HUBUNGAN ANTARA PENGGUNAAN KONTRASEPSI ORAL DENGAN KEJADIAN STROKE ISKEMIK DI POLI SARAF RSUD DR.MOEWARDI
NASKAH PUBLIKASI
Untuk memenuhi sebagai persyaratan Mencapai derajat Sarjana Kedokteran
Diajukan Oleh : ANUGRAHENI PUTRI SUJIWA J500100017
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2014
ABSTRAK Anugraheni Putri Sujiwa, J500100017, 2013. Hubungan Antara Penggunaan Kontrasepsi Oral dengan Kejadian Stroke Iskemik di poli saraf RSUD Dr. Moewardi. Latar Belakang. Stroke merupakan penyebab kematian tertinggi ketiga di dunia. Pada wanita, kejadian stroke iskemik bisa disebabkan karena penggunaan kontrasepsi oral dengan kandungan etinilestradiol dan levonorgestrel yang menyebabkan terjadinya tromboemboli pada pembuluh darah. Tromboemboli yang bersifat ireversibel ini akan menyumbat pembuluh darah otak dan menyebabkan kematian jaringan otak yang disebut stroke iskemik. Berdasarkan hal tersebut, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik. Subjek dan Metode. Desain penelitian ini adalah observasional analitik dengan metode case control. Populasi yang menjadi sampel penelitian ini adalah pasien stroke iskemik wanita dan non stroke wanita di poli saraf RSUD Dr. Moewardi, dengan menggunakan teknik sampel Purposive Sampling. Hasil. Hasil penelitian dari 80 sampel, didapatkan 40 sampel stroke iskemik, 29 (65,9%) pengguna kontrasepsi oral dan 11 (30,6%) bukan pengguna. Pada 40 sampel non stroke, 15 (34,1%) menggunakan kontrasepsi oral dan 25 (65,9%) bukan pengguna. Hasil uji statistik dengan uji Chi-square diperoleh P=0,002 (P<0,05) maka secara statistik terdapat hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik (OR=4,394; CI 95%=1,709-11,295). Kesimpulan. Penelitian ini dapat ditarik kesimpulan bahwa terdapat hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik di poli saraf RSUD Dr. Moewardi.
Kata kunci :Kontrasepsi Oral, Stroke Iskemik, Tromboemboli
ABSTRACT
Sujiwa, Anugraheni P., J500100017, 2013. The Relationship between Oral Contraceptive Use with Ischemic Stroke Incident in Neurology Clinic of Dr. Moewardi General Hospitals. Background. Stroke is the third leading cause of death in the world. In woman, the incidence of ischemic stroke can be caused due to using oral contraceptive with ethynilestradiol and levonorgestrel that cause blood vessel thromboembolic. The irreversible thromboembolic will be clog the brain vascular and cause the death of brain tissue that called ischemic stroke. Accordingly, this study aims to determine whether what relationship between oral contreceptive use with incident of ischemic stroke. Subjects dan Methods. The study design was observational analytic case control methods. Subject population was woman with ischemic stroke and woman with non stroke in neurology clinic of Dr. Moewardi General Hospitals, with sampling technique was purposive sampling. Result. The results were from 80 sample, there are 40 sample of ischemic stroke, 29 (65,9%) using oral contraceptive and 11 (30,6%) are non users. From 40 sample non stroke, 15 (34,1%) using oral contraceptive and 25 (65,9%) are non users. Used of the Chi-square test statistics, obtained significant results with a P value = 0,002 (P<0,05) it means there is a statistically was correlation between oral oral contraceptive use with ischemic stroke incident (OR=4,394; CI 95%=1,709-11,295). Conclusion. From this study it can be concluded that there is relationship between oral contraceptive use with ischemic stroke inscident in Neurology Clinic of Dr. Moewardi General Hospitals.
Keywords :Oral Contraceptive, Ischemic Strok, Thromboembolic
PENDAHULUAN 1.
