Humane voortplantingsbiologie
Humane voortplantingsbiologie Tussen preservatie en incubatie
Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Humane Voortplantingsbiologie aan de Universiteit van Amsterdam op donderdag maart door
Sjoerd Repping
Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Dit is oratie , verschenen in de oratiereeks van de Universiteit van Amsterdam.
Omslag: Crasborn BNO, Valkenburg a/d Geul Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam ISBN e-ISBN © Vossiuspers UvA, Amsterdam, Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel B Auteurswet j° het Besluit van juni , St.b. , zoals gewijzigd bij het Besluit van augustus , St.b. en artikel Auteurswet , dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus , AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel Auteurswet ) dient men zich tot de uitgever te wenden.
Mevrouw de Rector Magnificus, Mevrouw de decaan, Collega’s, vrienden en familie, De essentie van het leven is het krijgen van kinderen. Strikt genomen is daarom meer dan % van ons leven bijzaak, inclusief uw aanwezigheid bij deze plechtigheid vandaag. Juist omdat het krijgen van kinderen zo essentieel – ik zou bijna zeggen existentieel – is, roepen ontwikkelingen in de humane voortplantingsbiologie vaak op tot maatschappelijke discussie. Immers, iedereen heeft zo zijn of haar persoonlijke mening over kwesties als leven of dood. En terecht. Aan mij en mijn collega klinisch embryologen en gynaecologen de uitdaging om dit alles in goede banen te leiden en ervoor te zorgen dat vrouwen en mannen op een zo effectief en veilig mogelijke manier kinderen kunnen krijgen. In mijn rede getiteld Humane voortplantingsbiologie, tussen preservatie en incubatie zal ik u de komende minuten mijn visie schetsen over de huidige en toekomstige ontwikkelingen in het spannende vakgebied van de humane voortplantingsbiologie.
Het mysterie van de menselijke voortplanting Het mysterie van de voortplanting boeit wetenschappers al eeuwen lang. Aristoteles, de grondlegger van de formele logica en van de biologie, wijdde maar liefst vijf boeken, De generatione animalium, aan de voortplanting van dieren. Hij was van mening dat de vrouw slechts ongevormde materie toevoegde (men ging er toen vanuit dat dit het menstruele bloed was) terwijl het zaad van de man de vormende kracht, dunamis, bevatte waaruit nieuw leven kon ontstaan. Andere geleerden, zoals Hippocrates en Galenus, dachten dat er ook vrouwelijk zaad was dat ontstond tijdens het vrouwelijk orgasme en zich mengde met het mannelijke zaad om zo nieuw leven te vormen. In de zestiende eeuw bedacht Paracelsus een recept voor de reproductie van een miniatuurmens waarbij het zaad van een man vier weken lang in een warme, verzegelde pot moest rotten. Daaruit ontstond iets wat op een mens leek, maar doorzichtig was en zonder lichaam. Door het vervolgens veertig weken lang mensenbloed te geven, zou een echt kind ontstaan, maar wel iets kleiner dan normaal.
De grootste doorbraken in de voortplantingsbiologie zijn echter gemaakt hier in Nederland in de Gouden Eeuw door het illustere trio Swammerdam, Van Leeuwenhoek en De Graaf. Om de ontdekkingen van dit drietal in een goed kader te plaatsen, zal ik u schetsen hoe de visie op voortplanting destijds was. Hoewel Gijsje en Zaza, mijn twee oudste kinderen van en , al heel goed weten dat het daarbij draait om zaadjes en eitjes, was de gedachte in de zeventiende eeuw heel anders. Het concept van de spontane generatie vierde hoogtij. In werd op de Royal Society in Londen, het meest vooraanstaande wetenschappelijke instituut van die tijd, nog besproken hoe je uit stof adders kon kweken. Jan Swammerdam was feitelijk gezien de eerste die via gedetailleerd microscopisch onderzoek van insecten bewees dat leven niet spontaan ontstaat maar via voortplanting. ‘Ik presenteer U Edele’, zo schreef Jan Swammerdam in aan een vriend, ‘alhier den Almaghtigen Vinger GODS in de Anatomie van een Luys; waarin Gy wonderen op wonderen op een gestapelt sult vinden, en de Wysheid Gods in een kleen puncte klaarlyk sien ten toon gestelt.’ Hiermee legde hij de basis voor de ontwikkelingsbiologie. Een tweede mijlpaal in het voortplantingsonderzoek in de zeventiende eeuw was de ontdekking van de spermatozo in door Antonie van Leeuwenhoek die met zijn zelfgemaakte microscoop zijn eigen sperma bekeek, en daarmee een onderzoeker pur sang was. Van Leeuwenhoek beschreef de spermatozoa, en overigens ook bacteriën, als ‘veele seer kleine dierkens, die daar seer aardig beweegden’. In het licht van de heersende theorie ging hij er echter nog wel van uit dat het nieuwe individu reeds in zijn geheel in deze zaadcel aanwezig was. Hij stelde zich voor dat in dat microscopisch kleine zaadcelletje dat hij zag een mensje zat compleet met armen en benen, een zogenaamde ‘homunculus’, die slechts nog hoefde te groeien in het lichaam van de vrouw. Dit paste ook in de gedachte dat de vrouw slechts de voedingsstoffen bijdroeg aan het zich ontwikkelende embryo. Vrijwel tegelijkertijd met de ontdekking van de zaadcel door Van Leeuwenhoek was Reinier de Graaf druk bezig met het bestuderen van het vrouwelijk, en overigens ook het mannelijk, genitaal. Zijn ontdekking in van de zich ontwikkelende follikel – tot op de dag van vandaag de ‘Graafsche follikel’ genoemd – en de zich daarin bevindende eicel was een derde mijlpaal in het voortplantingsonderzoek. De titel van zijn manuscript spreekt ook nu nog tot de verbeelding: ‘Een nieuw ontwerp van de ledematen der vrouwen, tot de voort-teelinge dienstig, vertonende dat soo wel menschen en al het gedierte, ‘t welk men leevend-barend noemt, uyt een ey, als datmen eyer-leggend doopt, haar oorspronkelijk beginsel trekken.’
