I(arcinom d6loiniho hrdla Dvoidk
V.,
Ondrui
J.
I(arcinom ddloZniho hrdla je ve sv6tov6m m6iitku druhym, vnaiizemi tietim nejiastdjlim zhoubnym onemocn6nim i.en, a to jak z celosv6tov6ho pohledu, tak v Cesk6 republice. I(aidym rokem je ve svdt6 zaznamenino 500 000 novych piipadt t6to choroby a kolem 250 000 Zen na ni umir6 (1). V eesk6 republice onemocni kaidy rok zhruba 1 000 Zen a t6m6i 400 tomuto onemocndni podlehne.
Atkoli je karcinom ddloZnfho hrdla preventabilni onemocndni a v mnoha zemich jeho incidence po zavedeni systematick6ho screeninguv'iraznd poklesla, u n6s se incidence uZ po ndkolik desitek let pohybuje kolem 20 novych onemocndni na 100 000 Zen za rok. Proto musime o zlep3en( situace soustavn6 usilovat - rozliioviinim svych vddomosti o t6to chorobd, pedlivym prov6ddnim screeningu karcinomu d6loZniho hrdla, snahou o zlep3eni kvality laboratorni diagnostiky, osvdtou laick6 veiejnosti. Navic dost6v6me do rukou moZnost primdrni prevence - vakcinaci proti privodci cervik6lnfho karcinomu, vysoce rizikovym typrim (16 a 1B) lidsk6ho papilomaviru (HPV). M6me tedy nad6ji, Ze se karcinom d6loZniho hrdla za n6kolik desitek let stane chorobou zndmou jen z udebnic z pielomu druh6ho a tietiho tisicileti. Zda se tak stane, z6lei.i zvell<e miry pr6v6 na n6s.
Lidskf papilomavirus (HPV) a jeho kancerogenni prisobeni )e prok6z6no, Ze karcinom d6loZniho hrdla je vzicnym drisledkem velmi iast6 sexu6ln6 pienosn6 choroby - infekce lidskym papilomavirem (2, 3). a
V soudasn6 dob6 je zn|mo jii,vice nei 100 genotypri HPV. Podle tk6fiov6 specificity se ddli na koZni slizniinf a podle onkogenniho potencidlu nanizkorizikov6 (low-risk, LR) a vysoce rizikov6 (high-risk, HR)
tvpv (4).
Genit6lni trakt infikuje asi 40 typri HPV s rfiznou mirou rizika onkogeneze (5,6) (viz tabulku 1). Tabulka 1 - Hlavni nizkorizikov6 (low-risk, LR) a \rysoce rizikov6 (high-risk, HR) typy lidsk6ho papilomaviru
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,58, 59, 68, 73, 82
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61,70,72,81, CP610g
26,53,66 V6t3inu onemocndni genitdlniho traktu zprisobuji ntyii typy HPY. Za vice nei.90 % genit6ln(ch bradavic jsou zodpovddn6 typy HPV 6 a 11. U vice nei,50 % karcinomri ddloZniho hrdla byl detekovdn typ 16 HPV
av 20 % piipadt typ
18.
Zi.Jr.ladni ridaje o HPV Lidsk6 papilomaviry (HPV)jsou relativnd mal6 neobalen6 (nah6) viry. Infekdni diistice, viriony, maji tvar dvacetist6nri, jejichi kapsidu o prrimdru 52 - 55 nmwoliT2pentamerickych, penta- nebo hexavalentnich kapsomer. I(aZdou kapsomeru tvoii dva kapsidov6 proteiny - majoritni L1 o velikosti 55kDa a minoritni L2 o velikosti 70kDa. Lidsk6 papilomaviry (HPV)jsou relativnd mal6 neobalen6 (nah6) viry, jen s pl6it6m proteinri. Infekdni i6stice, viriony, maji tvar dvacetist6ni, jejichi. kapsidu o prfim6ru 52 - 55 nm tvoif 72 pentamerickych, penta- nebo hexavalentnich kapsomer. I(aZdou kapsomeru tvoii dva kapsidov6 proteiny - majoritni L1 o velikosti 55kDa a minoritni L2 o velikosti 70kDa. Genom HPV tvoii kruhov6 dvouietdzcovd DNA o velikosti piibliZnd B 000 p6r:iu bizi, kterd je kryta pl6it6m (kapsidou). Genom vBech HPV m6 podobnou stavbu.
