Přehledné články
ON-LINE HEMODIAFILTRACE – DEFINICE, ÚČINNOST A BEZPEČNOST: ZÁKLADNÍ DOKUMENT EVROPSKÉ INICIATIVY EUDIAL A KOMENTOVANÉ VÝSLEDKY KONTROLOVANÝCH PROSPEKTIVNÍCH STUDIÍ ON-LINE HAEMODIAFILTRATION – DEFINITON, EFFECTIVENESS AND SAFETY: DOCUMENT OF EUROPEAN INITIATIVE EUDIAL AND COMMENTS ON RESULTS OF PROSPECTIVE CONTROLLED CLINICAL TRIALS SYLVIE DUSILOVÁ SULKOVÁ1,2, FRANTIŠEK LOPOT3,4 1
Hemodialyzační středisko Fakultní nemocnice Hradec Králové Katedra interních oborů, Univerzita Karlova, Lékařská fakulta v Hradci Králové 3 Interní oddělení Strahov, Všeobecná fakultní nemocnice, Praha 4 Ústav biofyziky a informatiky, Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta, Praha
2
ABSTRAKT
V prùbìhu posledních cca dvou let probíhá v celoevropském mìøítku i v ÈR diskuze o stále šíøeji používané „on-line“ hemodiafiltraci (HDF), a to zejména se zamìøením na význam velikosti objemu substituèního roztoku. Cílem tohoto èlánku je poskytnout tìmto diskuzím odpovídající odborný rámec. Na základì definièní práce skupiny EUDIAL, vìnující se této problematice pod hlavièkou ERA-EDTA, je uveden aparát pro hodnocení úèinnosti této konvektivní metody. Dále jsou podrobnìji probrány tøi základní práce, které pøišly s konceptem tzv. vysokoobjemové HDF a zabývaly se dopadem objemu substituèního roztoku na morbiditu a mortalitu léèených pacientù. Tato analýza je doplnìna daty z nìkolika nejnovìjších prací o HDF, orientovaných na specifické pøednosti a úskalí HDF. Zdùraznìn je i kritický význam èistoty vody se stoupajícími smìòovanými objemy. Klíèová slova: hemodialýza, on-line hemodiafiltrace, konvektivní objem, substituèní objem, ultraèistý substituèní roztok
ABSTRACT
There has been an intense discussion on ever-growing use of the on-line haemodiafiltration (HDF), both in our country and Europewide, focused namely on importance of substitution fluid volume used. The aim of this article is to provide corresponding expert frame for that discussion. Based on the definition work of the EUDIAL group active in this field under the umbrella of the ERA-EDTA, the tools to assess efficacy of this convective method are outlined. Three recent fundamental publications, which came with the concept of socalled high-volume HDF are analyzed in detail, namely their conclusions regarding the impact of substitution volume on morbidity and mortality of treated patients. This analysis is complemented by data from a few most recent publications which discuss specific pros and cons of HDF. Stressed is also critical importance of water purity with increasing substitution volumes. Key words: haemodialysis, on-line haemodiafiltration, convective volume, substitution volume, ultrapure substitution fluid
AKTUALITY V NEFROLOGII
• ROČNÍK 20 • 2014 • ČÍSLO 1
43
Přehledné články ÚVOD Konvenèní hemodialýza (HD) pøedstavuje dosud nejrozšíøenìjší zpùsob náhrady funkce ledvin (RRT, renal replacement therapy) metodami mimotìlního oèišśování krve u pacientù s chronickým selháním ledvin. Odstraòování látek a vody bìhem HD probíhá na podkladì difuze (pøestup látek pøes semipermeabilní membránu mezi krví a dialyzaèním roztokem, hnací silou je koncentraèní gradient) a konvekce èi ultrafiltrace (hnací silou je hydrostatický tlak). V øadì evropských zemí se stále více uplatòuje jiná metoda, hemodiafiltrace (HDF). Hemodiafiltrace pracuje zásadnì s vysoko propustnými (high-flux) membránami, které umožní eliminaci širšího spektra molekul (Canaud, 2006). Hemodiafiltrace využívá rovnìž difuzi a konvekci, avšak díky vysoké propustnosti membrány konvektivní objem významnì pøevyšuje potøebnou ultrafiltraci. Velký objem tekutin, odstranìný konvekcí, vyžaduje tekutinovou substituci. Pøíprava sterilního a apyrogenního substituèního roztoku pøímo z dialyzaèního koncentrátu a ultraèisté vody (neboli „on-line“) významnì pøispìla k rozšíøení hemodiafiltrace, oznaèované jako online HDF. V nedávné dobì sestavila pracovní skupina EUDIAL text, ve kterém definuje dùležité technické i klinické aspekty týkající se on-line hemodiafiltrace (Tattersall, 2013). Èlánek uvádí základní informace z tohoto dokumentu. Dále èlánek podává pøehled klíèových prací, které prospektivnì srovnávají HDF s jinými eliminaèními metodami. Cílem textu je zprostøedkovat nutné teoretické základy vèetnì definic a dále podat informaci o možných výhodách a úskalích léèby chronického selhání ledvin metodou on-line hemodiafiltrace.