Behandeling van onvruchtbaarheid: incubatie in het lab Hoewel het wetenschappelijk inzicht in de meest fundamentele aspecten van de humane voortplantingsbiologie in de zeventiende eeuw al vergevorderd was, was er nog geen sprake van voortplantingsbehandelingen. Ten dele zou dat kunnen komen omdat De Graaf, Van Leeuwenhoek en Swammerdam continu met elkaar overhoop lagen en elkaar via ingezonden brieven naar de Royal Society betichtten van onjuiste claims en zelfs van fraude. Voor de wetenschappers onder u: de eeuwige strijd om altijd maar de eerste of de beste te zijn met uw publicatie, is dus niet alleen van deze tijd maar al honderden jaren oud. Het was wellicht in die tijd ook minder noodzakelijk om na te denken over voortplantingsbehandelingen dan dat dat nu het geval is omdat vrouwen in de zeventiende eeuw reeds op vroege leeftijd kinderen kregen. Daarmee wordt onvruchtbaarheid in grote mate voorkomen. Ik kom daar later nog op terug. De eerste effectieve behandeling van onvruchtbaarheid is pas ontdekt in de jaren zestig van de vorige eeuw. Vrouwen die geen eisprong hadden, bleken door toediening van een eenvoudig tabletje met een anti-oestrogeen een spontane eisprong te krijgen en konden daardoor zwanger worden. In de jaren zeventig werden vervolgens microchirurgische technieken ontwikkeld om afgesloten eileiders doorgankelijk te maken. De grote stap voorwaarts, en daarmee het feitelijke ontstaan van mijn vakgebied, vond pas plaats in toen Alan Steptoe en Robert Edwards er voor het eerst in slaagden om een kind ter wereld te brengen door de gameten buiten het lichaam, in vitro, bij elkaar te brengen. Zo ontstond de term ‘in vitro fertilisatie’ oftewel IVF. In de volksmond wordt dit nog wel eens reageerbuisbevruchting genoemd, maar de klinisch embryologen en klinisch embryologische analisten in de zaal kunnen u vertellen dat de bevruchting in het laboratorium al lang niet meer in reageerbuizen plaatsvindt maar in kleine petrischaaltjes. Alleen, petrischaalbevruchting klinkt wel erg klinisch en kil. De jaren volgend op de geboorte van Louise Brown (de eerste ‘IVF-baby’) kenmerkten zich doordat overal ter wereld artsen en biologen de technieken van Steptoe en Edwards probeerden over te nemen. De behoefte aan effectieve vruchtbaarheidsbehandelingen was groot. Deze tendens heeft zich de afgelopen drie decennia doorgezet, en op dit moment worden er naar schatting wereldwijd jaarlijks meer dan miljoen IVF/ICSI-behandelingen uitgevoerd; dat betekent dat er gedurende deze plechtigheid ongeveer IVF/ICSI-behandelingen worden uitgevoerd. Met een gemiddelde slagingskans van % per behandeling komt dat dus neer op IVF-kinderen. Nog anders gezegd, er wordt uur per dag, dagen per week, dagen per jaar, iedere twee minuten een kind geboren dat is ontstaan door middel van geassisteerde voortplantings
technieken. In Nederland is momenteel één op de kinderen die geboren wordt, ontstaan uit een buitenlichamelijke bevruchting. IVF/ICSI is daarmee niet meer weg te denken uit de moderne samenleving. Verbazingwekkend genoeg weten we nog betrekkelijk weinig over de optimale omstandigheden in het laboratorium voor menselijke gameten en embryo’s. Dit komt mijns inziens onder andere door de snelle introductie van IVF/ICSI over de hele wereld waarbij er lokale protocollen opgezet zijn door de lokaal betrokken biologen en artsen volgens lokale inzichten. Mijn gynaecologische collega’s hebben de laatste jaren hard gewerkt aan multi-center studies waarin de (kosten)effectiviteit van hun klinische handelen onder de loep werd genomen. Schitterende projecten zoals de LEO- en metformine-studies, het Alife-project, het OFO-onderzoek en de lopende iNeS-studie hebben ertoe geleid (en leiden er nog steeds toe) dat de (kosten)effectiviteit van vruchtbaarheidsbehandelingen de laatste jaren zeker is toegenomen. Ik ben er echter van overtuigd dat ook wij als klinisch embryologen ons steentje nog kunnen bijdragen aan de (kosten)effectiviteit van vruchtbaarheidsbehandelingen door enerzijds bestaande laboratoriumprotocollen te vergelijken en anderzijds door nieuwe laboratoriumprotocollen te bedenken. Ik denk zelfs dat de toekomst in die zin in het laboratorium ligt. Wij staan hier feitelijk aan het begin. Als voorbeeld noem ik de PGS-studie die, met behulp van een subsidie van ZonMw, van tot uitgevoerd werd in het AMC en het UMCG in samenwerking met de transportklinieken het OLVG en het MCL. In de PGS-studie hebben we via een grootschalig gerandomiseerd onderzoek onderzocht of een nieuwe selectiemethode, PGS genaamd, zou kunnen leiden tot een toename van de zwangerschapskansen bij vrouwen van jaar en ouder. De rationale van deze methode was dat twee fenomenen samen optreden bij toenemende leeftijd: een afname van de zwangerschapskans op zich en een toename van de kans op een zwangerschap van een kind met een zogenaamde ‘numerieke chromosoomafwijking’ (te veel of te weinig chromosomen). U weet vast allemaal wel dat de kans op het krijgen van een kind met het Down Syndroom (ook wel trisomie genoemd) groter wordt met het toenemen van de leeftijd. Echter, wat wellicht niet iedereen weet, is dat embryo’s met dergelijke numerieke chromosoomafwijkingen vrijwel altijd vroeg in de embryonale ontwikkeling doodgaan, vaak al voordat de vrouw überhaupt weet dat ze zwanger is. Op basis hiervan veronderstelde men dat embryo’s met numerieke chromosoomafwijkingen bijdroegen aan een verminderde zwangerschapskans. Met behulp van PGS kan men door één cel uit een achtcellig embryo af te nemen en genetisch te analyseren, bepalen of een pre-implantatie embryo, voordat het teruggeplaatst wordt bij de vrouw, een dergelijke numerieke afwijking heeft. Vervolgens worden alleen die embryo’s terugge
plaatst die vrij zijn van numerieke chromosoomafwijkingen om daarmee de kans op zwangerschap te verhogen. Deze PGS-methode is ontstaan uit de preimplantatie genetische diagnostiek (PGD of in de volksmond sinds de zomer van beter bekend als embryoselectie). Bij PGD is het doel echter anders. Het gaat hierbij om, vaak normaal vruchtbare, paren die erfelijk belast zijn en daarmee een grote kans hebben op een kind met een ernstige handicap. Bij PGD gaat het om het opsporen van een specifieke, vaak kleine mutatie in embryo’s ontstaan na IVF. Hiermee is PGD feitelijk hetzelfde als prenatale diagnostiek maar dan in een veel vroeger stadium. Bij PGS gaat het dus om paren met vruchtbaarheidsproblemen die niet erfelijk belast zijn en is het doel de lage kans op zwangerschap te vergroten. Tot onze verbazing lieten onze bevindingen in de PGS-studie zien dat vrouwen die IVF met PGS ondergingen een significant lagere kans op zwangerschap en een kind hadden dan patiënten die een standaard IVF-behandeling ondergingen. Ik kom later nog terug op de exacte reden voor deze bevinding, die biologisch en zeer interessant van aard is. Gek genoeg is de PGS-methode een van de weinige laboratoriumprotocollen in de voortplantingsbiologie die goed geëvalueerd is, en dat terwijl het ook nog eens de meest complexe methode is. Ik ben ervan overtuigd dat er veel meer handelingen in het IVF-laboratorium zijn waarvoor harde evidentie over het nut en de effectiviteit ontbreekt. Dit biedt ons de unieke gelegenheid, en tegelijkertijd de morele verplichting, om uit te zoeken wat nu het beste in-vitromilieu is voor menselijke gameten en embryo’s en wat de beste laboratorium protocollen zijn. In dit licht ben ik bijzonder verheugd dat een aantal IVFlaboratoria in Nederland, te weten de IVF-laboratoria van Maastricht, Groningen, Nijmegen, Tilburg, Eindhoven en het AMC in Amsterdam, de handen ineen heeft geslagen en nu gezamenlijk een gerandomiseerde studie uitvoert naar de effectiviteit van twee kweekmedia voor gameten en embryo’s. Ik verwacht hier veel van en zie het als een eerste stap in vele jaren van vruchtbaar klinisch onderzoek vanuit de laboratoria voor voortplantingsbiologie in Nederland. Ik denk zelfs dat we hier in Nederland een unieke een pionerende positie kunnen innemen vanwege de context waarin de geassisteerde voortplanting wordt aangeboden. In veel landen, de Verenigde Staten voorop, worden geassisteerde voortplantingstechnieken vrijwel uitsluitend uitgevoerd in privéklinieken waar uiteindelijk maar één ding belangrijk is: het verdienen van geld. Vaak wordt gezegd dat de farmaceutische industrie vanwege haar financiële belangen een gevaar kan betekenen voor de (objectieve) wetenschappelijke vooruitgang. Echter, de dokter met de brede glimlach, de glossy folder en de dikke auto is eigenlijk een wolf in schaapskleren.
