kazuistika
Hyper-IgM syndrom – novinky v patogenezi, kazuistika Hyper-IgM syndrome – news in pathogenesis, case study PAVEL ROZSÍVAL1,2, EVA PAŘÍZKOVÁ1,2, DORIS VOKURKOVÁ3
Dětská klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové, katedra pediatrie 3 Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice Hradec Králové 1
2
SOUHRN Hyper-IgM syndrom je zajímavou skupinou onemocnìní, jejichž podkladem je porucha zmìny izotypu produkovaných protilátek. Studium poruch u jednotlivých typù hyper-IgM syndromu umožnilo velký rozvoj poznání principù class-switch rekombinace a somatické hypermutace. Pøes obrovský pokrok v objasòování molekulárnì genetické podstaty poruch zùstávají stále „bílá místa“. Autoøi prezentují souhrn posledních poznatkù a doplòují kazuistiku jednoho pacienta s X-vázaným hyper-IgM syndromem v péèi jejich pracovištì. Klíèová slova: hyper-IgM syndrom, AID, UNG, CD40L, CD40
SUMMARY Hyper-IgM syndrome is a very interesting group of diseases, which have in common a class-switch defect of produced antibodies. The study of specific defects underlying different types of hyper-IgM syndrome allowed development of knowledge about class-switch and somatic hypermutation principles. Despite the tremendous advance in enlightening the molecular genetic basis of the defects, white areas still remain. The authors present an overview of latest knowledge together with a case-study of the single patient with X-linked hyper-IgM syndrome in the care of their department. Keywords: hyper-IgM syndrome, AID, UNG, CD40L, CD40
Charakteristika Hyper-IgM syndromu, procesy zapojené do vyzrávání protilátek, klíčová role AID Hyper-IgM syndrom je skupina onemocnìní, jejichž spoleènými rysy jsou: normální nebo zvýšená hladina IgM protilátek pøi snížení všech ostatních tøíd (7,9,17). Tyto poruchy jsou zpùsobeny defekty na stranì T nebo B lymfocytù. Klíèovou cestou, na které poruchy vznikají, je interakce mezi CD40 receptorem (na B lymfocytech, ale i na makrofázích, dendritických buòkách…) a CD40 ligandou (CD154, na T pomocných lymfocytech). Tato interakce zpùsobuje aktivaci B lymfocytù a zmìnu spektra tvoøených protilátek z prvotního IgM na další typy (IgG, E, A) (15,18). Následkem defektù v této cestì je porucha pøesmyku tvorby protilátek (izotypové pøepnutí, class-switch). Tento proces je rekombinaèní, dochází pøi nìm k vystøižení èásti genetické informace mezi oblastí pro variabilní èást
Alergie 1/2005
imunoglobulínu (VDJ segment) a èástí kódující konstantní øetìzec (5,7,15,18). Poøadí domén ukazuje obrázek 1. Jednou ze zajímavostí HIGM syndromu je to, že jeho název je vlastnì nepøesný, neboś hladina IgM mùže být zvýšená, ale i normální. Vzhledem k velkému nárùstu našich znalostí, definici nových typù HIGM, navrhla nedávno Anne Durandy novou klasifikaci tìchto poruch (16): Defective Ig Class Switch Recombination (defektní class-switch rekombinace imunoglobulinù, DICSR):
V(D)J
Cµ Cδ S
Cγ3 S
Cγ1 S
Cγ2b Cγ2a S
S
Cε S
C S
Obrázek 1: Poøadí domén kódujících konstantní domény protilátek S označuje tzv. switch regiony, při přesmyku dojde k excizi materiálu mezi V(D)J oblastí a příslušným konstantním regionem.
