátlókkal, az Avodart szedése mellett már korábban javulást tapasztaltak, mindamellett akár 6 havi kezelés is szükséges ahhoz, hogy kellõ hatást lehessen elérni.

Beszámoló a VII. ESOU Kongresszusról A hetedik alkalommal Bécsben rendezték meg az Európai Urológus Társaság Uroonkológiai Kongresszusát (ESOU). A résztvevõk száma meghaladta a hatszázat, amelybe a két magyar résztvevõ is beleértendõ. Az idén is törekedtek az urológiai daganatos betegségek leginkább aktuális kérdéseinek megtárgyalására. A. Merin Bécsbõl a különbözõ daganatok nemek közötti eloszlását mutatta be, választ keresve arra a kérdésre, hogy daganat meglétekor is miért a gyengébb nem túlélése hosszabb. Életmódbeli és genetikai hátteret valószínûsített. A következõ elõadó Schröder professzor volt, aki a múlt évben áttörést eredményezõ kutatásait ismertette. Pontos statisztikai adatokkal támasztotta alá, hogy a prosztatarák szûrése a tumorspecifikus halálozás 20%-os csökkenését eredményezte. Nincs kétségünk afelõl, hogy a további vizsgálatok (PLCO) késõi eredményei is hasonló következtetésre jutnak. „Quo vadis?” tette fel a kérdést a sugárterápiás szakember Weigel Ulmból. Közepes és nagy kockázatú prosztata daganatok kezelésében a 75–80 Gy dózis alkalmazását (növelését) javasolta, hipofrakcionálás végzésekor az új eljárásokat (IGRT-IMRT) ajánlotta. pT3 stádiumú daganat és kiterjedt margin pozitivitás esetén adjuváns salvage besugárzást javasolt. Már a 2009-es guideline-ban elmozdulást figyelhettünk meg a radikális prostatectomia indikációjában. Eszerint technikailag eltávolítható daganat esetén 62

Beszámoló a VII. ESOU Kongresszusról©

mûtét javasolt, ezt adjuváns kezelések követhetik. Több elõadásban került összehasonlításra a nyílt, a laparoszkópos és a robot módszer. Az eredményesség vonatkozásában nem tudtak szignifikáns eltérést igazolni. Magas és közepes kockázati csoportnál, illetve T3 stádiumban is javasolták a kiterjesztett lymphadenectomiát, N+ esetekben adjuváns hormonterápia szükséges, a kettõnél több pozitív nyirokcsomó kedvezõtlen prognózist jelent. A prosztatarák hormonkezelésében változást jelenthet a releasing hormon antagonisták elterjedése, az intracelluláris tesztoszteron receptor gátlók hormonrezisztens stádiumban kerülnek alkalmazásra. Itt a kezelésben változást jelenthet a célzott kezelések és az immunterápia további fejlõdése, valamint az újabb taxán vegyületek alkalmazása. Újdonságot hozhat a REDUCE vizsgálat eredménye, a dutasterid kemopreventív hatásának igazolása még további igazolásra vár. Külön figyelem kísérte a felsõ üregrendszeri átmeneti sejtes daganatok kórlefolyását, kezelését. Ennek a szekciónak az üléselnöke Romics Imre professzor volt. Felületes tumor esetén a lokális sebészi és immunkezelés kétélû fegyver, a ritkább invazív daganatok gyakran agresszív lefolyásúak, az esetek figyelemre méltó hányadában áttétet képeznek. A kiterjesztett lymphadenectomia, a szoros ellenõrzés és szükség esetén az adjuváns kemoterápia elengedhetetlen. Hólyagdaganatok esetén a neoadjuváns kemoterápia to-