TERMINOLOGIE Podle pùvodní definice, formulované pøed dvaceti lety, je hemodiafiltrace urèena k odstranìní akumulovaných produktù metabolismu z krve kombinací difuze a konvekce pøes semipermeabilní high-flux membránu. Objem tekutiny, odstranìné konvekcí, který pøesahuje potøebnou ultrafiltraci pro dosažení „suché“ hmotnosti, je nahrazen sterilním apyrogenním substituèním roztokem. Ve srovnání s hemodialýzou poskytuje hemodiafiltrace lepší eliminaci molekul o vyšší hmotnosti (Consensus Conference, 1994). Pracovní skupina EUDIAL považuje tuto definici za pøíliš širokou (Tattersal, 2013). Teoreticky totiž staèí, aby bìhem high-flux hemodialýzy (HFHD) byla potøebná ultrafiltrace velmi mírnì pøekroèena a takovýto nadbyteènì ultrafiltrovaný objem byl nahrazen infuzí, a pùvodní definice hemodiafiltrace by byla splnìna (i kdyby se napøíklad jednalo o objem 10 ml). Na podkladì dat, která dokumentují benefit až pøi velkém substituèním objemu (viz dále), byl do definice pøidán údaj o nejnižším objemu, který musí být konvekcí odstranìn, a teprve poté lze hovoøit o hemodiafiltraci. Touto hranicí tzv. efektivního konvektivního objemu je 20 % celkového oèištìného objemu krve bìhem procedury.
44
Celkové oèištìné množství krve je celkový objem krve, který bìhem procedury byl pøiveden do dialyzátoru a z nìho zpìt odveden do cévního systému pacienta; údaj je zobrazen na displeji pøístroje a víme, že pokud je roven celkové tìlesné hmotnosti pacienta, lze s urèitou aproximací považovat proceduru za adekvátní (Lopot, 2007). Termín konvektivní objem znamená souèet objemu ultrafiltrace a objemu substituèního roztoku pøi postdiluèním uspoøádání HDF. Substituèní objem je tedy vždy nižší než objem konvektivní (v pøípadì, že probìhla jakkoliv velká ultrafiltrace), èi je roven konvektivnímu objemu (v pøípadì nulové ultrafiltrace). Oba pojmy, konvektivní a substituèní objem, je nutno pøesnì rozlišovat! Jen tak je možné srovnávat výsledky jednotlivých studií mezi sebou. Hranice 20 % celkového oèištìného objemu krve byla stanovena jednak na podkladì dostupných studií a také z praktického pohledu: odstranìní objemu tekutin, který se rovná 20 % objemu krve, která protekla dialyzátorem, je dosažitelné bez extrémní hemokoncentrace. Z takto pojaté definice HDF vyplývá, že pokud je provedena mimotìlní procedura s nižším objemem konvekce a souèasnì s použitím dialyzaèního roztoku, jedná se o high-flux hemodialýzu, a nikoliv o HDF. Pro pacienta o prùmìrné tìlesné konstituci a o hmotnosti 70 kg je pro adekvátní proceduru potøeba oèistit 70 litrù krve. V tomto pøípadì je za hemodiafiltraci možno považovat pouze proceduru, pøi níž konvektivní objem byl nejménì 14 litrù. Požadavek na 70 litrù kumulativního oèištìného objemu však není nikde zakotven. Hypoteticky tedy mùže nastat situace, že procedura probìhne jen s malým oèištìným objemem krve, a pak se podstatnì jednodušeji splní definice hemodiafiltrace. V tomto pøípadì však není splnìn základní pøedpoklad, že adekvátní HDF musí poskytnout nejménì takovou úèinnost pro malé molekuly jako adekvátní HD. Autoøi nové definice HDF si jsou vìdomi toho, že pøesnìjší by bylo zvolit velikost plazmatického než krevního objemu (oèišśována je plazma, nikoliv krev). Na displeji monitorù je však zobrazen kumulativní („oèištìný“) objem krve, nikoliv plazmy. Zároveò je v dokumentu EUDIAL definován i termín high-flux. Tradièní definice byla založena na hydraulické permeabilitì, tj. na ultrafiltraèním koeficientu (Kuf, koeficient ultrafiltrace, ml/mmHg/hod). Ten udává objem tekutiny (ml), která je ultrafiltrována pøes membránu pøi jednotkovém transmembranózním tlaku (mmHg) za jednotku èasu (hodina). Pokud je do údaje pøidána ještì indexace na ètvereèní metr, jde o Kuf membrány; bez indexace se jedná o Kuf daného dialyzátoru (o definované ploše). Hydraulická permeabilita však nevypovídá nic o propustnosti pro molekuly o rùznì velké hmotnosti. Ultrafiltraèní koeficient mùže být vysoký i v pøípadì, že membrána bude mít póry o velmi malé velikosti, ale bude jich mít velmi velké množství. Již podle døívìjší definice KDOQI je kromì Kuf podmínkou splnìní definice high-flux i propustnost pro beta-2-mikroglobulin (clearance více než 20 ml/min) (KDOQI, 2006).
AKTUALITY V NEFROLOGII
• ROČNÍK 20 • 2014 • ČÍSLO 1
Přehledné články Pracovní skupina EUDIAL definuje hemodiafiltraci takto (Tattarsall, 2013): hemodiafiltrace je metoda mimotìlního oèišśování krve, která užívá high-flux membránu a kombinuje difuzi a konvekci. High-flux membrána je charakterizována ultrafiltraèním koeficientem vyšším než 20 ml/hod/mmHg/m2 a prosévacím koeficientem pro beta-2-mikroglobulin více než 0,6. Konvekcí odstranìný objem tekutin musí být nejménì 20 % kumulativního objemu krve, který byl bìhem procedury oèištìn v mimotìlním okruhu. Odpovídající bilance tekutin je zajištìna infuzí apyrogenního a sterilního substituèního roztoku do mimotìlního okruhu.