Latar Belakang Masalah Pertambahan penduduk yang terus meningkat di dunia terutama negaranegara berkembang seperti Indonesia menimbulkan pemikiran tersendiri bagi pemerintah Indonesia. Laju pertambahan penduduk Indonesia sebesar 1,49% per tahun, artinya di Indonesia setiap tahun jumlah penduduk bertambah 3-3,5 juta jiwa dengan 50,39% nya adalah wanita (BKKBN, 2010). Pemerintah Indonesia mencanangkan program Keluarga Berencana (KB) untuk mencegah terjadinya ledakan penduduk.Salah satunya adalahkontrasepsi. Angka penggunaan alat kontrasepsi di Amerika Serikat mencapai 30% dan selanjutnya diikuti oleh negara berkembang seperti Indonesia pada tahun 1957, hingga tahun 2012 data yang didapatkan adalah 56,71% penduduk yang menjalankan program KB (BKKBN, 2012). Kontrasepsi
oral
yang
mengandung
20-50μg
etinilestradiol
dan
levonorgestrel dapat menimbulkan efek tromboemboli. Tromboemboli terjadi akibat perubahan faktor pembekuan, meningkatkan koagulasi dan memodifikasi fungsi trombosit (Edmory, 2013). Hasil penelitian Risk of Arterial Thrombosis in relation to Oral Contraceptive (RATIO) di Amerika dan Inggris yang menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi oral meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular, diantaranya adalah infark miokard, tromboemboli vena dan stroke (Kemmeren et al., 2007. Penelitian
Sirithoet al.(2009),
yang membuktikan hasil berlawanan,
bahwa tidak ada hubungan yang signifikan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan stroke iskemik maupun stroke hemoragik. Di Indonesia data nasional stroke menunjukkan angka kematian tertinggi sebesar 15,4% dan di Jawa Tengah, kasus stroke tertinggi berada di kota Semarang yaitu sebanyak 3.986 kasus (17,91%) (Dinkespemprovjateng, 2008) dan di RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Januari – Maret 2013 sudah 72 pasien terdiagnosa stroke iskemik, sedangkan angka kematian
akibat
tromboemboli pada penggunaan kontrasepsi oral adalah 3/100.000 (Bottiger LE., 2010). Berdasarkan hal tersebut, peneliti ingin melakukan penelitian tentang hubungan penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik. 2.
Perumusan Masalah Apakah terdapat hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik?
3.
Tujuan Mengetahui adakah hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik.
4.
Manfaat Penelitian 1. Manfaat teoritis : Dapat memberikan informasi mengenai hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik. 2. Manfaat aplikatif :
TINJAUAN PUSTAKA Kontrasepsi
adalah
suatu
cara
untuk
mencegah
terjadinya
konsepsi/pembuahan pada pasangan suami istri yang bertujuan untuk membatasi keturunan (BKKBN, 2010).Kontrasepsi oral merupakan salah satu metode kontrasepsi yang paling efektif dan reversibel untuk mencegah terjadinya konsepsi.Kebanyakan jenis hormon yang terkandung dalam kontrasepsi oral adalah jenis hormon sintetik (Baziad, 2008a). Definisi Stroke menurut WHO adalah suatu sindrom yang terdiri dari tanda dan/atau gejala hilangnya fungsi sistem saraf pusat fokal (atau global) yang berkembang cepat (dalam detik atau menit). Gejala ini berlangsung lebih dari 24 jam atau menyebabkan kematian.Stroke iskemik ialah defisit neurologis fokal yang timbul akut dan berlangsung lebih lama dari 24 jam dan tidak disebabkan oleh perdarahan ( Lumbantobing, 2011).
