vonnis RECHTBANK DEN HAAG Team handel Zittingsplaats Den Haag
zaaknummer/ rolnummer: C/09/431 155 / HA ZA 12-1339 Vonnis van 2 oktober 2013 in de zaak van de besloten vennootschap met beperkte aansprakelijkheid MYLAN B.V., gevestigd te Bunschoten-Spakenburg, eiseres, advocaat mr. M.H.J. van den Horst en mr. J.J. Bremer te Den Haag, tegen de vennootschap naar buitenlands recht YEDA RESEARCH & DEVELOPMENT CO.LTD., gevestigd te Rehovot, Israël, gedaagde, advocaat mr. M.A.A. van Wijngaarden te Den Haag, en de vennootschap naar buitenlands recht TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD., gevestigd te Petach Tikva, Israël, gevoegde partij aan de zijde van gedaagde, advocaat mr. B. Crans te Amsterdam. Partijen zullen hierna Mylan, Yeda en Teva worden genoemd. De zaak is inhoudelijk behandeld voor Mylan door haar hiervoor genoemde advocaten en haar octrooigemachtigden dr. H. de Boer en mr. ir. M. Korsten, voor Yeda door haar hiervoor genoemde advocaat en mr. L.L. Huisman, advocaat te Den Haag, en voor Teva door S.C. Dack, barrister en geregistreerd EU-advocaat te Amsterdam, mr. G. Theuws, advocaat te Amsterdam en haar octrooigemachtigde dr. J.H.J. den Hartog. 1.
De procedure
1.1. Het verloop van de procedure blijkt uit: het vonnis in incident van 2januari 2013 en de daarin genoemde stukken, de conclusie van antwoord tevens akte overlegging producties van Yeda en Teva, met producties 1-13; de akte overlegging producties ten behoeve van pleidooi van Mylan, met producties 77-81; -
-
-
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
2
de brief van 31 mei 2013 van de advocaat van Teva, waarin Yeda en Teva bezwaar maken tegen nieuwe stellingen en nietigheidsgronden die Mylan volgens Yeda en Teva naar voren brengt in haar aanvullende producties ten behoeve van het pleidooi; de akte houdende overlegging reactieve producties van Yeda en Teva, met producties 1421; de brief van 7juni 2013 van de advocaat van Mylan met een reactie op de hiervoor genoemde brief van 31 mei 2013 van de advocaat van Teva; de akte overzicht proceskosten van Mylan, met productie $2; het e-mailbericht van 17juni 2013 van de advocaat van Teva met de proceskostenspecificatie van Teva; het e-mailbericht van 17juni 2013 van de advocaat van Yeda met de proceskostenspecificatie van Yeda; de brief van 27juni 2013 van de advocaat van Mylan met een aangepaste kostenopgave van Mylan; het e-mailbericht van 27 juni 2013 van de advocaat van Teva met de aanvullende kostenopgave van Teva; het pleidooi van 28juni 2013 en de daarbij door beide zijden overgelegde pleitnotities. -
-
-
-
-
-
-
-
-
1.2. Op de bezwaren die Yeda en Teva hebben geuit bij hun brief van 31 mei 2013 heeft de rechtbank voorafgaand aan het pleidooi beslist dat de aanvullende prodcicties 77-81 van Mylan worden toegelaten, en dat als Mylan in haar pleidooi nieuwe stellingen of nietigheidsgronden zou ontlenen aan die aanvullende producties, de rechtbank bij vonnis zal beslissen over de toelaatbaarheid daarvan, waarbij Yeda en Teva zonodig de gelegenheid zal worden gegeven bij akte te reageren op de eventuele nieuwe stellingen of nietigheidsgronden. 1 .3.
Vonnis is nader bepaald op heden.
2.
De feiten
2.1. Yeda houdt zich bezig met het verhandelen en commercialiseren van intellectuele eigendom die is ontwikkeld door het Weizmann Institute of Science in Israël (hierna: WIS). 2.2. Yeda is houdster van Europees octrooi 0 762 $88 Bi (hierna: EP 888 of het octrooi) voor “Copolymer-] irnprovements in compositions of copolyies” (in de Nederlandse vertaling: “Verbeteringen van copolyrneer-1 in sarnenstellingen van copolyrneren”). Het octrooi is verleend op 6 februari 2002 op een PCT-aanvrage van 23 mei 1995 (WO 95/31990, hierna: de aanvrage). Het octrooi doet een beroep op voorrang op basis van de Amerikaanse octrooiaanvragen US 248037 van 24 mei 1994 en US 344248 van 23 november 1994. Het octrooi is verleend voor onder meer Nederland. Tegen het octrooi is geen oppositie ingesteld.
C109/43H55/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
2.3.
3
De conclusies van EP $88 luiden in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt: 1. A copolymer-1 fraction, wherein said fraction contains less than 5% of species of copolymer-l having a molecular weight over 40 kilodattons and wherein over 75% of said fraction is within a molecular weight range from 2 kilodaltons to 20 kilodaltons. 2. The copolymer-l fraction according to Claim 1, wherein said copotymer-Ï has an average molecular weighi of 4 to 8 kilodaltons. 3. The copolymer-l fraction according to Claim 1, wherein said copolymer-l has an average molecular weight of 6.25 to 8.4 kilodaltons. 4. A composition for use in the treatment of multiple sclerosis, wherein said fraction contains less than 5% of species of copolymer-l having a molecular weight of over 40 kilodaltons, and 75% of said copolymer-1 in said fraction is within a molecular weight range of 2 kilodaltons to 20 kilodaltons. 5. The composition for use in the treatment of multiple sclerosis according to Claim 4, comprising a pharmaceutically effective amount of a copolymer-l fraction, wherein said copolymer-1 in said fraction has an average molecular weight of 4 to 8 kilodaltons. and a pharmaceutically acceptable carrier. 6. The composition for use in the treatment of multiple sclerosis according to Claim 4 comprising a pharmaceutically effective amount of a copolymer-l fraction, wherein said copolymer-l in said fraction has an average molecular weight of 6.25 to 8.4 kilodaltons, and a pharmaceutically acceptable carrier. 7. A method of manufacturing copolymer- 1 having over 75 % of its molar fraction within the molecular weight range from 2 to 20 kilodaltons, comprising reacting protected copolymer-l with hydrobromic acid to form trifluoroacetyl copolymer-l, wherein said reaction takes place for a time and at a temperature predetermined by small scale reaction, treating said trifluoroacetyl copolymer-I with aqueous piperidine solution to form crude copolymer-l, and puril’ying the said crude copolymer-l to result in pure copolymer-l having over 75% of its molar fraction within the molecular weight range 2 to 20 kilodaltons. 8. The method of Claim 7, wherein said protected copolymer-1 is reacted with hydrobromic acid for 10-50 hours at atemperature of 20-28°C. 9. The method of Claim 8, wherein said protected copolymer-l is reacted with hydrobromic acid for about 17 hours at a temperature of about 26°C. 10. The method of Claim 7, wherein said pure copolymer-1 has a molecular weight of5 to 9 kilodaltons. II. Use of a copolymer-1 fraction, tvherein said copolymer-1 has an average molecular weight of 4 to 8 kilodaltons, in manufacture of a medicament for treatment of multiple sclerosis. 12. Use of a copolymer-l fraction, wherein said copolymer-1 bas an average molecular weight of 6.25 to 8.4 kilodaltons, in manufacture of a medicament for treatment of multiple sclerosis.
4
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
2.4.
