Het hepatitis alfabet A tot en met E Greet Boland Over de auteur: Dr GJ Boland is verbonden aan het UMC Utrecht als een van de stafleden van de onderafdeling virologie. Ook werkt ze sinds september 2005 als projectleider op het Nationaal Hepatitis Centrum (NHC). Zowel op het UMCU als op het NHC is ze betrokken bij diverse onderzoeken en de diagnostiek van virale hepatitis. Haar oorspronkelijke opleiding is farmacie geweest, aan de Universiteit van Utrecht, van 1981 tot 1988. In 1991 is ze gepromoveerd op een proefschrift over het beloop en de diagnostiek van cytomegalovirusinfecties bij transplantatiepatiënten. Daarna is ze verbonden gebleven aan het UMCU in het onderzoek en de diagnostiek van virale infecties en sinds 2005 is ze projectleider, part-time, bij het NHC. Het Nationaal Hepatitis Centrum is een kenniscentrum voor hepatitis. Het centrum is telefonisch en per e-mail bereikbaar en geeft brochures uit over hepatitis. Informatie over hepatitis wordt verstrekt aan professionals, patiënten en het algemeen publiek. Op de website www.hepatitis.nl is veel informatie te vinden over hepatitis.
Samenvatting Hepatitis kan veroorzaakt worden door verschillende factoren, o.a. een virusinfectie, alcoholgebruik, medicijnengebruik of een auto-immuunziekte. Een hepatitis wordt geconstateerd door lichamelijk en biochemisch onderzoek. Om de oorzaak van de hepatitis te achterhalen is vaak verdere diagnostiek en een anamnese (voorgeschiedenis, kenmerken en omstandigheden van de patiënt) nodig. Een chronische of acute hepatitis heeft vaak een virale oorzaak. In dit artikel wordt ingegaan op de diagnostiek van een hepatitis en de mogelijkheden om een virale hepatitis A tot en met E te diagnosticeren en te behandelen.
Wat is hepatitis? Hepatitis betekent ontsteking van de lever. ‘Hepar’ betekent lever, en de uitgang –itis betekent ontsteking. De lever is een groot orgaan (ca 1,5 kg) in de buikholte, half onder de ribben, met een belangrijke functie in het eiwit-, vet- en koolhydraatmetabolisme. De lever zorgt daarnaast voor de afbraak van erythrocyten, detoxificatie van gifstoffen en afbraak van hormonen. Ook erythropoïese kan in de lever plaatsvinden. De lever is opgebouwd uit hepatocyten. Naast het leverweefsel vinden we galgangen en bloedvaten in de lever, die zorgen voor de aan- en afvoer van bloed en de afvoer van gal. Het bloed uit de darmen loopt direct via de poortader naar de lever, waar de lever de belangrijke voedingsstoffen en giftige stoffen uit het bloed haalt. Bij geelzucht kan de huid een gele kleur krijgen en wordt de ontlasting ‘stopverfkleurig’ terwijl de urine juist donker wordt. De gele kleur in de huid komt door de ophoping van bilirubine, een stof die vrijkomt bij de afbraak van erythrocyten. Door de verminderde leverfunctie wordt de bilirubine niet voldoende uit het bloed gefiltreerd en hoopt het zich o.a. op in de huid, waardoor de huid er geel uitziet. De lichte ontlasting komt juist door minder bilirubine in de ontlasting. Een hepatitis kan veroorzaakt worden door een virale infectie, waarbij de hepatitis A t/m C-virussen het meest voorkomen, maar ook door medicijnen, alcoholgebruik, leververvetting, etc. Bij onderzoek naar hepatitis wordt het functioneren van de lever onderzocht, en getracht de oorzaak van de hepatitis te achterhalen. We richten ons hier vooral op de hepatitisvirussen A t/m E. Biochemie De functie van de lever kan gemeten worden door een aantal klinisch-chemische bepalingen in het bloed uit te voeren (zie tabel 1). De biochemie wordt gebruikt om een leverziekte aan te tonen, de ernst te bepalen, een indruk te krijgen van de oorzaak van de leverziekte en om het effect van therapie te kunnen volgen. De uitslagen geven een beeld van de functie van de lever maar om de oorzaak van een hepatitis te vinden is vaak verder onderzoek nodig. Om de leverfunctie te bepalen worden de ALAT en de ASAT gemeten. ALAT (ALT) staat voor alanine aminotransaminase, ASAT (AST) voor aspartaat aminotransaminase. Beide zijn enzymen die aanwezig zijn in levercellen en die vrijkomen bij acute leverschade. De ALAT is meer specifiek voor de lever; ASAT komt ook voor in spierweefsel (hart) en is minder specifiek voor een leverontsteking. De ratio ALAT/ASAT kan soms meer informatie geven. De alkalische fosfatase (AF) is een enzym dat eveneens aanwezig is in de lever, maar ook in osteoblasten. AF is verhoogd bij galwegobstructie, maar ook bij bv herstellende botbreuken en bij botmetastasen. Gamma-glutamyltranspeptidase (γ-GT) komt voor in de celmembraan in o.a. nieren, lever, hersenen, pancreas en prostaat. De γ-GT is verhoogd bij leverafwijkingen, bij galwegobstructie of pathologie van de galwegen. Bij overmatig alcoholgebruik is de γ-GT ook (geïsoleerd) verhoogd. Ook bij aandoeningen van de nieren of de pancreas is de γ-GT verhoogd.