Een mooi voorbeeld hier is de eerdergenoemde PGS-methode. Deze methode werd en wordt voor vele duizenden euro’s of dollars aangeboden aan patiënten met vruchtbaarheidsproblemen onder het mom van verbeterde zwangerschapskansen of verminderde kansen op een miskraam. Ik citeer: ‘Each IVF cycle, therefore, has a better potential outcome, since embryos screened in this way have been shown to have a higher rate of implantation in the uterus, lower spontaneous loss rate, and a reduced risk of trisomic offspring.’ Daar sta je dan als koppel, kinderloos, de frustratie nabij, wie kan dit dan weerstaan? De waarheid is dat de behandelingen die worden aangeboden door deze klinieken meestal niet op wetenschappelijk bewijs stoelen. Toen onze groep de resultaten van de PGS-studie publiceerde op het congres van de European Society for Human Reproduction and Embryology, kortweg ESHRE, in Lyon in konden we een hoos aan kritiek van dergelijke commerciële broeders verwelkomen. We zouden onbekenden zijn in dit onderzoeksveld, klinisch en technisch incapabel en ga zo maar door. De waarheid is natuurlijk dat de aanwezige belanghebbenden als de dood waren om hun inkomsten te zien dalen door onze bevinding. Nu, bijna drie jaar later, is de storm geluwd, zijn onze bevindingen bevestigd door een aantal andere groepen en is men het erover eens dat de techniek niet werkt. Dat wil zeggen: de oude techniek. Er wordt alweer druk geadverteerd met de nieuwe vorm van PGS waarbij met behulp van een speciale techniek, microarray, gekeken wordt naar alle chromosoomparen. De eerste studie met % zwangeren is al gepubliceerd en de glossy folders zijn al gedrukt. Daarom is het goed nieuws te kunnen melden dat ESHRE besloten heeft om eerst een technische validatie uit te voeren van deze nieuwe techniek. In de IVF-klinieken van Bologna en Bonn worden van in totaal driehonderd eicellen de poollichaampjes gebiopteerd en geanalyseerd met behulp van microarray op aneuploidien. Vervolgens worden de corresponderende eicellen naar het andere centrum gestuurd en blind geanalyseerd. Alle data worden vervolgens naar Amsterdam gestuurd waar ze aan elkaar gekoppeld worden. Indien de uitslag van % of meer van de poollichaampjes overeenkomt met de eicellen zal de volgende stap uitgevoerd worden: een gerandomiseerde klinische studie waarbij een grote groep patiënten via loting zal worden toebedeeld aan een IVF-behandeling zonder PGS en de andere helft aan een IVF-behandeling met deze nieuwe vorm van PGS. Dit is de enige manier om aan te tonen of de ene techniek beter is dan de andere. Door deze stappen te volgen, legt ESHRE de basis voor de manier waarop nieuwe behandelmethoden in de voortplantingsbiologie geëvalueerd zouden moeten worden.
Wet- en regelgeving In de tijd van Swammerdam, Van Leeuwenhoek en De Graaf was het, in tegenstelling tot vandaag, uiterst eenvoudig om aan voldoende onderzoeksmateriaal van voortplantings- of andere organen te komen. De lijken van ter dood veroordeelde misdadigers stonden namelijk altijd volledig ter beschikking van de wetenschap zonder inmenging van wet of regelgeving. Tegenwoordig is het zo dat alles wat wij in de geneeskunde willen onderzoeken ter beoordeling moet worden gestuurd naar een Medisch Ethische commissie. Indien het onderzoek betrekking heeft op menselijke gameten en/of embryo’s dient dit onderzoek beoordeeld te worden door de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek, de CCMO. Begrijpt u mij niet verkeerd, ik prefereer deze situatie zeker boven de situatie in de zeventiende eeuw, en niet alleen omdat er tegenwoordig, in Nederland althans, geen mensen meer ter dood veroordeeld worden. Maar het is soms echter lastig om te bepalen wat wel en wat geen wetenschappelijk onderzoek is. Men is het erover eens dat het gebruik van gameten en/of embryo’s om nieuwe analisten in te werken geen onderzoek is, maar bij het testen van een nieuw kweekmedium of injectienaaldje wordt het al wat ingewikkelder. Andersom is het randomiseren van patiënten in verschillende klinieken tussen IVF met PGS en IVF zonder PGS duidelijk wetenschappelijk onderzoek, maar wat nu als het gaat om het gecontroleerd invoeren van een techniek die in het buitenland al jaren met goed resultaat gevolgd wordt? Als het gaat om het evalueren van een techniek waarvoor geen alternatief bestaat (zoals het gebruiken van microchirurgisch verkregen spermatozoa uit de testis of het invriezen van eicellen), wil ik ervoor pleiten om, nadat de beroepsgroepen zich hebben uitgesproken voor klinische toepassing van deze techniek, de techniek gecontroleerd in te voeren, waarbij een gedegen followup van kinderen die geboren worden na toepassing van deze techniek een must is. Idealiter zou er een landelijk follow-upprogramma moeten worden opgezet voor álle kinderen die geboren worden na geassisteerde voortplanting, zodat er gekeken kan worden welke componenten van de geassisteerde voortplanting eventueel een effect hebben op het nageslacht. De structuur van de zorg in Nederland zou dit toch mogelijk moeten maken. Tot slot maak ik me zorgen over het wettelijk kader bij het vergelijken van bestaande, door de beroepsvereniging goedgekeurde laboratoriumprotocollen. Zoals eerder gezegd, is er nog een lange weg te gaan voordat de beste laboratoriumprotocollen bekend zijn. De huidige praktijk is dat ieder lokaal IVF-laboratorium zijn eigen validatietest uitvoert van bijvoorbeeld een nieuw kweekmedium en dan al dan niet besluit om over te stappen op dit kweekmedium. Dit is niet alleen buitengewoon tijdrovend, maar tevens wetenschappelijk ge
zien van mindere kwaliteit dan het uitvoeren van een multicenter gerandomiseerd onderzoek. Echter, de tweede optie, de multicenter RCT dus, is volgens de CCMO toetsingsplichtig terwijl de lokale studie dat niet is. Willen we in Nederland de beste laboratoriumprotocollen zien vast te stellen, dan zouden dergelijke gerandomiseerde studies juist laagdrempelig uitgevoerd moeten kunnen worden. Aangezien het onderzoek niet ingrijpt op de patiënt (die merkt er zelf niets van) en het om bestaande, reeds klinisch toegepaste protocollen gaat, zou ik ervoor willen pleiten om alle IVF-patiënten voor aanvang van hun behandeling in algemene termen te vragen of zij wel of niet willen meewerken aan de optimalisatie van laboratoriumprotocollen. Hiermee zou de informed consent-procedure gewaarborgd zijn en zouden we sneller kunnen toewerken naar de beste laboratoriumprotocollen.
