HUBUNGAN RASIO LDL-HDL DENGAN PLAK KAROTIS PADA POPULASI HIPERTENSI

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN RASIO LDL-HDL DENGAN PLAK KAROTIS PADA POPULASI HIPERTENSI

TESIS

RENDI ASMARA 0606149976

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH JAKARTA 2013 i Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN RASIO LDL-HDL DENGAN PLAK KAROTIS PADA POPULASI HIPERTENSI

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Spesialis Jantung dan Pembuluh Darah

RENDI ASMARA 0606149976

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 ILMU PENYAKIT JANTUNG DAN PEMBULUH DARAH JAKARTA 2013 ii Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

iii Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

iv Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji syukur kepada Tuhan atas segala berkat dan rahmat-Nya akhirnya saya dapat menyelesaikan tesis ini. Saya sangat menyadari bahwa tanpa bantuan dari berbagai pihak, tesis ini tidak mungkin dapat saya selesaikan dengan baik. Maka pada kesempatan ini izinkanlah Saya dengan segala kerendahan hati untuk menyampaikan terima kasih, rasa hormat dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada : 1.

Prof. dr. Ganesja M. Harimurti, SpJP(K), selaku Ketua Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUI atas segala bimbingan, dorongan, nasehat dan dukungan dalam perannya yang tidak hanya sebagai guru tetapi juga sebagai seorang ibu selama saya menjalani pendidikan spesialis ini.

2.

Para Guru Besar, Prof. dr. Asikin Hanafiah, SpJP(K), SpA, Prof .dr. Lily I. Rilantono, SpJP(K), SpA, Prof. dr. Harmani Kalim, SpJP(K), MPH, Prof. DR. dr. Dede Kusmana, SpJP(K), Prof. DR. dr. Budhi Setianto, SpJP(K), sebagai tauladan kehidupan dan pembuka wawasan dalam hal keilmuan Kardiologi dan cara berpikir untuk menjadi seorang dokter spesialis jantung yang baik.

3.

Prof. DR. dr. Idris Idham, SpJP(K) sebagai guru, pengayom, seorang yang Saya hormati atas dorongan semangat, nasehat, segala ucapan yang mengingatkan Saya akan pentingnya komunikasi dan hubungan antar manusia.

4.

dr. Poppy S. Roebiono, SpJP(K) selaku Ketua program Studi dan DR. dr. Amiliana Mardiani, SpJP(K) sebagai Sekretaris Program Studi yang telah memberikan segala perhatian, waktu dan dukungannya sehingga Saya dapat menjalani segala tahapan pendidikan dan ujian yang sesuai, serta kepada DR. dr. Barita Sitompul, SpJP(K), sebagai pembimbing bahasa yang sudah meluangkan waktu untuk membaca dan memperbaiki tata bahasa dan penulisan tesis ini.

v Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

5.

dr. Hariadi Hariawan, SpPD, SpJP(K) selaku Kepala Bagian Kardiologi FK UGM yang telah memberikan dukungan, bimbingan, dan saran selama proses pendidikan.

6.

dr. Hariadi Hariawan, SpPD, SpJP(K) dan dr. Nahar Taufiq, SpJP(K) selaku pembimbing penelitian Saya saat di Yogyakarta atas saran, perhatian, dan motivasi dalam menyelesaikan tahapan penelitian ini, serta DR. dr. Siti Fadilah Supari, SpJP(K) selaku pembimbing penelitian di Jakarta yang telah membuka wawasan Saya tentang konsep penelitian yang sesuai dan membantu menemukan benang merah dari susunan karya tulis yang baik..

7.

Prof. dr. Pandu Riono, PhD sebagai pembimbing statistik yang telah bersedia meluangkan waktu membantu membuka wawasan tentang penelitian dan melakukan analisis statistik dalam penelitian ini.

8.

DR. dr. Yoga Yuniadi, SpJP(K), sebagai koordinator penelitian yang banyak memberikan dukungan, saran dan kritik dalam penyelesaian dan penyempurnaan tesis ini.

9.

Dr. Hananto Andriantoro, SpJP(K), Direktur Utama PJNHK saat ini, DR. dr. Faisal Baraas, SpJP(K) dan DR. dr. Anwar Santoso, SpJP(K), Direktur Utama PJNHK terdahulu beserta jajaran direksinya, atas segala kesempatan dan fasilitas yang diberikan selama menjalani pendidikan.

10. Seluruh Staf Pengajar Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUI selaku guru sekaligus orang tua saya selama menjalani pendidikan, terima kasih atas segala ilmu yang diberikan, baik dalam bidang Kardiologi maupun ilmu tentang kehidupan, cara berpikir, dan atas segala perhatian dan kesabarannya dalam membimbing Saya selama mengikuti program pendidikan, walaupun dalam waktu Saya yang sedikit di lingkup departemen dan rumah sakit. 11. DR. dr. Budi Yuli Setianto, SpPD, SpJP(K) selaku Ketua Program Studi Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUGM yang telah sabar dan selalu memotivasi Saya untuk menjalani tahapan pendidikan di Yogyakarta serta dr. Erika Maharani, SpJP sebagai Sekretaris Program Studi di FKUGM yang vi Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

bersedia mendengarkan segala hal yang Saya sampaikan dan membantu mencari solusi dari permasalahan yang dihadapi selama tahapan pendidikan. 12. Seluruh Staf Pengajar Bagian Kardiologi dan Kedokteran Vaskular FKUGM yang telah dengan penuh kesabaran membimbing, membantu, dan memotivasi selama tahapan pendidikan Saya di Yogyakarta. 13. Seluruh rekan-rekan PPDS Ilmu Jantung dan Pembuluh Darah FKUGM yang tergabung dalam Persatuan Residen Kardiologi (PERIKARDIO) yang telah membantu, mendukung, dan memberikan semangat kepada Saya untuk segera menyelesaikan seluruh tahapan pendidikan. 14. Seluruh rekan-rekan dan pengurus Keluarga Asisten Kardiologi (KELAKAR) terutama teman-teman seperjuangan : dr. Haryadi, dr. Edrian, dr. Bimo Bintoro, dr. Hendra Ginting, dr. Kabul Priyantoro, dr. Wishnu Aditya, dr. Andien, dr. Ika Komar, dr. Kadek Putra, dr. F.X Erwin Mulia, dr. Victor Joseph, dr. Celly Anantaria, dr. Yansen, dr. Wenny untuk kebersamaan, semangat, kerja sama dan segala kesan selama menjalani tahapan di Jakarta. 15. Rekan-rekan seperjuangan selama di Yogyakarta: dr. Putrika PRG, SpJP, dr. Basuki Rahmat, SpJP untuk segala kebersamaan dan kerja sama yang luar biasa dalam perjuangan menunjukkan keberadaan PPDS Kardiologi di RS Sardjito. 16. Bapak Herman, Ibu Rini Sukaman, Ibu Linda, Mbak Rita, Mbak Pipin, Mbak Ita, Mas Budi, Mbak Nurul, Syuaib, Arry dan Mas Endra, terima kasih untuk segala bantuan selama menjalani proses pendidikan ini. 17. Seluruh karyawan medis maupun non-medis di Pusat Jantung Nasional Harapan Kita Jakarta dan Rumah Sakit Sardjito Yogyakarta, terima kasih atas segala bantuan dan kerja sama yang baik selama saya menjalani proses pendidikan. 18. Secara khusus saya haturkan segala rasa hormat dan terima kasih yang mendalam kepada orang tua tercinta Prof. dr. H. Arif Faisal, SpRad(K) dan Hj. Hazriah atas panutan dan inspirasi dalam kehidupan, atas segala kasih sayang, didikan, kesabaran, kepercayaan, dorongan semangat dan untaian doa yang tiada henti-

vii Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

hentinya mengalir kepada Saya. Tidak ada satupun hal yang dapat membalas segala sesuatu yang telah Papa dan Mama perjuangkan untuk Saya dan keluarga. 19. Kepada istriku tercinta, dr. Fitria Natliani, SpM, MSc, terima kasih untuk semua dorongan, semangat dan kesabaran yang diberikan selama pendidikan, untuk semua waktu kita yang terpakai untuk kepentingan pendidikan, dan untuk kepercayaan yang diberikan. Terima kasih untuk ketiga jagoanku, Raffi Ahmad Kharis Asmara, Raihan Agha Keane Asmara, dan Ramzee Arkaan Keenan Asmara, selalu menjadi penyemangat dan penghibur di saat lelah.

Akhirnya dengan segala kerendahan hati dan dari lubuk hati yang paling dalam, ijinkan Saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu-persatu, yang telah membantu selama pendidikan serta dalam menyelesaikan penelitian ini. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang senantiasa melimpahkan rahmat dan karuniaNya kepada kita semua. Alhamdulillaah.

