Appendix
119
I Nederlandse samenvatting Achtergrond Attention-Deficit/Hyperactivty Disorder, ofwel ADHD, is een veel voorkomende en ook bijzonder complexe ontwikkelingsstoornis. Een ADHD diagnose wordt gebaseerd op de aanwezigheid van een brede selectie van inattentieve en/of hyperactieve gedragskenmerken, die daarnaast een negatieve invloed hebben op het dagelijks functioneren. Het is bekend dat ADHD een sterk erfelijke afwijking is, en dat er dus een sterke genetische component aanwezig moet zijn die de ontwikkeling en het verloop van de aandoening bepaald. Echter, op het moment zijn er nog maar een zeer beperkt aantal genetische varianten bekend die samenhangen met ADHD, en de manier waarop deze varianten de ontwikkeling en functie van de hersenen beïnvloed zijn nog vrijwel geheel onbekend. Er wordt aangenomen dat voortschrijdend inzicht in de biologisch/genetisch achtergrond van ADHD ons zal kunnen helpen in het ontwikkelen van betere definities, diagnoses en behandelingen voor ADHD. Een mogelijk aanknooppunt om verder te komen in het onderzoek naar de biologische achtergrond van ADHD is het onderzoek naar neurocognitieve afwijkingen binnen jongeren met ADHD. We weten dat jongeren met ADHD namelijk minder goed zijn in het uitvoeren van bepaalde cognitieve processen, er wordt aangenomen dat deze cognitieve afwijkingen samenhangen met de symptomen die we waarnemen op fenotypisch gebied. Ook weten we van deze cognitieve processen vaak erg goed hoe deze in de hersenen gerealiseerd worden. Daarom is het wellicht mogelijk om deze cognitieve processen te gebruiken als intermediair niveau van beschrijving en metingen, tussen het genetische en gedragsniveau. Deze cognitieve metingen die tussen de genetische achtergrond en het fenotype van een aandoening in liggen worden ‘endophenotypes’ genoemd. Dit onderzoek In deze thesis wordt een potentieel endophenotype voor ADHD, namelijk response inhibitie, als uitgangspunt genomen. Response inhibitie verwijst naar het vermogen van iemand om een reeds in gang gezette actie op het laatste moment nog af te breken, of te inhiberen. Uit de literatuur blijkt dat proefpersonen met ADHD moeite hebben hiermee. In dit onderzoek lieten we een grote hoeveelheid jongeren met ADHD een response inhibitie taak uitvoeren terwijl we met behulp van fMRI metingen maakte van hun hersenactiviteit. Ook werden vele andere demografische factoren en genetisch materiaal verzameld. In de onderzoekshoofdstukken van deze thesis beschrijf ik vervolgens of we met behulp van de neurale en genetische factoren gerelateerd aan response inhibitie nieuwe inzichten kunnen verwerven over de achtergrond van ADHD.