Voorkómen van onvruchtbaarheid: preservatie van gameten en gonaden Voorkomen is beter dan genezen. Dat geldt ook zeker voor de voortplanting. Het ondergaan van chemotherapie of radiotherapie is een bekende oorzaak van slecht sperma. Deze behandelingen worden uitgevoerd bij patiënten met kanker en zijn erop gericht om alle sneldelende cellen in het lichaam te vernietigen. Hiermee worden echter niet alleen de kankercellen aangepakt maar ook de spermatogoniale stamcellen in de testis. Deze cellen kenmerken zich doordat zij het hele leven lang met een ongelooflijke snelheid delen en differentiëren om te zorgen voor een continue aanmaak van zaadcellen – een fascinerend proces. Voor uw begrip: met iedere hartslag maakt een man gemiddeld zo’n duizend nieuwe zaadcellen. Als ik zo om me heen kijk, dan schat ik dat er in deze zaal zo’n tweehonderd mannen zitten die gezamenlijk gedurende deze rede zo’n half miljard zaadcellen maken. Zoals gezegd, zal een behandeling met chemotherapie of radiotherapie dit proces stopzetten. Indien er na behandeling nog zaadcellen aanwezig zijn, hetzij in het ejaculaat, hetzij in de testes, dan kunnen deze gebruikt worden voor geassisteerde voortplantingstechnieken. Hoewel de follow-up gegevens beperkt zijn, lijkt het zo te zijn dat kinderen die geboren worden van ouders waarbij de man in het verleden chemo- of radiotherapie heeft ondergaan, geen verhoogde kans te hebben op aangeboren afwijkingen. In veel gevallen zal de aanmaak van zaadcellen na een dergelijke behandeling niet meer op gang komen. Deze mannen zijn dus permanent steriel. Al lang geleden heeft men bedacht dat het invriezen van zaadcellen voor het begin van chemo- of radiotherapie een optie zou zijn om de vruchtbaarheid van deze mannen te bewaren en ze in staat te stellen genetisch eigen nageslacht te
krijgen. De eerste zwangerschap na inseminatie met ingevroren en vervolgens ontdooit sperma dateert al van . Op dit moment vriezen wij in het AMC meer dan driehonderd keer per jaar sperma in van patiënten die onvruchtbaar dreigen te worden. Naast de genoemde patiënten met chemo- of radiotherapie, gaat het hierbij bijvoorbeeld ook om enkele patiënten die sperma invriezen omdat er sprake is van genderdysforie waarvoor zij een geslachtsveranderende operatie zullen ondergaan, of om mannen die vanwege hun werk (bijvoorbeeld de scheepvaart) regelmatig maanden van huis zijn waardoor zij niet in staat zijn om hun vrouw zwanger te maken. Ook patiënten die een sterilisatie ondergaan, blijken vaak hun sperma te willen invriezen als een soort verzekering voor de toekomst. Het invriezen van sperma is gelukkig een compleet geaccepteerde en gangbare behandeling die aan vrijwel alle mannen met kanker wordt aangeboden. Niet voor iedereen die onvruchtbaar dreigt te worden is er op dit moment een mogelijkheid om de vruchtbaarheid veilig te stellen. Het onderzoek naar fertiliteitspreservatie voor deze patiënten zal de komende jaren een van de speerpunten zijn van onze afdeling. Het gaat hierbij om twee categorieën patiënten: () prepuberale jongens met kanker en () vrouwen die dreigen onvruchtbaar te worden. Vóór de puberteit worden er door de testes nog geen zaadcellen aangemaakt. Bij prepuberale jongens met kanker is er dus geen mogelijkheid om sperma in te vriezen, terwijl veel van deze patiënten door de chemo- of radiotherapie permanent steriel zullen worden. Het gaat hier om een grote, in omvang toenemende groep patiënten. Momenteel geneest ongeveer % van de kinderen met kanker en naar schatting op de jongvolwassenen is momenteel een overlever van kinderkanker. In hebben we samen met de afdeling Kinderoncologie van het AMC een onderzoek verricht bij ouders van kinderen die in het verleden gediagnosticeerd en behandeld zijn voor kinderkanker. Veel van deze ouders maken zich zorgen over de vruchtbaarheid van hun zonen. Zoals aan het begin van mijn verhaal gezegd, is dit vanuit biologisch perspectief volstrekt logisch: de drang om je voort te planten, komt vlak na de drang om te overleven, of nog sterker gezegd, de drang om te overleven komt voort uit de drang om je voort te planten. In is er voor het eerst in een proefdiermodel gekeken naar een mogelijke oplossing voor dit probleem. De groep van Ralph Brinster in Pennsylvania beschreef destijds dat zij een testis van de ene muis konden fijnmalen en de verkregen celsuspensie vervolgens konden injecteren in de testis van een muis die geen zaadcellen kon maken omdat hij geen spermatogoniale stamcellen bezat. Na injectie van de celsuspensie van de donormuis bleken de daarin aanwezige stamcellen in staat te zijn zich te nestelen in de niches in de testis van
de acceptormuis. Na enkele weken ontstond er volledige spermatogenese waarbij de gevormde zaadcellen, afkomstig van de donormuis, in staat waren om eicellen te bevruchten en te zorgen voor nageslacht. Voor prepuberale jongens met kanker zou de oplossing dus zijn: het nemen en invriezen van een biopt van de testis voor het begin van de behandeling en vervolgens bij het eventueel ontstaan van onvruchtbaarheid dit biopt ontdooien en de aanwezige stamcellen autotransplanteren. Feitelijk gezien gaat het om het tijdelijk buiten het lichaam bewaren van spermatogoniale stamcellen gedurende de tijd dat het lichaam wordt blootgesteld aan een toxische behandeling. In de jaren na is veel fundamenteel biologisch onderzoek verricht naar spermatogoniale stamceltransplantatie. Dat onderzoek heeft zich primair beziggehouden met het al dan niet succesvol kunnen transplanteren van spermatogoniale stamcellen in andere diersoorten of tussen verschillende diersoorten. Inmiddels is duidelijk dat spermatogoniale stamceltransplantatie mogelijk is bij onder andere muis, rat, hamster, geit, hond en stier. In zijn we, met behulp van een subsidie van Stichting Kinderen Kankervrij (KiKa), in het AMC begonnen met het werken aan humane spermatogoniale stamcellen. Om autransplantatie succesvol te laten zijn, is het essentieel om voldoende spermatogoniale stamcellen te verkrijgen. Echter, het biopt dat bij kinderen genomen kan worden, is ontzettend klein (ongeveer een volume van microliter); het percentage spermatogoniale stamcellen in zo’n biopt wordt geschat op hooguit een paar promille en de transplantatie efficiëntie is op basis van een diermodel slechts -%. Dit alles betekent dat, alvorens autotransplantatie uitgevoerd kan worden, eerst het aantal spermatogoniale stamcellen in vitro vermenigvuldigd moet worden. Het was tot voor kort echter onmogelijk om humane spermatogoniale stamcellen in vitro te kweken, laat staan te vermenigvuldigen. We zijn er recentelijk als eerste ter wereld in geslaagd om humane spermatogoniale stamcellen gedurende meer dan weken te kweken, waarbij het aantal spermatogoniale stamcellen over een periode van ongeveer drie maanden met een factor . toenam. Dit betekent een essentiële stap voorwaarts in de ontwikkeling van spermatogoniale stamcelautotransplantatie voor jonge kinderen met kanker. De komende vijf tot tien jaar zullen we nodig hebben om de effectiviteit en veiligheid nader te bestuderen. Daarbij is het met name van belang ervoor te zorgen dat er geen risico’s bestaan op het herintroduceren van achtergebleven kankercellen of risico’s door vermenigvuldiging in kweek voor het nageslacht. Uiteindelijk zal de ultieme en wetenschappelijk meest juiste test natuurlijk zijn om patiënten klinisch te behandelen met spermatogoniale stamcel autotransplantatie. Ik verwacht dat we voor in staat zullen zijn om de eerste klinische pilotstudy’s uit te voeren. Omdat de patiënten die dan als eerste geholpen