In de niet-bestreden Nederlandse vertaling luiden de conclusies als volgt: 1. Copolymeer-1-fractie, waarbij genoemde fractie minder dan 5% species van copotymeet-1 met een molecuulgewicht groter dan 40 kilodalton bevat en waarbij meer dan 75% van genoemde fractie valt binnen een molecuulgewichtsgebied van 2 kilodalton tot 20 kilodalton. 2. Copotymeer-l-fractie volgens conclusie 1, waarbij genoemd copolymeer-1 een gemiddeld molecuulgewicht van 4 8 kilodatton heeft. -
3. Copolymeer-l-fractie volgens conclusie t, waarbij genoemd copolymeer-l een gemiddeld molecuulgewicht van 6,25 tot 8,4 kilodalton heeft. 4. Samenstelling voor toepassing bij de behandeling van multipele sclerose, waarbij genoemde fractie minder dan 5% species van copolymeer-l met een molecuulgewicht groter dan 40 kilodalton bevat en 75% van genoemd copolymeer-l in genoemde fractie een molecuulgewicht heeft binnen het gebied van 2 kilodalton tot 20 kilodalton. 5. Samenstelling voor toepassing bij de behandeling van multipele sclerose volgens conclusie 4, omvattend een farmaceutisch doeltreffende hoeveelheid van een copolymeer-l-fractie, waarbij genoemd copolymeer-l in genoemde fractie een molecuulgewicht van 4 8 kilodatton heeft, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. -
6. Samenstelling voor toepassing bij de behandeling van multipele sclerose volgens conclusie 4, omvattend een farmaceutisch doeltreffende hoeveelheid van een copolymeer-1-fractie, waarbij genoemd copolymeer-1 in genoemde fractie een molecuulgewicht van 6,25 8,4 kilodalton heeft, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. -
7. Werkwijze voor de bereiding van copolymeer-1 waarbij meer dan 75% van zijn molaire fractie valt binnen het molecuulgewichtsgebied van 2 2 0 kilodalton, omvattend het omzetten van beschermd copotymeer-l met waterstofbromidezuur ter vorming van trifluoracetyl-copotymeer-1, waarbij genoemde reactie plaatsvindt gedurende een periode en bij een temperatuur, die tvorden bepaald door reactie op kleine schaal, het behandelen van genoemd trifluoracetyt-copolymeer-l met waterige piperidineoplossing ter vorming van ruw copolymeer-l, en het zuiveren van genoemd ruw copolymeer-l om als resultaat zuiver copolymeer-l, waarvan meer dan 75% van zijn molaire fractie valt binnen het molecuulgewichtsgebied van 2 20 kilodalton, te verkrijgen. -
-
8. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij genoemd beschermd copolymeer-l wordt omgezet met waterstofbromidezuur gedurende 10 50 uur bij een temperatuur van 20 28°C. -
-
9. Werkwijze volgens conclusie 8, waarbij genoemd beschermd copolymeer-l wordt omgezet met waterstotbromidezuur gedurende ca. 17 uur bij een temperatuur van ca. 26°C. 10. Werkwijze volgens conclusie 7, waarbij genoemd zuiver copolymeer-1 een molecuulgewicht van 5 9 kilodalton heeft. -
11. Toepassing van een copolymeer-l-fractie, waarbij genoemd copolymeer-l een gemiddeld molecuulgewicht van 4 8 kilodalton heeft, bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van multipele sclerose. —
12. Toepassing van een copolymeer-1-fractie, waarbij genoemd copolymeer-I een gemiddeld molecuulgewicht heeft van 6,25 8,4 kilodalton, bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van multipele sclerose. -
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
2.5.
5
De volgende twee figuren maken onderdeel uit van het octrooischrift van EP $88:
AVEflAGE
Ma
ttat2ss
Molecular Wighl FIG. 1
2.6.
FG. 2
Molecular Weight
De conclusies van de aanvrage luiden in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt: 1. A copolymer-1 fraction substantialty free of species of copolymer-l having a molecular weight of over 40 kilodaltons. 2. A copolymer-l fraction, wherein said fraction contains less than 5% of species of copolymer-l having a molecular weight of over 40 kilodaltons. 3. The copolymer-1 fraction according to claim 2, wherein the fraction contains less than 2.5% of species of copolymer-1 having a molecular weight of over 40 kilodaltons. 4. The copolymer-l fraction according to claim 2, wherein over 75% of said fraction is within a molecular weight range from about 2 kilodaltons to about 20 kilodaltons. 5. A copolymer-l fraction, wherein said copolymer-l has an average molecutar weight of about 4 to about 8 kilodaltons. 6. A copolymer-l fraction, wherein said copolymer-l has an average molecular weight of about 6.25 to about 8.4 kilodaltons. 7. A composition for the treatment of multiple scierosis, comprising a pharmaceutically effective amount of a copolymer-I fraction. wherein said fraction contains less than 5% of species of copolymer-l having a molecular weight of over 40 kilodaltons, and a pharmaceutically acceptable carrier. 8. The composition according to claim 7, wherein the copolymer-l fraction contains less than 2.5% of species of copolymer-1 having a molecular weight of over 40 kilodaltons. 9. The composition according to claim 7, wherein over 75% of said copolymer-l in said fraction is within a molecular weight range of about 2 kilodaltons to about 20 kilodaltons. 10. A composition for the treatment of multiple sclerosis, comprising a pharmaceutically effective amount of a copolymer-l fraction, wherein said copolymer-1 in said fraction bas an average molecular weight of about 4 to about 8 kilodaltons, and a pharmaceutically acceptable carrier. II. A composition for the treatment of multiple sclerosis, comprising a pharmaceutically effective amount of a ii copolymer-1 fraction, wherein said copolymer 1 in said fraction has an average molecular weight of about 6.25 to about 8.4 kilodaltons, and a pharmaceutically acceptable carrier.
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
6
2.7. Teva heeft een wereldwijde exclusieve licentie onder EP $88. Teva brengt een geneesmiddel met de in EP 88$ geclaimde materie als werkzame stof op de markt onder de naam Copaxone®. Het werkzame farmaceutische bestanddeel staat bekend onder de International Non-proprietary Name ‘glatirameer-acetaat’. 2.8. Mylan is een farmaceutisch bedrijf dat zich bezig houdt met de verkoop en distributie van onder meer generieke geneesmiddelen. 2.9. De High Court ofJustice, Chanceiy Division, Fatents Cotirt (Arnold J) heeft op 11 juli 2012 uitspraak gedaan in een procedure tegen het Britse deel van EP 888, aanhangig gemaakt door een aan Mylan gelieerde vennootschap, te weten Generics [UK] Limited. In die procedure werd gevorderd het Britse deel van EP $88 nietig te verklaren wegens een gebrek aan inventiviteit, niet-nawerkbaarheid en toegevoegde materie en te verklaren dat een bepaald product van Generics [UK] Limited niet onder de beschermingsomvang van EP 88$ valt. De Britse rechter heeft de vorderingen afgewezen. Generics [UK] Limited heeft beroep ingesteld tegen deze beslissing. Op het beroep was nog niet beslist ten tijde van het pleidooi in de onderhavige zaak. Ambtshalve is de rechtbank bekend dat de Cotirt of Appeal het beroep heeft verworpen bij arrest van 29juli 2013. 2.10. Mylan procedeert ook in Frankrijk tegen Yeda en vordert daar de nietigverklaring van het Franse deel van EP 888. In die zaak was nog geen uitspraak gedaan ten tijde van het pleidooi in de onderhavige zaak. 2.11. In de Verenigde Staten loopt een procedure tussen partijen met betrekking tot het aan EP $88 parallelle Amerikaanse octrooi. De US District Courtfor the Southern District ofNew York heeft het Amerikaanse octrooi geldig geacht. Mylan is van die uitspraak in hoger beroep gegaan. Op het beroep was nog niet beslist ten tijde van het pleidooi in de onderhavige zaak. 3.
Het geschil
3.1. Mylan vordert vernietiging van het Nederlandse deel van EP 888. Daarnaast vordert zij provisioneel, indien de hoofdzaak vertraging zou oplopen, samengevat Yeda te bevelen zich te onthouden van handhavingsmaatregelen tegen Mylan en aan Mylan gelieerde ondernemingen en afnemers. -
-
3.2. Aan haar vorderingen legt Mylan ten grondslag dat EP $88 niet nawerkbaar is, niet nieuw is, niet inventief is en toegevoegde materie bevat. 3.3. Yeda en Teva voeren verweer. Volgens hen is EP $88 wel nawerkbaar, nieuw en inventief en bevat het octrooi geen toegevoegde materie. 3.4.
Op de stellingen van partijen wordt hierna, voor zover van belang, nader ingegaan.
4.
De techniek
4.1. De navolgende beschrijving van de technische achtergrond van EP 88$ is ontleend aan de dagvaarding en niet in geschil.