Naast de bovengenoemde parameters wordt bij een onderzoek naar de functie van de lever ook gekeken naar albumine, bilirubine, de protrombinetijd en het bloedbeeld (ery’s, leukocyten, granulocyten). Een verlaagd albumine kan voorkomen bij een leverziekte, maar ook bv bij ondervoeding of een nierziekte, waarbij albumine verhoogd uitgescheiden wordt. De verlaging van albumine in het bloed bij een leverziekte wordt veroorzaakt door verminderde eiwitaanmaak in de lever en dit duidt op een functieverlies van de lever. Een verhoogd bilirubine, een afbraakprodukt van hemoglobine, duidt op een verminderde leverfunctie of galweg obstructie, waardoor de bilirubine niet voldoende met de gal uitgescheiden kan worden. Bij een chronische hepatitis kan de bilirubine normaal of licht verhoogd zijn. Een sterke verhoging treedt op bij ernstige levercirrose of acute galwegobstuctie. Tabel 1. Biochemie bij hepatitis
ASAT
Normaalwaarde
betekenis
<45 U/L
Komt vrij uit cytoplasma levercellen bij leverschade.
Normaalwaarde afhankelijk leeftijd en geslacht ALAT
<45 U/L Normaalwaarde afhankelijk leeftijd en geslacht
Alkalische fosfatase (AF)
<120 U/L
Komt vrij bij schade aan spier- en levercellen
Verhoogd bij galwegobstructie
Normaalwaarden afhankelijk leeftijd en geslacht, zwangerschap γ-GT
<40-45 U/L mannen <30-35 U/L vrouwen
bilirubine
Geen normaalwaarden maar referentie-ranges, geconjugeerd en ongeconjugeerd
Leverziekte, galwegobstructie, pancreatitis, etc Galwegobstuctie, ernstige leverstoornissen
Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek bij een hepatitis wordt gelet op tekenen van een chronische leverziekte, zoals erytheem (rode kleur van de huid), spider naevi (kleine bloeduitstortingen in de huid), vergroting van de borsten bij mannen door verminderde hormoonafbraak, ascites (vocht in de
buikholte), splenomegalie, zichtbare venen in de buikwand door portale hypertensie, geelzucht en encefalopathie.
Pathologisch onderzoek Door het nemen van een leverbiopt kan pathologisch onderzoek verricht worden. In sommige gevallen is dit gewenst, maar tegenwoordig kan men ook met een fibroscan de elasticiteit van het leverweefsel meten, en daarmee de mate van fibrose of levercirrose bepalen. Een leverbiopt is de aangewezen methode als men meer over de pathologie van het leverweefsel wil weten. Een leverbiopt kan voorafgaand aan een behandeling gedaan worden om een uitgangswaarde te hebben, of juist bij nader onderzoek of een behandeling overwogen kan worden. Afwezigheid van fibrose kan bv bij hepatitis B een reden zijn om behandeling nog uit te stellen. Bij cirrose is er een verhoogde kans op de ontwikkeling van leverkanker. Dus het bepalen van de mate van fibrose en cirrose is van belang voor het beleid dat gevolgd gaat worden. Bij een leverbiopt wordt een klein stukje leverweefsel weggenomen. De afname vindt vaak in een dagbehandeling plaats. In het leverbiopt kan men o.a. de mate van leverfibrose bepalen, hoe de architectuur van het leverweefsel is, of er ‘bridging fibrose’ aanwezig is (fibrose op meer uitgebreide schaal), infiltratie van leukocyten, of er tumorweefsel aanwezig is, etc.