Je logické, že hemodiafiltrace by mìla mít pøinejmenším stejnou úèinnost pro malé molekuly, jako má hemodialýza! Benefit HDF je aditivní – pøidává úèinnost i pro další molekuly, které bìžnou low-flux hemodialýzou nejsou odstranìny. Tento benefit je urèen konvekcí. Je zøejmé, že èím vyšší konvekce (neboli èím vyšší konvektivní/substituèní objem), tím vìtší množství daného støednì molekulárního katabolitu se ocitlo ve filtrátu, neboli bylo odstranìno.
MOŽNOSTI PROVEDENÍ
Èasto se uvádí, že odstraòování zplodin (clearance) pøi HDF je souètem difuzní a konvektivní složky. To je v principu pravda. Stanovit ale oddìlenì velikost obou složek lze pouze pøibližnì. Ve èlánku skupiny EUDIAL je pro stanovení difuzní složky (KD) použito Michaelsovy rovnice (Michaels, 1966), která byla na základì teoretického popisu transportu pøes membránu formulována v r. 1966 (!) a ovìøena na tehdejších membránách, jejichž propustnost mìla pochopitelnì hodnì daleko k propustnosti souèasných high-flux membrán, používaných k HDF (rovnice 1). V této rovnici je Z = QB/QD a R = P0*A/QB.
Z hlediska místa aplikace substituèního roztoku lze rozlišit tyto varianty uspoøádání: postdiluèní hemodiafiltrace (postdiluce), prediluèní hemodiafiltrace (prediluce), middiluce, mixdiluce a další možnosti uspoøádání (Tattersall, 2013; Ledebo, 2010). Pøi prediluèním uspoøádání je substituèní roztok aplikován do pøívodné èásti krevního okruhu, pøed hemodialyzátor. Nejprve tedy nastává diluce, až poté konvekce. Krev vstupuje do dialyzátoru naøedìná a celkový objem substituce je pro dosažení srovnatelné úèinnosti podstatnì vyšší než pøi postdiluci. Pøi postdiluèním uspoøádání dochází nejprve ke konvekci a až následnì k diluci. Jde o nejèastìjší volbu, mimo jiné i pro nejvyšší úèinnost a souèasnì technickou jednoduchost. Pøi middiluci je substituèní tekutina aplikována uprostøed, tj. nastává konvekce, pak diluce, pak opìt konvekce. Toto uspoøádání vyžaduje specifické technické vybavení. Mixdiluce (mixed-dilution) spoèívá v aplikaci èásti substituce pøed dialyzátor a èásti substituce za dialyzátor. Jde tedy o sekvenci diluce – konvekce – diluce; stejnì jako další varianty (push-pull, èi další) není toto uspoøádání v souèasné dobì bìžnì aplikováno.
VÝBĚR PROVEDENÍ Postdiluèní uspoøádání poskytuje nejúèinnìjší eliminaci støedních i velkých (avšak stále ještì propouštìných) molekul. Toto uspoøádání však vyžaduje velký prùtok krve mimotìlním okruhem (QB 350 a více ml/min), neboli spolehlivý cévní pøístup – fistule alespoò s prùtokem 600 ml/min). Dalším požadavkem je adekvátní antikoagulace, protože vlivem vysoké konvekce nastává hemokoncentrace a riziko srážení se zvyšuje. Metoda není optimální pøi zvýšení viskozity krve (vysoká hodnota hemoglobinu; dysproteinémie a hyperproteinémie; kryoglobulinémie, gamapatie) – v tìchto situacích je vhodnìjší prediluèní èi jiné uspoøádání. Rovnìž u bezheparinové procedury volíme postdiluèní uspoøádání.
POZNÁMKY KE KVANTIFIKACI METODY Úèinnost HDF z hlediska malých molekul se posuzuje naprosto stejnì jako úèinnost HD, tj. indexem Kt/V.