Penggunaan kontasepsi oralmenyebabkan perubahan pada sistem darah. Estrogen secara fisiologis menyebabkan peningkatan faktor akifitas VIIA plasma dan fragmen
protombin
1
dan
2,
peningkatan
kadar
prokoagulans
(faktor
I,II,V,VII,VIII,X) dan menurunnya faktor antikoagulan protein S dan antitrombin III serta meningkatkan agregasi platelet (Vidal,2012). Jika etinilestradiol masuk ke dalam tubuh, maka pemecahan di dalam hepar akan diperlambat dan waktu paruh dalam darah menjadi lama, sehingga faktor pembekuan yang normalnya menurun akan semakin menurun, dan yang meningkat semakin meningkat, sehingga akan terjadi tromboemboli (Baziad, 2008b). Tromboemboli yang terjadi bersifat persisten dan risiko peningkatan tertinggi adalah tahun pertama penggunaan (Colman, 2006). Apabila tromboemboli tersebut terlepas dan menyumbat di pembuluh darah otak, maka aliran darah ke otak akan berkurang atau terhenti sehingga pasokan oksigen dan nutrisi ke otak akan menurun, maka terjadilah infark serebral (Misbach, 2011).
METODOLOGI PENELITIAN Penelitian ini merupaka penelitian observasional analitik dengan pendekatan case control, yang dilakukan di Poli Saraf RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan September – November 2013.Populasi penelitian ini adalah pasien stroke iskemik wanita dan non stroke wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dan bukan pengguna kontrasepsi oral.Pengambilan sampel menggunakan teknik Purposive Sampling.Besar sampel yang digunakan adalah 40 sampel kasus dan 40 sampel control. Penelitian ini memiliki kriteria inklusi dan eksklusi sebagai berikut : Kriteria inklusi 1.
Kasus
:
a)
Pasien stroke iskemik serangan pertama
b)
Jenis kelamin wanita
c)
Usia 40-70 tahun
d)
Pengguna kontrasepsi oral >1tahun.
e)
Pasien bersedia menandatangani informed consent
2.
Kontrol
:
a)
Wanita usia 40-70 tahun
b)
Pengguna kontrasepsi oral >1tahun
c)
Bersedia menandatangani informed consent
Kriteria Eksklusi 1.
Kasus
:
a) Pasien stroke iskemik laki-laki b) Pasien stroke hemoragik c) Transient ischemic attack (TIA) d) Pengguna kontrasepsi oral <1tahun e) Pasien tidak bersedia 2.
Kontrol : a) Pengguna kontrasepsi oral <1tahun b) Pasien tidak bersedia
Variabel yang digunakan pada penelitian ini adalah : 1. Variabel bebas
: Pengguna kontrasepsi oral
2. Variabel terikat
: Stroke iskemik
3. Variabel luar
:
Terkendali
: Umur,jenis kelamin, merokok, alkohol, hipertensi, IMT.
Tak terkendali
: Genetik, keadaan psikologis, penyakit jantung koroner, infark miokard akut, atrial fibrilasi, diabetes melitus.
Pengguna kontrasepsi oral adalah wanita yang menggunakan kontrasepsi oralberisi 21 atau 22 tablet, dan sebagian kecil ada yang berisi 28 tablet dengan 6 atau 7 tablet terakhir berupa plasebo sehingga tidak perlu lagi masa istirahat 6 atau 7 hari. Jenis pil kombinasi yang dimaksud adalah yang memiliki komposisi etinilestradiol 30μg dan levonorgestrel 150μg (BKKBN, 2010).
Stroke iskemikdidefinisikan secara patologis sebagai kematian jaringan otak karena suplai darahyang tidak adekuat, dan dibuktikan dengan Head CT-Scan sebagai pemeriksaan baku emas stroke dan berdasarkan diagnosis dokter pada rekam medis (Gofir,2009). Instrument penelitian ini adalah : rekam medik, informed consent, dan kuesioner penggunaan kontrasepsi oral. Prosedur penelitian adalah sebagai berikut : 1. Pengambilan data secara primer dengan metode purposive sampling yaitu sampel diambil sesuai kriteria yang ditetapkan oleh peneliti di Poli Saraf RSUD Dr. Moewardi Surakarta. 2. Melihat data rekam medis untuk mengetahui pasien stroke iskemik dan pasien non stroke. 3. Calon responden penelitian yang sudah memenuhi kriteria penelitian mengisi informed consent sebagai lembar persetujuan penelitian dan mengisi kuesioner penggunaan kontrasepsi oral untuk mengetahui pengguna kontrasepsi oral dan bukan pengguna kontrasepsi oral. 4. Berdasarkan hasil yang didapatkan kemudian dianalisis dengan uji statistic Chi-square.