Jakarta, Juni 2013

Rendi Asmara

viii Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

ix Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

ABSTRAK Nama Program Studi Judul

: Rendi Asmara : Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah : Hubungan Rasio LDL-HDL dengan Plak Karotis pada Populasi Hipertensi

Latar Belakang. Proses aterosklerosis menjadi penyebab kematian dan morbiditas utama dan berkaitan dengan penyakit jantung koroner (PJK) yang merupakan implikasi klinis proses aterosklerosis. Hipertensi dan dislipidemia menjadi salah satu faktor risiko proses aterosklerosis. Pemeriksaan ketebalan intima-media karotis (KIMK) dapat menjadi prediktor gangguan kardiovaskuler di kemudian hari. Studi Framingham merupakan penelitian yang memprediksi PJK dengan menggunakan kategori faktor risiko dan telah digunakan secara luas pada populasi yang berbeda. Populasi yang berbeda belum tentu memberikan perbedaan hasil analisis terhadap faktor risiko aterosklerosis. Tujuan. Penelitian ini bertujuan melihat hubungan rasio LDL-HDL dengan plak karotis pada populasi hipertensi di Mlati, Sleman, Daerah Istimewa Yogyakarta. Metode. Ini adalah penelitian potong lintang. Data dianalisis menggunakan regresi logistik dengan melihat besar dari nilai rasio odds (odds ratio, OR) 95% interval kepercayaan (confidence interval, CI), dan nilai p. Hasil. Subyek penelitian sebanyak 115 orang terdiri atas 56 (48,7%) laki-laki dan 59 (51,3%) perempuan dengan rerata usia 47,61±7,92 tahun. Jenis kelamin laki-laki yang memiliki KIMK ≥ 1,5 mm lebih banyak dengan proporsi 0,72±0,46 (95% CI 0,57-0,87 ; p=0,0003). Kemungkinan kejadian plak meningkat pada quartile rasio LDL-HDL kolesterol yang lebih besar. Analisis quartile >75% terhadap kejadian plak dibandingkan quartile lebih rendah memberikan OR 4,15 (95% CI 1,74-9,89; p=0,001) dan setelah disesuaikan tetap menunjukkan kemungkinan kejadian plak lebih besar (OR 3,95; 95% CI 1,39-11,22; p=0,01). Didapatkan area under curve 0,8262. Kesimpulan. Semakin besar rasio kolesterol LDL-HDL pada populasi hipertensi, maka kejadian plak akan meningkat. Kata Kunci : hipertensi, quartile, rasio LDL-HDL, pemeriksaan KIMK.

x Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

ABSTRACT Name Study Program Title

: Rendi Asmara : Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah : Relation of LDL-HDL Ratio with Carotid Plaque in Hypertensive Population

Background. Atherosclerosis had become main problem in mortality and morbidity and related with coronary heart disease as a clinical implication of atherosclerosis process. Hypertension and dyslipidemia had become risk factors for atherosclerosis process. Carotid intima-media thickness (CIMT) measurement could be a predictor for future cardiovascular disease. Framingham study was an experiment that predicted coronary heart disease using risk factor categories and had been used widely in many regions in the world with various population. A different population might not always give different result related with atherosclerosis process. Aim of study. To see the relaionship of LDL-HDL ratio with carotid plaque among hypertensive population in Mlati, Sleman, DIY. Method. This is a cross-sectional syudy. Data were analyzed with logistic regression by seeing odds ratio (OR), 95% confidence interval (CI), and p value. Result. There were 115 subjects in this experiment with 56 (48,7%) male and 50 (51,3%) female with age rate was 47,61±7,92 years old. Male subjects with CIMT value ≥1,5 mm were higher than female with proportion of 0,72±0,46 (95% CI 0,570,87; p=0,0003). The possibility of plaque increased in subjects with higher LDLHDL ratio. Analyzis of >75% quartile compared with lower quartile gave OR 4,15 (95% CI 1,74-9,89; p=0,001) and after being adjusted still gave higher possibility of plaque (OR 3,95; 95% CI 1,39-11,22; p=0,01). Area under curve was 0,8262. Conclusion. Higher LDL-HDL ratio in hypertensive population made higher carotid plaque. Keywords : hypertension, quartile, LDL-HDL ratio, CIMT.

xi Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

DAFTAR ISI

JUDUL………………………………...………...………………………..………... i HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS………………………………….. iii HALAMAN PENGESAHAN……………………………………………………... iv UCAPAN TERIMA KASIH………………………………………………………. v HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS………………………………………….. ix ABSTRAK……………………………………...………………………….………. x DAFTAR ISI…………………………………...…………...………..…………….. xii DAFTAR GAMBAR DAN TABEL…………………………………………...….. xv DAFTAR SINGKATAN…………………………….…………………………..… xvi 1. PENDAHULUAN……………………………………….………………..……. 1 1.1 Latar belakang…………….…………………………………...……………. 1 1.2 Rumusan masalah……………………………….……………………...…… 3 1.3 Pertanyaan penelitian…………………………….………...……………….. 3 1.4 Tujuan penelitian……………………………….………………...…………. 3 1.5 Hipotesis…………………………………...………………..…...………….. 3 1.6 Manfaat penelitian………………………………….…………………….…. 4

2. TINJAUAN PUSTAKA…………………………………………………...…... 5 2.1 Anatomi dinding arteri……………………………………………………… 5 2.2 Proses aterosklerosis……………………………………..………….……… 6 2.3 Peranan lipoprotein plasma pada proses aterosklerosis……………..……… 7

xii Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

2.4 Penggunaan rasio kolesterol LDL-HDL……………………………….…….9 2.5 Pemeriksaan aterosklerosis pada arteri………………………..……………..10 2.6 Teknik pemeriksaan ketebalan intima-media karotis………….……….…… 12

3. KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP, ALUR PENELITIAN…….18 3.1 Kerangka teori…………………….…………………...……………………. 18 3.2 Kerangka konsep………………………….…………………...……………. 19 3.3 Alur penelitian……………………………….…………………...…………. 20

4. METODOLOGI PENELITIAN......................................................................... 21 4.1 Desain Penelitian…………………………………………….……………… 21 4.2 Tempat dan waktu penelitian………………………………………..……… 21 4.3 Populasi penelitian………………………………………………………….. 21 4.4 Estimasi besar sampel penelitian……………………………………..…….. 21 4.5 Kriteria inklusi dan eksklusi……………………...………………………… 22 4.6 Cara kerja…………………………….……………...……………………… 23 4.6.1 Tahap 1…………………………………….………………………… 23 4.6.2 Tahap 2……………………………………………….……………… 24 4.6.3 Tahap 3………………………………………………………………. 25 4.7 Analisis statistik………………….…………………………...…………….. 25 4.8 Definisi operasional…………………….…………………………………… 26

5. HASIL PENELITIAN……………………….……………………………..….. 28 5.1 Karakteristik populasi sampel………………………………….…………… 28

xiii Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

5.2 Analisis bivariat……………………………………………………………... 29 5.3 Analisis tiap quartile dengan quartile terendah………………...…..………. 29 5.4 Analisis quartile 3 dengan quartile lebih rendah……………..…………….. 30

6. PEMBAHASAN……………………………………………...…….…………... 32 6.1 Pembahasan hasil…………………………………….……...……………… 32

7. KESIMPULAN DAN SARAN……………………………….……...………… 37 7.1 Kesimpulan…………………………………………….……………………. 37 7.2 Saran……………………………………………….……………...………… 37

DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………...……... 38

xiv Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

DAFTAR GAMBAR DAN TABEL

Gambar 1. Skema diagram dinding arteri……………………………..…………… 5 Gambar 2. Skema diagram evolusi plak aterosklerotik………..…...………….….. 7 Gambar 3. Sudut-sudut pengukuran KIM….……………………………….………13 Gambar 4. Gambaran longitudinal CCA dan bifurkasio karotis serta muara arteri karotis interna dan eksterna…………..………………………………... 15 Gambar 5. Gambaran skematik KIM karotis dan lokasi pengukuran…….…….….. 15 Gambar 6. Representasi karotis, dengan pengukuran plak dan KIM berdasar konsensus Mannheim…..………………………………………………. 17 Tabel 1. Tingkat risiko penyakit jantung………………………………….……….. 10 Tabel 5.1. Karakteristik dasar subyek………..…………………….………………. 28 Tabel 5.2. Pembagian quartile rasio LDL-HDL dengan gambaran plak.….………. 29 Tabel 5.3. Kejadian plak tanpa faktor pengganggu dan setelah disesuaikan dilihat dari quartile rasio LDL-HDL dibandingkan kuintil terendah….……….. 30 Tabel 5.4. Kejadian plak tanpa faktor pengganggu dan setelah disesuaikan dari quartile tertinggi rasio LDL-HDL dibandingkan quartile di bawahnya.…………………………………………………………...…... 30

xv Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

DAFTAR SINGKATAN MDCT : multi-detector computed tomography

CACS : coronary artery calcium score CCA : common carotid artery

MRI : magnetic resonance imaging

CI : confidence interval

NO : nitric oxide

CT : computed tomography

NPV : negative predictive value

DM : diabetes mellitus

OR : odds ratio

EKG : elektrokardiogram

PAD : peripheral artery disease

GDP : gula darah puasa

PJK : penyakit jantung koroner

HDL : high density lipoprotein

PPV : positive predictive value

ICA : internal carotid artery

ROC : receiver operator curve

IDL : intermediate density lipoprotein

ROS : reactive oxygen species

IMA : infark miokard akut

VLDL : very low density lipoprotein

LDL : low density lipoprotein

WHO : World Health Organization

KIM : ketebalan intima-media KIMK : ketebalan intima-media karotis

xvi Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Proses aterosklerosis merupakan suatu kondisi yang menjadi penyebab kematian dan morbiditas utama saat ini yang mengakibatkan lebih dari 19 juta kematian per tahun di seluruh dunia.1 Hal ini berkaitan dengan kondisi penyakit jantung koroner (PJK) yang merupakan manifestasi klinis proses aterosklerosis.1,2 Meskipun demikian, terdapat fase subklinis saat dinding pembuluh darah arteri mengalami penebalan yang menjadi predisposisi akumulasi lipid ke dinding pembuluh arteri dan terbentuknya plak.3 Tidak semua individu dengan plak aterosklerotik akan mengalami gangguan kardiovaskuler, akan tetapi semakin besar derajat aterosklerosis subklinis maka semakin besar risiko kejadian gangguan kardiovaskuler.4 Terdapat beberapa faktor risiko yang mempengaruhi kejadian aterosklerosis, antara lain hipertensi dan dislipidemia.2 Pada tahun 2009 WHO menyebutkan adanya peran hipertensi dalam 13% kematian secara global baik pada negara maju dan berkembang1 serta menjadi masalah kesehatan publik utama karena tingginya prevalensi dan sekuele yang ditimbulkan.5 Pada tahun 2025 diperkirakan akan ada 1,56 milyar jiwa yang menderita hipertensi yang merupakan 29% populasi dewasa.6 Hipertensi merupakan penyebab kematian nomor 3 setelah stroke dan tuberkulosis, yakni mencapai 6,7% dari populasi kematian pada semua umur di 1