AKTUALITY V NEFROLOGII
• ROČNÍK 20 • 2014 • ČÍSLO 1
KVANTIFIKACE VYLUČOVACÍ ÚČINNOSTI KOMBINACE DIFUZE A KONVEKCE
Rovnice 1: KD = QB*[1 – exp(R(1 – Z))]/[Z - exp(R(1 - Z))] Rovnice navíc vyžaduje znalost koeficientu difuzibility (P0), resp. „mass-transfer-area“ koeficientu, který je roven souèinu P0 * A (A – plocha membrány dialyzátoru) pro danou látku a hodnoty prùtoku krve (QB) a prùtoku dialyzaèního roztoku (QD). V informativních materiálech výrobcù dialyzátorù najedeme hodnotu P0, resp. P0*A jen zøídka. Pøímá použitelnost rovnice je proto znaènì omezená. Práce EUDIAL dále pøedpokládá, že se difuzní clearance se rovná clearanci pøi nulové ultrafiltraci (K0), což platí také pouze pøibližnì. Takto mìøená difuzní clearance je nicménì pro typové látky (urea, kreatinin, fosfor, beta-2-mikroglobulin) zpravidla v dokumentaci dialyzátoru pro nìkolik hodnot QB uvedena. Celková clearance (KT) se rovná souètu konvektivní (KC) a difuzivní (KD) clearance, neboli Rovnice 2: KT = KD + KC. Pro stanovení konvektivního pøíspìvku (KC) k celkové clearanci (KT) pak EUDIAL používá jednoduchý, pouze statisticky zjištìný vztah (Ficheux, 2000) (rovnice 3), pøedpokládající lineární závislost KC na QF. Rovnice 3: KC = (QB – KD) * QF * SC/QB Pro praxi je dùležitá možnost porovnání dialyzátorù, u kterých byla stanovena úèinnost (tedy clearance)
45
Přehledné články pro nìjakou látku s rùznou filtrací: Nìkteré dialyzátory jsou testovány pøi nulové filtraci (QF = 0), tedy stanovena clearance K0; jiné však pøi urèité nenulové hodnotì QF (napøíklad QF = 60 nebo 80 ml/min), tedy pøi výrazném zastoupení konvekce (stanovena hodnota KT). Pokud je QF = 0, je podle rovnice 2 nulová i konvektivní složka clearance (KC = 0). Za pøedpokladu rovnosti KD = K0 pak platí rovnice 4 a rovnice 5, umožòující pøepoèet hodnot clearance pøi nulové a nenulové filtraci: Rovnice 4: K0 = (KT - QF)/(1 - QF/QB) Rovnice 5: KT = QF + K0(1 - QF/QB) Rovnici 4 použijeme v pøípadì, že máme od výrobce zadanou clearance pøi nenulové hodnotì QF (tedy KT) a chceme zjistit, jaká bude její hodnota pøi nulové filtraci (tedy K0). Rovnici 5 použijeme v opaèném pøípadì, kdy máme uvedenou hodnotu K0 (tj. clearance v podmínkách highflux HD bez ultrafiltrace) a chceme zjistit, jak tato hodnota stoupne pøi použití dialyzátoru k provedení HDF, tj. procedury s nenulovou hodnotou QF. V rovnicích 4 a 5 není zapoèítán prosévací koeficient. Oba vzorce je proto vhodné používat jen pro látky s hodnotou prosévacího koeficientu blízkou jedné. Jinak by bylo nutné vždy pracovat místo s QF se souèinem QF*SC.
KVALITA VODY PRO ON-LINE HDF Nepominutelným pøedpokladem bezpeèného provádìní on-line HDF je èistota vody a dialyzaèního, resp. substituèního roztoku, jmenovitì èistota mikrobiologická. Požadavek na èistotu vody pro dialýzu se prvnì objevil v Evropském lékopisu v r. 1992 v odstavci o vodì pro øedìní koncentrovaných dialyzaèních roztokù (rozumìj pøípravu dialyzaèního roztoku z dialyzaèního koncentrátu a vody) „Aqua ad concentratas solutiones diluendas haemodialysi”. Kromì pøípustného obsahu endotoxinù (0,25 MJ/ml) limituje i obsah živých (ne koliformních!) mikroorganismù (100 KTJ/ml). Souèasný lékopis (Èeský lékopis (ÈL) je od r. 1997 sesouhlasen s Evropským lékopisem (EP)) uvádí i vhodné metody pro stanovení obou parametrù. Rostoucí propustnost high-flux membrán a v dùsledku toho i vyšší dosahované smìòované objemy pøi HDF vedly ke vzniku konceptu tzv. ultraèisté vody. Požadavky na takovouto èistotu jsou oproti „èisté“ vodì výraznì pøísnìjší – obsah endotoxinù pod 0,03 MJ/ml a poèet mikroorganismù 0,1 KTJ/ml. V evropském dokumentu EBPG on dialysis fluid quality z r. 2002 ( EBPG, 2002) je sice ještì odvolání na požadavky na „èistou“ vodu podle EP, ale souèasnì se v doporuèení GIV.1A uvádí „The use of ultrapure water is however strongly recommended for conventional and high-flux modalities“. A fakt, že se stoupající velikostí smìòovaných objemù pøi HDF mùže nedostateèná èistota vody
46
(a substituèního roztoku) pøedstavovat bezpeènostní riziko, dokládá upozornìní v dokumentu EBPG on dialysis strategy (Tattersall, 2007) – G I.2.2: „The exchange volumes should be as high as possible, with consideration of safety“. I když do lékopisu požadavky na „ultraèistou“ vodu pro dialýzu zatím vtìleny nebyly, dostaly se již do mezinárodní normy ISO11663 – Quality of dialysis fluid for haemodialysis and related therapies (1. vydání v r. 2009). Rizikovost nedostateèné èistoty vody souvisí kromì objemu dodávaného substituèního roztoku i s odlišným pøístupem jednotlivých výrobcù dialyzaèních pøístrojù k dodateèné filtraci substituèního roztoku pøed jeho infuzí do mimotìlního krevního obvodu. Nìkteré pøístroje mají jen jeden stacionární filtr (trvale umístìný na pøístroji a mezi jednotlivými HD (HDF) procedurami s pøístrojem dezinfikovaný) a jeden filtr na jedno použití ve vlastním substituèním setu, nìkteré mají dva stacionární filtry a již žádný v infuzním setu a nìkteré dva stacionární plus ještì filtr na jedno použití. Upozornìní iniciativy EUDIAL na nutnost se tomuto aspektu bezpeènosti léèby na každém pracovišti peèlivì vìnovat je proto tøeba brát s maximální vážností.