Specifieke virale hepatitis A tot en met E Er zijn 5 hepatitisvirussen die de belangrijkste oorzaak zijn van een virushepatitis: hepatitis A t/m E. Deze virussen zijn onderling sterk verschillend. Hieronder wordt in het kort het beloop en de diagnostiek van de hepatitisvirussen besproken.
Hepatitis A Epidemiologie Het hepatitis A virus komt wereldwijd voor. De prevalentie in Afrika, Azië, Midden- en Zuid-Amerika is hoger dan in Noord-Amerika, Australië en Europa. De seroprevalentie in Nederland is ca 30%, gemiddeld; bij jong volwassenen in Nederland ca 10%, oplopend tot ca 70% bij mensen die vóór 1950 geboren zijn. In landen met een hoge prevalentie worden de mensen vaak al op kinderleeftijd besmet en loopt de seroprevalentie op met de leeftijd tot zo’n 90-100%. In landen met een lage prevalentie is de kans dat iemand het virus op volwassen leeftijd krijgt, bv door reizen, groter. Een infectie op volwassen leeftijd gaat vaker gepaard met symptomen. Het hepatitis A virus wordt overgedragen door besmet voedsel of drinkwater, de oraal-faecale route. Incidenteel komen uitbraken van hepatitis A voor, vaak gerelateerd aan een besmet voedselproduct. Momenteel zijn er gevallen van hepatitis A beschreven, gerelateerd aan het eten van gedroogde tomaten; zowel in Frankrijk, in Australië als in Nederland zijn besmettingen geconstateerd. Het virus
Het hepatitis A virus behoort bij de familie van de picornavirussen (net als bv het poliovirus). Picorna is afgeleid van pico-RNA, een klein RNA-virus. Het is een enkelstrengs positief RNA virus zonder envelop (figuur 1). Het is geïdentificeerd in 1973. Figuur 1. Hepatitis A. Bron: CDC
Beloop infectie Het hepatitis A virus veroorzaakt een acute infectie. Bij een acute infectie wordt het virus in grote hoeveelheden via de ontlasting uitgescheiden. Een infectie op kinderleeftijd verloopt vaak zonder symptomen. Symptomen bij volwassenen kunnen zijn: acute geelzucht, misselijkheid, braken, koorts verlies van eetlust, vermoeidheid, buikpijn, donkere urine en licht gekleurde ontlasting. Ongeveer 0,2% van de infecties verloopt dermate ernstig dat de patiënt overlijd. In het beloop worden fasen onderscheiden: de incubatieperiode van 10 tot 50 dagen, waarin er geen symptomen zijn maar de patiënt wel hepatitis A uitscheidt; de prodromale periode waarin de eerste symptomen zoals vermoeidheid, misselijkheid en koorts verchijnen; de icterische fase met geelzucht; en de herstelfase. In de icterische fase neemt de viremie af. De hele periode duurt enkele maanden tot een half jaar. Vermoeidheid kan lang aanwezig blijven. Diagnostiek Acute hepatitis wordt gediagnosticeerd door biochemische parameters te meten: de ALT is verhoogd, bilirubine in serum is verhoogd, alkalische fosfatase is verhoogd. Om specifiek aan te tonen dat de infectie door hepatitis A wordt veroorzaakt, is serologische diagnostiek de meest gebruikte methode. Een positieve IgM anti-HAV duidt op een recente infectie met het hepatitis A virus. De IgM anti-HAV blijft enkele maanden positief en is tijdens het verschijnen van de symptomen positief en dus een goede indicator voor een recente infectie. Naast de IgM verschijnen ook IgG antistoffen tegen het hepatitis A virus en deze blijven in het bloed aanwezig.