kunnen worden de kinderen van nu zijn, is het van groot belang dat we nu reeds starten met het invriezen van testisweefsel van jonge jongens met kanker. Inmiddels hebben wij hiervoor toestemming gekregen van de CCMO en vergunning gekregen van de Inspectie voor de Volksgezondheid. Ik verwacht dat we ergens in de komende maanden het eerste testisbiopt kunnen invriezen van een jongen met kanker. Nog verder naar de toekomst kijkend, sluit ik niet uit dat spermatogoniale stamcel-autotransplantatie ook een optie zou kunnen worden voor volwassen mannen indien deze methode inderdaad veilig en effectief blijkt te zijn. Mijns inziens heeft het herstellen van normale spermatogenese met behulp van spermatogoniale stamcel-autotransplantatie gevolgd door klassieke in-vivoconceptie de voorkeur boven het uitvoeren van een aantal ICSI-behandelingen met ingevroren zaadcellen. De uiteindelijke keuze is natuurlijk aan de patiënt. Ook is niet geheel ondenkbaar dat er in de toekomst gewerkt gaat worden aan het repareren van genetische defecten in spermatogoniale stamcellen, de zogenaamde ‘kiembaan-gentherapie’, zodat voorkomen kan worden dat er kinderen worden geboren met een ernstige handicap. Zoals u inmiddels duidelijk is geworden, beschikken we binnenkort over de mogelijkheid om bij alle mannen te voorkomen dat ze onvruchtbaar worden. Hoe zit dat dan met de andere helft van de wereldpopulatie?, hoor ik u vragen. Het equivalent van het invriezen van zaadcellen is natuurlijk het invriezen van eicellen. Echter, waar het invriezen van zaadcellen al vele tientallen jaren technisch mogelijk is, was het invriezen van eicellen tot voor kort technisch vrijwel onmogelijk. De reden hiervoor zit hem in het grote verschil tussen een zaadcel en een eicel. Een zaadcel is niet veel meer dan een compacte kluwen DNA met een buitenboordmotor terwijl een eicel juist vol zit met allerlei eiwitten die essentieel zijn voor een succesvolle bevruchting en de eerste paar celdelingen van het pre-implantatie embryo. De zaadcel is de kleinste kernhoudende cel van het menselijk lichaam terwijl de eicel de grootste is. Dit is ook de feitelijke reden waarom het invriezen van eicellen tot dusver problematisch was: de eicel is vanwege zijn grootte extreem gevoelig voor schade tijdens het invries- en ontdooiproces. Bovendien is het eenvoudig miljoenen zaadcellen te verkrijgen terwijl de gemiddelde IVF-punctie ongeveer tien eicellen oplevert. Iedere eicel die verloren gaat, is er dus één te veel. De ontwikkeling van een nieuwe invriesmethode, genaamd ‘vitrificatie’, heeft gezorgd voor een doorbraak. Bij vitrificatie wordt gebruikgemaakt van hoge concentraties cryoprotectanten (oftewel antivriesmiddelen) en ultrakorte invriestijden (enkele milliseconden), waardoor er geen ijskristalformatie optreedt en de vloeistof waarin zich de eicellen begeven als het ware verglaast in plaatst van bevriest. Het overlevingspercentage van eicellen na vitrificatie ligt in de meeste studies boven de %. Wereldwijd zijn er inmiddels ook al meer
dan negenhonderd kinderen geboren uit ingevroren en later weer ontdooide eicellen. Deze kinderen hadden niet meer aangeboren afwijkingen dan kinderen geboren na in-vivoconceptie. Wij zijn in het AMC in gestart met het invriezen van eicellen in situaties waarbij er op de dag van een IVF/ICSI-behandeling plotseling geen zaadcellen bleken te zijn (hetzij omdat de man niet is staat was om zaadcellen te produceren, hetzij omdat er geen zaadcellen in het sperma gevonden werden). Tot dan toe werden deze eicellen altijd weggegooid, en daarmee ging de betreffende behandeling verloren. Hoewel hierover exacte cijfers ontbreken, komt dit in Nederland naar schatting enkele tientallen keren per jaar voor. Vanwege de succesvolle resultaten in het buitenland en ook in het AMC zijn we vervolgens in begonnen met het invriezen van eicellen van vrouwen die een behandeling moeten ondergaan die hun vruchtbaarheid bedreigt (zoals chemo- of radiotherapie). Naast het invriezen van eicellen is het ook mogelijk om een stukje eierstok, of specifieker de buitenste laag van de eierstok, de ovariële cortex, in te vriezen. Indien de betreffende vrouw na haar chemotherapie onvruchtbaar blijkt te zijn geworden, kan dit stukje cortex worden ontdooid en op het ovarium worden teruggeplaatst, waarna als het goed is weer de kans ontstaat op spontane zwangerschap. Het voordeel van ovariumcortex ten opzichte van eicellen is dat ovariumcortex acuut kan worden verkregen terwijl er voor het verkrijgen van rijpe eicellen eerst een stimulatiecyclus van zo’n veertien dagen dient te worden verricht. Die tijd is er vaak niet omdat patiënten meestal zo snel mogelijk moeten beginnen met chemotherapie. Een nadeel, of zelfs een potentieel gevaar van autotransplantatie van de cortex is dat kankercellen misschien worden mee getransplanteerd, waardoor de vrouw opnieuw kanker zou kunnen krijgen. Voor dit specifieke probleem wordt op dit moment gekeken of het mogelijk is om direct vanuit het ovariumweefsel eicellen in het laboratorium te laten rijpen. Deze methode, ‘in vitro folliculogenese’ genoemd, staat op dit moment nog in de kinderschoenen, maar ik verwacht hier de komende jaren nog grote doorbraken in. De indicaties om tot het invriezen van gameten over te gaan in het geval van kanker zijn in feite bij mannen en vrouwen hetzelfde. Echter, iedere vrouw wordt in haar leven uiteindelijk onvruchtbaar, terwijl mannen zelfs nog op hoge leeftijd kinderen kunnen krijgen. Zoals gezegd, maakt een man gedurende zijn hele leven zaadcellen zonder dat de kwaliteit daarvan significant achteruitgaat. Bij de vrouw zijn alle eicellen al voor haar geboorte gevormd en zal zij met het voortschrijden van de tijd alleen maar eicellen verliezen. Niet alleen de kwantiteit neemt af maar, nog veel belangrijker, ook de kwaliteit. De kwaliteit van haar eicellen blijft tot de leeftijd van jaar redelijk stabiel. Vanaf dertig gaat de eicelkwaliteit echter achteruit en vanaf jaar neemt de kwaliteit
exponentieel af. Dit alles uit zich in afnemende zwangerschapskansen. Dit gevaar speelt bij alle vrouwen, maar wordt vaak ontzettend onderschat. Het is belangrijk om te erkennen dat het hierbij gaat om een probleem dat het product is van de moderne samenleving. Waar in de tijd van Swammerdam, Van Leeuwenhoek en De Graaf een tienerzwangerschap eerder regel dan uitzondering was, is de realiteit van vandaag dat de leeftijd waarop een vrouw in Nederland haar eerste kind krijgt het hoogst in de hele wereld, namelijk , jaar. De gemiddelde leeftijd van vrouwen die in ons Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde worden behandeld met IVF of ICSI ligt momenteel op , jaar en % van de vrouwen is jaar of ouder. De hedendaagse samenleving brengt ernstige dilemma’s met zich mee voor de jonge vrouw. In het korte tijdsbestek van - jaar moet zij haar opleiding voltooien, een baan vinden, carrière maken en een geschikte partner vinden. Tegen de tijd dat zij met haar partner zover is dat het woord ‘kinderen’ wordt uitgesproken, is zij vaak jaar of ouder. Op dat moment worden veel van deze vrouwen geconfronteerd met de harde realiteit van de natuur, namelijk de afgenomen kans op zwangerschap. Iedereen die mij goed kent, zal weten dat ik persoonlijk vind dat de eerste vraag die je een potentiële partner moet stellen is: wil je kinderen? Ik geef toe, het zal het wellicht niet goed doen als openingszin in een hippe danstent, maar toch, het zal potentieel groot leed in de toekomst voorkomen, of in ieder geval zal het de randvoorwaarden voor een eventuele relatie helder maken. Zoals collega hoogleraar Egbert te Velde in zijn oratie in reeds verkondigde: ‘Een slimme meid heeft haar zwangerschap op tijd.’ Ondanks deze pakkende slogan die niet zou misstaan bij een Postbus spotje, lukt het maar niet om deze tendens om te draaien. Waarom? Is het onmacht (van de vrouw?), onwil (van de man?) of gewoon het gevolg van deze tijd waarin alles kan en er gestreefd wordt naar alles doen? Ik zou toch graag een lans willen breken voor de rol van de man in het geheel door aan de slogan van te Velde toe te voegen: ‘Een slimme vent is er een die de kinderwens erkent.’ Mocht dit leiden tot een grote verschuiving in de leeftijd waarop een vrouw haar eerste kind krijgt, dan is dat natuurlijk prachtig. Ik ben echter realistisch genoeg om te erkennen dat een dergelijke kreet uitgesproken in een zaal waarin de gemiddelde leeftijd toch ver boven de ligt, niet veel zal uithalen. Wat wel vaststaat is dat de ouder wordende vrouw momenteel de grootste oorzaak van verminderde vruchtbaarheid is. In de zomer van hebben wij als AMC desgevraagd gezegd dat wij bereid zijn om eicellen in te vriezen van vrouwen die bedreigd worden met onvruchtbaarheid doordat zij ouder worden en op dit moment wel kinderen zouden willen maar dat niet kunnen, bijvoorbeeld omdat zij geen partner hebben. In onze ogen zijn deze vrouwen niet anders dan vrouwen die bedreigd worden met onvruchtbaarheid omdat zij chemotherapie zullen krijgen.