VYBRANÉ KLINICKÉ STUDIE Pouze tøi z mnoha publikací srovnávajících hemodiafiltraci s jinou mimotìlní eliminaèní léèbou jsou zacíleny na otázku potøebné velikosti objemu substituce a prezentují výsledky kontrolovaných randomizovaných prospektivních studií s velkými soubory a dlouhou dobou sledování a jsou zamìøeny na mortalitu, tj. na tzv. tvrdá data. Jedná se o známou studii CONTRAST, tureckou studii a studii ESHOL. Studii CONTRAST podpoøil grant nizozemské nadace pro onemocnìní ledvin (Dutch Kidney Foundation), grant FMC (Nizozemsko) a Gambro Lundia (Švédsko), s pøispìním dalších podporujících institucí (Grooteman, 2012). Turecká studie byla provedena na støediscích Fresenius Medical Care a byla podpoøena evropským grantem; design studie, její provedení i zpracování dat bylo nezávislé jak na grantovém zdroji, tak na FMC (Ok, 2013). Katalánskou studii ESHOL podpoøila katalánská nefrologická spoleènost; èásteènì i FMC a Gambro (prostøednictvím katalánské nefrologické spoleènosti) a též katalánské „health authorities“ (autoøi neuvádìjí jejich bližší specifikaci). Oficiální název studie je Estudio de Supervivencia de Hemodiafiltración, z toho je pak odvozena zkratka ESHOL (Maduel, 2013). Pro vzájemné srovnání výsledkù tìchto tøí studií je vhodné pøipomenout, že parametry on-line HDF byly charakterizovány rùzným zpùsobem (viz metodické èásti publikací). Do studie CONTRAST (Convective Transport Study; Clinical Trials. gov identifier: NCT00205556) byli zaøazeni prevalentní pacienti (tj. již léèení v chronickém dialyzaèním programu). Byli randomizováni do dvou skupin, z nichž jedna pokraèovala v low-flux HD (n = 356) a druhá byla pøevedena na on-line postdiluèní HDF (n = 358). Primárním sledovaným ukazatelem byla celková mortalita,
AKTUALITY V NEFROLOGII
• ROČNÍK 20 • 2014 • ČÍSLO 1
Přehledné články sekundární cíl byl sestaven z více kritérií (kardiovaskulární komplikace, vèetnì úmrtí z kardiovaskulárních pøíèin, nonfatální infarkt myokardu, terapeutická koronární intervence, terapeutická intervence karotických tepen, non-fatální cévní mozková pøíhoda, intervence na konèetinových tepnách, amputace). Prùmìrná doba sledování byla tøi roky. Nebyl zaznamenán rozdíl v celkové mortalitì (121 úmrtí na 1000 „paciento-rokù“ ve skupinì léèené HDF oproti 127 pøi léèbì hemodialýzou; relativní riziko 0,95; n.s.). Z hlediska primárního cíle se tedy jedná o negativní výsledek studie (nepotvrdilo se, že HDF by byla z hlediska primárního cíle výhodnìjší než srovnávaná léèba, tj. léèba low-flux hemodialýzou). Data však byla podrobena podrobnìjším a navazujícím analýzám. Ty mimo jiné ukázaly, že vyšší objem pøi HDF byl spojen s nižší celkovou mortalitou, a to jak v základním modelu, tak i po korekci na øadu dalších promìnných. Konvektivní objem byl podkladem pro rozdìlení pacientù do tøí skupin (podle tercilù: ménì než 18,17 litrù, 18,18 až 21,95 litrù, nad 21,95 litrù), z definice tercilu vyplývá, že skupiny byly stejnì poèetné (rozdìlení na tøi tercily znamená rozdìlení na tøi tøetiny podle rozložení sledovaného ukazatele). Zatímco relativní riziko celkové mortality bylo pøi nejnižším tercilu hodnot konvektivního objemu 0,95 (n.s.), u pacientù, kteøí dosáhli nejvyšší tercil konvektivního objemu, bylo 0,62 (95% interval spolehlivosti 0,42–0,93; p < 0,01). Obdobná analýza byla provedena i pro fatální a non-fatální kardiovaskulární pøíhody, zde již však nebyl zjištìn rozdíl. Autoøi ve své pùvodní práci uzavírají, že analýza jejich dat pøedkládá možnost prognostického benefitu u pacientù léèby „vysokoobjemovou“ hemodiafiltrací, avšak tento dílèí nález vyžaduje další potvrzení. Z dat této práce lze odvodit, že vysokoobjemová HDF znamená konvektivní objem nad 22 litrù (viz hranice 21,95 litrù). Je vhodné upozornit, že termín vysokoobjemová HDF není však nikde (v definicích EUDIAL ani v jiných dokumentech) pevnì definován! Ze studie CONTRAST dále vyplývá, že ani tzv. vysokoobjemová HDF nedokáže plnì upravit hladiny beta-2-mikroglobulinu. I když se koncentrace této látky diametrálnì lišily mezi obìma sledovanými skupinami, stále zùstávaly vysoké (kolem 25 mg/l pøi HDF, avšak až 40 a více mg/l u low-flux HD). Turecká OL-HDF studie byla publikována v roce 2013 (v on-line verzi již na sklonku roku 2012) (Ok, 2013). Celkem 782 prevalentních hemodialyzovaných pacientù bylo randomizováno do dvou skupin a dále léèeno buï on-line HDF èi high-flux HD. Prùmìrná doba sledování byla necelé dva roky. Primární cíl byl kompozitní (úmrtí z jakékoliv pøíèiny a non-fatální kardiovaskulární pøíhoda). Mezi sekundární cíle patøily kardiovaskulární a celková mortalita, intradialyzaèní komplikace, poèet hospitalizací, vybrané laboratorní ukazatele a zmìny v medikaci. Filtraèní objem (termín filtraèní objem je uveden autory v textu, avšak v kontextu se ukazuje, že se jedná o objem konvektivní) byl v prùmìru 17,2 litrù. Nebyl zjištìn žádný rozdíl v primárním sledovaném cíli, nebyl rozdíl v kardiovaskulární ani celkové mortalitì èi v poètu hospitalizací; rozdíl nebyl ani ve výskytu intradialyzaèní hypotenze. Z hlediska pøedem predefinovaných