HASIL PENELITIAN Setelah dilakukan penelitian dengan besar sampel 40 sampel kasus dan 40 sampel kontrol, didapatkan data sebagai berikut : 1. Deskripsi data Stroke iskemik
Non stroke
Total
29
15
44
(65,9%)
(34,1%)
(100%)
Bukan pengguna kontrasepsi
11
25
36
oral
(30,6%)
(69,4%)
(100%)
Jumlah
40 (50%)
40 (50%)
80 (100%)
Pengguna kontrasepsi oral
Didapatkan sampel 40 pasien stroke iskemik, didapatkan 29 pasien pengguna kontrasepsi oral dan 11 pasien bukan pengguna kontrasepsi oral,
sedangkan dari 40 pasien non stroke iskemik sebanyak 15 pasien pengguna kontrasepsi oral dan 25 pasien bukan pengguna kontrasepsi oral.
Stroke Iskemik
Non Stroke
Jumlah
Lama Penggunaan Jumlah
Presentase
Jumlah
Presentase
Bukan pengguna
11
27,5%
25
62,5%
36
1 – 3 tahun
4
10%
2
5%
6
3 – 10 tahun
9
22,5%
8
20%
17
>10 tahun
16
40%
5
12,5%
21
Total
40
100%
40
100%
Tabel tersebut menjelaskan bahwa presentase stroke iskemik terbanyak yaitu pada pengguna kontrasepsi oral selama >10 tahun sebanyak 40%, dan paling sedikit pada pengguna kontrasepsi oral selama 1 – 3 tahun. Pada sampel non stroke, presentase terbanyak ada pada bukan pengguna kontrasepsi oral 62,5%, dan sedikit dijumpai pada pengguna kontrasepsi oral selama 1 – 3 tahun yaitu 2 sampel (5%).
Lama Berhenti
Stroke Skemik Jumlah
Presentase
5 – 10 tahun
6
13,64%
>10 tahun
34
86,36%
Total
40
100%
Berdasarkan tabel 11 dan grafik 7, lebih banyak dijumpai pasien stroke iskemik yang menghentikan kontrasepsi oral >10 tahun (86,36%), daripada yang mengehntikan kontrasepsi oral selama 5 – 10 tahun (13,64%).
2. Analisis data Stroke iskemik
Non stroke
Total
Pengguna
29
15
44
kontrasepsi oral
(65,9%)
(34,1%)
(100%)
Bukan pengguna
11
25
36
kontrasepsi oral
(30,6%)
(69,4%)
(100%)
Jumlah
40 (50%)
40 (50%)
80 (100%)
Tabel tersebut mejabarkan bahwa sebanyak
P = 0,002
40 pasien stroke iskemik,
didapatkan 29 (65,9%) pasien pengguna kontrasepsi oral dan 11 (30,6) pasien bukan pengguna kontrasepsi oral, sedangkan dari 40 pasien non stroke iskemik sebanyak 15 (34,1%) pasien pengguna kontrasepsi oral dan 25 (69,4%) pasien bukan pengguna kontrasepsi oral. Penelitian ini menggunakan uji Chi-square, didapatkan nilai P = 0,002 (<0,05), maka secara statistic dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.