iteci r6mce (ORF) jednak pro tzv. iasn6 geny (early, E) k6dujici regulaini proteiny (uplatiruji se v iasnych flzichinfekce pii transkripci a translaci virov6ho genomu, napi. E1, E2) a onkogenni transformaci buf,ky (napi. E6, E7), tak pro pozdni (late, L) geny, kter6 k6duji majoritni a minoritni kapsidovy protein (L7,L2).I(rom6 toho obsahuje genom HPV nek6dujici oblast (long control region - LCR), ve kter6 se nach6zeji regulatni sekvence. Casn6 oblast zahrnuje osm otevienych dtecich r6mcri pro geny E1 - EB. Pro onkogenezi maji zdsadni vfznam dva z nich. Gen E6 k6duje jeden ze dvou hlavnich onkoproteinti HPV. feho onkogenni tiinek spoiiv6 ve vazb6 na bunddny protein p53. Tento protein funguje jako nddorovy supresor, ktery reguluje bun6dny cyklus v kontrolnich bodech fizi G7 a G2 a iidi piechod bufiky do apopt6zy, napiiklad tehdy, kdyZ se objevi signdly sv6diici pro abnorm6lni proliferaci, genotoxicky a cytotoxicky stres, a to vdetn6 poikozeni DNA. Vazbou E6 na p53 je tento protein oznaien, a tfm urien k degradaci (pies ubiqitin). Degradace p53 zprisobi ztritu kontroly bunddnd proliferace a destabilizaci genomu. V posledni dobd bylo zjiitdno, Ze jeit6 podstatn6jBi je jeho riloha pii aktivaci telomer6z, a tedy imortalizaci bufiky. Gen E7 k6duje druhy drileiity onkoprotein. Interaguje s daliim drileZitym regul6torem bunddn6 proliferace - pRb a piibuznych proteinri p107, p130. feho reguladnf prisobeni v buice spoiivd v tom, i,e v defosforylovan6m stavu vdZe bunddny transkripini faktor E2E,kteri je nezbytn!, pro piechod bufiky do fize S. Pokud je pRb inhibov6n vazbou s E7 papilomavirovfm proteinem, bufika piekrodi tzv. restrikdni bod na hranici f6zeS aztrici schopnost kontroly proliferace (10). Obsahuje otevien6
Pr&bih infekce HPV Vstupni branou pro infekci jsou mikroskopick6 porandni ktZe nebo sliznice. Schopnost viru infikovat urditou buiku a mnoZit se v ni je podmindna vnimavosti buiky k dan6mu druhu viru. Zivotni cyklus HPV je izce spojen s diferenciaci bundk dlaZdicov6ho epitelu. Infekce zatind v kmenovych buikdch bazdlni vrstvy epitelu, kde doch6zi jen k omezen6 expresi virov6ho genomu. Po transportu virov6 DNA do bufiky (cestou povrchovych glykoproteinovych receptorri) dochizi v jddie bufiky k svldkrini viru. V suprabazdlnich vrstvrich dlaZdicov6ho epitelu probih6 transkripce a translace virov6 DNA. Pii dozr6v6ni bundk epitelu a jejich migraci k povrchu dochizi k expresi dalSich virovych genfi. Vlastni viriony (infekini i6stice) se tvoii jen v diferencovanych keratinocytech hornich vrstev epidermis. I(ompletni viriony jsou dostatednym zdrojem pro pienos infekce na jin6 osoby (lL, L2). Pii persistujici infekci je zpravidla virov6 DNA v hostitelsk6 buice ve voln6 form6. V piipadd n6dorov6 buirky je virov6 DNA integrov6na na zcela uriit6m mist6 genomu hostitelsk6 bufiky. Integrace virov6 DNA do bun6tn6ho genomu je nezbytnou, nikoli