AKTUALITY V NEFROLOGII
• ROČNÍK 20 • 2014 • ČÍSLO 1
pùvodních cílù byla tato studie tedy také negativní. V post-hoc analýze se ukázalo, že pacienti, kteøí dosahovali vyšší substituèní objem (nad 17,4 litrù, autory oznaèeno jako „high-efficiency“ HDF), mìli nižší kardiovaskulární (p < 0,002) i celkovou (p < 0,03) mortalitu. V adjustované Coxovì regresní analýze byla tzv. high-efficiency on-line HDF spojena s nižší celkovou mortalitou (RR 0,54, 95% interval spolehlivosti 0,31-0,93; p = 0,02), kardiovaskulární riziko bylo dokonce nižší o 71% (vše pøi srovnání high-efficiency HDF versus high-flux HD). V závìru autoøi s urèitou opatrností uvádìjí, že vyšší objemy substituèního roztoku mohou poskytnout lepší výsledky, k ovìøení jsou zapotøebí další studie. Tøetí prospektivní a randomizovaná studie je studie ESHOL. Ta byla u nás již pøedstavena a komentována v Postgraduální nefrologii (Tesaø, 2013). Protože byla provedena v katalánských hemodialyzaèních støediscích, oznaèuje se nìkdy jako katalánská. Jde o otevøenou multicentrickou prospektivní studii prevalentních HD pacientù, kteøí po randomizaci buï pokraèovali v hemodialyzaèní léèbì (n = 450), èi byli pøevedeni na high-efficiency postdiluèní on-line hemodiafiltraci (n = 456). Termín high-efficiency, uvedený již v názvu studie, autoøi definují jako minimální substituèní objem 18 litrù (Maduel, 2013). Pokud tohoto objemu nebylo dosaženo ve dvou po sobì jdoucích mìsících, pacienti byli ze sledování vyøazeni. Primárním cílem byla celková mortalita. Sekundární cíle sledovaly kardiovaskulární mortalitu, hospitalizace bez rozlišení pøíèiny, toleranci procedury a laboratorní data. Pacienti léèení on-line HDF mìli o 30 % nižší riziko celkové mortality (RR = 0,70, 95% interval spolehlivosti 0,53–0,92; p = 0,01) a o 33 % nižší riziko mortality kardiovaskulární (p = 0,06; tj. tento výsledek nedosáhl statistické významnosti). Významnì nižší bylo však riziko úmrtí z dùvodù infekcí (RR 0,45; p = 0,03). Pøi léèbì on-line hemodiafiltrací byl významnì nižší výskyt hypotenzí. Tuto studii lze považovat za pozitivní, primární sledovaný cíl byl potvrzen, celková mortalita byla pøi on-line HDF nižší. Délka HDF a HD procedury byla shodná; hemodialyzaèní procedura v 92 % užívala high-flux membránu (neboli se pøevážnì jednalo o high-flux HD). Prùmìrný substituèní objem se pohyboval mezi 20,8 a 21,8 litry, prùmìrný konvektivní objem mezi 22,9 a 23,9 litry bìhem jedné procedury. Prùmìrná doba sledování byla necelé dva roky. Bìhem sledování pøedèasnì ukonèilo studii 355 osob, neboli plná jedna tøetina (z nich 180 z dùvodu transplantace). Pøepoètená tøíletá mortalita byla u HD pacientù 27,1 %, u pacientù léèených HDF to bylo 18,6 %. Pacienti randomizovaní do skupiny léèené HDF byli mladší, mìli nižší zastoupení centrálních žilních katetrù a vyšší zastoupení nativních fistulí a mìli ménì èasto diabetes. Mìli i o jednu jednotku nižší Charlesonùv index komorbidity. Všechny tyto ukazatele byly v univariantní analýze prognosticky významné, avšak statistický rozdíl v prognóze pøi léèbì HD a on-line HDF zùstal po adjustaci stále významný, resp. se nezmìnil. Významnì nižší byl i výskyt intradialyzaèní hypotenze pøi HDF. Laboratorní ukazatele (fosfatémie, sérová koncentrace CRP, intaktní PTH a další parametry) se mezi skupinami
47
Přehledné články nelišily a bìhem sledování se nezmìnily. To znamená, že jejich vliv na odlišnou prognózu je zanedbatelný a že je nutno hledat jiné pøíèiny. Beta-2-mikroglobulin stoupal v obou skupinách; pøi on-line HDF byl vzestup menší. I v této studii byla provedena post-hoc analýza podle dosaženého konvektivního objemu. V podskupinì s objemem nad 25,4 litrù (= hranice mezi druhým a tøetím tercilem) byla mortalita nejnižší (v porovnání s pacienty léèenými hemodialýzou bylo RR = 0,55; 95% interval spolehlivosti 0,34–0,83); zøetelný pøíznivý efekt HDF byl i v podskupinì s konvektivním objemem 23,1–25,4 litru (RR = 0,60). Autoøi uzavírají, že výsledky studie ESHOL ukázaly nižší mortalitu pøi on-line hemodiafiltraci ve srovnání s hemodialýzou, z tohoto pohledu se podle jejich názoru on-line HDF s „vysokým“ konvektivním (resp. substituèním) objemem mùže stát metodou první volby. Uvedené tøi studie mají nìkteré shody a nìkteré odlišnosti. Shodují se v prospektivním randomizovaném designu, kdy jednou vìtví byla vždy on-line HDF. Tato HDF se ve svém provedení mezi studiemi (a i uvnitø studií) lišila konvektivním resp. substituèním objemem. Katalánská studie používala jednoznaènì nejvyšší objemy. Pro detailnìjší srovnání je tøeba rozlišovat, že turecká studie pracuje se substituèním objemem; studie CONTRAST s objemem konvektivním. Konvektivní dávka ve studii CONTRAST byla zøejmì vyšší než ve studii turecké. V