Sterker nog, de kans dat een gezonde -jarige vrouw binnen vijf jaar onvruchtbaar wordt, is vaak groter dan de kans dat een zieke -jarige vrouw binnen vijf jaar onvruchtbaar wordt omdat zij voor haar borstkanker met chemotherapie wordt behandeld. Toch reageerden de maatschappij, en ook de Tweede Kamer, fel op onze plannen waarbij er feitelijk twee type reacties waren: dit is ongewenst of dit is juist ontzettend gewenst. De vrouwen in kwestie waren blij met deze mogelijkheid om hun kans op kinderen mogelijk te vergroten. De aanname dat het hier zou gaan om vrouwen die lekker doorgaan met hun carrière en skivakanties, zodat ze straks pas hun tijd, energie en geld aan kinderen hoeven te spenderen, is volkomen onjuist. Het gaat juist om vrouwen die nú een kind zouden willen maar dat niet kunnen omdat bijvoorbeeld hun vriend het net uitgemaakt heeft omdat het idee om aan kinderen te gaan beginnen wel erg beklemmend op hem overkwam. Deze vrouwen snappen heel goed de gevaren die het ouder worden met zich meebrengt voor hun vruchtbaarheid. Gek genoeg heb ik in alle reacties die er over dit onderwerp zijn gegeven in de media of elk ander gremium geen enkel argument gehoord waarom het invriezen van eicellen, en feitelijk gezien ook het invriezen van ovariumcortex, wel zou mogen voor vrouwen die het gevaar chemotherapie op hun pad vinden maar niet voor vrouwen die met het gevaar leeftijd geconfronteerd worden. De reacties waren en zijn eigenlijk allemaal terug te leiden tot een onderbuikgevoel van ‘dit wil ik niet’. De discussie over deze problematiek dient natuurlijk alleen te gaan over feiten en niet over gevoel, hoewel dit keer op keer lastig blijkt te zijn als het gaat om vruchtbaarheidstechnieken, zoals in het verleden gevoerde discussies over de anticonceptiepil, KID, abortus, IVF zelf, en recentelijk PGD ieder keer weer aantonen. Ik ben ervan overtuigd dat, als de discussie alleen over de feiten gaat, het invriezen van eicellen of ovariumcortex voor vrouwen die bedreigd worden met onvruchtbaarheid vanwege hun leeftijd zal worden toegestaan in Nederland, uiteraard met een follow-up van de op die manier geconcipieerde kinderen, zoals eerder aangegeven. Het gaat erom dat de betreffende vrouw op een juiste manier wordt voorgelicht over de voor- en nadelen van deze behandeling zodat zij zelf kan kiezen of zij dat wel of niet wil. De autonomie van de vrouw dient dus doorslaggevend te zijn en niet het onderbuikgevoel van de dokter, de wetgever, de politiek of de kerk.
Basaal onderzoek Ik wil met u graag een stap maken van de klinische toepassing en de discussies die daar spelen, naar het basale onderzoek. Immers, naast het klinisch noodzakelijke evaluatieonderzoek is onderzoek aan de basis onontbeerlijk in een academisch ziekenhuis. Hoewel er wereldwijd veel wordt gewerkt aan voortplantingsbiologie vindt dit onderzoek jammer genoeg veelal plaats op geïsoleerde fundamentele researchafdelingen waar geen samenwerking plaatsvindt met klinische afdelingen. Tegelijkertijd zijn er veel klinische afdelingen die geen belangstelling hebben voor basaal wetenschappelijk onderzoek. Dit komt de vooruitgang van de wetenschap niet ten goede. De basaal onderzoekers vergeten soms dat hun onderzoek er natuurlijk op gericht dient te zijn om (uiteindelijk) een klinisch relevant probleem op te lossen. Tegelijkertijd wordt in de kliniek vaak vergeten dat er meer is dan het uitvoeren en evalueren van bestaande behandelingen. Dit geldt overigens niet specifiek voor de voortplanting maar ook voor alle andere specialismen in de geneeskunde. Wij zullen ons de komende jaren richten op twee belangrijke onderwerpen: de ontwikkeling van het pre-implantatie-embryo in vitro en de regeneratie en differentiatie van de spermatogoniale stamcel. Zonder daarbij teveel in detail te treden, wil ik u gedurende het laatste gedeelte van mijn oratie de uitdagingen in deze onderwerpen schetsen.
Pre-implantatie embryologie Hoewel klinisch embryologen en analisten wereldwijd al jaren kijken naar preimplantatie-embryo’s weten we feitelijk gezien nog weinig over de regulering van de eerste paar celdelingen van het menselijke leven. Duidelijk is dat de manier waarop pre-implantatie-embryo’s zich ontwikkelen onderling sterk verschillend kan zijn. In tegenstelling tot bijvoorbeeld de muis, waarbij ieder embryo zich conform het tekstboek synchroon deelt, kenmerkt het menselijk embryo zich door onregelmatige celdelingen, grote verschillen in delingssnelheid en het regelmatig optreden van celfragmentatie. Deze morfologische verschillen worden vervolgens gebruikt om de embryo’s te selecteren die voor terugplaatsing of cryopreservatie in aanmerking komen. Hoewel embryo’s die er morfologisch goed uitzien – dat wil zeggen een normale delingssnelheid hebben en weinig tot geen fragmentatie vertonen – vaker leiden tot een zwangerschap dan embryo’s die er morfologisch minder goed uitzien, is deze correlatie zeker niet %. Wat een goed embryo is, is dus altijd nog de vraag. Gedurende de eerdergenoemde PGS-studie hebben wij een interessant fenomeen ontdekt. Het blijkt dat de helft van alle menselijke pre-implantatie-em
bryo’s op dag of bestaat uit een combinatie van zowel cellen die een normaal aantal chromosomen bevatten als cellen die een afwijkend aantal chromosomen bevatten., Dit noemen wij ‘diploid-aneuploid mozaïeke embryo’s’. Deze embryo’s ontstaan doordat er mitotische fouten optreden tijdens de eerste celdelingen waarbij de chromosomen zich foutief verdelen over de dochtercellen. Waarom dit nu zo vaak gebeurd bij menselijke pre-implantatie-embryo’s is een groot raadsel. Wij zijn aan het onderzoeken of dit samenhangt met de leeftijd van de vrouw van wie deze embryo’s afkomstig zijn of wellicht met het invitromilieu waaraan deze embryo’s worden blootgesteld. Vervolgens zullen we kijken hoe we wellicht kunnen voorkomen dat dergelijke mitotische fouten ontstaan zodat we de kwaliteit van de embryo’s kunnen verbeteren. Aan de andere kant is een belangrijke vraag hoe diploid-aneuploid mozaïekembryo’s zich ontwikkelen. Het staat vast dat dergelijke embryo’s kunnen leiden tot volstrekt normale en gezonde kinderen. Worden de mozaïekembryo’s gerepareerd? Worden de afwijkende cellen afgestoten? Dit zijn allemaal zaken waarover wij hopelijk over een paar jaar meer duidelijkheid kunnen geven.