59
kazuistika 1) Poruchy T i B lymfocytù: a) XL-CD40L deficience (dnešní HIGM 1) b) AR-CD40-deficience (dnešní HIGM 3) 2) Poruchy B lymfocytù: a) AR-AID deficience (dnešní HIGM 2) b) AR-UNG deficience (dnešní HIGM 5) c) Ostatní DICSR (dnešní HIGM 4 a nedefinované) Jedná se zatím o návrh, který musí pøed všeobecným pøijetím projít diskusí, proto se v následujícím textu budeme držet dosavadní klasifikace, tedy Hyper-IgM syndrom 1 až 4, pøípadnì 5. Zmìna izotypu je pouze jedním z procesù, kterými vyzrává tvorba protilátek. Po stimulaci naivního B lymfocytu se nejprve nastartuje tvorba protilátek podtøídy IgM, která se pod vlivem pozdìjší stimulace CD40 ligandou pøesmykne na tvorbu IgG, A nebo E. Protilátky podtøídy IgG mají vìtší afinitu k antigenním epitopùm. Kromì toho dochází bìhem zánìtlivé reakce k selekci klonù B lymfocytù s nejvìtší afinitou protilátek k danému antigenu. Tato afinita se navíc mùže zvýšit procesem zvaným somatická hypermutace. Jedná se o bodové mutace (missense, ménì èasto inzerce nebo delece), které mìní sekvenci hypervariabilní oblasti variabilního segmentu a mohou dát vznik „vylepšeným“ protilátkám. Jedním z klíèových enzymù somatické hypermutace i izotypové zmìny se zdá být AID (activation-induced cytidine deaminase), jejíž transkripce je zvýšena po stimulaci B lymfocytù pomocí IL-4, TGF-β a CD40L. Její funkcí by mohla být deaminace cytidinu na uridin v RNA vzniklé pøepisem S nebo V regionù DNA, alternativní teorie posouvá pùsobení AID pøímo na DNA a experimentální dùkazy existují pro obì dvì. Jedna z teorií øíká, že výsledkem pùsobení AID je tzv. „DNA nicking“, tedy záøez nebo vroubek na DNA. Deaminovaná báze je totiž deglykosylována a odstranìna enzymem UNG (uracyl-DNA-glykosylázou). Na podkladì pøerušení jednoho øetìzce DNA mohou vznikat dvouvláknové zlomy, napøíklad pùsobením apyrimidinické endonukleázy (APE) (5,6,7,13,14). U izotypového pøesmyku byly prokázány a zdá se, že jejich oprava probíhá cestou spojování nehomologních koncù (non-homologous end joining – NHEJ). To je rozdíl oproti somatické hypermutaci, kde enzymy NHEJ zøejmì nepùsobí a oprava mùže být provádìna napø. enzymy tzv. mismatch repair, nebo „error-prone“ polymerázami (5,6). Role AID byla prokázána nejen v in vitro a in vivo modelech, ale je zøejmá i z pozorování poruch u jedné z forem hyper-IgM syndromu (14,18). Pozice AID musí být až za vznikem tzv. sterilních nebo germline transkriptù a (viz text výše) pøed vznikem dvouvláknových zlomù. A skuteènì, germline transkripty jsou v B lymfocytech pøítomny v normálním množství, zato dvouvláknové zlomy jsou tìžko prokazatelné (2). Oba procesy (zmìna izotypu i somatická hypermutace) tedy sdílejí èást enzymatických systémù, ale jsou na sobì nezávislé, ani jeden není podmínkou prùbìhu druhého, neboś ne na všech IgG probìhne somatická hypermutace a naopak, somatické hypermutace lze prokázat i na nìkterých IgM protilátkách (3). Spory o úroveò, na které AID pùsobí, zdaleka nejsou uzavøeny, stejnì jako další otázky, napøíklad jakým zpù60
sobem AID rozpoznává právì lokusy imunoglobulínù. Identifikace kofaktorù a pøesných cest procesù si vyžádá ještì mnoho práce, posun ve znalostech na molekulární úrovni je však za nìkolik posledních let obrovský. X-vázaný Hyper-IgM syndrom (XHIM, HIGM 1) XHIM byl na molekulární úrovni definován jako první, v roce 1993 (1). Jeho podkladem je mutace v genu pro CD154 = CD40L. Je to porucha na úrovni T lymfocytù a pacienti jsou ohroženi nejen bakteriálními, ale i oportunními infekcemi (Pneumocystis, Cryptosporidium) a èastým výskytem autoimunitních onemocnìní (neutropenie, hepatitidy, cholangoitidy). Defekt v bunìèné složce imunity je vysvìtlován chybìjící interakcí mezi T lymfocyty a makrofágy a dendritickými buòkami právì prostøednictvím CD40L (12,20). Vzhledem k chybìjící stimulaci netvoøí B lymfocyty germinální centra, kde za normálních okolností dochází k izotypovému pøesmyku a