každém pøípadì je konvektivní dávka obou tìchto studií nižší než ve studii ESHOL. Silnou stránkou všech tøí je však velký poèet pacientù a dlouhá doba sledování. Dvì z tìchto tøí studií vyšly jako primárnì negativní, tøetí jako primárnì pozitivní. Všechny tøi potvrdily, že se stoupajícím objemem konvekce/substituce se výsledky z hlediska mortality jeví pøíznivìjší. Žádná studie neukázala, že by komparativní metoda (low-flux èi high-flux hemodialýza) byla v nìèem lepší. Jak již uvedeno, celá øada dalších prací se zabývala srovnáním rùzných klinických i laboratorních parametrù mezi rùznými mimotìlními eliminaèními metodami. V souèasné dobì jsou k dispozici dvì metaanalýzy takto koncipovaných studií (Susantitaphong, 2013; Nistor, 2014), obì dvì s opatrnými závìry, které však zasluhují komentáø. První z nich byla nedávno komentovaná v Postgraduální nefrologii (Dusilová Sulková, 2013). Jde o metaanalýzu srovnávající low-flux hemodialýzu oproti konvektivním procedurám (Susantitaphong, 2013). Je potøeba zdùraznit, že ke konvektivním metodám patøí i hemofiltrace, jejíž úèinnost je jistì nižší, než úèinnost HDF. Dále – dvì ze tøí výše uvedených randomizovaných studií by do této metaanalýzy nemohly být z metodických dùvodù zaøazeny, protože pracovaly nikoliv s low-flux HD, ale s high-flux HD (turecká studie u všech pacientù, katalánská studie u naprosté vìtšiny pacientù). Navíc tato metaanalýza vùbec nezvažuje rozlišení podle množství substituce èi konvekce. Proto tato metaanalýza, i pøi sebepeèlivìjší snaze, nemùže doložit èi vyvrátit, zda on-line HDF je èi není výhodnìjší. Druhá metanalýza je zcela nová (je publikovaná dosud pouze v on-line verzi v lednu letošního roku) (Nistor,
48
2014). Pracuje se studiemi srovnávajícími konvektivní a difuzivní mimotìlní eliminaèní metody, publikovanými do února 2013. Celkem jde o 35 studií se 4039 subjekty. Metaanalýza konstatuje nízkou kvalitu dat u mnoha z nich. Riziko celkové mortality konvektivních metod bylo sice o 13 % nižší (RR 0,87; 95% interval spolehlivosti 0,70–1,07), avšak statistická významnost nebyla dosažena. Riziko kardiovaskulární mortality i výskyt hypotenzních epizod byly u konvektivních metod nižší (o 25 %, resp. o 28 %), poèet nonfatálních kardiovaskulární komplikace ani poèet hospitalizací se však nelišil. Autoøi konstatují, že studie mají metodické nedostatky a jejich metaanalýza nemùže poskytnout definitivní závìry pro podporu konvektivních metod. Je jisté, že budou následovat další práce srovnávající on-line hemodiafiltraci s jinou eliminaèní metodou v mnoha ukazatelích. Jako pøíklad lze uvést aktuální studii, která srovnává vybrané ukazatele funkce cévní stìny (endotel-dependentní vasodilataci, pulzový tlak, tloušśku intimy/medie a další ukazatele, vèetnì laboratorních; vstupní vyšetøení a další vyšetøení za 4 mìsíce sledování) u 22 pacientù pøevedených z high-flux hemodialýzy na tzv. vysoce úèinnou hemodiafiltraci (high-efficiency HDF) a 20 pacientù, kteøí pokraèovali v high-flux hemodialýze (Bellien, 2014). High-efficiency HDF používala stejný polysulfonový high-flux dialyzátor, stejný prùtok krve 400 ml/min a prùtok dialyzátu 800 ml/min (obojí shodnì s high-flux HD). Cílový konvektivní objem byl 22 a více litrù. Po ètyøech mìsících léèby HDF se významnì zvýšila distenzibilita brachiální arterie; zatímco morfologický ukazatel (tloušśka intima/medie) se nezmìnil. Pacienti léèení hemodiafiltrací mìli po ètyøech mìsících významnì nižší predialyzaèní koncentrace beta-2-mikroglobulinu i fosfátù, dále byl zaznamenán pokles i vybraných specifických resp. výzkumných ukazatelù zánìtu (napøíklad mRNA TNF-alfa) a též exprese protein-kinázy Cbeta2, která je inhibitorem endoteliální NO-syntázy. Index Kt/V podle oèekávání velmi vysoký (nad 2), pøi hemodiafiltraci po 4 mìsících ještì dále zvýšen. Autoøi v závìru uvádìjí, že tzv. vysokoúèinná online HDF zabraòuje endoteliální dysfunkci arterií, snižuje hladiny uremických toxinù a markery cévního zánìtu. Snížení endoteliální dysfunkce mùže být mechanismem, kterým lze vysvìtlit pøíznivý outcome spojený s hemodiafiltrací (Bellien, 2014). Velkým limitem této studie však je, že byla provedena na velmi malém poètu pacientù a její závìry nelze generalizovat. Do budoucna nepochybnì bude pøibývat dat, která nám objasní možné rozdíly (èi naopak shody) mezi jednotlivými metodami (HD, HDF ) i mezi jednotlivými modifikacemi provedení, a jistì se zamìøí i na charakteristiku tzv. vysokoobjemové (jinými slovy high-efficiency) hemodiafiltrace, takovéto studie jsou jistì velmi dùležité. Je pravdìpodobné, že bude ustanovena na úrovni autorit (ERBP?) i definice vysokoobjemové HDF. Nelze podcenit, že rozdíly mezi metodami mohou být i protichùdné (pozitivum v jednom ukazateli, avšak bez prùkazu pozitiva v jiném ukazateli). Pro praktickou klinickou aplikaci bude mít význam i bezpeènostní aspekt a nepochybnì i aspekt ekonomický (Mazairac, 2013).