Universitas Indonesia Hubungan rasio.., Rendi Asmara, FK UI, 2013

Indonesia. Hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) Balitbangkes tahun 2007 menunjukan prevalensi hipertensi secara nasional mencapai 31,7%.7 Data di Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita menunjukkan kasus hipertensi pada tahun 2010, 2011, dan 2012 adalah 2.811, 3.126, dan 3.077 kasus.8 Besarnya data prevalensi hipertensi tersebut menyadarkan betapa pentingnya penanganan dan tindakan pencegahan hipertensi yang baik. Apabila pada individu dengan hipertensi disertai gangguan lipid darah maka hal ini dapat meningkatkan risiko kejadian aterosklerosis.2 Studi Framingham merupakan penelitian yang memprediksi PJK dengan menggunakan kategori faktor risiko9 yang telah digunakan secara luas. Formula Framingham telah digunakan berkatian dengan Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)10 dan telah divalidasi pada penduduk kulit putih dan kulit hitam di Amerika Serikat.11,12 Selain itu, juga telah digunakan, dengan beberapa penyesuaian, pada masyarakat Eropa, Mediterania, dan Asia.

11,13,14

Rasio kolesterol

low density lipoprotein (LDL)-high density lipoprotein (HDL) merupakan prediktor yang sangat baik untuk risiko penyakit kardiovaskuler dan monitor yang baik untuk efikasi terapi penurun lipid. Kematian yang diakibatkan oleh permasalahan pada arteri koroner meningkat pada rasio kolesterol LDL-HDL mencapai 3,7 sampai 4,3.15 Penebalan dinding arteri dapat menunjukkan gambaran awal proses aterosklerosis setelah terjadinya migrasi sel otot polos ke tunika intima.16 Terdapat beberapa teknik pemeriksaan non invasif yang telah digunakan untuk menilai gambaran proses aterosklerosis namun hanya teknik pemeriksaan ketebalan intima2


media karotis (KIMK) yang direkomendasikan oleh American Heart Association sebagai bagian dari evaluasi risiko.17 Pemeriksaan KIMK dianggap dapat menjadi prediktor yang baik terhadap penyakit arteri koroner dan penyakit kardiovaskuler dan telah jelas data yang menghubungkan dengan infark miokard akut (IMA) dan stroke.18 1.2 Rumusan Masalah Apakah rasio LDL-HDL merupakan faktor yang berpengaruh terhadap kejadian plak pada penderita hipertensi? 1.3 Pertanyaan Penelitian Apakah terdapat hubungan quartile rasio kolesterol LDL-HDL dengan gambaran plak karotis pada populasi hipertensi? 1.4 Tujuan Penelitian Melihat hubungan rasio LDL-HDL dengan gambaran plak karotis pada populasi hipertensi di Mlati, Sleman, Daerah Istimewa Yogyakarta. 1.5 Hipotesis Semakin tinggi rasio kolesterol LDL-HDL pada penderita hipertensi, maka gambaran plak karotis akan meningkat.

3


1.6 Manfaat Penelitian 1.6.1 Bidang ilmu pengetahuan Mengetahui kepentingan pemeriksaan rasio LDL-HDL sebagai prediktor aterosklerosis pada penderita hipertensi yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan KIMK. 1.6.2 Bidang pelayanan masyarakat Mampu melakukan pencegahan primer terhadap kejadian aterosklerosis pada penderita hipertensi.

4


BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Dinding Arteri Dinding arteri terdiri atas tiga lapis, yaitu lapisan intima, lapisan media, dan adventisia. Lapisan intima dibentuk oleh satu lapis sel-sel endotel yang bekerja sebagai barier aktif metabolik antara darah yang beredar dan pembuluh darah. Lapisan media merupakan lapisan dinding arteri normal yang paling tebal. Ikatan elastin, yang dikenal dengan lamina elastis interna dan eksterna, memisahkan lapisan ini dari intima dan adventisia. Lamina-lamina memiliki suatu koneksi terbuka pada lapisan elastis sehingga sel-sel dapat melewatinya. Lapisan media terbentuk oleh sel otot polos dan matriks ekstraseluler yang mengatur fungsi kontraktilitas dan elastisitas pembuluh darah. Komponen elastik teregang selama ada tekanan yang tinggi saat sistolik dan kembali saat diastolik. Aksi yang berulang ini membantu darah mengalir dalam sirkulasi jantung. Komponen otot berkonstriksi atau relaksasi untuk merubah resistensi pembuluh darah sehingga mempengaruhi aliran darah dalam lumen. Skema ini tampak pada gambar 1.19

Gambar 1. Skema diagram dinding arteri 19 5


Ketebalan intima-media (KIM) semakin digunakan sebagai bantuan penilaian luaran keadaan vaskuler untuk menentukan keberhasilan intervensi pada kondisi dengan faktor risiko yang lebih rendah atas terjadinya aterosklerosis dan penyakitpenyakit yang terkait seperti stroke, infark miokard, dan peripheral artery disease (PAD). Plak didefenisikan sebagai struktur fokal yang menonjol ke arah lumen arteri paling tidak 0,5 mm atau 50% dari nilai KIM sekitarnya atau adanya penebalan > 1,5 mm dari pengukuran pada titik batas media-adventisia sampai ke titik batas intima dengan lumen. Sedangkan dari pemeriksaan karakteristik ultrasonografi terhadap KIM didefinisikan sebagai pola garis ganda yang tervisualisasi melalui pemeriksaan ekotomografi pada kedua sisi dinding common carotid artery (CCA) pada potongan longitudinal. Gambaran ini terbentuk oleh dua garis paralel yang terdiri atas batas anatomis lumen-intima dan media-adventisia.20 2.2 Proses Aterosklerosis Proses aterogenesis merupakan suatu proses inflamasi yang berlangsung lama.

Beberapa

penelitian

telah

menjelaskan

beberapa

komponen

yang

mempengaruhi terjadinya proses aterogenesis. Tahapan yang terjadi termasuk akumulasi lipid ke dalam intima, pengumpulan lekosit dan sel-sel otot polos ke dinding pembuluh darah, dan deposisi matriks ekstraseluler (gambar 2).19

6


Gambar 2. Skema diagram evolusi plak aterosklerotik 19

Keterangan gambar : 1. Akumulasi partikel lipoprotein di intima

5. Reseptor scavenger dapat perkembangan sel- sel foam

meningkatkan

2. Stress oksidatif

6. Sel-sel otot polos bermigrasi ke intima dari media

3. Sitokin yang berkumpul menginduksi peningkatan ekspresi molekul adhesi

7. Sel-sel otot polos intima membagi dan mengurai matriks ekstraseluler

4. Monosit darah dengan peran stimulus lebih terekpresi ke reseptor scavenger

8. Kalsifikasi dapat muncul dan fibrosis dapat berlanjut

2.3 Peranan lipoprotein plasma pada proses aterosklerosis Abnormalitas yang terjadi pada kadar kolesterol dimana konsentrasi LDL meningkat dan konsentrasi HDL menurun, berhubungan erat dengan penyakit kardiovaskuler karena keadaan tersebut memicu terjadinya ateroma pada arteri. Proses gangguan tersebut akan berkembang menjadi infark miokard, stroke, dan penyakit pembuluh darah perifer. Konsentrasi partikel LDL yang meningkat dan ukuran partikel LDL yang lebih kecil berperan dalam proses tersebut dibandingkan dengan peran partikel HDL karena lebih berkaitan dengan pembentukan ateroma, sehingga LDL sering disebut sebagai ‘kolesterol jahat’. Konsentrasi HDL yang tinggi dapat memindahkan kolesterol dari sel-sel dan ateroma sehingga dapat bersifat 7


melindungi dan disebut sebagai ‘kolesterol baik’. Keseimbangan ini biasanya berhubungan dengan kondisi genetik, akan tetapi keadaan itu dapat diubah dengan obat-obatan, pemilihan makanan, dan faktor-faktor lain.20 Peningkatan kadar fraksi lipoprotein, LDL, intermediate density lipoprotein (IDL), dan very low density lipoprotein (VLDL) bersifat aterogenik yang dapat mengakibatkan terjadinya aterosklerosis.21