Spermatogenese en spermatogoniale stamcellen Bij ongeveer % van de mannen met een ernstige oligozoospermie, een tekort aan zaadcellen, of een azoospermie, de complete afwezigheid van zaadcellen in het ejaculaat, is ons op dit moment onbekend wat hiervan de oorzaak is. Wij hebben de laatste tien jaar veel onderzoek gedaan naar genetische oorzaken van slecht sperma, en niet zonder succes. Wij hebben een aantal afwijkingen ontdekt, met name afwijkingen op het mannelijke Y-chromosoom, die de oorzaak zijn van slecht sperma. Dit onderzoek heeft ook verscheidene keren de weg gevonden naar wetenschappelijk topbladen als Cell en Nature Genetics. Prachtig zult u zeggen. Toch ben ik niet tevreden en hebben we recentelijk een ommezwaai gemaakt met ons onderzoek. Het is bij ons onderzoek vooral van belang hoeveel mensen er nu geholpen kunnen worden en niet zozeer om hoeveel toppublicaties we weten binnen te halen. Wetenschappelijk succes is, in mijn ogen, niet het eenvoudig optellen van impactfactoren of het uitrekenen van hoe vaak je geciteerd wordt. Ons genetisch onderzoek heeft niet geleid tot een verruiming van de behandelmogelijkheden van mannen met slecht sperma. Sterker nog, er bestaat nog geen enkele behandeling voor mannelijke onvruchtbaarheid. Nog steeds is het zo dat bij mannen met slecht sperma de vrouw een agressieve en belastende IVF-behandeling moet ondergaan om een zwangerschap tot stand te brengen. Het liefst zouden we de man aanzetten tot betere spermaproductie zodat hij
thuis spontaan zijn partner zwanger zou kunnen maken. Om dit op te lossen verrichten wij basaal onderzoek aan de humane spermatogenese. Daarbij staat de spermatogoniale stamcel centraal. Deze eerdergenoemde bijzondere stamcel moet, zoals alle stamcellen, in een delicate balans worden gehouden tussen zelfvernieuwing en differentiatie. Met andere woorden: hij moet zich voldoende delen om zichzelf in stand te houden en in voldoende mate differentiëren om te zorgen voor voldoende zaadcellen. Hoe dit proces werkt, bestuderen we met behulp van in-vitrokweek van menselijke en dierlijke spermatogoniale stamcellen. Daarnaast kijken we, ondersteund door een VIDI-beurs van ZonMw, naar alle afzonderlijke ontwikkelingsstappen van stamcel tot spermatozo in zowel normaal testisweefsel als testisweefsel van mannen met slechte spermatogenese. Al deze informatie tezamen zal ons meer inzicht geven in de basale regulatie van spermatogenese en daarmee bijdragen aan de ontwikkeling van methoden om mannelijke onvruchtbaarheid te behandelen. Tegelijkertijd zal onderzoek aan de spermatogoniale stamcel inzicht geven in de regulering van stamcellen in het algemeen. Dit kan van waarde zijn voor allerlei andere stamcellen, bijvoorbeeld die in de hersenen, het beenmerg, de spier, of het menselijk pre-implantatie-embryo. En zo is de cirkel in het basale onderzoek weer rond.
Samenvattend Dames en heren, de ontwikkelingen in wetenschap en maatschappij staan niet stil. Hoe ziet de voortplanting er over vijftig of honderd jaar uit? Vriezen we allemaal onze gonaden in en laten we ze, na eventuele genetische correctie, weer autotransplanteren als de tijd daarvoor rijp is? Evolutionair gezien is dat helemaal niet ondenkbaar: het gaat immers om survival of the fittest. De oerwens om je voort te planten en het beste te wensen voor je kinderen schakel je niet zomaar uit. Ieder stapje dat vooruit wordt gezet in de humane voortplantingsbiologie zal een maatschappelijke discussie ontlokken. Het wordt een spannende tijd.
Dankwoord ‘Hoe komt het toch dat die jongen nu al hoogleraar is?’ hoor ik wel eens om mij heen. Dat heeft uiteraard niet alleen met mijzelf te maken maar vooral ook met de mensen om mij heen. Een aantal van hen wil ik hierbij graag bedanken. Het College van Bestuur van de Universiteit van Amsterdam en de Raad van Bestuur van het Academisch Medisch Centrum ben ik dankbaar voor het in mij gestelde vertrouwen. In het bijzonder wil ik prof.dr. Gunning bedanken. Louise, dank voor je jarenlange steun voor de ontwikkeling van het Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde en die van mijzelf. De divisiebesturen van de Divisie E en G, in het bijzonder prof.dr. Heineman en prof.dr. Sturk. Maas Jan, je innerlijke rust, structurering en persoonlijke benadering maken van de Vrouwenkliniek een bijzonder prettige werkomgeving. Guus, altijd optimistisch en strijdvaardig met een echt hart voor de zaak. Ik kijk nu al uit naar de verhalen over je jongens. Prof.dr. van der Veen. Fulco, zoals je weet begon de echte ontwikkeling van het CVV met mijn komst als student bij de twee Jannen. Of was het dat jij vlak daarna werd benoemd tot de eerste hoogleraar Voortplantingsgeneeskunde van het AMC? We hebben samen ontzettend veel meegemaakt en de tent vanaf , of zoals jij vaak zegt -, opgebouwd. Je bent voor mij de ideale partner in crime. De dokter die bioloog had willen zijn samen met de bioloog die vaak denkt als dokter. Je hebt me altijd ontzettend veel ruimte gegeven om me te ontwikkelen, en zonder jou had ik hier nu niet gestaan. Dr. de Vries. Jan, mijn mentor in de klinische embryologie, de grondlegger van het Fertiliteitslaboratorium van het AMC. Wat hebben wij samen vaak de wereld verbouwd. Hoewel ik denk dat ik het anders heb gedaan dan dat jij dat zou doen, denk ik toch dat je trots op ons lab bent. Wat een gemis dat je hier niet bij kunt zijn. De embryologen van het Fertiliteitslaboratorium, dr. de Melker, drs. Mastenbroek en dr. Soufan. Annemieke, mijn steun en toeverlaat in de kliniek, altijd open voor nieuwe technieken, die vervolgens razendsnel geïmplementeerd worden, altijd met oog voor kwaliteit. Sebastiaan, al zestien jaar samen sinds het begin van onze studie. Je ongekende accurate benadering is een kracht voor het lab. In had ik jou hier aan mijn zijde, nu zit je hier in de zaal en over een paar maanden sta je zelf hier op het podium. The future is at your feet. Alex, de kersverse klinisch embryoloog in opleiding ook al ken ik je net zolang als Sebastiaan. Ik verwacht veel van je positieve instelling en je ongeevenaarde kracht, en daarmee mogelijkheden op het gebied van de digitale beeldverwerking. Dr. van Pelt. Ans, toen Jan overleed en ik plotsklaps hoofd van de hele tent werd, ontbrak de schakel naar de research werkvloer. Toen helder voor mij
was dat spermatogoniale stamcellen (en niet de genetica van het Y-chromosoom) de toekomst hadden, was meteen duidelijk dat jij alles in je had om leiding te geven aan de research op ons laboratorium. We zitten vrijwel altijd op één lijn en hebben aan één woord genoeg. De eerste publicaties van ons werk afgelopen jaar, ook als stond er al één in de JAMA, zijn slechts het begin. Prof.dr. de Rooij. Dick, ik ben ontzettend blij dat wij jouw levenswerk in het AMC kunnen voortzetten. Ik hoop nog lang van je input te kunnen genieten. Prof.dr. Page. David, our continuous collaboration over the past years has been a source of inspiration. I know no scientist that can equal your presentation skills both in writing and in lecturing. Prof. Silber. Sherman, what a great friend you are. From hardcore genetics at the Whitehead, via hot tub experiences in Japan, to the Amsterdam night life. We have done it all. Your formal link to our center as a visiting professor underlines the importance of your contribution to our developments now and in the future. Docenten staan aan de basis van de professionele ontwikkeling van mensen. Het begon bij mij met de speciale clubjes en vrijdagmiddag quizen van Freddy Kloté op de basisschool de Hartenaas in Grave. Op de middelbare school ontwaakte mijn interesse voor de biologie door de bevlogen docente José Thijssen die ons eind jaren tachtig al meenam naar de Universiteit om daar PCRs te doen. Tijdens mijn studie medische biologie raakte ik bevlogen van de genetica en daarmee de voortplanting door de colleges van prof.dr. Nico Leschot. En tijdens mijn stageperiode genoot ik van de metaforen van prof.dr. Frank Miedema. Dank aan allen. De analisten van het Fertiliteitslaboratorium. Jullie zijn de kern van de afdeling, een hecht team met grote bereidheid tot verandering. Straks in het Q-gebouw gaan we echt los. De gynaecologen van het CVV, dr. Goddijn, drs. Mochtar en drs. Mol. Mariëtte, Monique en Femke, de patiëntenzorg, het onderwijs, het onderzoek, alles wordt dag in dag uit gecombineerd. Fulco mag zich gelukkig prijzen met jullie aan zijn zijde. De IVF-artsen, verpleegkundigen en baliemedewerksters van het CVV. Met de verhuizing naar Q gaat er ook voor jullie veel veranderen. Ik ben ervan overtuigd dat deze nieuwe, frisse omgeving perfect past bij jullie inzet en enthousiasme voor het werk. PhD-students and post-docs. The artist colony. Our joint effort in creating new ideas and concepts is inspiring. Once we are in Q, I hope to interact daily with you all at the coffee machine. De research analisten. Saskia en Cindy, oftewel Sas en Cin, ik weet als geen ander hoe verwend onze onderzoekers zijn met zo’n team in ons midden.