Specifieke diagnostiek kan ook verricht worden met een PCR. Met name in de ontlasting is het virus aanwezig en detecteerbaar. In de praktijk wordt echter vaak alleen gebruik gemaakt van de serologische diagnostiek. Preventie en vaccinatie Mensen die reizen naar gebieden waar hepatitis A meer voorkomt dan in ons land, worden geadviseerd zich te laten vaccineren. Ook in landen rond de Middellandse zee is er al een verhoogde kans op besmetting. De vaccinatie bestaat uit 2 injecties met 12 maanden tussentijd en geeft langdurige, wellicht levenslange bescherming. Vaccinatie wordt ook geadviseerd bij uitbraken en bij contact met personen met een acute hepatitis A infectie. Het hepatitis A virus is erg besmettelijk bij contact met ontlasting, en een goede ‘toilethygiëne’ is van groot belang om besmettingen te voorkomen. Het wordt afgeraden om mensen met een acute hepatitis A voedsel te laten bereiden. Daarnaast is anaal seksueel contact een transmissieroute die voorkomt o.a. bij homoseksuele mannen. Deze worden ook geadviseerd zich te laten vaccineren.
Hepatitis B Epidemiologie Het hepatitis B virus heeft zich verspreid over de hele wereld. Er wordt geschat dat er ca één miljoen mensen jaarlijks sterven aan de gevolgen van een chronische hepatitis B infectie. De prevalentie wordt verdeeld in hoog (>8%), middel (2-8%) en laag (<2%). De hoogste prevalentie van het virus zien we in Aziatische landen en Afrika en het middelste deel van Zuid-Amerika (Amazonegebied). Middelhoge prevalentie zien we bv. in Oost-Europese landen, en lage prevalentie in Noord-Amerika, West-Europa, Australië en sommige delen van Zuid-Amerika. De prevalentie van hepatitis B is ook hoog in Alaska bij de Inuït (Eskimobevolking) en onder de Aboriginals in Australië. Het virus Het hepatitis B virus is een hepadnavirus, een gedeeltelijk dubbelstrengs DNA virus. Beloop infectie Het beloop van een hepatitis B infectie is wisselend. Verticale transmisse (van moeder op kind) bij de geboorte komt voor met name in hoog-endemische gebieden en zo’n infectie leidt meestal tot dragerschap van het virus. Met toenemende leeftijd neemt de kans op dragerschap snel af, maar de kans op een acute symptomatisch infectie neemt toe. Een acute infectie kan dus met en zonder symptomen verlopen. De incubatieperiode is vrij lang: 6 tot 24 weken. Na de incubatietijd kunnen de symptomen ontstaan: geelzucht, vermoeidheid, misselijkheid en braken. De meeste volwassenen herstellen na een acute infectie; 5-10% blijft echter drager van het hepatitis B virus. Zeer zelden kan een acute infectie een zeer ernstig beloop krijgen met acuut leverfalen en 50% kans op sterfte.
Het beloop van een chronische hepatitis B is meer gecompliceerd. Bij infectie op kinderleeftijd is er allereerst een immuuntolerante fase, waarbij het virus zich kan repliceren en het immuunsysteem er niet of weinig op reageert. Deze fase kenmerkt zich door een hoge virusload en weinig ontstekingsactiviteit in de lever (biochemie normaal) en kan 10 tot 30 jaar duren (figuur 2). Op een gegeven moment zal het immuunsysteem wel actief worden en dan komen we in een fase waarin het virus geremd wordt en er milde ontstekingsactiviteit in de lever is, de ALAT stijgt. Deze fase gaat over in een derde, inactieve fase waarin de virusload laag is en er weinig ontsteking in de lever is; de ALAT kan normaal zijn. Echter, bij een aantal personen zal deze fase overgaan in een meer instabiele fase waarin de ontstekingsactiviteit en de virusload weer toeneemt. Figuur 2: Beloop HB infectie
Bron: Richtlijn Behandeling chronische hepatitis B, Nederlandse Vereniging van Maag-darmleverartsen.
Diagnostiek In eerste instantie wordt de diagnostiek van een hepatitis B infectie gedaan door te bepalen of het HBsAg in het bloed aantoonbaar is. Aanwezigheid van het HBsAg, een oppervlakte-eiwit van het hepatitis B virus, betekent aanwezigheid van het virus. Bij een positief HBsAg zijn verdere laboratoriumbepalingen nodig om de activiteit van het virus en de mate van ontstekingsactiviteit in de lever vast te stellen. Verdere diagnostiek is een combinatie van biochemie en serologische diagnostiek. Voor de serologische diagnostiek worden Elisa’s uitgevoerd, beschikbaar in kitvorm en uitgevoerd op automatische systemen. Tevens wordt vaak een virusload met PCR bepaald. In tabel 2 staan de serologische parameters voor de hepatitis B diagnostiek en hun betekenis.