120
Appendix
Samenvatting per hoofdstuk In hoofdstuk een beschrijf ik de verschillen in neurale activatie tijdens response inhibitie tussen adolescenten met ADHD, hun onaangedane siblings en een controle groep. Uit dit onderzoek komt naar voren dat adolescenten met ADHD significant minder hersenactiviteit laten zien in behangrijke kernen van het response inhibitie netwerk, en dat deze hersenactiviteit voorspellend is voor hun prestatie op de inhibitie taak, alsmede voor de hoeveelheid gemeten ADHD symptomen. Hun onaangedane siblings laten daarentegen geen verschillen zien in inhibitie prestatie in vergelijking met de controle groep, maar laten wel neurale hypoactivatie zien in dezelfde hersenkernen als deelnemers met ADHD, de sterke van deze hypoactivatie is intermediair tussen deelnemers met ADHD en gezonde controles. Deze resultaten demonstreren dat hersenactiviteit tijdens response inhibitie gebruikt kan worden om een deel van het ADHD fenotype te verklaren, en de resultaten betreft onaangedane siblings laat zien dat er een familiare component in deze neurale activatie zit, zoals voorspeld in het endophenotype model. In hoofdstuk twee wordt gekeken naar de functionele connectiviteit tussen verschillende hersengebieden tijdens response inhibitie. Hier zien we dat deelnemers met ADHD niet alleen een slechtere integratie laten zien binnen het response inhibitie netwerk, maar dat ze daarnaast ook meer connectiviteit laten zien met het taak irrelevante Default Mode Netwerk. Voor goede taakprestaties moet dit laatste netwerk juist onderdrukt worden, en deze resultaten laten dus zien dat er verschillende processen suboptimaal verlopen in de hersenen van adolescenten met ADHD tijdens response inhibitie. De onaangedane siblings laten naast intermediaire afwijkingen in connectiviteit in deze netwerken ook nog een eigen uniek connectiviteit patroon zien, namelijk directe negatieve connectiviteit met de motor gebieden. Dit kan er op duiden dat onaangedane siblings compenseren voor de afwijkende connectiviteit patronen door een uitvoerend deel van het response inhibitie netwerk direct te onderdrukken. Deze resultaten laten zien dat bij zowel adolescenten met ADHD als hun onaangedane siblings inachtneming van de neurale connectiviteit ons nieuw inzicht geeft in de onderliggende afwijkende processen tijdens response inhibitie. In hoofdstukken drie en vier wordt vervolgens gekeken naar de invloed van verschillende genetische factoren op de neurale correlaten van response inhibitie en ADHD. In hoofdstuk drie bekijken we of verschillende bekende genetische varianten uit het dopamine netwerk invloed hebben op de hersenactiviteit tijdens response inhibitie, en of dit deel van het ADHD fenotype kan verklaren. In hoofdstuk vier doen we hetzelfde, maar in dat geval bekijken we een aantal bekende genetische varianten uit het serotonine netwerk. In beide studies laten we zien dat de activiteit in een brede hoeveelheid aan hersengebieden gerelateerd is aan de variantie in de verschillende genetische factoren. We laten dus zien dat zowel het serotonine als dopamine netwerk op een complexe manier de neurale activiteit tijdens response inhibitie beinvloedde. Echter, we vinden in beide studies geen bewijs dat deze genetische factoren ook een invloed hebben op het ADHD fenotype.
Nederlandse samenvatting (summary in Dutch)
121
Conclusies Samengevat laat ik in deze dissertatie verschillende nieuwe resultaten zien betreft de neurale correlaten van response inhibitie. Ik laat zien dat de neurale netwerken die actief zijn tijdens response inhibitie verder gaan dan de klassieke response inhibitie netwerken uit de literatuur, en dat er verschillende cognitieve processen zijn die het response inhibitie proces beïnvloeden. Ik laat vervolgens zien dat het meenemen van deze neurale informatie variantie kan verklaren in het ADHD fenotype bij de adolescenten die we onderzochten. Ook laat ik zien dat het meenemen van de onaangedane siblings van de adolescenten met ADHD ons nieuwe inzichten kan geven in de familiare achtergrond van de neurale correlaten van response inhibitie. Daarnaast demonstreer ik dat verschillende belangrijke genetische varianten in het dopamine en serotonine systeem invloed hebben op de neurale activatie tijdens response inhibitie, wat de kracht van deze neurale maten in het onderzoeken van onderliggende genetische effecten benadrukt.