PEMBAHASAN Penelitian ini menggunakan jenis penelitian case control untuk mencari hubungan antara variabel bebas (faktor risiko) dengan variabel terikat (efek) menggunakan teknik sampling Purposive sampling. Hasil penelitian diperoleh dengan menyamakan faktor usia, jenis kelamin, peminum alkohol, merokok, riwayat hipertensi, dan IMT.Penelitian dilakukandengan memperoleh data dari pasien di poli saraf RSUD Dr. Moewardi Surakarta bulan September - November 2013.Sampel berjumlah sebanyak 80 dan dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok kasus sebanyak 40 sampel dan kelompok kontrol sebanyak 40 sampel. Hasil penelitian mengenai hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik didapatkan sebanyak 40 sampel stroke iskemik,
sebanyak 29 sampel menggunakan kontrasepsi oral dan 11 sampel bukan pengguna, dan dari 40 sampel non stroke, sebanyak 15 sampel pengguna kontrasepsi oral dan 25 sampel bukan pengguna. Hal ini membuktikan bahwa pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral lebih banyak terkena stroke iskemik dibanding yang bukan pengguna.Hasil ini sesuai dengan penelitian Schwart et al. (2008), yang menunjukkan adanya peningkatan risiko stroke iskemik pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral. Penggunaan kontrasepsi oral dalam jangka waktu lama meningkatkan terjadinya tromboemboli yang bersifat irreversibel setidaknya selama empat tahun penggunaan (Kotz dan Staff, 2010). Penyajian data pada tabel 10 dan grafik 6, sebagian besar responden menggunakan kontrasepsi oral >10 tahun, ini membuktikan hasil yang sama dengan penelitian Beral et al (2009) yang menyatakan bahwa penggunaan kontrasepsi oral >10 tahun akan menyebabkan penyakit cerebrovascular bahkan kematian (CI 95%=1,2 – 3,1 ; P=0,009), dan terdapat risiko tinggi terjadinya tromboemboli pada tahun pertama penggunaan (Colman et al., 2006). Hal tersebut berbanding lurus dengan penelitian Hermon et al (2008) yang menyatakan bahwa wanita yang menghentikan penggunaan kontrasepsi oral selama >10 tahun, akan meningkatkan risiko terjadinya stroke iskemik. Sesuai dengan data pada tabel 11 dan grafik 7 yang menunjukkan bahwa stroke iskemik lebih banyak terjadi pada wanita yang berhenti menggunakan kontrasepsi oral >10 tahun, namun belum ada penelitian yang menyatakan dengan pasti berapa lama waktu untuk menyebabkan terjadinya stroke iskemik, karena terdapat beberapa faktor penting yang mempengaruhi cepat dan lambatnya serangan stroke terjadi, seperti usia >35 tahun, hipertensi, perokok dan konsumsi alkohol (Rahardja, 2013). Berbeda dengan penelitian Royal College of General Practitioners (RCGP) pada tahun 2007, menyimpulkan bahwa ternyata risiko stroke dan kematian adalah sama pada wanita baik yang pengguna kontrasepsi oral dan bukan pengguna kontrasepsi oral (RR=1,0 ; 98% CI 0,9 – 1,1 ; p=0,7). Mortalitas pada wanita yang
telah menghentikan kontrasepsi oral lebih dari 10 tahun tidak berbeda dengan wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi oral sama sekali (Baziad, 2008a). Berdasarkan analisis data, dapat disimpulkan bahwa kontrasepsi oral memiliki pengaruh yang besar terhadap kejadian stroke iskemik. Pengguna kontrasepsi oral memiliki risiko untuk mengalami stroke iskemik 4 kali lebih besar dibanding yang tidak menggunakan kontrasepsi oral (OR=4,394; CI 95%=1,709-11,295). Hal ini menunjukkan bukti yang signifikan dan menguatkan penelitian RATIO (Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral Contraceptives) study yang menyimpulkan bahwa penggunaan kontrasepsi oral meningkatkan risiko terkena stroke iskemik menjadi tiga kali lebih besar (CI 95% = 1.6 - 3.3)(Kemmeren, 2007). Stroke iskemik yang terjadi akibat tromboemboli dari penggunaan kontrasepsi oral dalam jangka waktu lama. Pada dasarnya, estrogen secara normal akan menyebabkan peningkatan faktor akifitas VIIA plasma dan fragmen protombin 1 dan 2, peningkatan kadar prokoagulans (faktor I,II,V,VII,VIII,X) dan menurunnya faktor antikoagulan protein S dan antitrombin III serta meningkatkan agregasi platelet (Vidal,2012). Jika etinilestradiol dikonsumsi setiap hari, akan mengalami metabolisme lintas pertama di dalam hepar, maka pemecahan dalam hepar akan diperlambat dan waktu paruh dalam darah menjadi lama, sehingga faktor pembekuan