Tabel 2. Serologische hepatitis diagnostiek Parameter
Betekenis
HBsAg
Positief: Virusantigeen aanwezig in bloed: hepatitis B virus is aanwezig. Bij een chronische hepatitis B is het HBsAg tenminste 6 maanden aantoonbaar.
IgM anti-HBc
Positief: Er is een recente hepatitis B infectie.
Anti-HBc
Positief: Er is een hepatitis B infectie, of er is een hepatitis B infectie doorgemaakt.
HBeAg
Positief: Er is virusreplicatie, een actieve HBV infectie
Anti-HBe
Positief: Meestal sluit dit aanwezigheid van het HBeAg uit; het virus is minder actief
Anti-HBs
Positief (titer >10 IU/L): immuniteit tegen hepatitis B door vaccinatie of natuurlijke infectie
Een combinatie van serologische parameters en biochemie geeft een indruk van het stadium van de hepatitis B infectie. In tabel 3 staan de meest voorkomende combinaties van uitslagen en hun meest waarschijnlijke interpretatie. Tabel 3. Combinaties van uitslagen hepatitis B HBsAg
AntiHBc
IgM antiHBc
HBeAg
AntiHBe
Anti-HBs
Interpretatie
-
-
-
-
-
-
Niet immuun, niet doorgemaakt
-
+
-
-
+ of -
+ of -
Doorgemaakte hepatitis B. Bij alleen anti-HBc: evt kans op valspositiviteit
+
+
+
+
-
-
Recente hepatitis B infectie. Incidenteel: chronisch met opvlakkerende virusactiviteit
+
+
-
+
-
-
Chronisch actieve / persisterende hepatitis B met hoge virusreplicatie
+
+
-
-
+
-
Chronische hepatitis B
-
-
-
-
-
+
Immuniteit, waarschijnlijk door vaccinatie (als anti-HBc negatief is)
Tevens kan voor de diagnostiek de HBV virusload bepaald worden. Deze wordt meestal verricht dmv een kwantitatieve PCR. Hiervoor zijn commerciële testkits te verkrijgen, maar men kan ook een realtime PCR ontwikkelen. De HBV virusload kan variëren van ondetecteerbaar (detectielimiet ligt bij ongeveer 100 IU/ml) tot een titer van wel 109 Iu/mL. Behandeling Een acute infectie verdwijnt meestal vanzelf en wordt in het algemeen niet behandeld met medicijnen. Of een chronische hepatitis B behandeld wordt, wordt besloten op basis van het HBeAg, de virusload en de ALAT. Bij een hoge virusload (>2x104 IU/ml) en een verhoogde ALAT wordt behandeling gegeven. Bij een hoge virusload maar geen aanwijzingen voor een leverontsteking kan nog afgewacht worden en wordt het bloed regelmatig gecontroleerd. Soms kan een leverbiopsie helpen bij de beslissing al dan niet te behandelen. Bij de behandeling is er keuze uit alfa-Interferon (of PEG-interferon alfa) of antivirale middelen, zoals entecavir, telbivudine, lamivudine en adefovir. Het doel van de behandeling is het HBsAg negatief te krijgen. Dit wordt slechts zelden (<20%) bereikt. Daarnaast probeert men het HBeAg negatief te krijgen en het anti-HBe positief (e-antigeen seroconversie), de ALAT te normaliseren en de virusload te laten dalen. Doel is om de ontstekingsactiviteit in de lever te verminderen en daardoor de kans op levercirrose en leverkanker te verlagen. Tijdens de behandeling wordt de ALAT en de virusload regelmatig gecontroleerd. Preventie en vaccinatie Vaccinatie tegen hepatitis B zit in veel landen in het kindervaccinatieprogramma. In Nederland heeft men tot nu toe gekozen voor het vaccineren van doelgroepen. Doelgroepen zijn: kinderen waarvan één of beide ouders uit een middel- of hoogendemisch gebied komen, mensen die vanwege hun beroep een risico kunnen lopen (gezondheidsmedewerkers, studenten, verpleegkundigen, verzorgenden, fysiotherapeuten, laboratoriummedewerkers, vuilnisophaaldiensten in sommige gevallen, politie- en brandweermannen, etc), homoseksuele mannen, reizigers die geruime tijd verblijven in endemische gebieden, huisgenoten van hepatitis B dragers, etc. Preventie van besmetting van een pasgeborene van een moeder die hepatitis B draagster is vindt plaats door toediening van immuunglobuline direct na de geboorte, en aansluitend vaccinatie op 0, 2, 3, 4 en 12 maanden. Een besmetting voorkom je ook door hygiënisch handelen met bloed en andere (mogelijk besmette) lichaamsmaterialen, e.g. nooit naalden hergebruiken en na een bloedafname of injectie nooit naalden terugsteken in de huls, vermijden van werken met scherpe voorwerpen in combinatie met bloed, en desinfectie (ook van werkoppervlakken). Seksuele transmissie kan voorkomen worden door gebruik van condooms.