v5ak postaiujici podminkou k rozvoji zhoubn6ho onemocn6ni. I( aktivaci bun6dnych onkogenri a potlateni tumorsupresorovych genri musi piispdt dalSi kofaktory. Zajejich spoluptsobeni v prtb6hu perzistujici infekce pak dochdzi k nahromaddni mutaci v dceiinych bufikdch. Vysledkem infekce HPV pak mriZe byt zfsk6nf ,,nesmrteln6ho fenotypu" a genetick6 nestability hostitelsk6 buf,ky. Dal5i zmdny v j6dru hostitelsk6 bufiky, napiiklad chromosom6lni aberace a aneuploidita, zvyi;ttji pravddpodobnost daliich mutaci, kter6 vedou k invazivitd tumoru. I( v'.hroji karcinomu d6loZniho hrdla v3ak obvykle dochdzi ai.povice neZ deseti letech od infekce HPV (5). Infekce HPV jsou piev6Zn6 klinicky inaparentni (subklinick6 nebo latentni) anebo se projev( l6zem| kter6 v pievdZn6 vdt5ind piipadri spont6nn6 ustoupi do jednoho roku. Inkubadni doba od infekce k manifestaci prvnich klinickych pifznakri je jeden aZ osm mdsicri. Pak n6sleduje zhruba Sestimdsidni obdobi aktivniho rfistu l6zi, kdy se aktivuje nespecifick6 a pozddji i specifickd imunitni odpovddl V prtimdru po deviti mdsicich od infekce jsou u v6t3iny infikovanych piitomny protil6tky. Pak mtie dojit k dv6ma d6jfrm: bud imunitni syst6m infekci eradikuje a dojde k remisi, nebo infekce perzistuje d6le. Regres elezivryolanfch HPV je dilem bun6in6 imunity a piitomnost neutralizainich protil6tek je schopna t6to infekci (2) zabrlnit.
I(ofaktory r ozv oie onemo cndni Virovd infekce je na poi6tku onkogeneze, kofaktory ji doplfiuji a snad sehrdvaji i roli posledn( kapky maligniho zvratu k invazi.
Hlavni rizikov6 faktory: - tasny za(.6tel< sexudlniho Livota - vySif
potet sexudlnich partnert, resp. vy33i podet partnerek partnera (3)
- poruchy imunitniho syst6mu (vyznamny podprirny dinitel kancerogeneze)
Vy55i podet
porodt
Zeny se sedmi avice porody, u nichZ byla soutasnd zjiStdna infekce HPV maji ttyindsobndriziko vzniku karcinomu d6loZniho hrdla v porovn6ni s nuliparami. Byla vyslovena (zatim nepotvrzen6) hypotdza, Ze ke sniZujici se incidenci tohoto onemocndni v rozvo)ovich krajich piispdlo i sniZeni porodnosti v t6to oblasti (3).
I(ouieni cigaret Tabakismus je samostatnym kancerogennim dinitelem. Nitrosaminy v cigaretov6m kouii prisobi piimo na sliznici ddloZniho hrdla. I(ouien( vede souiasnd k poruchdm imunitnich reakci a ke sniZen6mu piijmu antioxidantt z potravy (3). DalSi infekce I(e vzniku karcinomu d6loiniho hrdla patrnd piispivaji i infekce cytomegalovirem, virem EpsteinBaarov6, virem herpes simplex typ 2, HIV, chlamydia trachomatis a dalSich, vietnd
HIV
(3).
Dlouhodob 6 ai,ivilni kombinovan6 hormonrilni antikoncepce
I pies publikovan6 studie prokazujicf rozdilne vysledky ve spojitosti s p6ti aZ desetiletym uZivdnim hormondlni antikoncepce a high-grade cervik6lnimi l6zemi plati doporuieni Sv6tov6 zdravotnick6 organizace, Ze vyhody souiasn6 strategie pldnov6nf rodiny pievaZuji nad piipadnfmi riziky (3).