somatickým hypermutacím. Aby situace nebyla pøíliš jednoduchá, u pacientù s X-HIGM lze identifikovat pøítomnost populace B lymfocytù, která produkuje IgM se známkami somatické hypermutace, tedy existuje ještì cesta nezávislá na CD40L (3). Pomýšleno je napøíklad na marginální zónu sleziny. Jelikož tvorba protilátek touto cestou není kontrolována v germinálních centrech, je možné, že je to pøíèina zvýšené tvorby autoimunitních protilátek a výskytu autoimunity u pacientù s HIGM. Existuje ještì vzácnìjší forma X-vázaného hyper-IgM syndromu, spojená s hypohydrotickou ektodermální dysplázií (XHM-ED). Je zpùsobená missense mutací v molekule oznaèované NEMO (NF-κB essential modulator, IKKγ), která se podílí na intracelulární cestì aktivace B lymfocytù po interakci CD40L – CD40 pøes nukleární faktor κB. Vážnìjší mutace v tomto genu zpùsobují incontinentia pigmenti, onemocnìní nesluèitelné se životem. Hyper-IgM syndrom 2 Tato forma HIGM je zpùsobena mutací ve výše zmiòované molekule AID, je to intracelulární porucha B lymfocytù, CD40 i CD40L jsou normální (14,17). Vada je dìdìná autozomálnì recesivnì, gen AID je umístìn na krátkém raménku chromozomu 12 (12p13). Hladiny imunoglobulínù jsou promìnlivé, u vìtšiny pacientù je pøítomna snížená hladina IgG a zvýšené IgM. Pacienti jsou ohroženi bakteriálními infekcemi, zatímco oportunní infekce nepøedstavují vážnou hrozbu, což je s nejvìtší pravdìpodobností vysvìtlitelné zachovanou interakcí CD40-CD40L mezi T lymfocyty a makrofágy nebo dendritickými buòkami. Na rozdíl od HIGM1, kde germinální centra pøítomná nejsou, vyskytují se u HIGM2 obrovská germinální centra zpùsobující lymfoidní hyperplázii. U vìtšiny pacientù dochází k jejich vymizení po zahájení substituce IVIG. U významné èásti pacientù se také vyskytují autoimunní projevy (17). Hyper-IgM syndrom 3 Deficience CD40, která je pøíèinou HIGM3, byla popsána jen u 3 konsagvinních rodin (8). Je dìdìná autoAlergie 1/2005
kazuistika zomálnì recesivnì, gen je umístìn na dlouhém raménku 20. chromozomu (20q12-13.2). Klinické projevy se nejvíce podobají HIGM1, pacienti jsou postiženi bakteriálními a oportunními infekcemi a byla u nich zaznamenána autoimunitní onemocnìní, poèet pacientù je zatím malý ke stanovení obecnìjších pravidel klinického obrazu. Podobnost s HIGM1 potvrzuje nezbytnost interakce CD40-CD40L pro správnou protilátkovou i bunìènou imunitní odpovìï (3,15). Hyper-IgM syndrom 4 Další autozomálnì recesivní forma HIGM byla popsána u 15 pacientù, je charakterizována normálnì probíhající somatickou hypermutací pøi závažnì postižené zmìnì izotypu (11). Je podobná HIGM2, ale produkce IgG bývá reziduálnì zachována, symptomy jsou proto mírnìjší, k typickým projevùm patøí opakované respiraèní infekce, lymfoidní hyperplázie (u jednoho pacienta byla provedena biopsie a zjištìna folikulární hyperplázie, ale ne obøí germinální centra, typická pro HIGM2). U nìkolika pacientù byla zaznamenána autoimunita. Vzhledem k tomu, že sekvence AID je normální, porucha musí být dále v procesu CSR (11). Navrhován byl enzym uracyl-DNA-glykosyláza (UNG), ale jeho sekvence byla u všech pacientù normální. Proti jeho deficienci jako pøíèinì HIGM4 svìdèí také to, že dvouvláknové zlomy se vyskytují u pacientù s HIGM4 ve stejné míøe jako u zdravých lidí a také fenotyp UNG deficientních myší je jiný. Vzhledem k tomu, že v procesu zmìny izotypu jsou, na rozdíl od somatické hypermutace, zapojovány enzymy spojování nehomologních koncù (NHEJ), byly by dalšími možnými kandidáty na pùvodce poruchy. Proti této hypotéze svìdèí to, že NHEJ je zapojena už v prvotní rekombinaci imunoglobulínových receptorù, a ta u pacientù s HIGM4 probíhá normálnì. Deficience molekul zapojených v mismatchrepair procesech jsou také nepravdìpodobnými pøíèinami HIGM4, protože mismatch-repair je zapojena i SHM, a ta je u HIGM4 zachována (11). Pozornost je dále upøena k hledání dalších faktorù, zapojených v CSR, nebo