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
7
het zeinnvsteÏseÏ en n;ultipÏe scÏerose 4.2. Het zenuwstelsel bevat een netwerk van zenuwcellen die “neuronen” worden genoemd. Zij bestaan uit een cellichaam (“soma”), dendrieten en een enkel axon. Dendrieten zijn korte fitamenten (kleiner dan een millimeter) die uitlopen vanuit het cellichaam. De axon is een bijzonder, lang filament (tot een meter lang bij mensen) dat eveneens ttitloopt vanuit het cellichaam. 4.3. Neuronen zijn in staat door middel van elektrische en chemische signalen informatie te verzenden en te verwerken, waarbij elektrische signalen via de dendrieten (meestal) naar het cellichaam en van het cellichaam via de axon worden verzonden. Neuronen communiceren met elkaar en met andere cellen via synapsen, een bijzondere verbinding tussen een uiteinde van een dendriet of axon en een receptor van een andere cel, waar het elektrische signaal wordt omgezet in een chemisch signaal. Dit chemische signaal bestaat uit het vrijmaken van een neurotransmitter. 4.4. De axon wordt omhuld door myeline, een isolerende, gesegmenteerde, witte vettige stof. De isolerende laag wordt de myelineschede genoemd. De myelineschede is onmisbaar voor een goede werking van de axon. De niet-gemyeliniseerde gebieden tussen de myelinesegmenten worden de knopen van Ranvier genoemd. In het centrale zenuwstelsel (in de hersenen en het ruggenmerg) wordt door bijzondere hersencellen, de oligodendrocyten, myeline geproduceerd. In het perifere zenuwstelsel (buiten de hersenen en het ruggenmerg) wordt myeline door Schwann-cellen geproduceerd, welke cellen bij de knopen van Ranvier een strakke laag rond de myeline en rond de axon zelf vormen. 4.5. Myeline bestaat voor ongeveer 40% uit water, ongeveer 50% uit lipiden en ongeveer 10% uit eiwitten. Tot de belangrijke eiwitten behoren myeline-basis proteïnen (hierna: MBP), myeline oligodendrocyte glycoproteïne en proteolipide proteïne. Van MBP wordt gedacht dat het een belangrijke rol speelt bij de totstandkoming van myeline. 4.6. De geleiding van elektrische signalen langs de axon kan door degeneratie of verlies van de myelineschede worden aangetast of verloren gaan. Dit leidt tot bepaalde neurodegeneratieve aandoeningen als multiple sclerose (hierna: MS). 4.7. MS is een infiammatoire ziekte waarbij cellen van het immuunsysteem de hersenen en het ruggenmerg binnendringen en de myelineschede beschadigen, waardoor “demyelinisatie” ontstaat. Deze aanvallen, en het stoppen daarvan, zijn verantwoordelijk voor episoden met neurologische symptomen (“terugval” of “exacerbatie”) die zich vaak weer herstellen (“remissie”). 4.8. Het beginstadium van MS wordt gekenmerkt door terugval en remissie en komt voornamelijk voor bij volwassenen tussen de twintig en dertig jaar. Na verloop van tijd vermindert echter het herstel na terugval, waardoor bij patiënten steeds verder toenemende en aanhoudende gebreken ontstaan. Na enkele jaren neemt de frequentie van het aantal terugvallen af en begint er voor de patiënt een fase waarin deze een langzame accumulatie van inval iditeit tussen terugvallen ervaart. 4.9. MS uit zich in symptomen als gevoelloosheid, spierzwakte, problemen met bewegen, balans en coördinatie, problemen met het zicht, pijn en dergelijke. Deze
C/09/43fl55/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
$
symptomen kunnen zich voordoen in episodische acute periodes, of geleidelijk oplopend, of beide. De oorzaak van MS wordt nog niet geheel begrepen, maar het is het gevolg van een bepaalde combinatie van genetische, omgevings- en infectueuze factoren. 4.10. MS kan momenteel nog niet worden genezen. Er zijn echter geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van symptomen van MS. Van sommige van deze geneesmiddelen is aangetoond dat zij helpen bij het terugkrijgen van functies na een aanval, het voorkomen van nieuwe aanvallen, en het uitstellen van invaliditeit. Een van deze medicijnen die worden gebruikt voor het behandelen van MS is copolymeer-1, ook wel “cop- 1” genoemd. de ontwikkeling van copolymeer-1 4.11. Copolymeer-1 is ontwikkeld door het WIS in Israël. De synthese en eigenschappen hiervan zijn geopenbaard in een artikel van Teitelbaum e.a. uit 1971 (productie 2 van Mylan, hierna: Teitelbaum) en in het Amerikaanse octrooi US 3.849.550 van Yeda, verleend op 19 november 1974 (productie 3 van Mylan, hierna: US 550). 4.12. Al in de jaren zestig was bekend dat MBP experimentele allergische encefalomyelitis (hierna: EAE) kon opwekken, een in proefdieren opgewekte auto immuunziekte die op MS lijkt. EAE werd gebruikt als model bij dieren voor onderzoek naar MS. Destijds waren professor Arnon, professor Sela en dr. Teitelbaum van het WIS op zoek naar andere stoffen met een aan MBP gelijke activiteit, bijvoorbeeld de stoffen die “actieve encefalitogene verbindingen” of”encefalitogenen” genoemd worden. Verrassenderwijs ontdekten zij echter dat copolymeer- 1, waarvan werd aangenomen dat deze stof encefalitogeen was, EAE niet opwekte maarjuist onderdrukte. 4.13. De eiwitfragmenten in copolymeer-1 lijken op die in de myelineschede. In het geval van een infiammatoire respons binden de cellen van het immuunsysteem zich aan het eiwitfragment van de myeline, zoals MBP. Copolymeer-1 kan dit voorkomen door de plaats van de myeline in te nemen. Copolymeer-1 bindt zich aan de specifieke cellen van het immuunsysteem en onderdrukt daardoor de infiammatoire respons. Copolymeer-1 is dus een zogenaamd immunomodulerend middel, een stof die het immunologisch systeem van het menselijk lichaam modificeert. Aandoeningen aan het immunologisch systeem kunnen leiden tot symptomen van multiple sclerose. gemiddeld molecuulgewicht van copoÏymeer-1 4.14. Een polymeer is een macromolecuul dat bestaat uit één of meerdere bouwstenen die monomeren worden genoemd. Een homopolymeer wordt gevormd door polymerisatie van één type monomeer. Een copolymeer wordt gevormd door polymerisatie van verschillende typen monomeren. Eiwitten (polypeptiden) zijn (co)polymeren van aminozuurmonomeren. Copolymeer-1 is een mengsel van polymeren die in willekeurige volgorde zijn 4.15. samengesteld uit de x-aminozuren alanine, glutaminezuur, lysine and tyrosine. De polymeermoleculen hebben verschillende ketenlengtes en hebben dan ook ieder een verschillend molecuulgewicht. Dit kan worden geïllustreerd door het volgende hypothetische polymeer met drie polymeermoleculen die bestaan uit respectievelijk drie,
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
9
vijf en zeven monomeren. Indien het monomeer een molecuulgewicht heeft van 100 (en aangenomen dat alle monomeren hetzelfde gewicht hebben), heeft het polymeer dat uit drie monomeren bestaat een molecuulgewicht van 300, terwijl het polymeer dat uit vijf monomeren bestaat een motecuulgewicht heeft van 500 en het polymeer dat uit zeven monomeren bestaat een molecuulgewicht heeft van 700. 4.16. Het molecuulgewicht van poly-ct-aminozuren wordt, omdat de afzonderlijke polymeermoleculen ieder een verschillende lengte en een verschillend gewicht kunnen hebben, aangeduid door middel van een gemiddeld molecuulgewicht. Bepaalde standaardmethoden voor het bepalen van het gemiddelde 4.17. molecutilgewicht waren reeds in 195$ bekend. Tot deze methoden behoren eindgroepanalyse (die een waarde voor de aantalgemiddelde polymerisatiegraad DPn geeft) en 1isische methoden zoals osmometrie, 1 ichtverstrooiing, sedimentatie (ultracentrifugatie) en viscometrie. De meest gebruikte techniek op de aanvraagdatum was size exclusion chromatography (hierna: SEC, ook bekend als gelpermeatiechromatografie). SEC voor synthetische polymeren werd pas in de jaren zestig ontwikkeld.