Hepatitis C Epidemiologie
Het hepatitis C virus heeft zich net als hepatitis B, verspreid over de hele wereld. Hoog-endemische gebieden (prevalentie >10%) zijn enkele Noord-Afrikaanse landen, enkele Aziatische landen en enkele Zuid-Amerikaanse landen. In het grootste deel van de wereld ligt de prevalentie tussen 1 en 10%. Wereldwijd wordt geschat dat er ongeveer 200 miljoen dragers zijn en overlijden naar schatting ca 350.000 mensen aan de gevolgen van een chronische hepatitis C. De verwachting is dat de sterfte toe zal nemen de komende decennia. De prevalentie in Nederland is laag, <0,5%, naar schatting. Het virus Het hepatitis C virus is een flavivirus, een RNA virus. Van het genoom wordt een polyproteïne getransleerd en deze wordt door enzymen in stukken geknipt tot functionele en structurele eiwitten. Het hepatitis C virus bestaat uit tenminste 6 genotypen (1 t/m 6) met daaronder subtypen. De genotypen verschillen onderling in eigenschappen en respons op therapie. Beloop infectie Een acute infectie na een besmetting met het hepatitis C virus is meestal asymptomatisch of gaat gepaard met vage klachten (misselijkheid, vermoeidheid). Af en toe treedt geelzucht op. Meestal verloopt de infectie echter zonder symptomen. Meer dan de helft (60-80%) van de besmettingen leiden echter tot een chronische infectie, waarbij het virus in het lichaam aantoonbaar blijft. Een chronische hepatitis C leidt tot levercirrose in ca 10-20% van de geïnfecteerden, over een periode van 10 tot 30 jaar. Bij het al dan niet ontstaan van levercirrose blijkt de ALAT niet indicatief te zijn: er ontstaat ook levercirrose bij geen of een lichtverhoogde ALAT. Diagnostiek Bij de diagnostiek van een hepatitis C infectie kijkt men in de eerste instantie of er antistoffen tegen het virus aanwezig zijn. Is de anti-HCV positief, dan is er een grote kans dat het virus aanwezig is. Confirmatie van de antistoffen wordt gedaan met een tweede ELISA of een immunoblot. Bij immuungecompromitteerde patiënten kan het voorkomen dat antistoffen niet aantoonbaar zijn, maar er wel een HCV infectie is. Bij deze patiënten kan naast een antistofbepaling, beter meteen een HCV RNA PCR uitgevoerd worden. Bij het vervolgonderzoek bij een positieve anti-HCV wordt een HCV RNA bepaling gedaan met een RT- PCR. Indien deze positief is, is het virus aanwezig en wordt het genotype bepaald. Bij een nieuwe infectie is het HCV RNA eerder aantoonbaar (binnen enkele weken) dan de antistoffen tegen HCV (dit kan enkele maanden tot een half jaar duren). Bij bv een prikaccident is dit van belang. Een genotypering kan met verschillende technieken gedaan worden, waarbij een DNA-blot van het PCR-product het meest gedaan wordt. Ook met sequencing kan men de genotypes bepalen. Een behandeling wordt gemonitored met een kwantitatieve HCV-PCR. Behandeling De huidige standaardbehandeling bij een chronische hepatitis C is PEG-interferon alfa in combinatie met ribavirine. Bij een behandeling streeft men naar een SVR, een ‘sustained virological response’, dwz dat 6 maanden na de kuur het HCV RNA nog steeds negatief is. Het virus is dan waarschijnlijk weg. De behandeling bestaat uit een kuur van 6 tot 12 maanden (soms nog langer), afhankelijk van