Incidence HPV a karcinomu d6loiniho hrdla I(arcinom ddloZnfho hrdla se vyznamnd podili na statistik6ch malignich chorob i rimrtnosti Zen. I(aZdym rokem se v Evrop6 zjiituje vice nei.60 000 novych onemocn6ni a zhruba polovina postiZenych na n6 umird (13). Incidence tohoto zhoubn6ho onemocndni jev rizn'ich zemich Evropy odliin6: napiiklad ve Finsku (v drisledku zavedeni systematick6ho screeningu) tini 4,3 na 100 000 Zen a naproti tomu v Srbsku a eern6 HoIe 27,4 na 100 000 ien. Yyznamny pokles inCidence (aZ o B0 o/o),\
Age-s tandard ized Ceflffc al Cancer I n cid ence I
i
staa&rdized\ *d relo per :
1S0,000
* <9.3 ed16.t d?3.&
:
..te35.8
*a(s3
F
Parkin EM
fl00{
Lanc*{ &rcdogy
Mapa znizoriuje incidenci karcinomu d6loZnfho hrdla (standardizovanou podle v6ku). Tmavd zelenou barvou jsou vyznaieny oblasti s velmi nizkou incidenci (m6n6 nei,9,3 piipadfi na 100 000 Zen. Cerven6 jsou zem6 s vysokou incidencf, tj, mezi 35,8 a 93 piipady na 100 000 Zen. Obyvatelky tdchto zemi maji desetindsobnd riziko oproti i,endm v USA, ale i v krajin6ch s n6boZensky ,,regulovanym" sexu6lnfm chov6nim obou pohlavi. Incidence v eesk6 Republice nedozn6v6 zmdn; 30let osciluje kolem 20 na 100 000 Zen.
Incidence karcinomu ddloZniho hrdla rizce souvisi s incidenci infekce HPV, zejm6na vysoce rizikovymi typy HPV - L6 a 1B (obrdzek 1.2). Celolivotni riziko ndkazy HPV sexu6lnd aktivnich Zen i muZt je minim6lnd pades6tiprocentni. Odhaduje se, Le ai, B0 o/o i,en do 50 let se nakazi minim6lnd jednim typem genitdlniho HPV. Prevalence HPV kolis6 v rtznych zemich od 5 do LS o/o i,en za rok. Vy55i je u velmi mladych ien (v zatitcich sexudlniho Zivota) a v dosp6losti mirn6 kles6. Dalii vyvoj prevalence je v rtznych krajich odli3ny. V USA prevalence mirnd stoup6 perimenopauz6lnd, v Evropd u Zen stiedniho v6ku tvoii jeji hodnoty stabilni plat6, v Asii a Africe je prevalence stejnd u viech vdkovfch skupin (3).
Odhad ufskytu HPV ve suEtE
- diagnostika a
souvisejici one mocnE ni
Karcinom dEloiniho hldla: 0,493 milionu v rrce 20021 High
grade prekancerczni l6ze:
10 milionri2
Lowgrade cemik{lni
I6ze
:
30 milionriz Condylo
m ata accu m in ata : 30 milionri3
lnfekce HPV bez zjiStEnich abnormalit: 300 milionriz
1
PisaniF. Ciq Gancfi.J CIrn 2005,55:74-108. zdrarotnick6 organizace, Zenna, Srtharsl
2. SvEto./a q
Obr.7.2 - Prezentace Educate the Educators, I(onference IPV zdli2006, Praha; autor T. C. $7.right, jr., edukatni grant spolednosti Merck & Company, Digene Corporation, Roche Molecular Diagnostics a
GlaxoSmithl(ine
I( infekci genitdlnfmi typy HPV dochizi ai, na zanedbateln6 vyjimky pienosem pii sexu6lnim styku. Nezrileii viak jen na sexudlnim chovfni i,eny, ale zdi se, Ze klitovou roli v infekci HPV hraje chovdni (potet partnerek) muZe (14). Dalii zprisoby pienosu jsou vzdcndj3i. Riziko pienosu HPV z infikovand matky na ditd pii porodu je niLiineL3Yo (3). Transplacent6rni pienos zkoumalo ndkolik studii
s nejasnym zivdrem, zda jde skutednd
o
transplacent6rni piestup HPV di ascendentni infekci. Piedm6tem zkoumdni byl t6i. horizont6ln( pienos HPV mezi roditi, sourozenci a postiZenymi. Slo vesmds o ojedindl6 piipady genit6lnich bradavic. Uvaiuje se o moZn6m pienosu HPV typu 16 prsty na odni spojivku, kde vyvol6v6 skvam6zni neoplazii odniho povrchu, vdetnd karcinomu spojivky. Sledov6n( probfhalo v Ugandd, kde jsou tato onemocn6ni relativnd dast6. MoZnost nepifm6ho pienosu kontaminovanymi piedmdty je takika zanedbatelnd. Pienos krvf, mateiskym ml6kem a tdlnimi tekutinami nebyl dokumentov6n (3).