Kadar

fraksi-fraksi

tersebut

lebih

berhubungan

dengan

perkembangan dan luasnya aterosklerosis dibandingkan dengan kadar kolesterol total. Kadar kolesterol LDL yang tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler.22 Peningkatan LDL berhubungan erat dengan perkembangan aterosklerosis, sebaliknya peningkatan HDL melindungi kemungkinan terjadinya aterosklerosis

yang diperkirakan

karena

adanya

kemampuan

HDL dalam

mengantarkan lipid dari jaringan tepi kembali ke liver untuk dibuang. Ketika terjadi disfungsi pada endotelium, maka fungsi barier terhadap lipoprotein beredar yang masuk ke dinding arteri menjadi tidak baik. Oksidasi merupakan salah satu tipe modifikasi yang menimpa LDL yang terjebak dalam ruang subendotelial dimana hal ini bisa terjadi akibat aksi setempat oleh reactive oxygen species (ROS) dan enzim pro oksidan dari endotelial teraktivasi atau sel-sel otot polos, atau dari makrofag yang menembus dinding pembuluh darah. Pada keadaan diabetik dengan hiperglikemia yang menetap, glikasi LDL juga muncul, menyumbangkan antigenik LDL dan akhirnya pro inflamasi.19 Jejas pada endotel arteri menunjukkan kejadian awal pada proses aterogenesis. Adanya tekanan shear mengakibatkan ekspresi endotel terhadap enzim 8


yang memproduksi nitric oxide (NO) dan ekspresi terhadap dismutase superoksida enzim anti oksidan. Gangguan aliran pada cabang arteri merubah fungsi ateroprotektif normal yang ada pada endotel yang mengakibatkan lesi aterosklerosis di sekitar cabang arteri.19 Paparan lingkungan kimiawi yang toksik juga berpengaruh terhadap disfungsi endotel. Sebelum lesi aterosklerosis terbentuk, faktor-faktor fisik dan kimiawi dapat mempengaruhi fungsi endotel yang tampak dengan manifestasi berupa gangguan peran endotelium sebagai barier permeabel, pelepasan sitokinsitokin inflamasi, peningkatan transkripsi molekul-molekul adhesif sel dengan permukaan, perubahan pelepasan substansi vasoaktif, dan gangguan dengan komponen antitrombotik normal.19 2.4 Penggunaan rasio kolesterol LDL-HDL Beberapa studi besar epidemiologis dan klinis telah menyimpulkan rasio kolesterol LDL-HDL sebagai prediktor yang sangat baik untuk risiko penyakit kardiovaskuler.15 Rasio kolesterol LDL-HDL lebih memberikan kadar prognostik dibandingkan dengan penilaian kolesterol LDL atau HDL saja. Rasio tersebut terutama akurat dalam memprediksi risiko pada individu yang juga mengalami peningkatan kadar trigliserid. Selain itu rasio kolesterol LDL-HDL sebagai pengukuran yang kuat untuk risiko penyakit kardiovaskuler pada populasi geriatri.23 Terdapat beberapa batasan nilai rasio kolesterol LDL-HDL yang berhubungan dengan risiko penyakit jantung seperti ditunjukkan pada tabel 1.24

Tabel 1. Tingkat risiko penyakit jantung 9


Parameter laboratorium untuk menilai risiko penyakit kardiovaskuler dapat menggunakan fraksi lipid selain rasio kolesterol LDL-HDL seperti penggunaan rasio kolesterol total-HDL. Kecilnya variasi yang ditemukan pada kadar kolesterol LDL plasma pada pria dengan obesitas dan hiperinsulinemia dibandingkan yang memiliki kadar lipid normal mengakibatkan perhitungan rasio kolesterol LDL-HDL terhadap risiko penyakit jantung iskemik menjadi lebih rendah.25 2.5 Pemeriksaan Aterosklerosis pada Arteri Kelainan morfologi dinding arteri pertama kali divisualisasikan dengan penggunaan ultrasonografi B-mode. Teknik non invasif dengan resolusi tinggi ini merupakan salah satu metode terbaik untuk mendeteksi tahapan awal penyakit aterosklerosis karena pemeriksaan ini dapat sering dilakukan, selalu siap untuk digunakan, dan memberikan gambaran struktur dinding dengan resolusi yang lebih baik dibandingkan dengan teknik pemeriksaan lain yang serupa seperti MRI. KIM tidak hanya menggambarkan proses awal aterosklerosis saja, tetapi juga pembesaran akibat nonaterosklerotik disertai dengan hipertrofi medial yang besar sebagai akibat hiperplasia sel otot polos dan hipertrofi fibroseluler. Perbedaan ini penting karena penebalan dinding yang didapatkan dari pengukuran KIM secara ultrasonografik

10


berbeda dari plak aterosklerotik berdasarkan lokalisasi, perjalanan alamiah, faktorfaktor risiko, dan nilai prediktif terhadap kejadian vaskuler.20 Teknik-teknik pemeriksaan non invasif dapat digunakan untuk melihat langsung serta memonitor keadaan aterosklerosis yang belum memberikan gambaran klinis terkait dengan aterosklerosis yang pada arteri-arteri pada tubuh manusia. Pemeriksaan non invasif coronary artery calcium score (CACS) dengan multidetector computed tomography (MDCT) dan penilaian KIMK dapat melihat gambaran awal aterosklerosis. Kedua perangkat ini dapat membantu menentukan stratifikasi risiko pada penyakit kardiovaskuler.26 Meskipun kedua perangkat tersebut dapat mendeteksi keadaan aterosklerosi subklinis, akan tetapi hubungan antara kedua perangkat tersebut masih lemah dengan penjelasan kalsifikasi koroner sebenarnya dalam menggambarkan tahapan penyakit vaskuler yang lebih lanjut.27 Terdapat peningkatan risiko kejadian gangguan kardiovaskuler serta adanya rasio risiko untuk infark miokard pada tiap simpang baku penilaian KIM pada CCA, bifurkasio, internal carotid artery (ICA), dan kombinasi KIM.28 KIMK telah diketahui sebagai nilai prediktif terhadap faktor-faktor risiko yang ada dimana pengukuran KIMK saja sama pentingnya dengan penggunaan faktor-faktor risiko umum dalam prediksi penyakit arteri koroner dan penyakit kardiovaskuler.29 Penggunaan teknologi pencitraan secara luas sebagai alat skrining pada individu asimtomatik telah menimbulkan kontroversi pada beberapa tahun terakhir, akan tetapi dengan adanya ketersediaan data dari studi-studi yang ada telah

11


membantu menentukan secara jelas nilai tambah KIMK sebagai perangkat untuk menentukan risiko yang dimiliki.30 Tiap perbedaan simpang baku KIMK berhubungan dengan perbedaan risiko infark miokard sebesar 26% dan perbedaan sebesar 32% untuk risiko kejadian stroke dan KIMK telah diakui sebagai prediktor awal terhadap kejadian kardiovaskuler di masa depan, termasuk kejadian IMA dan stroke.18 Perubahan struktur yang tampak pada arteri karotis dipertimbangkan sebagai gambaran risiko kardiovaskuler pada individu sehat.31 KIMK memberikan keuntungan teoritis dalam melihat langsung konsekuensi penyakit itu sendiri, yang dikenal sebagai aterosklerosis pada dinding pembuluh darah, tidak seperti halnya biomarker serum yang berhubungan dengan risiko aterosklerosis.32 Setiap peningkatan 0,1 mm pada pemeriksaan KIMK dapat diartikan sebagai peningkatan risiko kejadian infark miokard sebesar 10-15% dan peningkatan risiko stroke 13-18%. Aplikasi klinis KIMK mewakili petanda surrogate yang kuat, non invasif untuk aterosklerosis. Oleh karena itu pengukuran KIMK banyak digunakan pada penelitian klinis saat ini.18 2.6 Teknik Pemeriksaan Ketebalan Intima-Media Karotis Pemeriksaan KIM dilakukan pada pasien dengan posisi berbaring terlentang dan posisi leher menoleh berkebalikan dengan letak sisi arteri karotis yang akan diperiksa. Tampilan arteri karotis, terutama CCA divisualisasi untuk menilai

12


gambaran KIM dengan tiga sudut yang berbeda untuk tiap pembuluh darah (gambar 3).33

Gambar 3. Sudut-sudut pengukuran KIM. A: transversal; B: posterolateral; C: anterolateral 33

Perangkat ultrasonografi B-mode resolusi tinggi dapat digunakan untuk menilai struktur arteri karotis termasuk KIM dan plak aterosklerosis. Penilaian karotis dengan ultrasonografi menggunakan mesin dengan transduser linear 5-12 MHz. Secara umum penilaian duplex mengacu pada prosedur penilaian ultrasonografi dari gambaran B-mode pada arteri yang terkait dan dari Doppler kecepatan dan resistensi segmen arteri terkait.34 Pada pemeriksaan sepanjang segmen dinding arteri karotis, garis ditentukan untuk menunjukkan batas awal dan akhir ketebalan dari kombinasi intima dan media. Common carotid artery (CCA) merupakan lokasi pengukuran yang lebih baik dibandingkan lokasi arteri karotis ekstra kranial yang lainnya seperti ICA dan bulbus karotis. Hal ini karena variabilitas penilaian KIM pada segmen ini lebih rendah 13


daripada segmen lain.34 Selain itu juga ada faktor akses penentuan titik yang lebih baik pada CCA daripada di bulbus karotis maupun ICA. Pemeriksaan pada dinding jauh CCA saja memberikan dua keuntungan, yaitu 1) merupakan target paling jelas untuk pengukuran dan segmen termudah untuk dinilai, serta 2) mengurangi bias pembaca dan variabilitas yang berperan secara signifikan kepada gangguan pada gambar yang didapat pada pengukuran KIMK. Terdapat beberapa kerugian bila dilakukan pemeriksaan luaran KIM pada ICA, yaitu 1) lebih sulit untuk divisualisasi; 2) potensial terhadap hilangnya data; 3) keragaman pengukuran bisa dua sampai tiga kali lebih besar daripada pemeriksaan pada CCA; dan 4) algoritma deteksi batas secara otomatis tidak dapat bekerja baik pada ICA.30 Selain itu, CCA dapat dilihat pada hampir seluruh pasien yang diperiksa. Keberhasilan pemeriksaan ICA dan bulbus karotis tergantung pada topografi anatomi dan pengalaman pemeriksa.20 Prinsip-prinsip fisiologis dan patofisiologis pada pemeriksaan arteri karotis berupa 1) CCA dan ICA tampak cukup homogen secara struktur dan hemodinamik. Dibatasi pada origin oleh trunkus brachio-arterial cephalic di sisi kanan dan arkus aorta pada sisi kiri, CCA berakhir pada bifurkasio yang secara anatomis ditunjukkan dengan adanya titik perbedaan dinding CCA (gambar 4). Aterosklerosis biasanya berawal dari bulbus karotis sehingga penting untuk menentukan batas pasti segmen yang tampak; 2) penentuan perbedaan antara KIM dan plak harus dilakukan secara jelas pada protokol pemeriksaan. Gambaran KIM pada CCA yang menunjukkan perubahan progresifitas yang terus menerus pada dinding vaskuler berbeda dengan