synthese van polypeptiden door (co)polymerisatie 4.1$. Copolymeer-1 wordt bereid door copolymerisatie, dat wil zeggen de vorming van een keten van de monomere cL-aminozuren alanine, glutaminezuur, lysine en tyrosine. Deze copolymerisatie omvat de volgende stappen: a) Bereiding van beschermd glutaminezuur en beschermde lysine door het blokkeren of beschermen van de carbonzuurgroep in de vertakking van glutaminezuur en het blokkeren of beschermen van de aminogroep in de vertakking van lysine; b) Bereiding van de N-carboxyanhydride derivaten (hierna: NCA5) van beschermd glutaminezuur, beschermde lysine, alanine en tyrosine. c) Copolymerisatie van de NCA’s naar beschermd copolymeer- 1; en d) Ontscherming van beschermd copolymeer-1. 4.19. Glutaminezuur bevat twee carbonzuurgroepen en lysine bevat twee aminogroepen. Aan de copolymerisatie kan echter slechts één carbonzuurgroep en slechts één aminogroep deelnemen, omdat anders vertakkingen worden gevormd en er geen lineaire polypeptide wordt verkregen. De eerste stap a) van de methode bestaat dan ook uit het blokkeren of beschermen van één carbonzuurgroep van glutaminezuur en het blokkeren of beschermen van één aminogroep van lysine. Een carbonzuurgroep van glutaminezuur wordt geblokkeerd of beschermd door een benzylgroep, waardoor een benzyl-ester wordt gevormd. Glutaminezttur wordt hierdoor omgezet in y-benzyl glutaminezuur. In lysine wordt een aminogroep geblokkeerd of beschermd door een trifluoroacetylgroep, door lysine om te zetten in 8-N-trifluoroacetyl lysine. 4.20. In stap b) worden de aminozuren omgezet naar geschikte geactiveerde aminozuur monomeren, die bekend staan als NCA’s.
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
10
4.21. In stap c) wordt de (co)polymerisatie van de vier (beschermde) aminozuren met hun NCA’s in watervrj dioxaan als oplosmiddel bij omgevingstemperatuur uitgevoerd in de aanwezigheid van diethylamine als katalysator. 4.22. In stap d) worden de beschermde groepen vervolgens “ontschermd”: (1) eerst wordt de y-benzylgroep uit de glcitaminezuur-eenheden verwijderd door het verkregen copolymeer-1 te behandelen met waterstofbromide (FIEr) in ijsazijnzuur (watervrj azijnzuur), waarna (II) de c-trifluoroacetyl-groep uit de lysine-eenheden wordt verwijderd door het copolymeer met de base piperidine te behandelen. 5.
De beoordeling
5.1. De gevorderde nietigverklaring van het EP 88$ moet worden afgewezen omdat het octrooi om de volgende redenen nawerkbaar, nieuw en inventief is en geen toegevoegde materie bevat. nawerkbaarheid: gemiddeld molecuulgewicht 5.2. Het betoog van Mylan dat de gemiddelde vakman de geclaimde uitvinding niet kan nawerken omdat onvoldoende duidelijk is wat moet worden verstaan onder het kenmerk “gemiddeld molecuulgewicht” in onder meer conclusie 2 van het octrooi, kan niet slagen. Het octrooi bevat weliswaar geen uitdrukkelijke definitie van dat kenmerk, maar bevat voldoende aanwijzingen voor de gemiddelde vakman dat dit kenmerk moet worden uitgelegd als het zogeheten piekgemiddelde molectiulgewicht (Me), in plaats van de alternatieven die Mylan heeft aangedragen, te weten: het aantalgemiddeld molecuulgewicht (M), het gewichtsgemiddelde molecuulgewicht (Mw) of het z-gemiddelde molecuulgewicht (Mr). Daarom kan in het midden blijven of het produceren en testen van een copolymeer-1 mengsel op basis van alle mogelijke interpretaties een onevenredige inspanning van de vakman vergt. 5.3. Ten eerste noemt het octrooi SEC als methode om de verdeling van het molecuulgewicht vast te stellen. Niet in geschil is dat met die methode M eenvoudig en direct kan worden vastgesteld. M is namelijk het molecuulgewicht dat correspondeert met de piek van het chromatogram dat een SEC-apparaat produceert. M kan dus direct worden afgelezen van dat chromatogram. De vaststelling van M, M en M op basis van een SEC chromatogram vergt daarentegen berekeningen. Weliswaar kan de software van een SEC apparaat die berekeningen doorgaans verrichten, maar het octrooi zwijgt over berekeningen. 5.4. Ten tweede noemt het octrooi slechts één gemiddeld molecuulgewicht. Als onvoldoende bestreden staat vast dat als er op de prioriteitsdatum in de context van SEC maar één gemiddeld molecuulgewicht werd gerapporteerd, het in het algemeen M betrof. M, M of M werden ook wel gebruikt, maar dan in combinatie met elkaar of in combinatie met een polydispersiteitindex teneinde inzicht te geven in de gewichtsverdeling binnen een mengsel. Mylan heeft daar slechts tegen ingebracht dat M alléén ook geen inzicht geeft in de gewichtsverdeling. Dat is juist, maar laat onverlet dat in die gevallen dat dat inzicht in de gewichtsverdeling niet nodig werd geacht (bijvoorbeeld in de gevallen dat alle gemiddelden gelijk zijn, zoals bij natuurlijke polypeptiden, of in de gevallen dat op andere wijze inzicht wordt gegeven in de gewichtsverdeling, zoals in het octrooi), de voorkeur kan worden gegeven aan M boven M, M en M. Dat M in dat geval de voorkeur heeft, ligt ook voor
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
11
de hand omdat, zoals hiervoor is vastgesteld, in de context van SEC M het meest eenvoudig vaststelbare gemiddelde molecuulgewicht is. Ten derde weet de vakman dat het in het octrooi geclaimde copolymeer-1 een 5.5. polypeptide is. Ttissen partijen staat vast dat het bij natuurlijke polypeptiden gebruikelijk was om M te hanteren als aanduiding van het molecuulgewicht. Yeda en Teva hebben aangevoerd dat dit gebruik zich ook uitstrekte tot de weergave van het gemiddelde molecuulgewicht van synthetische polypeptiden, zoals copolymeer-1. Daarin worden zij gesteund door hun deskundige professor Grant die verklaard heeft dat “in the context of $EC, M, has been the most conunon average molecular weight used to describe polypeptides” (productie 5, paragraaf 74 en productie 15 paragraaf 5 e.v. van Yeda en Teva). De deskundige van Mylan, professor Hunter, heeft daar slechts tegen ingebracht dat die stelling niet werd ondersteund door het bewijsmateriaal van Yeda en Teva. Daarop hebben Yeda en Teva een reeks van artikelen in het geding gebracht waarin M wordt gebruikt voor polypeptiden (bijlage 7a-p bij productie 15 van Yeda en Teva). Bij pleidooi hebben Yeda en Teva aan de hand van een aantal van die artikelen laten zien dat die artikelen betrekking hebben op synthetische polypeptiden. Dat heeft Mylan niet bestreden. Daarom moet ervan ciit worden gegaan dat het op de aanvraagdatum ook gebruikelijk was om M te hanteren als aandtiiding van het gemiddeld molecuulgewicht van een synthetische polypeptide, zoals copolymeer-1. 5.6. Ten vierde hebben Yeda en Teva er als zodanig onbestreden op gewezen dat de uitleg van het kenmerk “gemiddeld molecuulgewicht” als M wordt ondersteund door figuur 1 van het octrooi, die de verdeling van de molecuulgewichten in de onderzochte samples weergeeft. De pieken van de grafieken in die figuur corresponderen namelijk grofweg met de gemiddelde molecuulgewichten die daarbij staan vermeld. De gemiddelde vakman zal weten dat die pieken min of meer overeenkomen met de pieken van de chromatogrammen op basis waarvan de grafieken zijn opgesteld. Zowel in de grafieken als in de chromatogrammen geeft de piek namelijk het meest voorkomende molecuulgewicht weer. -
-
5.7. Het betoog van Mylan dat een gedetailleerde analyse van de figuren 1 en 2 van het octrooi de vakman duidelijk zou maken dat het kenmerk “gemiddeld molecuulgewicht” niet duidt op M, kan niet slagen. Ten eerste brengt de bedoelde analyse mee dat de vakman de grafieken handmatig moet omwerken tot een spreadsheet. Mede gelet op het feit dat het octrooischrift al de bovengenoemde aanwijzingen over de betekenis van het begrip verschaft, kan niet worden aangenomen dat gemiddelde vakman die exercitie zou verrichten. Ten tweede verschaft de analyse de vakman, ook volgens de deskundige van Mylan, professor Hunter, niet een “clear-cut conclitsion” (paragraaf 75 van productie 78 van Mylan) en ondersteunt die ten minste gedeeltelijk juist de uitleg van gemiddelde molecuulgewicht als M. Met betrekking tot twee van de drie onderzochte batches is de berekende waarde voor M namelijk de enige waarde die binnen de foutmarge overeenkomt met de in het octrooi genoemde gemiddelde molecuulgewichten en alle waarden liggen veel dichter bij dat gemiddelde dan de voor M en M berekende waarden. 5.8. Ook het betoog van Mylan dat M geen gemiddeld molecuulgewicht is, moet worden verworpen. De deskundige van Yeda en Teva Grant heeft aan de hand van een woordenboek laten zien dat het begrip “gemiddeld” betekent: “a single valite (as a mean, mode, or median) that summarizes orpresents the general signficance of a set ofunequal values” (paragraaf 3 van productie 15 van Yeda en Teva en bijlage 6 bij die productie). M
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
12
valt onder die definitie omdat het de mode (modus) is, dat wil zeggen de meest voorkomende waarde. Bovendien blijkt uit het voorgaande dat op het voor het octrooi relevante gebied van polymeerchemie M regelmatig werd gebruikt als aanduiding van het gemiddelde gewicht van polypeptiden. Ten slotte heeft de deskundige van Yeda en Teva, professor Grant, erop gewezen dat Mylan zelf in het kader van een vergunningaanvraag aan de Amerikaanse food and Drug Administration heeft gerapporteerd dat haar generieke product een bepaald, met dat van Copaxone vergelijkbaar, ‘peak average molecular weight” had (bijlage $ bij productie 15 van Yeda en Teva). Mylan heeft niet weersproken dat dit gebruik zich niet verdraagt met haar eigen standpunt dat M geen gemiddeld molecuulgewicht is, ook niet nadat de rechtbank Mylan bij pleidooi uitdrukkelijk had verzocht daarop in te gaan.