faktorù, které ovlivòují pøežití B lymfocytù, u kterých probìhla zmìna izotypu. Deficit UNG – Hyper-IgM syndrom 5 (?) Zatímco u HIGM4 se role uracyl-DNA-glykosylázy nepotvrdila, Imai a spolupracovníci popsali 3 pacienty s poruchou právì tohoto enzymu (10). Klinicky je onemocnìní velmi podobné HIGM2 nebo 4, ale jelikož se jedná o poruchu procesu štìpení DNA pøed vznikem dvouvláknových zlomù, je postižena jak zmìna izotypu, tak èásteènì somatická hypermutace (10). Léčba Hyper-IgM syndromu Všichni pacienti s HIGM syndromem mají poruchu tvorby protilátek. Ta je pøíèinou rekurentních infekcí, zejména horních a dolních dýchacích cest. Úspìšnou léèbou hypo/agamaglobulinémie je substituce imunoglobulínù, u nás nejèastìji intravenózní cestou. Tato léèba znamená Alergie 1/2005
pro pacienty významné snížení nemocnosti témìø na úroveò normální populace. Porucha bunìèné imunity, která je souèástí HIGM 1 a 3, je obtížnìji øešitelná. Projevuje se oportunními a virovými infekcemi a jedinou možností, jak snížit ohrožení napøíklad pneumocystovou pneumonií, je dlouhodobá chemoprofylaxe kotrimoxazolem. Ta úèinnì zabraòuje vzniku oportunních infekcí (9). Nedílnou souèástí léèby jsou režimová opatøení k pøedcházení infekcí a agresivní a vèasná léèba všech infekcí, o které musejí být pacienti opakovanì pouèeni. Vzhledem k tomu, že se u HIGM èasto vyskytují autoimunity, je vhodné pravidelnì provádìt skrínink (napø. vyšetøování jaterních testù). Léèba autoimunních onemocnìní se neliší od léèby pacientù bez imunodeficitu. Možností kauzální léèby je transplantace kmenových bunìk hemopoézy (19), ale vzhledem k rizikùm výkonu a dobrému prospívání pacientù s IVIG a chemoprofylaxí je provádìna zøídka. Genová terapie je zatím ve stadiu pokusù, zejména pro HIGM 1, problémem však zùstává konstituèní exprese CD40L na T-lymfocytech s pøeneseným genem, která se zásadnì liší od doèasné exprese pouze pøi aktivaci za normálních okolností. Konstituèní exprese CD40L vyvolala u pokusných zvíøat vznik thymomu. Dùležitou èástí péèe o rodiny s HIGM je genetické poradenství. Pokrok v molekulárním urèení defektu dává možnost stanovení pøesné diagnózy, zpùsobu dìdiènosti a pøípadné prenatální, event. prekoncepèní diagnostiky (4). Kazuistika Jedná se o chlapce z 3. tìhotenství, narozeného bez komplikací, spontánnì, v termínu, PH 3850 g. Nebyl køíšen a novorozenecké období prodìlal bez komplikací. Ve vìku dvou mìsícù prodìlal enterokolitidu a na naši kliniku se poprvé dostal ve vìku 5 mìsícù po pøekladu ze spádové nemocnice pro pneumotorax pøi pneumonii. Infekci i pneumotorax se podaøilo bez problémù zvládnout a po necelých dvou týdnech byl chlapec propuštìn. Na dìtskou kliniku byl doporuèen obvodním lékaøem ve vìku 13 let a 1 mìsíce k vyšetøení pro zvýšenou nemocnost. Výèet prodìlaných infekcí byl závažný – recidivující infekce horních dýchacích cest (otitidy, sinusitidy, faryngitidy, tonzilitidy, laryngitidy, bronchitidy) 2–4× roènì, èasto pomalu ustupující pøi antibiotické léèbì. Výborný byl postøeh odesílajícího lékaøe o nízké sedimentaci pøi tìchto onemocnìních a již v doporuèující zprávì byly uvedeny hladiny imunoglobulinù – IgG 0,4 g/l (hrubì snížené), IgA 0,2 g/l a IgM 0,87 g/l (obì hodnoty normální). Autoimunita nebyla prokázána, sérologie CMV, EBV a HSV byla negativní, hodnoty základních lymfocytárních populací byly normální, stejnì tak fagocytóza. Stav byl klasifikován jako hypogamaglobulinémie G s normální hladinou IgM, definitivní diagnóza byla urèena v roce 1995 absencí exprese CD40L na stimulovaných T lymfocytech (obrázky 2, 3, 4). Ve vìku 13 let a 3 mìsícù byla zahájena substituce intravenózními imunoglobuliny. Doprovodným nálezem byla chronická maxilární sinusitida. Infúze IVIG byly snášeny dobøe, opakovaly se ve 3–4týdenních intervalech, 61
kazuistika
Events
31
0
0
101
102 CD40L-PE
103
104
Obrázek 2: Exprese CD40L na T-lymfocytech pacienta bez stimulace (odpovídá kontrole).