Nooit is iets te veel en nooit is iets ongestructureerd. Moge dat nog vele jaren zo blijven. Het bestuur en alle leden van de Vereniging voor Klinische Embryologie, de KLEM. De afgelopen jaren heeft de KLEM zich ontwikkeld tot een nationaal erkende beroepsvereniging en hebben we grote sprongen voorwaarts gemaakt, onder andere in de kwaliteitszorg. En dat met een klein team van nog geen mannen en vrouwen. Ik hoop daaraan in de toekomst mijn steentje te kunnen blijven bijdragen. Alle samenwerkende collega’s in het AMC van de divisie Verloskunde & gynaecologie, de molecular obstetrics research group, de Vasculaire geneeskunde, de afdeling Klinische epidemiologie en biostatistiek, de Kinderoncologie, de Klinische genetica, de Antropogenetica, de Neurogenetica, de Retrovirologie. Jullie maken van het AMC een dynamische, eigenwijze omgeving die stimulerend en inspirerend werkt. Ik kijk uit naar toekomstig vruchtbaar onderzoek met jullie allen. Lieve vrienden en vriendinnen. Je zo inspannen voor het werk kan alleen als daarnaast met regelmaat tijd is voor reflectie. Met z’n allen aan de eettafel, op de squashbaan of in de kroeg kom ik tot bezinning. De Molenaars. Jan, Talitha, Saar, Noor en Pietie. Al jaren trekken we samen op in de balans tussen thuis en werk. In goede en slechte tijden. Wat heerlijk om die zes kinderen samen groot te zien worden. Toos, Evert en Tom. Met veel genoegen ben ik opgenomen in jullie gezin. Geen etentje zonder discussie of filosofie. Toos, zonder jouw ondersteuning zouden Etelka en ik niet kunnen doen wat we allemaal doen. Lieve papa en mama. Mijn proefschrift was voor mezelf en aan jullie. Deze toga is dankzij jullie. Wij staan als gezin in weer en wind. Ook in de storm die ons nu overkomt blijven we staan. Wat fijn dat we hier samen kunnen zijn. Ik hou van jullie. Zo… Gijsje, Zaza en Moos, het verhaaltje is bijna voorbij. De jurk kan dan uit en de muts kan af en dan kruipen we lekker onder de dekens met een spannend verhaal van Tommie en Lotje. Jullie zijn de zin van mijn bestaan. Lieve Etelka, mijn schat. Jij bent eigenlijk degene die gelauwerd moet worden. Samen twee drukke banen en een gezin van drie jonge kinderen bestieren kan alleen maar als daar onvoorwaardelijke liefde achter zit. En dat hebben wij voor elkaar. Hoewel het zoeken naar balans een uitdaging zal blijven, weet ik zeker dat ons dat blijft lukken. Ik hou van je met heel mijn hart en ziel. Ik heb gezegd.
Noten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Platt, A. (), On the generation of animals by Aristotle, English translation. http://ebooks.adelaide.edu.au/a/aristotle/generation. Waite, A.E. (), The Hermetic and Alchemical Writings of Aureolus Philippus Theophrastus Bombast, of Hohenheim, Called Paracelsus the Great, Berkeley: Shambhala. Verslag van Robert Moray van de vergadering van maart in Birch (). Brief van Swammerdam aan Melchisédech Thévenot (), genoemd in Biblia naturae; sive Historia insectorum. Jan Swammerdam, voorwoord door H. Boerhaave (). Leeuwenhoek, A. van (), Phil. Transact. XII, nr. . Leeuwenhoek, A. van (), Ondervindingen en beschouwingen der onsigtbare geschapene waarheden, Leiden: Daniel van Gaesbeeck, nr. . Graaf, R. de (), De mulierum organis generationi inservientibus. Greenblatt, R.B., et al. (), ‘Induction of ovulation with MRL/’, JAMA, :. Pandian, Z., et al. (), ‘Surgery for tubal infertility. Cochrane’, : CD. Steptoe, P.C. & Edwards, R.G. (), ‘Birth after the reimplantation of a human embryo’, Lancet, :. http://www.nvog.nl/voorlichting/IVF-resultaten/default.aspx. Mastenbroek, S., et al. (), ‘In vitro fertilization with preimplantation genetic screening’, N Engl J Med., :-. http://www.givf.com/pgd/whatispgd.cfm. Bunge, R.G. & Sherman, J.K. (), ‘Fertilizing capacity of frozen human spermatozoa’, Nature, :-. Blatt, J. (), ‘Pregnancy outcome in long-term survivors of childhood cancer’, Med Pediatr Oncol., :-. Berg, H. van den, et al. (), ‘Parental desire and acceptability of spermatogonial stem cell cryopreservation in boys with cancer’, Hum Reprod., :-. Brinster, R.L. & Averbock, M.R. (), ‘Germline transmission of donor haplotype following spermatogonial transplantation’, Proc Natl Acad Sci U S A., :. Sadri-Ardekani, H., et al. (), ‘Propagation of human spermatogonial stem cells in vitro’, JAMA, : -. Kuwayama, M., et al. (), ‘Highly efficient vitrification method for cryopreservation of human oocytes’, Reprod Biomed Online, :-. Noyes, N. (), ‘Over oocyte cryopreservation babies born with no apparent increase in congenital anomalies’, Reprod Biomed Online, :-. Melker, A.A. de, et al. (), ‘Reproduction with vitrified oocytes’, Ned Tijdschr Geneeskd., :A. Xu, M., et al. (), ‘In vitro grown human ovarian follicles from cancer patients support oocyte growth’, Hum Reprod. :-. http://www.cbs.nl/nl-NL/menu/themas/bevolking/cijfers/default.htm.
. Velde, E. te (), Zwanger worden in de e eeuw: steeds later, steeds kunstmatiger. Oratie Universiteit Utrecht. . Erp, B. van (), ‘Dilemma’s rond het invriezen van eicellen’, Vrij Nederland, juli. . Echten-Arends, J. van, et al. (), submitted. . Mastenbroek, S., et al. (), submitted. . Visser, L. & Repping, S. (), ‘Unravelling the genetics of spermatogenic failure’, Reproduction, :-.