nawerkbaarheid: fractie Het betoog van Mylan dat de gemiddelde vakman de geclaimde uitvinding niet kan 5.9. nawerken omdat onvoldoende duidelijk is wat moet worden verstaan onder het kenmerk “fractie” in onder meer conclusie 1 van het octrooi, kan evenmin slagen. Het octrooischrift maakt de vakman voldoende duidelijk dat dit kenmerk moet worden uitgelegd als een fractie berekend op basis van het aantal moleculen (molaire fractie), in plaats van een fractie berekend op basis van de massa (massafractie). Daarom kan in het midden blijven of het produceren en testen van een copolymeer-1 mengsel op basis van beide interpretaties een onevenredige inspanning van de vakman vergt. Dat het begrip “fractie” moet worden uitgelegd als molaire fractie volgt ten eerste 5.10. uit het gegeven dat conclusie 7 van het octrooi en paragraaf [0011] van de beschrijving uitdrukkelijk spreken over “molaire fractie”. Yeda en Teva hebben er terecht op gewezen dat het vreemd zou zijn als op andere plaatsen in het octrooi zonder enige toelichting een ander soort fractie zou zijn bedoeld. Mylan heeft ook niet uitgelegd waarom de vakman zou menen dat in conclusie 1 een ander soort fractie is bedoeld dan in conclcisie 7. Integendeel, in het kader van de bespreking van de nieuwheid van het octrooi legt Mylan het begrip in haar subsidiaire stellingname zelf ook uit als “molaire fractie” vanwege de bewoordingen van conclusie 7 van het octrooi (paragraaf 164 van de dagvaarding). 5.1 1. Ten tweede hebben Yeda en Teva aangevoerd dat het woord “species” in conclusie 1 duidt op een molaire fractie. Daarin worden zij gesteund door de verklaring van hun deskundige, professor Grant (paragrafen 69 en 70 van productie 5 van Yeda en Teva). Professor Grant legt in die verklaring uit dat een “species” doelt op een individueel molecuul. De uitleg van fractie als molaire fractie is daarmee in overeenstemming omdat bij een molaire fractie de fractie wordt berekend op basis van het aantal individuele moleculen (in plaats van het gewicht). 5.12. Het betoog van Mylan dat figuur 1 en het daarbij behorende deel van de beschrijving betrekking hebben op een gewichtsverdeling aan de hand van een percentage van het gewicht, kan niet leiden tot een ander oordeel. Yeda en Teva hebben erop gewezen dat het octrooi in die context juist geen gebruik maakt van het woord “fractie”. De door Mylan aangehaalde passages zijn daarom wel verenigbaar met een consistente uitleg van het woord “fractie” als “molaire fractie”.
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
13
5.13. Daar komt bij dat ook Mylan’s eigen deskundige, professor Hunter, in zijn verklaring in de Engelse procedure heeft geconcitideerd dat conclusie 7, paragraaf [00111 en paragrafen [0020] en [0021] gelezen in het licht van figuren 1 en 2 van het octrooi alle dctiden op een molaire fractie (productie 21 van Mylan). Mede gelet op bovengenoemde aanwijzingen, kan niet worden aangenomen dat de gemiddelde vakman vervolgens uitsluitend op basis van paragraaf [00091 van de beschrijving (waarin het woord “fractie” niet voorkomt) tot de samplingexercitie zou komen die professor Hunter beschrijft in paragrafen 132 e.v. van die verklaring. nmverkbaarheid: meetomstandigheden 5.14. Bij dagvaarding heeft Mylan ook betoogd dat het octrooi niet nawerkbaar is omdat het te weinig technische en experimentele details zou verschaffen om het gemiddelde molecuulgewicht eenduidig te kunnen bepalen en om copolymeer-1 met het geclaimde gemiddeld motecuulgewicht en de geclaimde motecuulgewichtsverdeling te kunnen maken. Bij conclusie van antwoord en pleidooi hebben Yeda en Teva gedetailleerd uiteengezet dat en waarom het oplossen van de problemen die Mylan in dit kader naar voren heeft gebracht, routinewerk voor de vakman zou zijn en dat die oplossingen (zoals onder meer het vinden van de juiste SEC-condities en het verkrijgen van de standaard voor het kalibreren van de SEC kolom) geen onevenredige inspanning van de vakman zouden vergen. Dat heeft Mylan niet meer weersproken. Integendeel, bij pleidooi hebben zowel de octrooigemachtigde van Mylan als de door Mylan in dit kader ingeschakelde deskundige Htinter uitdrukkelijk verklaard dat niet het meten en het maken van de geclaimde copolymeer-1 het probleem is, maar de gestelde onduidelijkheid van de begrippen “gemiddeld molecuulgewicht” en “fractie”. In het licht hiervan houdt de rechtbank het standpunt van Yeda en Teva voorjuist. toegevoegde materie: 75% 5.15. Het betoog van Mylan dat conclusie 4 van het octrooi toegevoegde materie bevat omdat die conclusie zou bepalen dat exact 75% van het copolymeer-1 een molecuulgewicht heeft binnen het bereik van 2 kDa tot 20 kDa, terwijl in de aanvrage alleen een copolymeer 1 wordt geopenbaard waarvan “meer dan 75%” een molecuulgewicht heeft binnen dat bereik, is ongegrond. Het betoog is gebaseerd op de veronderstelling dat de gemiddelde vakman het kenmerk “75%” in de conclusie 4 van het octrooi zou uitleggen als: exact 75%. Die veronderstelling is naar het oordeel van de rechtbank onjuist. Yeda en Teva hebben er terecht op gewezen dat de door Mylan naar voren gebrachte uitleg niet zinvol is en dat de beschrijving van het octrooi uitdrukkelijk benoemt dat de uitvinding betrekking heeft op een copolymeer-1 waarvan “meer dan 75%” van de molaire fractie in het bedoelde bereik valt. In het licht daarvan zal de vakman begrijpen dat ook het kenmerk in conclusie 4 moet worden gelezen als “meer dan 75%”. Daarvan uitgaande is de in conclusie 4 van het octrooi geclaimde materie identiek aan de in de aanvrage geopenbaarde materie en is er dus geen sprake van toegevoegde materie. toegevoegde materie: weglaten ‘effective amount” en “carrier” 5.16. Er is ook geen sprake van toegevoegde materie door het weglaten van de kenmerken “comprising apharmaceutically effective amount oja copolymer-ifraction” en “pharmaceuticaÏÏy acceptable carrier” van conclusie 7 van de aanvrage in conclusie 4 en de daarvan affiankeljke concLusies 5 en 6 van het octrooi. Bij de beoordeling van toegevoegde
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
14
materie in de zin van artikel 123 lid 2 van het Verdrag inzake de verlening van Europese octrooien (Europees Octrooiverdrag, hierna: EOV) moet niet alleen worden gekeken naar de conclusies van de aanvrage, maar naar de gehele inhoud van de aanvrage. Ook de materie die in de beschrijving van de aanvrage is opgenomen, telt dus mee. Yeda en Teva hebben er terecht en onbestreden op gewezen dat in dit geval de materie die in conclusie 7 van de aanvrage met de bedoelde beperkingen wordt geopenbaard, in de beschrijving van de aanvrage zonder die beperkingen is geopenbaard in de volgende passage (pagina 2, regels 10-24): The present invention relates to a composition of copotymer-I substantially free of species of copolymer-1 having a molecular weight of over 40 kilodaltons (KDa). The invention further relates to a copolymer-1 having over 75% of its molar fraction within the molecular weight range from about 2 KDa to about 20 KDa. In addition, the invention relates to a copolymer-1 having an average molecular weight of about 4 to about 8.6 KDa. Moreover, the invention relates to a pharmaceutical composition and a method for the treatment of multiple scierosis, using the above-discussed copotymer-1.