Piitomnost HPV u karcinomri d6loiniho hrdla Souvislost karcinomu ddloZnfho hrdla a infekce HPVse zkoumd od zad6tku devades6tych let minul6ho stoleti. Za nejvyznamndjSi v t6to oblasti lze povaZovat multicentrickou, piipadovou, kontrolovanou studii, kterou iniciovala Mezindrodni agentura pro vyzkum rakoviny (IARC) (3). Podle jednotn6ho protokolu probihalo sledovdnf v deviti centrech umist6nych piedeviim v oblastech s vysokym rizikem vyskytu karcinomu ddloZniho hrdla. Piitomnost a typizace HPV ve vzorcich odebranych z karcinomovych tk6ni byla vyietiovdna ve dvou centr6lnich laboratoifch pomoci PCR metody za potLiti MYO9/1i a primeru GPS+ l6+.I( zdsadnimu zji3t6ni patif skutednost, Ze DNA lidsk6ho papilomaviru byla zjiSt6na ve vice nei,95 % vzorkri.
Pii dal5im statistick6m zpracovini byla zjiBtdna n6sledujici data: piitomnost HPV typu 16 zvyluje riziko vyvoje karcinomu ddloinfho hrdla o 435 o/o, HPV typu lB o 248 o/o, HPV45 o79Bo/o, HPV31 oL24o/o,HPV 52o2O0o/o, HPV33 o374o/o, HPV58 oll1o/o, HPV35 o74%,HPY 59 o 479 o/o, HPY 51 o 67 % HPV 56 o 45 %. Riziko vyskytu karcinomu bylo stejn6 u piitomnosti jedin6ho i vfce typri HPV (3). Nejiastdj3imi typy virt ve vzorcich byly HPV 16 (50 - 60 o/o v rirznych zemich), HPV 18 (70 - 20 o/o). HPV 45 (4 - 8 yo) a HPV 31 (1 - 5 %). N6kteri z tdchto typfi byl piitomen ai. v 94 % karcinomri. Typy 16, 18 a 45byly dast6ji naleziny v invazivnfch tumorech nei v prekancer6zdch (3). Literatura
1.
Acosta A. Forewordi International Journal of Gynecology and Obstetric,2O06,94, Supplement 1,
2.
Hamlikov6 E.; ZprAvy CEM (SZIJ, Praha) 2005; 14 (10-11).
a
.),
1.
Bosch FX et al; The epidemiology of human papillomavirus infection and its association with cervical cancer;
InternationalJournal of Gynecology and Obstetrics,2006,94, Supplement 1,8-21. 4.
De Villiers E. M.; Taxonomic classification of papillomaviruses. Papillomavirus Rep,200l; 12:57-63.
5.
Mlla L. L.; Biology of genital human papillomaviru.s, Internationa Journal of Gynecology and Obstetrics,2006, 94, SupplementL,3-7.
6. Breckwoldt M., Fabelovi G. a kol.; Gynekologie a porodnictvi. 1. vyd., Martin, Osveta 1996. 7.
Munoz N., Bosch F. X., Castellsague X., Diaz M., de Sanjose S., Hammouda D., Shah I(. V., Meijer C. |.; Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int / Cancer, 2004; 117(2):278-285. F. X., de Sanjose S., Herrero R., Castellsague X., Shah I(. V., Snijders P. J., Meijer C. J.; Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl / Med,
Munoz N., Bosch
2003;348(6)1 518-527. 9.
Ho G. Y., Burk R. D., I(ein S., I(adish A. S., Chang C. f., Palan P., Basu 1., Tachezy R., Lewis R., Romney S.; Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia. J Natl C ancer
Inst, 1995; 87 : 1365-137
1.
10. Fields, Mrology (fourth edition). Lippincot Williams
& Wilkins, 2001
11. Freitag P.; Papillomavirov6 infekce v gynekologii. 1. vyd.,
Triton, Praha 1998
12. \Winkler B., Richart R. M.; Human papillomavirus infections-introduction, Clinical Practice of Gynecology,2, 1989, p l-3 13. 1. Ferlay
J.,Bray
F.,
Pisani P., Parkin D. M.. Lyon, France: IARC Press; 2004.
14. Bosch F. X. et al; Male sexual behavior and Human Papillomavirus DNA: key risk factors for cervicel cancer in Spain, J Natl Cancer Inst 1996;88 (15):1060-7