14


gambaran terputus-putus lesi fokal yang memberikan gambaran suatu plak yang merupakan karakteristik penyakit aterosklerotik.20

Gambar 4. Gambaran longitudinal CCA dan bifurkasio karotis serta muara arteri karotis interna dan eksterna. Garis panah menunjukkan akhir CCA20

Gangguan karotis ditentukan dari angka rerata dan maksimal KIM yang dilihat pada arteri karotis kommunis dan dari nilai plak pada arteri karotis ekstra kranial. Titik lokasi pengukuran angka rerata dan maksimal KIM di arteri karotis kommunis adalah pada jarak 0-1 cm (titik 1) dan 1-2 cm (titik 2) bagian distal dari bifurkasio karotis. Segmen arteri karotis ekstra kranial dinilai pada kedua sisi, termasuk bagian proksimal dan distal arteri karotis kommunis (>20 mm dan 0-20 mm distal dari bifurkasio bulbus), bulbus, artri karotis interna dan arteri karotis eksterna (gambar 5).35

Gambar 5. Gambaran skematik KIM karotis dan lokasi pengukuran 35 15


Penilaian dipilih pada dinding jauh arteri karotis ekstra kranial karena tampak lebih jelas serta lebih homogen dan konsisten. Gambaran KIM pada CCA secara ultrasonografi dilihat pada gambaran longitudinal dengan tampaknya garis ganda, sedangkan plak aterosklerosis merupakan suatu struktur yang masuk hingga lumen arteri paling tidak 0,5 mm atau 50% dari KIM sekitarnya, atau ketebalan kompleks intima-media yang mencapai >1,5 mm.20 Tingkatan yang diberikan untuk tiap segmen adalah grade 0, normal atau tanpa gambaran plak; grade 1, satu plak kecil dengan diameter stenosis <30%; grade 2, satu plak medium dengan diameter stenosis 30-49% atau plak kecil yang multipel; grade 3, satu plak besar dengan diameter stenosis 50-99% atau plak multipel dengan paling tidak 1 plak medium; dan grade 4, oklusi total. Nilai total plak dihitung dengan menambahkan derajat plak pada 10 segmen arteri karotis ekstra kranial.36 Nilai KIMK yang lebih dari persentil 75 dianggap memiliki risiko tinggi dan terindikasi terjadi peningkatan risiko kejadian penyakit kardiovaskuler, bila nilai KIMK antara persentil 25 dan 75 berarti risiko sedang dan terindikasi tak ada perubahan risiko kejadian penyakit kardiovaskuler, sedangkan bila ditemukan angka KIMK di bawa persentil 25 maka risiko penyakit kardiovaskuler lebih rendah akan tetapi belum diketahui apakah terapi pencegahan dapat menjadi kurang agresif.37 Pada studi dimana parameter luaran klinis ditentukan, pengukuran KIM dan plak harus disertakan sebagai hasil sekunder, sedangkan pada penelitian tanpa menilai gambaran klinis, pengukuran KIM dan plak dapat mewakili luaran primer. Pilihan optimal luaran primer akan tergantung pada desain penelitian dan hipotesis 16


utama. Pengukuran KIM dan plak termasuk nilai maksimal dan rerata KIM, ketebalan plak, serta area dan volume (gambar 6).20

Gambar 6. Representasi karotis, dengan pengukuran plak dan KIM berdasar konsensus Mannheim (Touboul et al., 2007)

17


BAB 3 KERANGKA TEORI, KERANGKA KONSEP DAN ALUR PENELITIAN

3.1 Kerangka Teori

JEJAS METABOLIK

HIPERLIPIDEMIA HIPERTENSI MEROKOK DM HIPERHOMOSISTEIN

VCAM-1 ↑ ICAM ↑

PERMEABILITAS SEL ↑ MAKIN LAMA MAKIN PERMEABEL

LAPISAN MEDIA SEKRESI SITOKIN PROINFLAMASI

PLATELET SITOKIN GROWTH FACTOR

MONOSIT SEL T MAKROFAG

PROLIFERASI SMC ↑

LAPISAN SUBENDOTELIAL

PROLIFERASI SMC MAKROFAG LIPID-LADEN

ATEROSKLEROSIS 18


3.2 Kerangka Konsep

HIPERTENSI

MEROKOK DM

Klinis aterosklerosis (+)

ATEROSKLEROSIS

Klinis aterosklerosis (-)

Rasio LDL-HDL

USIA

DISLIPIDEMIA RIW. KELUARGA

MENOPAUSE

JENIS KELAMIN

Risiko penyakit kardiovaskuler

19


3.3 Alur Penelitian

POPULASI MLATI SKRINING AWAL Oleh kader

setempat

KONFIRMASI SKRINING

POPULASI TERJANGKAU

KRITERIA INKLUSI Laki-laki dan perempuan Hipertensi sesuai kriteria Area leher normal

Randomisasi 1 Randomisasi 2

KRITERIA EKSKLUSI Aritmia dan iskemia Riwayat IMA Gagal jantung Merokok aktif DM Gangguan ginjal Proteinuria (+) Reduksi urin (+)

SAMPEL PENELITIAN

PENGAMBILAN SAMPEL DARAH

USG ARTERI KAROTIS

PENILAIAN PROFIL LIPID

Analisis statistik PEMERIKSAAN KIMK

RASIO LDL-HDL

20


BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN 4.1 Desain Penelitian Penelitian ini merupakan suatu penelitian dengan rancangan penelitian potong lintang. 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian Subyek penelitian didapatkan dari penduduk Mlati, Sleman, Daerah Istimewa Yogyakarta dengan tahapan skrining awal dilakukan di wilayah kerja Puskesmas Mlati 2. Penelitian lanjutan dilakukan di RSUP. Dr. Sardjito, Yogyakarta pada bulan Juli 2008 sampai bulan Desember 2008. Pemeriksaan penunjang laboratorium dilakukan di Laboratorium Prodia, Yogyakarta. Pemeriksaan KIMK dilakukan di sub divisi Vaskuler SMF Jantung RSUP. Dr. Sardjito, Yogyakarta. 4.3 Populasi Penelitian Populasi target pada penelitian ini adalah masyarakat dengan hipertensi dari beberapa desa di Mlati, Sleman, Daerah Istimewa Yogyakarta yang memenuhi kriteria penelitian. 4.4 Estimasi Besar Sampel Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian potong lintang untuk melihat risiko rasio kolesterol LDL-HDL pada populasi hipertensi dengan gambaran peningkatan KIMK.

21


Besar sampel ditentukan dengan menggunakan rumus :

n : besar sampel P1 : proporsi efek standar (dari pustaka) = 0,60 P2 : proporsi efek yang diteliti (clinical judgement) = 0,30 Zα : tingkat kemaknaan, α 0,05 (ditentukan oleh peneliti) = 1,960 Zβ : power 0,08 (ditetapkan oleh peneliti) = 0,842 Setelah dimasukkan angka ke dalam rumus, maka didapatkan estimasi besar sampel yang dibutuhkan kira-kira sebanyak 85 subyek penelitian. 4.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi Kriteria inklusi : -

laki-laki dan perempuan dengan hipertensi

-

bersedia mengikuti penelitian

-

tanpa riwayat stroke, infark miokard, peripheral arterial disease (PAD)

-

area pemeriksaan leher dapat divisualisasi dengan baik

Kriteria eksklusi : -

gangguan irama jantung dan iskemia dari pemeriksaan elektrokardiogram (EKG)

-

riwayat IMA 22


-

sedang ataupun pernah mengalami gagal jantung

-

perokok aktif

-

riwayat DM

-

sedang hamil

-

menderita penyakit kronis dan/atau keganasan

-

kadar kreatinin >1,5 mg/dL

-

gula darah puasa >126 gr/dL dan terdapat urin reduksi

-

proteinuria (+)