yang normalnya menurun akan semakin menurun. dan yang meningkat semakin meningkat. Bila hal tersebut terjadi dalam jangka waktu yang lama maka akan mudah terbentuk plak trombus dalam pembuluh darah. Trombus yang tidak stabil akan mudah lepas yang disebut emboli, emboli akan berjalan di pembuluh darah mengikuti aliran darah dan akan menyumbat pembuluh darah otak sehingga terjadi iskemik jaringan karena penurunan suplai oksigen dan nutrisi ke otak (Gofir, 2009). Satu hal yang banyak dijelaskan pada penelitian – penelitian lain, bahwa risiko terkena stroke iskemik meningkat pada wanita pengguna kontrasepsi oral yang juga mempunyai faktor risiko lainseperti merokok dan alkohol. Menurut Soertidewi dan Misbach (2011), merokok adalah risiko kuat terjadinya infark miokard dan stroke
(RR=3,0), dan pada wanita pengguna kontrasepsi oral yang merokok terjadi stroke iskemik sebanyak 20,45% dari total 28 rumah sakit di Indonesia. Darney (2008) juga menunjukkan hasil serupa, bahwa wanita perokok yang menggunakan kontrasepsi oral memiliki angka kejadian stroke lebih tinggi daripada wanita pengguna kontrasepsi oral yang bukan perokok, namun pada penelitian yang dilakukan tidak didapatkan sampel wanita stroke iskemik dan non stroke yang mengkonsumsi alkohol dan merokok, sehingga tidak dapat dilakukan analisa data.
PENUTUP Penelitian ini dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik (OR = 4,394, 95% CI = 1,709 – 11,295). Wanita pengguna kontrasepsi oral memiliki risiko 4,394 kali terkena stroke iskemik daripada wanita yang bukan pengguna kontrasepsi oral.
Saran dalam penelitian ini adalah sebagai berikut : 1. Perlu dilakukan penyuluhan kepada masyarakat luas tentang hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik, agar masyarakat dapat mempertimbangkan penggunaan kontrasepsi yang tepat dan baik. 2. Perlu dilakukan penyuluhan kepada masyarakat tentang faktor risiko hipertensi dan obesitas terhadap kejadian stroke iskemik 3. Perlu dilakukan tindakan penatalaksanaan yang tepat terhadap penderita stroke iskemik dengan riwayat pengguna kontrasepsi oral, riwayat hipertensi dan obesitas. 4. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan kejadian stroke iskemik, dengan menggunakan desain penelitian yang lebih baik (kohort) dan memperhatikan faktor – faktor pengambilan data agar lebih akurat.
Daftar Pustaka Albar E., 2008. Kontrasepsi, Dalam : Ilmu Kandungan. Jakarta : PT Bima Pustaka Sarwono Prawirohardjo hal 544-5. Alhada., 2012. Data Tingkat Penggunaan Alat Kontrasepsi di Indonesia tahun 2012 (http://alhada-fisip11.web.unair.ac.id/artikel_detail-62892-UmumData%20Tingkat%20Penggunaan%20Alat%20Kontrasepsi%20di%20Indones ia%20tahun%202012.htmldiakses pada tanggal 5 Mei 2012) ANSM., 2013.Increased risk of thromboembolism in newer oral contraceptives(http://www.nps.org.au/health-professionals/health-newsevidence/2013/combined-oral-contraceptives diakses pada tangga 5Juni 2013) Baziad A., 2008a. Kontrasepsi Hormonal. Jakarta : PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Baziad A., 2008b. Endokrinologi Ginekologi. Edisi ketiga. Jakarta : PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo hal 163-71. Beral V., Hermon C., Kay C., Hannaford P., Darby S., Reeves Gillian., 2009. Mortality Associated witl Oral Contraceptive Use: 25 year Follow Up of Cohort of 46.000 Women from Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. General Practice pp.96. BKKBN., 2010. Laju Pertumbuhan Penduduk di Indonesia (http://www.merdeka.com/foto/jakarta/laju-pertumbuhan-pendudukindonesia-terus-meningkat.html diakses pada tanggal 5 Mei 2013). BKKBN., 2012. Keluarga Berencana (http://www.datastatistikindonesia.com/portal/index.php?option=com_content &task=view&id=333&Itemid=333&limit=1&limitstart=3 diakses pada tanggal 5 Mei 2013). Caplan LR., 2009. Basic Pathology, Anatomi, and Patophysiology of Stroke, In : Caplan’s Stroke A Clinical Approach. Fourth edition. USA : Saunders Elsevier pp.23-4. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W., George J.N., Goldgaber S.Z., 2006. Women's Health and Venous Thromboembolism, In : Venous Thromboembolic Disorders. Britania : Lippincott Williams and Wilkins pp.1235-6. Corwin E.J., 2009. Sistem Hemostasis, Dalam : Patofisiologi. Jakarta : EGC hal.4778.