het genotype en de virusload. De genotypes 2 en 3 zijn goed te behandelen met een 6-maanden kuur en de kans op SVR is ca 80%. De genotypes 1 en 4 zijn moeilijker te behandelen, de kuur duurt langer (12 maanden of langer) en de kans op SVR is ca 50-60%. Anders dan bij hepatitis B kan bij alle patiënten met een positief HCV RNA overwogen worden of een behandeling gegeven kan worden. Contra-indicaties voor een behandeling kunnen o.a. cardiale problemen, depressiviteit, bepaalde auto-immuunziekten zijn, en andere ziekten die ernstiger kunnen worden tijdens een behandeling, of een zeer beperkte levensverwachting hebben. Bepaalde contraindicaties zijn relatief, bij elke patiënt kunnen de voor- en nadelen van een behandeling afgewogen worden. Indien er (nog) geen tekenen zijn van leverfibrose of levercirrose kan een behandeling nog uitgesteld worden. De behandeling met Interferon is zwaar; er zijn veel bijwerkingen. De meeste patiënten krijgen door de behandeling griepachtige verschijnselen (koorts, rillingen, misselijkheid en braken). Andere bijwerkingen kunnen zijn: haarverlies, huiduitslag, depressies, etc. Preventie en vaccinatie Het hepatitis C virus wordt door bloed-bloedcontact overgedragen. Preventie van een besmetting ligt dus vooral bij het vermijden van bloed-bloedcontact en het hygiënisch handelen met bloed of andere besmette lichaamsvloeistoffen. Er is geen vaccinatie tegen hepatitis C mogelijk.
Hepatitis D Epidemiologie De exacte epidemiologie van hepatitis D is niet bekend. We weten dat het virus voorkomt bij hepatitis B besmettingen in o.a. Rusland, Roemenië, Zuid-Italië, Afrika en Zuid-Amerika. De prevalentie in Azië, o.a. China, is laag, terwijl daar wel het hepatitis B virus veel voorkomt. Zie figuur 3. Figuur 3. Prevalentie HDV
Het virus Het hepatitis D is een co-virus bij een hepatitis B infectie. Het hepatitis D virus kan niet zonder hepatitis B, en kan dus ook niet alléén voorkomen. Het virus is in 1977 ontdekt. Het wordt ook wel hepatitis delta genoemd. Het is een defectief RNA virus. Beloop infectie Het hepatitis D virus beïnvloedt het beloop van een hepatitis B virus-infectie. Het beloop van een hepatitis B infectie wordt ernstiger, een acute infectie kan vaker leiden tot een fulminante hepatitis en bij een chronische infectie is de kans op de ontwikkeling van levercirrose en leverkanker verhoogd bij een co-infectie met het hepatitis D virus. Diagnostiek Voor de diagnostiek van een co-infectie met het hepatitis D virus kan men het HDV-antigeen bepalen of het HDV-RNA. Antistoffen tegen hepatitis D ontstaan na een infectie en kan met in de late acute fase van een infectie aantonen. Zie figuur 4. Figuur 4. Beloop HDV infectie
Behandeling Door een behandeling tegen het hepatitis B virus, wordt indirect ook het hepatitis D virus behandeld.
Preventie en vaccinatie Door een hepatitis B infectie te voorkomen, voorkom je ook een hepatitis D infectie. Vaccinatie tegen hepatitis B beschermd ook tegen een hepatitis D omdat het hepatitis D virus niet zonder het hepatitis B virus kan repliceren.