4.6 Cara Kerja 4.6.1 Tahap 1 Penelitian ini diawali dengan pelatihan kader desa yang sebelumnya sudah terlatih di posyandu dalam mengukur tekanan darah. Dilakukan pelatihan cara mengukur tekanan darah oleh para dokter peneliti dan diberikan panduan pengukuran tekanan darah. Data diambil dari 36 dusun yang ada di dalam wilayah Kecamatan Mlati, Kabupaten Sleman, Daerah Istimewa Yogyakarta dan didapatkan 12.083 subyek berusia ≥17 tahun. Populasi individu laki-laki dan perempuan yang tinggal diwilayah dusun tersebut diukur tekanan darahnya oleh kader kesehatan yang terlatih dengan menggunakan spygnomanometer air raksa. Tekanan darah diukur pada pagi hari antara jam 06.00 sampai dengan jam 08.00 waktu Indonesia bagian barat. Pencatatan data dasar antara lain umur, jenis kelamin, riwayat hipertensi, tempat berobat hipertensi, riwayat keluarga dengan hipertensi. Setelah itu dikelompokkan dalam pre 23


hipertensi dan hipertensi. Kemudian dilakukan pemeriksaan urin reduksi dan proteinuria

dan didapatkan sebanyak 7659 subyek yang memenuhi syarat. Dari

subyek kelompok pre hipertensi didapatkan 4091 subyek dan dari kelompok hipertensi sebanyak 1522 subyek. Kemudian dilakukan pemilihan secara acak untuk mendapatkan 150 subyek tiap kelompok. Dari hasil acakan pertama selanjutnya dilakukan pengacakan lagi untuk mendapat jumlah 50 subyek untuk tiap kelompok. Setelah dilakukan pengacakan terstratifikasi, untuk mencari subyek penelitian masing-masing kelompok maka subyek penelitian didatangi lagi oleh dokter untuk dilakukan anamnesis dan pemeriksaan tekanan darah ulang. Skrining awal disesuaikan dengan kriteria inklusi dan eksklusi. Dari data yang didapatkan saat skrining, dilakukan survei dari rumah ke rumah. Apabila hasil kelompok pre hipertensi dan hipertensi yang didapat oleh dokter sama dengan data sebelumnya, maka subyek masuk dalam penelitian. Subyek diminta puasa untuk diperiksa gula darah puasa dan kreatinin. 4.6.2 Tahap 2 Pada hari ke-0, calon subyek ditanyakan kesediaan setelah diberikan penjelasan lengkap tentang penelitian. Jika calon subyek bersedia, calon subyek diberitahukan untuk berpuasa 8 jam mulai jam 22.00 sebelum diambil darah keesokan harinya. Calon subyek diwawancara untuk pengisian kuesioner. Eksklusi yang ditentukan saat wawancara adalah merokok, riwayat DM (+), TD diukur ulang, jika hasilnya sesuai maka proses dilanjutkan, jika tak sesuai dieksklusi. Subyek diberikan surat pengantar pemeriksaan EKG dan laboratorium.

24


Pada hari pertama penelitian, subyek datang ke Puskesmas dan dilakukan pengukuran ulang TD dan dilakukan pengambilan sampel urin mikral, gula darah sewaktu, kreatinin, profil lipid dan pemeriksaan EKG di Puskesmas Mlati II. Eksklusi: EKG iskemik dan irama dasar selain sinus. Jika hasil pemeriksaan EKG non-iskemik, dilakukan pemeriksaan laboratorium darah dan urin. Eksklusi dari hasil laboratorium adalah kreatinin > 1,5 mg/dl, GDP > 126 gram/dl, proteinuria (+). Jika memenuhi kriteria, dilakukan pemeriksaan sampel darah untuk pemeriksaan selanjutnya. 4.6.3 Tahap 3 Sampel penelitian dilakukan pemeriksaan KIMK untuk menilai gambaran dinding arteri karotis. Pemeriksaan KIMK dilakukan oleh 2 pemeriksa yang sudah terlatih dan berpengalaman dalam melakukan prosedur pemeriksaan. Pemeriksaan dilakukan pada tempat dan alat yang sama terhadap sampel yang sama dengan cara bergantian tanpa saling mengetahui hasil pemeriksaan KIMK yang didapatkan antar pemeriksa. Perbedaan standar pemeriksaan diminimalkan dengan melakukan analisis kesesuaian antara kedua pemeriksa menggunakan kappa.

4.7 Analisis Statistik Karakteristik dasar subyek penelitian ditampilkan secara deskriptif dalam bentuk kategorikal dan ditentukan estimasi besar sampel. Data dianalisis menggunakan regresi logistik dengan melihat besar dari nilai rasio odds (odds ratio, OR) 95% interval kepercayaan (confidence interval, CI), dan nilai p.

25


4.8 Definisi Operasional Hipertensi Tekanan darah sistolik antara ≥140 mmHg -159 mmHg, atau tekanan darah diastolik antara ≥90 -109 mmHg saat diperiksa dan subyek dengan tekanan darah sistolik antara 120-139 mmHg atau diastolik antara 80-89 mmHg dalam terapi obat anti hipertensi. Nilai kolesterol LDL Nilai yang keluar dari pemeriksaan laboratorium dari sampel darah (mg/dL). Nilai kolesterol HDL Nilai hasil pemeriksaan laboratorium dari sampel darah (mg/dL). Rasio kolesterol LDL-HDL Hasil perbandingan antara nilai kolesterol LDL dengan nilai kolesterol HDL. Nilai KIMK Nilai yang didapat dari pemeriksaan CCA menggunakan perangkat ultrasonografi Bmode resolusi tinggi pada titik antara batas lumen arteri dan lapisan intima dengan batas lapisan media dan lapisan adventisia. Pemeriksaan dilakukan oleh 2 pemeriksa yang dinilai kesesuaian dengan kappa. Plak karotis Ketebalan kompleks intima-media yang mencapai >1,5 mm dari pemeriksaan Doppler arteri karotis. Penyakit gagal ginjal Kadar kreatinin >1,5 mg/dL dan/atau laju filtrasi glomerulus (LFG) <90 mL/menit/1,73 m2. 26


Bukan perokok Tidak pernah merokok sama sekali atau tidak pernah merokok tiap hari atau pernah merokok kurang dari 100 batang rokok selama hidup. Diabetes mellitus Gejala klasik poliuria, polidipsi, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan disertai dengan kadar glukosa sewaktu ≥200 mg/dL atau tanpa gejala klasik namun dengan pemeriksaan glukosa puasa ≥126 mg/dL atau glukosa 2 jam post prandial ≥200 mg/dL atau subyek yang mendapat terapi anti diabetes oral atau insulin. Proteinuria Ditemukan protein dari pemeriksaan urin. Proteinuria menjadi salah satu faktor risiko kejadian aterosklerosis.36 Aritmia Ditemukan irama jantung selain irama sinus dari pemeriksaan EKG. Irama sinus yang memenuhi ketentuan bila denyut jantung 60-100 kali per menit. Penyakit kronis Penyakit yang telah diderita lama atau sudah dalam kondisi end stage dari suatu jenis penyakit. Keganasan Menderita suatu penyakit pada jaringan atau organ tertentu dan dari pemeriksaan patologi anatomi atau aspirasi sumsum tulang terbukti menunjukkan keganasan.

27


BAB 5 HASIL PENELITIAN

5.1 Karakteristik Populasi Sampel Jumlah seluruh subyek penelitian yang bersedia mengikuti penelitian sebanyak 115 orang dengan angka partisipan sampai pengambilan data selesai sebesar 100%. Subyek penelitian terdiri atas 56 (48,7%) laki-laki dan 59 (51,3%) perempuan dengan rerata usia 47,61±7,92 tahun. Karakteristik dasar subyek penelitian dapat dilihat pada tabel 5.1. Dari data karakteristik subyek dapat dilihat pula jenis kelamin laki-laki yang memiliki KIMK ≥ 1,5 mm lebih banyak dengan proporsi 0,72±0,46 (95% CI 0,57-0,87) dan nilai p 0,0003. Tampak kebermaknaan pada variabel tekanan darah sistolik (p=0,0036), tekanan darah diastolik (p=0,0001), kadar LDL kolesterol (p=0,004), dan rasio LDL-HDL kolesterol (p<0,0001). Tabel 5.1. Karakteristik dasar subyek penelitian

Nilai p

Umur, tahun

Seluruh sampel n = 115 47,61±7,92

0,2316

Laki-laki IMT, kg/m2

0,49±0,05 21,94±8,63

TDS, mmHg

150,17±18,72

TDD, mmHg

93,48±10,33

LDL, mg/dL

135,76±32,94

HDL, mg/dL

52,89±12,33

Rasio LDLHDL

2,68±0,8

Variabel

Ketebalan intima-media karotis < 1,5 mm ≥ 1,5 mm n = 76 n = 39 46,97±7,68 (45,2248,85±8,31 (46,1548,73) 51,54) 0,37±0,49 (0,26-0,48) 0,72±0,46 (0,57-0,87) 21,02±7,79 (19,2423,74±9,93 (20,5222,8) 26,95) 146,58±18,59 (142,33- 157,18±17,12 (151,63150,83) 162,73) 90,86±9,5 (88,6898,59±10,06 (95,3393,03) 101,85 129,5±32,23 (122,13- 147,95±31,21 (137,83136,87) 158,07) 54,93±12,58 (52,0648,92±10,91 (45,3957,81) 52,46) 2,46±0,75 (2,29-2,63) 3,11±0,72 (2,88-3,34)

0,0003 0,1105 0,0036 0,0001 0,004 0,0126 <0,0001

28


5.2 Analisis Bivariat Dilakukan uji statistik untuk melihat hubungan antara variabel-variabel dengan kejadian plak yang ditandai KIMK ≥1,5 mm menggunakan uji Chi-square. Rasio LDL-HDL kolesterol pada subyek penelitian dibagi menjadi 4 quartile dan dianalisis dengan KIMK yang dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok dengan KIMK <1,5 mm dan kelompok dengan KIMK ≥1,5 mm (tabel 5.2). Tampak adanya presentase temuan plak yang makin meningkat pada quartile rasio LDL-HDL kolesterol yang lebih besar.