Events
13
1,7%
0
0
101
102 CD40L-PE
M1
103
104
Obrázek 3: Po stimulaci PHA nedochází ke zvýšení exprese CD40L.
Events
13
25,9% M1
0
0
101
102 CD40L-PE
103
Obrázek 4: Kontrola – stimulace PHA, normální odpovìï.
62
104
reziduální hladiny byly mezi 1–2 g/l, což je z dnešního hlediska substituce ne zcela uspokojivé, frekvence infekcí, vyžadující léèbu antibiotiky, klesla bìhem následujících 12 mìsícù na 1–2 za rok. V lednu 1989 prodìlal po zmìnì IVIG preparátu alergickou reakci (podán Hydrocortison a antihistaminika), dále byly imunoglobulíny podávány intramuskulárnì do øíjna 1992. Po podání IVIG preparátu se však opìt vyskytla anafylaktická reakce (s nutností podání adrenalinu), proto byl pacient znovu pøeveden na i.m. imunoglobulíny. Po zavedení chemoprofylaxe kotrimoxazolem v roce 1994 èetnost infekcí dále poklesla. S dostupností dalšího preparátu byl IVIG vyzkoušen znovu v roce 1995, tentokrát bez reakce, proto bylo v IVIG pokraèováno a hladinu IgG pøed podáním se daøí udržovat nad 5 g/l. V souèasnosti je tento mladý muž naprosto bez problémù, výškou i váhou odpovídá vìkovému prùmìru, samostatnì pracuje a žije. MUDr. Pavel Rozsíval Dìtská klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové e-mail:
[email protected] LITERATURA 1. Allen RC, Armitage R, Conley ME, Rosenblatt H, Jenkins NA, Copeland NG, Bedell MA, Edelhoff S, Disteche CM, Simoneaux DK, Fanslow WC, Belmont J, Spriggs MK. CD40 Ligand Gene Defects Responsible for X-Linked Hyper-IgM Syndrome. Science 1993;259(5097):990–993. 2. Catalan N, Selz F, Imai K, Revy P, Fischer A, Durandy A. The Block in Immunoglobulin Class Switch Recombination Caused by Activation-Induced Cytidine Deaminase Deficiency Occurs Prior to the Generation of DNA Double Strand Breaks in Switch – Region. J Immunol 2003;171:2504–2509. 3. Chu Y-W, Marin E, Fuleihan R, Ramesh N, Rosen FS, Geha RS, Insel RA. Somatic Mutation of Human Immunoglobulin V Genes in the X-Linked Hyper-IgM Syndrome. J Clin Invest 1995;95(3): 1389–1393. 4. DiSanto JP, Markiewicz S, Gauchat J-F, Bonnefoy J-Y, Fischer A, de Saint Basile G. Brief Report: Prenatal Diagnosis Of X-linked Hyper-IgM Syndrome. NEJM 1994;330(14):969–973. 5. Durandy A. Hyper-IgM syndromes: a model for studying the regulation of class switch recombination and somatic hypermutation generation. Biochem Soc Trans 2002;30(4):815–818. 6. Durandy A. Activation-induced cytidine deaminase: a dual role in class-switch recombination and somatic hypermutation. Eur J Immunol 2003;33:2069–2073. 7. Durandy A, Honjo T: Human genetic defects in class-switch recombination (hyper-IgM syndromes). Curr Opin Immunol 2001, 13:543–548. 8. Ferrari S, Giliani S, Insalaco A, Al-Ghonaium A, Soresina AR, Loubser M, Avanzini MA, Marconi M, Badolato R, Ugazio AG, Levy Y, Catalan N, Durandy A, Tbakhi A, Notarangelo LD, Plebani A. Mutations of CD40 gene cause an autosomal recessive form of immunodeficiency with hyper IgM. PNAS 2001;98(22): 12614–12619. 9. Fuleihan RL. Hyper-IgM syndrome: the other side of the coin. Curr Opin Ped 2001;13(6):528–532. 10. Imai K, Slupphaug G, Lee W-I, Revy P, Nonoyama S,