Bij de beschrijving van de uitvinding in de hiervoor geciteerde passage worden de kenmerken “comprising apharmaceutically effective amount of a copolymer-ifraction” en “pharmaceuticaÏÏy acceptabÏe carrier” niet genoemd. toegevoegde materie: combinatie van conclusies 5.17. Hetzelfde geldt voor het betoog van Mylan dat sprake is van toegevoegde materie doordat in het octrooi conclusies voorkomen die een combinatie vormen van materie die in de aanvrage in onafhankelijke conclusies werd gectaimd. Ook daarvoor geldt dat die combinatie wel rechtstreeks en ondubbelzinnig blijkt uit de beschrijving. 5.18. Mylan heeft in dit verband ten eerste aangevoerd dat in het octrooi de conclusies 2 en 3 afhankelijk zijn van conclusie 1, terwijl de materie van die conclusies in de aanvrage was geclaimd in de onafhankelijke conclusies 5 en 6. Naar het oordeel van de rechtbank is een combinatie van de materie van de conclusies 1, 2 en 3 van het octrooi in de aanvrage echter geopenbaard in de volgende passage uit de beschrijving (bladzijde 2, regel 33, tot bladzijde 3, regel 14): The present invention relates to a composition of a copolymer-1 substantiatly free of species of copolymer-l having a motecular weight of over 40 kilodaltons (KDa). Preferably, the composition contains less than 5% of species of copolymer-I having a molecular weight of 40 KDa or more. More preferably, the composition contains Iess than 2.5% of species of copolymer-1 having a molecular weight of 40 KDa, or more. The invention further relates to a copolymer-1 having over 75% of its molar fraction within the molecular weight range from about 2 KDa to about 20 KDa. In addition, the invention retates to a copolymer-1 having an average molecular weight of about 4 to about 8.6 KDa. In particutar, the invention relates to a copolymer-l having an average molecular weight of about 4 to about 8 KDa and a copolymer- 1 having an average molecular tveight of about 6.25 to about 8.4 KDa.
C!09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
15
De eerste twee alinea’s van dit citaat openbaren de materie van conclusie 1 van het octrooi. In de laatste alinea staan de kenmerken die de conclusies 2 en 3 van het octrooi daaraan toevoegen. De rechtbank deelt de analyse van Yeda en Teva dat de aanvrage de laatstgenoemde kenmerken presenteert als aanvullende eigenschappen van de in de eerste alinea’s van het citaat beschreven copolymeer-1 en niet als een ander copolyrneer-1. In het citaat worden immers verschillende aspecten van één uitvinding beschreven. 5.19. Ten tweede heeft Mylan aangevoerd dat in het octrooi de conclusies 5 en 6 afhankelijk zijn van conclusie 4, terwijl de materie van die conclusies in de aanvrage was geclaimd in de onafhankelijke conclusies 10 en 11. Ook daarvoor geldt dat de combinatie wel is geopenbaard in het hiervoor geciteerde deel van de beschrijving van de aanvrage in combinatie met de daaraan voorafgaande samenvatting van de uitvinding op bladzijde 2, regels 10-24. Dat in deze passages alle kenmerken van conclusies 5 en 6 worden geopenbaard heeft Mylan niet bestreden. Zij stelt zich slechts op het standpunt dat verschillende uitvoeringsvormen worden geopenbaard die geen verband houden met elkaar. Zoals uit het voorgaande blijkt, deelt de rechtbank die lezing niet. toegevoegde materie: werkwijzen 5.20. Mylan heeft ten aanzien van de werkwijzeconclusies 7-10 ten eerste betoogd dat de aanvrage geen werkwijze openbaart voor het bereiden van een copolymeer-1 met een specifieke molecuulgewichtsverdeling waarin meer dan 75% van de molaire fractie een molecuulgewicht heeft van tussen 2 en 20 kDa. Dat betoog is ongegrond. Yeda en Teva hebben er terecht op gewezen dat de aanvrage vermeldt dat “afurther method to obtain copoÏymer-] with the desired ,noÏecular weightprofile is bypreparing the desired species while the amino acids are stiliprotected and then obtain the correct species directty upon removing the protection” (bladzijde 4, regels 1-5). Zoals onder meer blijkt uit de samenvatting van de uitvinding in de aanvrage (bladzijde 2, regels 14-16), betreft het hier bedoelde “desired molecular weightprofile” van het te bereiden copolymeer-1 onder meer de eigenschap dat meer dan 75% van de molaire fractie een molecutilgewicht heeft van tussen 2 en 20 kDa. De in het citaat (van bladzijde 4, regels 1-5) bedoelde werkwijze voor het bereiden van copolymeer-1 met die gewenste molecuulgewichtsverdeling wordt vervolgens meer in detail beschreven in het kader van voorbeeld 4 van de aanvrage. In dat kader worden alle overige kenmerken van de werkwijze die in de conclusies 7-9 van het octrooi worden geclaimd, geopenbaard. 5.21. Ten tweede heeft Mylan aangevoerd dat de aanvrage in het kader van de beschrijving van voorbeeld 4 niet openbaart dat het eindproduct van de werkwijze een gemiddeld molecuulgewicht heeft van 5-9 kDa. Voor zover dat betoog betrekking heeft op de conclusies 7-9 van het octrooi strandt het al op het gegeven dat het bedoelde molecuulgewicht geen kenmerk is van die conclusies. Het is wel een kenmerk van conclusie 10 van het octrooi. Ook ten aanzien van die conclusie kan het betoog niet slagen. De aanvrage spreekt bij de beschrijving van voorbeeld 4 namelijk uitdrukkelijk over “obtaining copolymer-1 of molecular weight 7,000 + 2,000 Da” (bladzijde 8, regel 33 en 9, regel 4). De visie van Mylan dat dit citaat betrekking heeft op een tussenproduct van de werkwijze, te weten trifluorazijnzuur-copolymeer-1, kan niet worden gevolgd. Dat is geen zinvolle uitleg van het citaat omdat, in de context van de in de aanvrage geopenbaarde uitvinding, alleen het molecuulgewicht van het eindproduct relevant is. Daar komt bij dat de aanvrage het eindproduct consequent anders aanduidt dan het tussenproduct. Voor het tussenproduct
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
16
wordt de term “trijluoroacetyl-copoÏymer-1” gebruikt. Het eindproduct wordt “copolymer 1” genoemd. Ook dat wijst erop dat de bedoelde passage betrekking heeft op het molecuulgewicht van het eindproduct en dus het bedoelde kenmerk van conclusie 10 van het octrooi openbaart. nieuwheid: bewijslast 5.22. Het betoog van Mylan dat Yeda en Teva moeten bewijzen dat het geclaimde copolymeer-I nieuw is ten opzichte van de stand van de techniek, vindt geen steun in het recht. Nu Mytan vernietiging van het octrooi vordert wegens het ontbreken van nieuwheid, rust de bewijslast van de stelling dat die nieuwheid ontbreekt, op grond van artikel 150 van het Wetboek van Burgerlijke Rechtsvordering (hierna: Rv) in beginsel op haar (vgl. HR 7 juni 2013, ECLI:NL:HR:2013:BZ41 15, Lundbeck/Tiefenbacher en Centrapharm, r.o. 4.5.2). De verwijzing naar hoofdstuk G.VI.9.6 van de Gitidelines van het Europees octrooibureau (hierna: EOB) kan niet leiden tot een ander oordeel. Daargelaten dat die Guidelines de door de Hoge Raad bevestigde uitleg van het Nederlandse procesrecht niet opzij kunnen zetten, is de door Mylan aangehaalde bewijsregel slechts van toepassing in een exparte verleningsprocedure. In oppositieprocedures, waarin net als in de onderhavige nietigheidsprocedure een derde de geldigheid van een reeds verleend octrooi aanvecht, geldt ook de regel dat de derde zal moeten bewijzen dat de geclaimde materie niet nieuw is (vgl. Case Law Book, 2010, p. 86, paragraaf 1.9.2). Iets anders volgt, anders dan Mylan meent, niet uit de Gttidelines. Een door Mylan aangehaald citaat vermeldt slechts dat in verlen ingsprocedures en oppositieprocedures dezelfde “substantive requirements” gelden (Gitideline D.V.3). Bewijsregels zijn geen “substantive requirements”. Een andere uitleg volgt ten slotte ook niet uit een door Mylan aangehaalde beslissing van de Technische Kamer van Beroep van het EOB (T-396/$9). Integendeel, die uitspraak bevestigt dat het aan de partij die de verlening van een octrooi aanvecht, is om te stellen en zonodig te bewijzen dat het octrooi niet nieuw is en dat het octrooi in stand blijft als het ontbreken van de nieuwheid niet komt vast te staan. -