Cunningham F.G, Gant N.F, Leveno K.J, Gilstrap L.C, Hauth J.C, Wenstrom K.D., 2006. Kontrasepsi, Dalam : Obstetri Williams. Jakarta : EGC hal.1699, 170810. Dahlan M.S., 2010. Statistik untuk Kedokteran dan Kesehatan. Jakarta : Salemba Medika hal.131-3. Darney P.D., 2008. Hormonal Contraception, In : Williams Textbook of Endocrinology. 11thedition. Philadelphia : Website Included. Depkes., 2011. 8 dari 1000 Orang di Indonesia Terkena Stroke. (http://www.depkes.go.id/index.php/berita/press-release/1703-8-dari-1000orang-di-indonesia-terkena-stroke.html diakses pada tanggal 12 Maret 2013 ) Dinkespemprovjateng 2008. Pencapaian Program Sehat. (http://www.dinkesjatengprov.go.id/dokumen/profil/profile2008/bab4.html diakses pada tanggal 24 April 2013) Edmory., 2013. Pil Kontrasepsi Sebabkan Pembekuan, Cacat dan Kematian. (http://m.medicalera.com/3/26171/pil-kontrasepsi-sebabkan-pembekuandarah-cacat-dan-kematian diakses pada tanggal 10 Mei 2013) Ginsberg L., 2007. Stroke, Dalam : Lecture Notes Neurologi. Edisi Kedelapan. Jakarta : Erlangga hal.89 Gofir A., 2009. Klasifikasi Stroke dan Jenis Patologi Stroke, Dalam : Manajemen Stroke.Yogyakarta : Pustaka Cendekia Press hal.45-9 Guyton M.C., 1996. Fungsi Reproduksi Prakehamilan pada Wanita dan Hormon Wanita. Dalam : Fisiologi Manusia dan Mekanisme Penyakit. Jakarta : EGC hal.745. Hermon C., Kay C., Hannaford P., Beral V., Darby S., Reeves Gillian., 2009. Mortality Associated witl Oral Contraceptive Use: 25 year Follow Up of Cohort of 46.000 Women from Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. General Practice pp.96. Kemmeren J.M., Tanis B.C., van den Bosch M.A.A.J., Bollen E.L.E.M., Helmerhorst F.M., van der Graaf Y., Rosendaal F.R., Algra A., 2007. Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral Contraceptives (RATIO) Study: Oral Contraceptive and Risk of Ischemic Stroke. Oral Contraceptive and Ischemic Stroke pp.1203.