2010. június • VII. évfolyam 2. szám vábbra sem hódított teret. Nagyobb vitát váltott ki a felszínes hólyagdaganatok resectiója utáni azonnali, egy alkalommal végzett instilláció. Végül is egyaránt nem javasolták multiplex, recidív, 5 mm feletti és magas kockázatú tumoroknál. A visszamaradó esetekben eddig igazolt hatásuk két év. Magas kockázatú (T1G3, carcinoma in situ) esetekben a BCG progresszióra gyakorolt hatását továbbra sem sikerült igazolni, amelynek némileg ellentmond az, hogy ebben a csoportban kisebb számban találtak távoli áttéteket. Az invazív TCC gyógyszeres kezelésében szerepe lehet a MDR-1 faktornak, gemcitabin kombinációjaként több vizsgálatban használtak sorafenibet, súlyosabb mellékhatásokat észleltek. Kemo-irradiáció végzésekor kisebb sugárdózissal is azonos eredményeket értek el. A heredaganat szekcióban külön megbeszélés tárgya volt a kemoterápia utáni lymphadenectomia. A modern képalkotók sem adhatnak teljes bizonyosságot a nyirokcsomóban lévõ daganat vitalitásáról, 1 cm feletti áttét gyanúja esetén feltárást javasoltak. A laparoszkópos retroperitonealis lymphadenectomia hátránya, hogy csak az egyik oldal megközelítését teszi lehetõvé, válogatott esetekben eredménye megegyezik a nyílt mûtétével. A surveillance kritériumai a tengerentúli országokban szigorúbbak, 4 cm feletti

Beszámoló a VII. ESOU Kongresszusról©

primer daganat esetén kemoterápiát végeznek. Érdekes megfigyelés, hogy ekkor nagyobb az ellenoldali tumor valószínûsége. „Biztonsági” kezelésként nonseminoma esetén is elegendõnek ítélik egy széria kemoterápia adását, így a közel 50%-os túlkezelés veszélye kisebb. A vesedaganatok eltávolításában technikailag új fejezetet jelenthet a robotsebészet. Elõrehaladott/áttétes eseteknél a mielõbbi, elsõ vonalban alkalmazott célzott kezelés szükséges, a vese és – lehetõség szerint – az áttétek sebészi kezelése azonban nem hagyható el. Máshol sem elégedettek a metastasectomia arányával, a mûtét elõtti vesebiopsziák indikációja továbbra is kérdéses. Aki fogékony az újra, nagy érdeklõdéssel nézhette végig az egycsatornás behatolású transumbilicalis és transvaginalis vesedaganat-eltávolító mûtétet. A hagyományos és robotsebészeti laparoszkópiáról a kongresszuson részt vevõ „harmadik magyar”, Haas Gábor (USA) professzor tartott nagy ívû összefoglalót. Ami új és ami várható, tárgyalásra került ezen az ESOU kongresszuson, így lesz ez jövõre Londonban is. Szûcs Miklós dr.

63


Beszámoló a 23. Füvészkerti Urológus Napok – Urofarsang 2010-rõl A Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum rendezésében idén február 1920-án, immáron 23. alkalommal került megrendezésre a Füvészkerti Urológus Napok – Urofarsang elnevezésû tudományos továbbképzõ tanfolyam. A rendezvény évek óta népszerû az urológusok körében, ezt mutatja az évrõl évre növekvõ részvételi arány. Jelenleg a regisztrált résztvevõk száma 337 volt. Mint az utóbbi két alkalommal, most is a Duna-parton található Helia Hotel szolgált a kongresszus helyszíneként. A tavalyi gyakorlatnak megfelelõen a rezidenseknek a tudományos programon történõ részvételt ezúttal is költségtérítés nélkül biztosítottuk. A hagyományokat követve idén is hívtunk külföldi vendégelõadókat, ezúttal az Aacheni Egyetem Urológiai Klinikájáról érkezett három német urológus, illetve Firenzébõl egy magyar andrológus kolléganõ. Romics Imre professzor megnyitó beszéde után bemutatta az újonnan megalakult Magyar Uroonkológus Társaságot, mely egy régi és sokáig feledésbe merült kezdeményezés új felkarolása. A köszöntõ után Pajor professzor (Szeged) a radikális cystectomia után alkalmazható különbözõ típusú vizeletelterelések javallatát, elõnyeit, hátrányait és a szövõdmények kezelését ismertette. Heindenreich professzor (Aachen), aki az Európai Urológus Társaság prosztatarák „guideline” elnöke, a lokálisan elõrehaladott prosztatacarcinoma kezelési lehetõségeit vázolta. Kiemelte a radikális prostatectomia fontosságát, jó onkológiai és funkcionális eredményeit ezen betegek kezelésében. A súlyos, veleszületett urológiai fejlõdési rendellenességek koragyermekkori mûtéti kezelésének lehetõségeirõl Rohrmann professzor (Aachen) számolt be. Az „aacheni blokkot” Brehmen docens elõadása zárta. Õ a metasztatikus veserák neoadjuváns és adjuváns szisztémás kemoterápiájáról beszélt. A délelõtt Krausz Csilla docens (Firenze) elõadásával végzõdött, aki a férfi meddõség genetikai hátterérõl beszélt. A délutáni szekciót Romics profeszszor (Budapest) elõadása nyitotta meg: ismertette a denosumab-kezelés jótékony hatását a prosztatarákos betegek androgén-deprivációs terápiája okozta csontvesztésének kezelésében. Varga fõorvos (Budapest) az urológiai da64