-
nieuwheid: Teitelbaum, US 550, Abramsky, Bornstein 1982 en Bornstein 1987 (conclusies 1 en 4) 5.23. Mylan heeft haar stelling dat de in conclusies 1 en 4 van het octrooi geclaimde materie niet nieuw is onvoldoende onderbouwd, laat staan bewezen. Mylan stelt dat de geclaimde materie zou blijken uit een aantal documenten, te weten Teitelbaum, US 550, een artikel van Abramsky e.a. (productie 23 van Mylan, hierna: Abramsky), een artikel van Bornstein e.a. uit 1982 (productie 24 van Mylan, hierna: Bomstein 1982), en een artikel van Bornstein e.a. uit 1987 (productie 25 van Mylan, hierna: Bomstein 1987). Gesteld noch gebleken is dat deze doctimenten het geclaimde copolymeer-1 expliciet openbaarmaken. De rechtbank begrijpt de nietigheidsaanval zo dat Mylan stelt dat nawerking van de betreffende documenten onvermijdelijk zou leiden tot de in het octrooi geclaimde materie. Die stelling bestrijden Yeda en Teva nadrukkelijk en heeft Mylan onvoldoende onderbouwd. Mylan heeft de documenten niet laten nawerken. In plaats daarvan wijst Mylan erop dat het octrooischrift vermeldt dat één van de door de uitvinders onderzochte batches copolymeer-1 is bereid met methodes die bekend zijn uit de stand van techniek, bijvoorbeeld US 550. Dat is om de volgende redenen onvoldoende.
C/09/431155/HAZAI2-1339 2 oktober 2013
17
5.24. Ten eerste hebben Yeda en Teva terecht aangevoerd dat het feit dat de uitvinders met gebruikmaking van een bekende werkwijze, zoals de in US 550 beschreven methode, op een bepaalde samenstelling weten uit te komen, geen bewijs kan vormen voor de stelling dat de gemiddelde vakman zonder de in de octrooi geopenbaarde kennis onvermijdelijk op hetzelfde resultaat zou uitkomen als hij de door Mylan aangehaalde documenten zoti nawerken. Daarbij hebben Yeda en Teva er onweersproken op gewezen dat met de bekende methodes, zoals de methodes die zijn beschreven in US 550 en Teitelbaum, samensteïlingen met sterk uiteenlopende eigenschappen kunnen worden bereid. Zo blijkt uit Bornstein 1987 dat bij toepassing van de methode van Teitelbaum het gemiddelde molecuulgewicht van het resulterende copolymeer-1 kan variëren van 14 tot 23 kDa, afhankelijk van de reactiecondities en de wijze van polymerisatie. Bovendien wijzen de door Mylan aangehaalde documenten tiit de stand van de techniek juist weg van het relatief lage gemiddelde molecuulgewicht dat EP $88 voorschrijft. In het licht daarvan is zonder nadere onderbouwing niet aannemelijk dat de gemiddelde vakman bij nawerking van die documenten onvermijdelijk zou uitkomen op een samenstelling met de in EP 88$ geclaimde kenmerken. —
—
—
—
5.25. Ten tweede blijkt uit het octrooischrift van EP $88 niet dat de molecuulgewichtsverdeling van de door Mylan bedoelde batch binnen het geclaimde bereik valt. Het octrooischrift bevat geen gegevens over de gewichtsverdeling in specifiek de betreffende niet aan fractionering onderworpen batch. Mylan heeft die gegevens dus ook niet rechtstreeks kunnen ontlenen aan het octrooischrift. In plaats daarvan heeft zij haar deskundigen de bij de betreffende batch behorende “12,0-curve” van de figuren 1 en 2 van het octrooi laten digitaliseren en omrekenen tot gegevens over de gewichtsverdeling. Yeda en Teva hebben er terecht op gewezen dat die figuren schematisch van aard zijn en daarom ongeschikt zijn om als basis te dienen voor een nauwkeurige berekening van de gewichtsverdeling. —
—
5.26. Ten derde is deze berekening van de gewichtsverdeling door de deskundigen van Mylan gebaseerd op de veronderstelling dat de in EP 88$ genoemde gemiddelde molecuulgewichten M11 betreffen. Uit de overwegingen 5.2 en verder van dit vonnis volgt dat die veronderstelling onjuist is. Het gemiddelde molecuulgewicht moet in de context van EP $88 worden begrepen als M. Gesteld noch gebleken is dat uitgaande van M de berekening resulteert in eenzelfde gewichtsverdeling. nieuwheid: Johnson en Bornstein 1987 (conclusies 1-6, 1] en 12) 5.27. In het midden kan blijven of een artikel van Johnson e.a. (productie 58 van Mylan, hierna: Johnson) behoort tot de stand van de techniek. Of dat het geval is, hangt af van de beantwoording van de vraag in hoeverre het beroep op voorrang dat in het octrooi wordt gedaan, gegrond is. Voor wat betreft conclusies 2, 5 en 11 (en 7-10) erkennen Yeda en Teva dat geen recht op prioriteit bestaat. Voor wat betreft de overige conclusies verschillen partijen van mening. Echter, ook als Johnson tot de stand van de techniek zou behoren, kan dat niet leiden tot nietigverklaring van conclusies 1-6, 11 en 12 van het octrooi. De in het octrooi geclaimde materie is om de volgende redenen namelijk ook nieuw ten opzichte van Johnson. 5.2$. Ten eerste openbaart Johnson niet de in de onafhankelijke conclusies 1 en 4 geclaimde molecuulgewichtsverdeling. Dit heeft Mylan ook erkend. Het betoog van Mylan
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
1$
dat het aan Yeda is om aan te tonen dat het copolymeer-1 volgens Johnson niet voldoet aan de geclaimde kenmerken, verdraagt zich niet met het gegeven dat de bewijslast van het gestelde ontbreken van nieuwheid bij Mylan rust (zie hiervoor r.o. 5.22). 5.29. Ten tweede is gesteld noch gebleken dat Johnson het in de conclusies 2, 3, 5, 6, 11 en 12 bepaalde gemiddelde molecucilgewicht openbaart. Mylan heeft slechts aangevoerd dat Johnson een M openbaart dat binnen het geclaimde bereik ligt. Zoals hiervoor is overwogen (zie r.o. 5.2 en verder) moet het kenmerk “gemiddeld molecciulgewicht” in het kader van EP 88$ echter worden begrepen als M. 5.30. Mylan heeft ook aangevoerd dat conclusies 1-6, 11 en 12 niet nieuw zijn in het licht van Bornstein 1987, om dezelfde redenen als aangevoerd in verband met Johnson. Deze argumenten heeft de rechtbank in het voorgaande reeds verworpen. nieuwheid: zuivering (conclusies 1-6, 11 en 12) 5.3 1. Het betoog van Mylan dat dein de prodcictconclcisies 1-6, 11 en 12 geclaimde stof niet nieuw is omdat de daarin geclaimde stof slechts een gezuiverde versie is van het bekende copolymeer-1 zoals geopenbaard in bijvoorbeeld US 550 en Teitelbaum, kan niet slagen. 