Alergie 1/2005
kazuistika Catalan N, Yel L, Forveille M, Kavli B, Krokan HE, Ochs HD, Fischer A, Durandy A. Human uracyl-DNA glycosylase deficiency associated with profoundly impaired immunoglobulin class-switch recombination. Nature Immunol 2003;4:1023–1028. 11. Imai K, Catalan N, Plebani A, Maródi L, Sanal Ö, Kumaki S, Nagendran V, Wood P, Glastre C, Sarrot-Reynauld F, Hermine O, Forveille M, Revy P, Fischer A, Durandy A. Hyper-IgM syndrome type 4 with a B lymphocyte-intrinsic selective deficiency in Ig class switch recombination. J Clin Invest 2003;112:136–142. 12. Jain A, Atkinson TP, Lipsky PE, Slater JE, Nelson DL, Strober W. Defects of T-cell effector function and post-thymic maturation in X-linked hyper-IgM syndrome. J Clin Invest 1999; 103(8):1151–1158. 13. Kenter AL. Class-switch recombination: after the dawn of AID. Curr Opin Immunol 2003;15:190–198. 14. Minegishi Y, Lavoie A, Cunningham-Rundles C, Bedard PM, Hebert J, Cote L, Dan K, Sedlak D, Buckley RH, Fischer A, Durandy A, Conley ME. Mutations in Activation-Induced Cytidine Deaminase in Patients with Hyper IgM Syndrome. Clin Immunol 2000;97(3):203–210. 15. Monson NL, Foster SJ, Brezinschek H-P, Brezinschek RI, Dörner T, Lipsky PE. The Role of CD40-CD40L Ligand (CD154)
64
Interactions in Immunoglobulin Light Chain Repertoire Generation and Somatic Hypermutation. Clin Immunol 2001;100(1):71–81. 16. Notarangelo LD. President’s letter. ESID Newsletter 2004; 1:5–6. 17. Quartier P, Bustamante J, Sanal O, Plebani A, Debre M, Deville A, Litzman J, Levy J, Fermand J-P, Lane P, Horneff G, Aksu G, Yalcin I, Davies G, Tezcan I, Ersoy F, Catalan N, Imai K, Fischer A, Durandy A. Clinical, immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to Activation-Induced Cytidine Deaminase deficiency. Clin Immunol 2004;110:22–29. 18. Saiki O, Tanaka T, Wada Y, Uda H, Inoue A, Katada Y, Izeki M, Iwata M, Nunoi H, Matsuda I, Kinoshita N, Kishimoto T. Signaling through CD40 Rescues IgE but not IgG or IgA Secretion in X-linked Immunodeficiency with Hyper-IgM. J Clin Invest 1995; 95(2):510–514. 19. Thomas C, de Saint Basile G, Le Diest F, Theophile D, Benkerrou M, Haddad E, Blanche S, Fischer A. Brief Report: Correction of X-Linked Hyper-IgM Syndrome by Allogeneic Bone Marrow Transplantation. NEJM 1995;333(7):426–429. 20. Uronen H, Callard RE. Absence of CD40-CD40 ligand interactions in X-linked hyper-IgM syndrome does not affect differentiation of T helper cell subset. Clin Exp Immunol 2000;121:346–352.
Alergie 1/2005