122
Appendix
II Acknowledgements (Dankwoord) A dissertation like this is not written lightly, and not the product of just one person. Over the years, many people have invested an incredible amount of time and effort that allowed me to write this final product. To all the people that have supported both me and my thesis, thank you all very much! Firstly, I would like to thank my supervisor, Jan Buitelaar, I greatly admire your incredible knowledge of every piece of neuropsychiatric literature, and your ability to instantly put into context even the most confusing research results. You were often able to solve in two sentences problems I had spend hours trying to wrap my head around. Over the last years I’ve seen glances of the great structures of neuropsychiatric research which you are setting up and directing with great personal enthusiasm and energy, I’m happy that my research has provided some pieces to the great puzzles that we are slowly but steadily solving. Pieter en Catharina, my daily supervisors, I’ve learned very much from your nononsense approach to science and science writing, thank you both for keeping me focused and on track in the complex process of writing a dissertation. And of course for the many, many hours that we spent on the phone discussing every detail of my manuscript, the dissertation process and PhD life in general. Even though you had your workplace at quite a distance, I’ve always considered you both to be very close and accessible. I still feel that I can speak to you both completely candidly and without reservation, which I very much appreciate. I’d like to thank the reading committee, Jaap van der Meere, Danielle Posthuma and Sarah Durston, for the time and effort invested to read and finalize this manuscript, and your willingness to act as opponent during the defense of my dissertation. Also my other supervisors and co-authors, Barbara Franke, Nanda Lambregts, Dirk Heslenfeld, Jaap Oosterlaan and Steve Faraone, for helping me through all the stages of data analysis and the preparation of the research articles. Of course none of this work could have been done without the entire NeuroIMAGE team, who provided both the data and the camaraderie that were essential components of this thesis. I would like to especially thank Daniel, for your support, friendship and very pleasant cooperation on many projects. I’d also like to thank Maarten and Marcel for teaching me so much of your expertise on fMRI analysis; and Andrieke, Jennifer, Winke and Marianne for helping me through even the most trying test days. Janita and Marjolein from the genetics department, for patiently explaining me time and time again the differences between SNPs, variants, alleles and polymorphisms. And of course my colleagues from Amsterdam and Groningen: Hanneke, Marloes, Annabeth and Siri as well as Dennis, Lizanne and Natalie, for making the between site integration of the NeuroIMAGE project such a great success!
Acknowlegements (Dankwoord)
123
I would also like to thank all my colleagues and support staff at the DCCN, in particular Roshan Cools and all the members of the Motivation and Cognitive Control Group, and my roommates Susanne, Eelke, Xu, Frauke and Richard for providing the fun, open and intellectually stimulating environment where I love to work! Great thanks also to my family, Maarten, Liesbeth and Roos, you guys are my rock and my foundation. My loyal friends, who I’ll just refer to as ‘the boys’, for providing the much necessary relaxation over the years. And finally my darling wife Hadewich, whose unwavering ability to focus on everything positive in life has had the single biggest impact on my own attitude towards both my thesis project and life in general. Without her this manuscript would and could not have been written.
124
Appendix
III About the Author Daan van Rooij was born on august the 26th in Nijmegen. After completing high school at the “Nijmeegese Schogengemeenschap Nijmegen” in 2003, he continued to study psychology at the Radboud University. It was during the psychology bachelor that he became interested in the study of the human brain. In 2007 he started his master internship at the Donders Centre for Cognition, using cognitive and fMRI based tasks to investigate the embodied nature of language in the brain. At the same time, he worked as a research assistant at the Language Production research group at the Max Planck Institute for Psycholinguistics in Nijmegen. These experiences in the field of neurocognitive rsearch prompted further study, and in 2008 he started the Cognitive Neuroscience research master at the Donders Centre for Cognitive Neuroscience. This culminated in a second master internship at the Anatomy department of the Radboud UMC, doing Alzheimer research in mice using both MRI and immunohistochemical techniques. In 2010, after completing the research master programme, he started his PhD research on a joint project at the UMC Groningen and het Donders Centre for Cognitive Neuroimaging in Nijmegen, under supervision of Jan Buitelaar, Catharina Hartman and Pieter Hoekstra. This PhD project included the organization and coordination for part of the data collection of the NeuroIMAGE project, as well as the research presented in the current thesis and the presentation of this research in several national and international conferences, like Eunethydis (2012 and 2014) and Human Brain Mapping (2013). At the time of writing, he has continued his work at the Donders Centre for Cognitive Neuroscience, working on neuropsychiatric research on Autism Spectrum Disorder, coordinating a new ASD working group within the international ENIGMA consortium.
About the author
125