Tabel 5.2. Pembagian quartile rasio LDL-HDL dengan gambaran plak Rasio LDL-HDL Ketebalan intima-media karotis Total < 1,5 mm

≥ 1,5 mm

(%)

(%)

< 25% (Q0)

92,86

7,14

100

25 – 50% (Q1)

72,41

27,59

100

>50 – 75% (Q2)

59,26

40,74

100

>75% (Q3)

41,94

58,06

100

(Quartile)

(%)

5.3 Analisis Tiap Quartile dengan Quartile Terendah Analisis regresi logistik dilakukan untuk rasio LDL-HDL pada tiap quartile terhadap gambaran plak dibandingkan dengan quartile terendah, yaitu quartile <25% (tabel 5.3). Pada tabel tersebut ditunjukkan hasil analisis pada data yang belum

29


memasukkan faktor-faktor pengganggu (crude β) dan yang telah dilakukan penyesuaian terhadap faktor usia, jenis kelamin, dan indeks massa tubuh (adjusted β).

Tabel 5.3. Kejadian plak tanpa faktor pengganggu dan setelah disesuaikan dilihat dari quartile rasio LDL-HDL dibandingkan quartile terendah Plak Rasio LDL-HDL 25 – 50% (Q1) >50 - 75% (Q2) >75% (Q3)

Crude β

Adjusted β

OR 4,95 (95% CI 0,95-25,86) OR 3,79 (95% CI 0,69-20,7) p= 0,058 p= 0,123 OR 8,93 (95% CI 1,75-45,86) OR 5,82 (95% CI 1,04-32,67) p= 0,008 p= 0,045 OR 17,99 (95% CI 3,61-89,64) OR 12,39 (95% CI 2,24-68,41) p < 0,001 p= 0,004

5.4 Analisis Quartile 3 dengan Quartile Lebih Rendah Analisis bivariat yang telah dilakukan di atas menunjukkan semakin besar quartile rasio LDL-HDL maka persentase kejadian plak, yang ditandai KIMK ≥1,5 mm, semakin besar. Oleh karena itu dipikirkan untuk melakukan analisis bivariat untuk quartile >75% (Q3) yang dianalisis dengan quartile di bawahnya, yaitu quartile 0, quartile 1, dan quartile 2 (tabel 5.4).

Tabel 5.4. Kejadian plak tanpa faktor pengganggu dan setelah disesuaikan dari quartile tertinggi rasio LDL-HDL dibandingkan quartile di bawahnya Plak

Crude β

Adjusted β

Rasio LDL-HDL OR 4,15 (95% CI 1,74-9,89) OR 3,37 (95% CI 1,31-8,63) p= 0,001

p= 0,012

30


BAB 6 PEMBAHASAN

6.1 Pembahasan Hasil Karakteristik dasar subyek penelitian ditampilkan dengan analisis univariat ttest dengan melihat gambaran KIMK pada tiap variabel. Analisis bivariat dilakukan untuk melihat nilai rasio odds (odds ratio, OR), 95% interval kepercayaan (confidence interval, CI), dan nilai p. Terdapat 115 subyek penelitian yang memenuhi kriteria dan bersedia mengikuti penelitian dimana sebanyak 59 subyek (51,3%) berjenis kelamin perempuan dan 56 subyek (48,7%) laki-laki dengan rerata umur adalah 47,61±7,92 tahun. Dari 115 subyek penelitian tersebut didapatkan sebanyak 31 subyek (27%) dengan tekanan darah sistolik antara 120-139 mmHg atau diastolik antara 80-89 mmHg, 44 subyek (38,3%) hipertensi stage 1, dan 40 subyek (34,8%) yang memiliki tekanan darah dalam hipertensi stage 2. Tidak dilakukan analisis sub grup pada penelitian ini. Rerata berat badan subyek penelitian ini adalah 57,7±11,3 kilogram, rerata tinggi badan 156,2±7,3 cm dengan rerata indeks massa tubuh 22,1±8,6 kg/m2. Tekanan darah sistolik rata-rata pada subyek adalah 150,2±18,7 dan tekanan darah

31


diastolik 93,5±10,3. Rerata rasio LDL-HDL adalah 2,7±0,8 dan rerata KIMK 1,2±0,6. Hasil analisa statistik yang menghubungkan antara hipertensi dengan KIMK memberikan gambaran adanya hubungan bermakna antara kedua variabel (p<0,05; r=0,145). Hipertensi memiliki peran dalam mengakibatkan terjadinya penebalan pada intima-media karotis38 dan pengukuran KIM pada individu dengan hipertensi penting untuk dilakukan dalam rangka mengidentifikasi risiko komplikasi kejadian kardiovaskuler

atau

serebrovaskuler.39

Peningkatan

KIMK

kemungkinan

berhubungan dengan hipertrofi intima atau medial, atau bahkan keduanya, dan dapat merupakan respon adaptif terhadap perubahan pada aliran darah, regangan dinding, atau diameter lumen.40 Penebalan intima-media memberikan gambaran usia dinding arteri yang tidak sama dengan aterosklerosis subklinis, akan tetapi hal ini berhubungan dengan hal tersebut karena perubahan seluler dan molekuler yang mendasari penebalan intimamedia terkait dengan perkembangan atau progresifitas aterosklerosis maupun keduanya. Oleh karena itu, penebalan dinding karotis tidak sama dengan aterosklerosis terutama dengan tidak adanya gambaran plak. Hal tersebut mewakili penyakit vaskuler subklinis sebagai unsur patofisiologis yang menjelaskan mengapa KIMK merupakan faktor risiko dan petanda risiko penyakit kardiovaskuler.41 Lorenz dan rekan menilai dan menyimpulkan data dari lebih 37.000 individu bahwa peningkatan 0,1 mm pada pemeriksaan KIMK dapat diartikan sebagai 32


peningkatan risiko kejadian infark miokard sebesar 10-15% dan peningkatan risiko stroke 13-18%. Aplikasi klinis KIMK mewakili petanda surrogate yang kuat, non invasif untuk aterosklerosis. Oleh karena itu pengukuran KIMK banyak digunakan pada penelitian klinis saat ini.18 Rerata rasio kolesterol LDL-HDL pada penelitian ini adalah 2,68 dengan nilai terendah 1,18 dan nilai tertinggi 5,03. Terdapat suatu cutoff rasio kolesterol LDLHDL pada nilai 2,3 yang menunjukkan hubungan terkuat terhadap progresifitas KIMK.41 Oleh karena itu, dibuat quartile pada rasio LDL-HDL yang membagi menjadi empat quartile, yaitu quartile <25%, quartile 25-50%, quartile >50-75%, dan quartile >75%. Pembagian ini dibuat untuk melihat kelompok quartile yang menunjukkan gambaran plak yang bermakna. Setelah dilakukan analisis didapatkan pada quartile >75% (Q3) tampak gambaran plak yang paling bermakna pada analisis yang membandingkan dengan quartile terendah (Q0) maupun analisis yang dilakukan terhadap quartile di bawahnya (Q0, Q1, Q2). Setelah dilakukan penyesuaian dengan faktor-faktor usia, jenis kelamin, dan indeks massa tubuh, masih tampak bahwa quartile >75% memiliki OR di atas 1 dan nilai p<0,05. Penelitian ini menunjukkan hasil analisis quartile >75% terhadap quartile yang lebih rendah setelah dilakukan penyesuaian terhadap umur, jenis kelamin, dan indeks massa tubuh didapatkan kemungkinan kejadian plak pada quartile >75% sebesar 3,37 kali (95% CI 1,31-8,63; p= 0,012) dibandingkan dengan quartile yang 33


lebih rendah. Angka ini memiliki interval kepercayaan yang baik karena lebih dari 1 dan didukung kebermaknaan yang baik pula. Hal ini memberikan arti semakin besar quartile rasio kolesterol LDL-HDL, maka kemungkinan kejadian plak, yang ditandai KIMK ≥1,5 mm, menjadi semakin besar. Penggunaan quartile >75% untuk melihat kejadian plak pada intima-media memiliki NPV sebesar 82,5% dan PPV 71,43%. Terdapat penelitian yang melihat gambaran pemeriksaan KIMK sebagai prediktor perkembangan

proses

aterosklerosis

dengan

pemeriksaan

rasio

LDL-HDL

dibandingkan dengan pemeriksaan LDL atau HDL saja dengan spesifisitas sebesar 79,3% dan sensitivitas sebesar 80,3%. Walaupun penelitian tersebut tidak khusus pada populasi hipertensi, akan tetapi didapatkan adanya hubungan bermakna antara KIMK dengan tekanan darah sistolik dan diastolik.42 Pada analisis ini dilakukan penyesuaian terhadap faktor-faktor tersebut karena dijelaskan bahwa usia, jenis kelamin, dan obesitas memiliki hubungan dengan KIMK dan dapat mempengaruhi perubahan pada intima-media di luar faktor-faktor lainnya.43 Setelah diketahui hasil analisis tersebut, dapat dipikirkan suatu tindakan prevensi agar rasio LDL-HDL kolesterol pada individu dengan hipertensi tidak mencapai quartile >75% agar kemungkinan kejadian plak akan semakin rendah. Studi Pitavastatin Evaluation of Atherosclerosis Regression by Intensive Cholesterollowering Therapy (PEACE) di Jepang menunjukkan hasil terapi penurunan kolesterol yang intensif tidak lebih baik daripada terapi yang sifatnya moderat, akan tetapi hanya terapi yang intensif yang mampu menurunkan aterosklerosis karotis setelah 34


satu tahun.42 Sementara Migrino dan rekan menyampaikan tidak adanya perubahan gambaran plak dari pemeriksaan ultrasonografi IMK setelah pemberian terapi statin pada sampel yang menderita gangguan kardiovaskuler dan serebrovaskuler akibat proses aterosklerosis walaupun dari pemeriksaan cardiovascular magnetic resonance (CMR) menunjukkan adanya penurunan volume plak.44

35


BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN

7.1 Kesimpulan Semakin besar rasio kolesterol LDL-HDL pada populasi hipertensi, maka kejadian plak akan meningkat. 7.2 Saran 1. Perlu dilakukan tindakan pencegahan progresifitas proses aterosklerosis pada individu dengan hipertensi yang memiliki rasio LDL-HDL lebih tinggi dengan pemberian terapi statin walaupun belum dilakukan pemeriksaan KIMK. 2. Dapat dilakukan penelitian lanjutan untuk melihat gambaran KIMK pada individu dengan rasio LDL-HDL yang dapat meningkatkan risiko aterosklerosis setelah dilakukan intervensi dengan penggunaan statin. 3. Penelitian ini dapat dilanjutkan dengan waktu dan variabel yang diperluas untuk melihat kejadian kardiovaskuler dan serebrovaskuler sebagai akibat aterosklerosis yang terjadi.