Kotz D., Staff G., 2010. Birth control pills raise risk of heart attacks and strokes, but only slightly (http://www.boston.com/dailydose/2012/06/13/birth-controlpills-raise-risk-heart-attacks-and-strokes-but-onlyslightly/G3wQiKMFSVbc9W7HKJeWqO/story.html diakses pada tanggal 5 November 2013) Leveno K.J, Cunningham F.G, Gant N.F, Gilstrap L.C, Hauth J.C, Wenstrom K.D., 2009. Kontrasepsi Hormon, Dalam : Obstetri Williams. Jakarta : EGC hal.370 Longstreth W.T, Swanson P.D., 2008. Oral Contraceptive and Stroke. Current Concepts of Cerebrovascular Disease-Stroke pp.748. Lumbantobing S.M., 2011. Stroke, Dalam : Neurogeriatri. Jakarta : FKUI hal.95-103. MD Vidal., Schneck M.J., 2011. Pathogenesis and Pathophysiology Hormonal Contraception and Stroke. (http://www.medmerits.com/index.php/article/oral_contraceptives_and_stroke /P5 diakses pada tanggal 24 April 2013) MHRA., 2012. Hormonal Contraceptive. (http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Generalsafetyinformationandadv ice/Product-specificinformationandadvice/Productspecificinformationandadvice-G-L/Hormonalcontraceptives/ diakses pada tanggal 18 Juli 2013). Misbach J., Jannis J., 2011. Diagnosis Stroke, Dalam : Stroke, Aspek Diagnostik, Patofisiologi, Manajemen. Jakarta : FKUI hal.62-9. Molina P.E., 2007. Physiologic Effects of Ovarian Hormones. 2th Edition. Endocrine Physiology. Munaf S., 2009. Kontrasepsi Oral, Dalam : Kumpulan Kuliah Farmakologi. Jakarta : EGC hal 246-7. Notoatmodjo S., 2010. Metodologi Penelitian Kesehatan. Jakarta : Rineka Cipta hal.127. Nordisk Medicine., 2010. Oral Contraceptive and Thromboembolism. (http://www.popline.org/node/509060 diakses pada tanggal 18 Juli 2013). Prawirohardjo S., 2008. Kontrasepsi, Dalam : Ilmu Kebidanan. Jakarta : PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo hal.547. Pruissen D.M.O., Slooter A.J.C., Rosendaal F.R., Graaf V.D., 2008. Coagulation Factor XIII Gene Variation, Oral Contraceptive, and Risk of Ischemic Stroke. Hemostasis, Thrombosis and Vascular Biology. 111:1282-6.
Rahardja, Supanji (personal communication, October 16, 2013) Schwart S.M., Petitti D.B., Siscovi D.S., Raghunathan T.E., Quesenberry C.P., Longstrengh W.P., Kelaghan J., 2008. Stroke and Use of Low-Dose Oral Contraceptives in Young Women : A Pooled Analysis of Two Us Studies. Stroke and Use of Low-Dose Oral Contraceptivespp. 2278-80. Sherwood L., 2001. Sistem Reproduksi. Dalam : Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Jakarta : EGC hal.733.
Siritho S., Thrift A.G., McNeil J.J., You R.X., Davis S.M., Donnan G.A., 2007. Risk of Ischemic Stroke Among Users of the Oral Contraceptive Pill: The Melbourne Risk Factor Study (MERFS) Group. Ischemic Stroke Risk in Oral Contraceptive Pill Users pp. 1576. Slooter A.J.C., Rosendaal F.R., Tanis B.C., Kemmeren J.M., Graaf V.D., Algra A., 2008. Prothrombotic Conditions, Oral Contraceptive, and the Risl od Ischemic Stroke. Journal of Thrombosisnand Hemostasis. 3:1213-7. Soeroso J., Isbagio H., Kalim H., Broto R., Pramudyo R., 2010. Osteoartritis, Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Edisi V. Jakarta : FKUI hal.1195. Soertidewi L., Misbach J., 2011. Epidemiologi Stroke, Dalam : Stroke, Aspek Diagnostik, Patofisiologi, Manajemen. Jakarta : FKUI hal.4-5. Stroke Association., 2013. Incidence of Stroke. Stroke Statistics pp.3-4. Shufelt C.L, Merz N.B., 2009. Contraceptive Hormone Use and Cardiovascular Disease. Women’s Heart Center, Division of Cardiology, Departement of Medicine., Cedars-Sinai Heart Institute, Cedars-Sinai Medical Center, LA, California, USA pp.4-5. Van der Worp H.B., Van Gijn J., 2007. Acute Ischemic Stroke. The New England Jurnal of Medicine pp.573. WHO, 2013. Low Back Pain, In : Priority Disease and Reasons For Inclusion. Central Europe pp.1.