Hepatitis E Epidemiologie Het hepatitis E virus is ongeveer in 1983 ontdekt en bleek verspreid te zijn over de hele wereld (figuur 4). Net als het hepatitis A virus is de belangrijkste besmettingsroute de oraal-faecale route en vinden besmettingen plaats door gecontamineerd voedsel of drinkwater. De hygiënische omstandigheden spelen een belangrijke rol bij besmettingen. Hepatitis E is verantwoordelijk voor ongeveer 25% van de hepatitisgevallen in ontwikkelingslanden. In geïndustrialiseerde landen komt acute hepatitis E sporadisch voor (figuur 5). Ook wordt het virus in bepaalde gevallen mogelijk overgedragen via dieren. Er bestaat een mogelijkheid van zoönotische verspreiding van het virus, omdat verschillende dieren, waaronder varkens, kippen, koeien, schapen en knaagdieren, drager en reservoir kunnen zijn van een hepatitis E-type dat voor mensen ook besmettelijk is. Besmettingen van mens op mens komen zelden voor. Verticale transmissie van moeder op kind komt in 50% van de gevallen voor. Figuur 5: Voorkomen hepatitis E. Bron: CDC
Het virus Het hepatitis E virus is een RNA-virus en lijkt het meest op een calicivirus gezien de afmeting (27-34 nm) en de structuur. Echter, bij sequentieanalyse leek het hepatitis E virus toch te veel te verschillen en het hepatitis E wordt nu geclassificeerd onder de Hepevirussen. Er zijn op dit moment 4 verschillende genotypen van het virus bekend. Het genotype 1 komt voor bij de mens en is het meest verspreid in Azië, het genotype 2 komt eveneens voor bij de mens en wordt gezien in Afrika en Midden-Amerika, de genotypes 3 en 4 komen voor bij mensen en dieren. Genotype 3 en 4 zijn
varianten die ook bij varkens voorkomen en zowel in geïndustrialiseerde landen als in ontwikkelingslanden voorkomen. Beloop infectie De incubatieperiode van HEV varieert tussen de 15 en 60 dagen, met een gemiddelde van ongeveer 40 dagen. Na de incubatieperiode vind een fase plaats waarin de ziekte zich manifesteert. Het hepatitis E virus veroorzaakt een acute hepatitis. Het ziektebeeld van hepatitis E is bijna hetzelfde als bij hepatitis A (misselijkheid, overgeven, buikpijn, vermoeidheid, geelzucht). Symptomen verschijnen pas vrij laat na een besmetting. Infecties op jonge leeftijd verlopen vaak asymptomatisch. Symptomen treden vooral op bij jong-volwassenen in de leeftijd van 15-40 jaar. Normaal gesproken verdwijnt het virus na ongeveer een maand. De mortaliteit bij een acute hepatitis E is 0,2 tot 2%, hoger dan hepatitis A. Een hepatitis E infectie is met name gevaarlijk in zwangere vrouwen, met een mortaliteit van ca 20%. Een hepatitis E infectie is altijd acuut en kan niet chronisch worden. Diagnostiek De diagnostiek van hepatitis E vindt plaats door bepaling van antistoffen (IgM bij een acute infectie). Tijdens de acute fase is het virus ook in serum en faeces met een PCR aantoonbaar. Behandeling Er is geen specifieke behandeling tegen hepatitis E. Een acute hepatitis E gaat in het algemeen vanzelf over. Preventie is vooralsnog de aangewezen methode om de ziekte te bestrijden. Preventie De belangrijkste maatregel om besmetting met en verspreiding van het virus via de faecaal- orale route te voorkomen is het verbeteren van de sanitaire omstandigheden. Risicogroepen zijn met name reizigers naar endemische gebieden. Bij een detectie van hepatitis E is het van belang ‘brononderzoek’ te doen, dus na te gaan hoe de infectie is opgelopen, met name of de hepatitis is verkregen in een endemisch gebied of door contact met dieren (varkens). Er wordt ook onderzoek gedaan naar een vaccin tegen hepatitis E.
Suggesties voor verder lezen: Medical Microbiology. Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller. Elsevier, 2009. ISBN: 978-0-323-05470-6 Van der Poel WHM, Koopmans MPG, de ROda Husman AM. Hepatitis E in Nederland. Infectieziektenbulletin 2002; 13 nr 8: 299-3030. Hoendermis B, Vlaspolder F, Bruisten SM. Hepatitis A uitbraak: altijd te laat? Infectieziektenbuletin 2007; 18 nr 8: 269-272. http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisA_whocdscsredc2000_7.pdf http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsrlyo2002_2.pdf
http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisD_whocdscsrncs2001_1.pdf http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisE_whocdscsredc2001_12.pdf