ganatok sentinel nyirokcsomó sebészetérõl tartott kiváló elõadást. Az áttétes vesedaganatok sutent-kezelésének aktualitásait, a vesedaganatok kezelésének jövõbeli stratégiáját Romics professzor és Szûcs Miklós (Budapest) ismertette. A kávészünet után Jávor András (Budapest) beszélt a hazai egészségpolitika aktuális kérdéseirõl. Az idei „bonbon”-t Kisteleki István, a Magyar Labdarúgó Szövetség elnöke szolgáltatta, aki a magyar labdarúgás néhány biztató fejlesztésérõl, eredményérõl számolt be. Ezt követõen Majoros Attila (Budapest) tartott összefoglalót a BPH alfa receptor blokkolóval és 5-alfa-reduktáz gátlóval történõ kombinált kezelésérõl. Végül Szûcs Miklós (Budapest) elõadása zárta a pénteki tudományos programot: az elõrehaladott prosztatarák androgén-szuppressziós terápiájának újabb eredményeit ismertette. Az esti báli vacsora nagy részvételi szám mellett, kitûnõ hangulatban telt, melyben nagy szerepe volt a közel egyórás mûsorával fellépõ Éles István parodistának. A szombati tudományos program Riesz Péter (Budapest) a T1, GIII-as hólyagtumor kezelését bemutató elõadásával kezdõdött. Ezután Tóth György (Debrecen) beszélt a prosztatarák szûrésérõl, kezelésérõl, a kezelõorvos és a beteg döntését befolyásoló tényezõkrõl. Majd Kopa Zsolt (Budapest) ismertette a szexuális zavarok korszerû vizsgálatát és gyógyítását. A tudományos programot a már szokásos poszter-bemutatás zárta, ahol elsõsorban érdekes, ritka, vagy diagnosztikus, terápiás nehézséget okozó esetek kerültek bemutatásra. A szekció elsõ díját az Urológiai Klinika munkatársa, Horváth András nyerte az „Új típusú intravesicalis instilláció a felületes hólyagtumorok kezelésében virális génterápia alkalmazásával” címû elõadásával. Záró felvonásként került sor a tesztírásra, melynek révén az eredményesen vizsgázók 24 kreditponttal gazdagodhattak. Új kezdeményezésként idén a szombat délelõtti tudományos programmal párhuzamosan szakdolgozói szekció is volt, ahol az inkontinencia kivizsgálásában és kezelésében járatos szakdolgozók és szakorvosok tartottak összefoglaló elõadásokat. Majoros Attila dr.

Beszámoló a 23. Füvészkerti Urológus Napok – Urofarsang 2010-rõl©

Illyés Géza Alapítvány tudományos folyóirata Scientific journal of Illyés Géza Endowment

Recommend Documents