36


DAFTAR PUSTAKA

1. WHO. Global health risks: Mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Geneva, Switzerland. 2009. 2. Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: part I. Circulation. 2003;108:1664-72. 3. Crouse, J. R. Imaging atherosclerosis: state of the art. J Lipid Res. 2006; 47:1677–99. 4. Taylor AJ, Merz CN, Udelson JE. 34th Bethesda conference: executive summary–can atherosclerosis imaging techniques improve the detection of patients at risk for ischemic heart disease? J Am Coll Cardiol. 2003 ;41: 1860-2. 5. Whitworth JA. 2003 World Health Organization/International Society of Hypertension statement on management of hypertension: WHO, ISH Writing Group. J Hypertens. 2003;21:1983–92. 6. Ueshima H, Zhang H, Choudhury SR. Epidemiology of hypertensionin China and Japan. J Hum Hypertens. 2000;14:765–9. 7. Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan, Republik Indonesia. 2008. 8. Data rekam medis Rumah Sakit Pusat Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita. 2012. 9. Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of Coronary Heart Disease Using Risk Factor Categories. Circulation. 1998;97:1837-47. 10. Executive summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486 – 97. 11. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds risk score. JAMA. 2007;297:611– 9. 12. D’Agostino S, Grundy S, Sullivan LM, Wilson P, for the CHD Risk Prediction Group. Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA. 2001;286:180 –7. 37


13. Liu J, Hong Y, D’Agostino RB Sr, Wu Z, Wang W, Sun J, Wilson PW, Kannel WB, Zhao D. Predictive value for the Chinese population of the Framingham CHD risk assessment tool compared with the Chinese Multi- Provincial Cohort Study. JAMA. 2004;291:2591–9. 14. Marrugat J, D’Agostino R, Sullivan L, Elosua R, Wilson P, Ordovas J, Solanas P, Cordon F, Ramos R, Sala J, Masia R, Kannel WB. An adaptation of the Framingham coronary heart disease risk function to European Mediterranean areas. J Epidemiol Community Health. 2003;57: 634–638. 15. Kannel WB. Risk stratification of dyslipidemia: Insights from the Framingham Study. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents. 2005; 3:187–93. 16. Hall HA, Bassiouny HS. Pathophysiology of carotid atherosclerosis. In: Nicolaides A. Ultrasound and Carotid Bifurcation Atherosclerosis. SpringerVerlag London. 2012 17. Smith SC Jr, Greenland P, Grudy SM. Prevention conference V: beyond secondary prevention: identifying the high risk patient for primary prevention. Circulation. 2000; 101: 111-6. 18. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and metaanalysis. Circulation. 2007; 115:459– 67. 19. Gordon MB, Libby P. Atherosclerosis. In Pathophysiology of heart disease. Lippincott Williams & Wilkins. Maryland, AS. 2003. 20. Touboul, P. J., Hennerici, M. G., Meairs, S., et al. Mannheim carotid intimamedia thickness consensus (2004-2006). Cerebrovasc Dis. 2007; 23: 75-80. 21. National Institutes of Health. Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. National Heart, Lung and Blood Institute. 2008. http: //www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/cholesterol/atp3full.pdf. 22. Van der Steeg WA, Holme I, Boekholdt SM, Larsen ML, Lindahl C, Stroes ES, et al. High-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein particle size, and apolipoprotein A-I: significance for cardiovascular risk: the IDEAL and EPICNorfolk studies. J Am Coll Cardiol. 2000; 51 (6): 634–42. 23. Packard CJ, Ford I, Robertson M, Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. PROSPER Study Group. Plasma lipoproteins and apolipoproteins as predictors of cardiovascular risk and treatment benefit in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Circulation. 2005; 112: 3058–65. 24. Fernandez ML, Webb D. The LDL to HDL cholesterol ratio as a valuable tool to evaluate coronary heart disease risk. J Am Coll Nutrition. 2008; 27: 1–5. 38


25. Lemieux I, Lamarche B, Couillard C, Pascot A, Cantin B, Bergeron J, et al. Total cholesterol/HDL cholesterol ratio vs LDL cholesterol/HDL cholesterol ratio as indices of ischemic heart disease risk in men. Arch Intern Med. 2001; 161: 268592. 26. Arad Y, Spadara LA, Goodman K, et al .Prediction of coronary events with electron beam computed tomography. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1253-60. 27. Manolio TA, Arnold AM, Post W, et al. Ethnic differences in the relationship of carotid atherosclerosis to coronary calcification: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Atherosclerosis. 2008;197:132-8. 28. del Sol AI, Bots ML, Grobbee DE, et al. Carotid intima-media thickness at different sites: relation to incident myocardial infarction. The Rotterdam Study. Eur Heart J. 2002; 23: 934-40. 29. del Sol AI, Moons KGM, Hollander M, Hofman A, Koudstaal PJ, Grobbee DE, et al. Is carotid intima-media thickness useful in cardiovascular disease risk assessment? The Rotterdam Study. Stroke. 2001; 32: 1532-8. 30. O’Leary DH, Polak JF. Intima-media thickness: a tool for atherosclerosis imaging and event prediction. Am J Cardiol. 2002; 90 (suppl): 18L-21L. 31. Nagai Y, Matsumoto M, Metter EJ. The carotid artery as a noninvasive window for cardiovascular risk in apparently healthy individuals. Ultrasound Med Biol. 2002;28:1231–8. 32. Duivenvoorden R, de Groot E, Stroes ES, et al. Surrogate markers in clinical trials-Challenges and opportunities. Atherosclerosis. 2009; 206:8-16. 33. Casella IB, Presti C, Porta RMP, Sabbag CRD, Bosch MA, Yamazaki Y. A practical protocol to measure common carotid artery intima-media thickness. Clinics. 2008; 63: 515-20. 34. Roman MJ, Naqvi TZ, Gardin JM, et al. Clinical application of noninvasive vascular ultrasound in cardiovascular risk stratification: a report from the American Society of Echocardiography and the Society of Vascular Medicine and Biology. J Am Soc Echocardiogr. 2006; 19: 943-54. 35. Su TC, Jeng JS, Hwang BS, Liau CS. Application of intima-media thickness and early atherosclerosis at carotid arteries as a window for cardiovascular diseases in preventive cardiology. J Med Ultrasound. 2007; 15(2): 112-25. 36. Perkovic V, Verdon C, Ninomiya T, Barzi F, Cass A, Patel A, et al. The relationship between proteinuria and coronary risk: a systematic review and metaanalysis. Plos med. 2008; 5 (10): 1486-95.

39


37. Stein JH, Korcarz CE, Hurst T, et al. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: A consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force Endorsed by the Society for Vascular Medicine. J Am Soc Echocardiogr. 2008; 21: 93–111. 38. Wang JG, Staesen JA, Li Y, van Bortel LM, Nawrot T, Fagard R, et al. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment : A meta-analysis of randomized controlled trial. Stroke. 2006; 37: 1933-40. 39. Sharma P, Lohani B, Chataut SP. Ultrasonographic evaluation of carotid intimamedia thickness in hypertensive and normotensive individuals. Nepal Med Coll J. 2009; 11(2): 133-5. 40. Vaudo G, Schillaci G, Evangelista F, Pasqualini L, Verdecchia P, Mannarino E. Arterial wall thickening at different sites and its association with left ventricular hypertrophy in newly diagnosed essential hypertension. Am J Hypertens. 2000; 13: 324-31. 41. Ikeda K, Takahashi T, Yamada H, Matsui K, Nakamura T, Matsubara H. Effect of intensive statin therapy on regression of carotid intima-media thickness in patients with subclinical carotid atherosclerosis (a prospective randomized trial: PEACE (Pitavastatin Evaluation of Atherosclerosis Regression by Intensive Cholesterol-lowering Therapy) study). European Journal of Preventive Cardiology. 2012 (abstract). 42. Enomoto M, Adachi H, Hirai Y, Fukami A, Satoh A, Otsuka M, et al. LDLC/HDL-C Ratio Predicts Carotid Intima-Media Thickness Progression Better Than HDL-C or LDL-C Alone. Journal of Lipids. 2011; 11: 1-6. 43. Heuten H, Goovaerts I, Ennekens G, Vrints C. Carotid artery intimamedia thickness is associated with coronary artery disease. Acta Cardiol. 2008; 63: 309– 13. 44. Migrino RQ, Bowers M, Harmann L, Prost R, LaDisa JF. Carotid plaque regression following 6-month statin therapy assessed by 3T cardiovascular magnetic resonance: comparison with ultrasound intima media thickness. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. 2011; 13: 37-47.

40


HUBUNGAN RASIO LDL-HDL DENGAN PLAK KAROTIS PADA POPULASI HIPERTENSI

Recommend Documents