AKTUALITY V NEFROLOGII
• ROČNÍK 20 • 2014 • ČÍSLO 1
Přehledné články Poznámka: všechny tøi kontrolované prospektivní randomizované studie (CONTRAST; turecká studie; ESHOL katalánská studie) jsou ve full-textovém znìní dostupné na veøejném webu (www.pubmed.gov) a jsou tedy k dispozici pro detailní informace. Oba autoøi pøispìli shodnì pøi tvorbì této publikace. Práce S. Dusilové Sulkové byla podpoøena grantovým výzkumným projektem Ministerstva zdravotnictví ÈR è. NT/11355-4/2010.
LITERATURA 1. Bellien J, Fréguin-Bouilland C, Joannides R et al. High-efficiency on-line haemodiafiltration improves conduit artery endothelial function compared with high-flux haemodialysis in end-stage renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 414-422. 2. Bowry SK, Canaud B. Achieving high convective volumes in on-line hemodiafiltration. Blood Purif 2013; 35 (Suppl.1): 23-28. 3. Consensus conference on biocompatibility. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 1-186. 4. Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR et al. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis: European results from the DOPPS. Kidney Int 2006; 69: 2087-2093. 5. Dusilová Sulková S. Jsou konvektivní mimotìlní eliminaèní metody výhodnìjší? (komentáø). Postgrad Nefrol 2013; 11: 60-61 (www.mojemedicina.cz). 6. EBPG Expert Group on Haemodialysis: European Best Practice Guidelines for haemodialysis. Section IV: Dialysis fluid purity. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (Suppl.7): 45-62. 7. Ficheux A, Argiles Mion H, Mion CM. Influence of convection on small molecule clearances in online hemodiafiltration. Kidney Int 2000; 37: 1755-1763. 8. Grooteman MPC, van den Dorpel MA, Bots ML et al. Effect of online hemodiafiltration on all-cause mortality and cardiovascular outcomes. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1087-1096. 9. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommentations. 2006 Updates. Hemodialysis Adequacy. Am J Kidney Dis 2006; 48 (Suppl.1): S53. 10. Ledebo I, Blankestijn PJ. Hemodiafiltration – optimal efficiency and safety. NDT Plus 2010; 3: 8-16.
AKTUALITY V NEFROLOGII
• ROČNÍK 20 • 2014 • ČÍSLO 1
11. Lopot F, Bláha J, Švára F et al. Jednoduchá preskripce a monitorování dialyzaèní dávky Kt/V. Aktuality v nefrologii 2007; 13: 60-64. 12. Maduell F, Moreso F, Pons M et al. High-efficiency postdilution online hemodiafiltration reduces all-cause mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 487497. 13. Mazairac AHA, Blankestijn PJ, Grooteman MPC et al. The cost–utility of haemodiafiltration versus haemodialysis in the Convective Transport Study. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1865-1873. 14. Michaels AS. Operating parameters and performance criteria for hemodialyzers and other membrane-separation devices: Analysis of membrane-transport devices. Trans Am Soc Artif Internal Organs 1966; XII: 387-392. 15. Nistor I, Palmer SC, Craig JC. Convective versus diffusive dialysis therapies for chronic kidney failure: an updated systematic review of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2014 Jan 13. pii: S0272-6386(13)01621-1. doi: 10.1053/j. ajkd.2013.12.004. 16. Ok E, Asci G, Toz H et al. Mortality and cardiovascular events in online haemodiafiltration (OL-HDF) compared with high-flux dialysis: results from the Turkish OL-HDF Study. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 192–202. 17. Susantitaphong P, Siribamrungwong M, Jaber BL. Convective therapies versus low-flux hemodialysis for chronic kidney failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 2859-2874. 18. Tattersall JE, Ward RA on behalf of the EUDIAL group. Online haemodiafiltration: definition, dose quantification and safety revisited. Nephrol Dial Transplant 2013; 22: 542-550. 19. Tattersall J, Martin-Malo A, Pedrini I et al. EBPG guideline on dialysis strategies. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: ii5-ii21. 20. Tesaø V. Vysoce úèinná online hemodiafiltrace snižuje mortalitu hemodialyzovaných pacientù (komentáø). Postgrad Nefrol 2013; 11: 27–29 (www.mojemedicina.cz).
prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Hemodialyzaèní støedisko FN Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail:
[email protected]
49
