Humán genom variációk – single nucleotide polymorphism (SNP) • A genom ~ 97 %-a két különböző egyedben teljesen azonos ~ 1% különbség: SNP miatt ~2% különbség: kópiaszámbeli eltérés, deléciók miatt • 11-12 millió SNP-t azonosítottak eddig
Az SNP megváltozott protein szekvenciát és funkciót eredményezhet Beta2-adrenerg receptor polimorfizmus
• SNP: fenotipikus variációk • Megváltozott DNS kód: változik a fehérje összetétel – Változhat a funkció és/vagy a termelődés mennyisége – Pl. beta2 adrenerg receptor polimorfizmus és alkoholindukálta flush
Tebbutt S J et al. Chest 2007;131:1216-1223
A New Biomarker Toolbox: Laboratóriumi diagnosztikai Shift to Personalized Care lehetőségek Humán Genom Szekvencia (Genomika)
Polimorfizmus ~ 12,000,000
Gén Expressziós Profil (Transzkriptomika)
RNS microarray ~ 25,000 gén transcript
Proteom (Proteomika)
Protein array termékek ~ 100,000
Metabolom (Metabolomika)
Kis molekulatömegű metabolitok ~ 5000
XX. századi paradigma: “trial and error” “Ex juvantibus” Csak akkor sikeres, ha vagy innovációhoz, vagy az ellátási szinvonal javulásához vezet.
Sikertelen, ha az ellátás standardjává válik.
A XX. század második felének orvoslása • „One compound fits to all” • A cél a betegség kezelése • Bizonyítékokon alapuló orvoslás – statisztikai megközelítés, – nagy számok törvénye
Az új paradigma: személyre szabott orvoslás (összeköti a laborvizsgálatot az orvosi tevékenységgel és a therápiával)
Megfigyelés
Laborvizsgálat
Orvosi tevékenység
Kiszámítható válasz
Megszakítjuk a “trial and error” medicina ciklusát
Személyre szabott (P4) orvoslás Definíció A beteg genotípusából és fenotípusából származó információkat genetikai laboratóriumi vizsgálatok és hagyományos laboratóriumi vizsgálatok segítségével felhasználjuk arra, hogy: – a betegséget alcsoportokra bontsuk (stratifikáció), – a gyógyítás módját, eszközét megválasszuk, – olyan preventiv intézkedéseket tegyünk, amelyek a megfelelő beteget megfelelő időben érik el
A kóros gén hordozásának kimutatása
zz
normal male
zz
normalf emale
zz
zz
zz
zz
zz
zz
unaffected zz zz carriers
z
affected individual
zz
zz
Hemochromatosis (HFE gén) Cisztás fibrózis (CFTR gén) Újszülöttkori szűrések
zz
zz
• A vizsgálattal azonosítjuk azt, aki: – Maga tünetmentes, de hordozza a kóros gént – Beteg gyermekeken a homozigóta jelleget (mindkét szülő hordozó volt)
Gyógyszerre adott válaszkészség laboratóriumi vizsgálata Responder
Genetikai teszt
GCTAGCTGCA GCTAACTGCA ADR rizikó páciens
Responder
ADR
Kezeld ezzel a gyógyszerrel
• Változtasd a dózist • Használj másik gyógyszert
•Warfarin – vérzés - CYP2C9 and VKORC1 gén •Clopidogrel – hatástalanság CYP2C19 gén •Statin – myopathia - SLCOB1 (rs4149056) gén •Metformin- hatástalanság – ATM gén
A betegség rizikójának megitélése különböző rizikóval élő egyének
• Proaktív monitorozás genetikai laboratóriumi vizsgálat CGTCGATCGGC
átlagos rizikó
CGTCGCTCGGC
• Preventív intézkedések a betegség megelőzésére
fokozott rizikó
A daganat genetikus betegség is Normál sejt
Normál sejt
Normál sejt
Pre-malignus sejt
Benignus tumor
Korai invazív sejt
A mutációk halmozódnak
• A DNS mutációk halmozódnak • Van amelyik befolyásolhatatlan sejtszaporulathoz vezet – (fehérjék aktivációja, vagy fokozott expessziója)
• A daganat: „gyorsított ütemű evolució” • A DNS eltérések megértése: célszerű therapia
Kései invazív sejt
Prognosztikus faktor, prediktív faktor Prognosztikus faktor: a klinikai kimenettel kapcsolatban áll kezeletlen betegben (a betegség természetes lefolyásának prediktora). Prediktív faktor: egy adott beavatkozásra adott válaszkészséggel áll kapcsolatban (pl. ösztrogén receptor pozitivitás emlőrákban)
Összefoglalás: megváltozott a betegségekről kialakított koncepciónk Hagyományos felfogás: egyetlen oki tényező fontos Oki tényező
Betegség
Új felfogás: multifaktoriális, P4 Rizikó
Preklinikai progresszió Környezet
A betegség kezdete
A betegség progressziója
Irreverzibilis változások
Összefoglalás: a hálózatok szerepe 1
2
3
Bizonyítható, hogy célzott diagnosztikus vizsgálatokkal jelentősen javítható a gyógyszeres kezelés hatékonysága és ezen keresztül az egészségügyi források célszerű felhasználása. Folyamatosan nő a célzott therápiát biztosító gyógyszerek száma. Minden korábbinál több célzott diagnosztikus vizsgálatra van szükség, lehetőleg összekapcsolva a kezeléssel (CDx).
Nemcsak a molekuláris, genetikai és szövettani laboratóriumok feladata lesz, hanem a rutin klinikai laboratóriumok is növekvő mértékben fognak résztvenni ebben a fontos döntéshozatalban.