5.32. Mylan verwijst ter onderbouwing van deze redenering naar beslissingen van de Technische Kamer van Beroep van het EOB waaruit blijkt dat het verwijderen van onzuiverheden uit een bekende stof, de gezuiverde stof niet niectw maakt (T 803/0 1 en T 990/96). Het verwijderen van bepaalde moleculen uit het bekende copolymeer-1 kan in het kader van de beoordeling van de nieuwheid van de materie echter niet worden geljkgesteld met een zuivering van een bekende stof. Copolymeer-I is namelijk een mengsel van verschillende moleculen. De vakman wist op de aanvraagdatum niet welke moleculen in dat mengsel de “zuivere” moleculen waren en welke de “vervuilende moleculen” die moeten worden verwijderd. De bijdrage van de uitvinding aan de stand van de techniek ligt er juist in dat duidelijk wordt welke moleculen uit het bekende copolymeer-1 mengsel moeten worden vermeden, te weten de relatief lange polymeerketens. In dat opzicht verschilt copolymeer-1 van samenstellingen die worden gekarakteriseerd door een of meer specifieke moleculen, maar zijn vervuild met andere stoffen (zoals de samenstellingen die het onderwerp waren van de door Mylan aangehaalde beslissingen van de Technische Kamer van Beroep). Bij de laatstgenoemde samenstellingen kan, anders dan bij het bekende copolymeer-1, de vakman de zuivere stof al identificeren als slechts een vervuilde versie bekend is en levert de uitvoering van de zuivering doorgaans geen bijdrage aan de stand van de techniek. nieuwheid: selectie-uitvinding (conclusies 1-6, 11 en 12) 5.33. In het midden kan blijven of de productconclusies voldoen aan de eisen die de Technische Kamer van Beroep van het EOB stelt aan de nieuwheid van selectie uitvindingen. Anders dan Mylan meent, kan de daarin geclaimde materie niet worden aangemerkt als een selectie van copolymeer-1 met een bepaald gemiddeld molecuulgewicht uit een breder bekend gemiddeld molecuulgewichtsgebied. Het geclaimde copolymeer-1 is geen selectie uit een bredere numerieke range van gemiddelde molecuulgewichten (of gewichtsverdelingen). De bekende mengsels copolymeer-1 hadden een hoger gemiddeld
C/09/431155/HAZAI2-1339 2 oktober 2013
19
molecuulgewicht (en/of eeti andere molecuulgewichtsverdeling) dan het in het octrooi geclaimde copolymeer-1, omdat het verschillende samenstetlingen betreft. Dat het geclaimde copolymeer-1 kan worden verkregen door de lichte moleculen uit de bekende mengsels van copolymeer-1 te “selecteren”, maakt dat niet anders. Yeda en Teva hebben er bovendien terecht op gewezen dat de documenten uit de stand van de techniek jtlist wegwijzen van samenstellingen met een laag gemiddeld molecuulgewicht en een molecuulgewichtsverdeling zoals geclaimd in EP $88. inventiviteit: plausibiÏiteit verbetering 5.34. Naar het oordeel van de rechtbank vloeit de in de prodcictconclusies geclaimde stof niet op voor de hand liggende wijze voort uit de stand van de techniek. Dat zal hierna worden toegelicht aan de hand van de gebruikelijke problern and solution approach, die ook beide zijden hanteren in hun argumentatie. 5.35. Niet in geschil is dat US 550 of Teitelbaum de meest nabije stand van de techniek vormt en dat het voor de beoordeling van de inventiviteit van de geclaimde stof geen verschil maakt welk document als uitgangspunt wordt genomen. Beide documenten openbaren copolymeer-1. Beide documenten openbaren niet de in de conclusies 1 en 4 geclaimde molecuulgewichtsverdelingen en de in de afhankelijke conclusies gespecificeerde gemiddelde molecuulgewichten (zie de voorgaande beoordeling van de nieuwheid van het octrooi ten opzichte van onder meer deze documenten). 5.3 6. Evenmin in geschil is dat het octrooischrift leert dat toepassing van een copolymeer-I met de geclaimde gewichtsverdelingen en gemiddelde gewichten (hierna: het geclaimde copolymeer-1) leidt tot minder bijwerkingen dan toepassing van het uit US 550 en Teitelbaum bekende copolymeer-1 (hierna: het bekende copolymeer-1). Mylan stelt zich primair op het standpunt dat dit effect geen onderdeel mag uitmaken van de beoordeling van de inventiviteit omdat het octrooischrift het effect niet plausibel maakt. Zoals hierna zal worden toegelicht, moet die stelling worden verworpen.
5.3 7. Voorop staat dat het octrooischrift de resultaten van twee testen vermeldt die ondersteunen dat bij toepassing van het geclaimde copolymeer-1 minder bijwerkingen optreden. Ten eerste vermeldt het octrooischrift de resultaten van een zogeheten Rat Basophil Leukaernia-test (hierna: RBL-test). Mylan heeft in paragraaf 21$ van de dagvaarding zelf opgemerkt dat die resultaten laten zien dat er een verband bestaat tussen het gemiddeld molecuulgewicht en de toxiciteit van copolymeer-1. Bij pleidooi is zij daarvan teruggekomen. Onder verwijzing naar een verklaring van haar deskundige dr. Knol (productie $0 van Mylan), heeft Mylan zich toen op het standpunt gesteld dat het octrooischrift de verminderde toxiciteit niet plausibel maakt omdat de RBL-test ongeschikt is om de toxiciteit van copolymeer-1 te testen. Volgens Mylan zouden RBL-cellen alleen reageren op “IgE mediated” stimuli en ongevoelig zijn voor stimulering door copolymeer-I. Daargelaten dat Yeda en Teva terecht bezwaar hebben gemaakt tegen deze wijziging van standpunt, moet het nieuwe standpunt van Mylan worden verworpen. Het standpunt van Mylan over de ongevoeligheid van RBL-cellen verdraagt zich niet met de in het octrooischrift gerapporteerde gegevens, die wel degelijk een reactie laten zien. Daarnaast blijkt uit de door Mylan aangehaalde literatuur niet dat RBL-cellen volledig ongevoelig zijn voor stimulering door niet-IgE gemedieerde stoffen, maar dat die cellen daar minder gevoelig voor zijn dan mestcellen in menselijk weefsel. Dat laatste mag zo zijn, maar
C/091431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
20
suggereert slechts dat als de in vitro RBL-test al een reactie laat zien, zoals het geval is bij de in het octrooischrift gerapporteerde test, een nog sterkere reactie mag worden verwacht als het copolymeer-1 in vivo in aanraking wordt gebracht met de mestcellen in het weefsel. De geschiktheid van de RBL-test wordt ten slotte bevestigd door de deskundige van Yeda en Teva, professor Baird (producties 11 en 19 van Yeda en Teva), die ook ter zitting overtuigend haar standpunt heeft toegelicht dat de RBL-test een geaccepteerde methode was en is om te voorspellen of een stof als copolymeer-1 degranulatie van mestcellen teweeg zal brengen, en dus om mogelijke toxiciteit in vivo te onderzoeken. 5.3$. Daarnaast heeft Mylan aangevoerd dat de vakman ernstige twijfels zou hebben over de betrouwbaarheid van de in het octrooi gerapporteerde resultaten van de RBL-test. Ter onderbouwing daarvan heeft Mylan opgemerkt dat het octrooischrift niet vermeld wat de concentratie, osmolariteit en pH van de gebruikte btiffers was bij het uitvoeren van de RBL-testen en dat problemen zouden kunnen optreden bij te hoge concentraties of onjuist toegepaste buffers. De hypothetische mogelijkheid van onjuist uitgevoerde tests is echter onvoldoende om de onderzoeksresultaten als onbetrouwbaar terzijde te schuiven, mede gelet op het feit dat de tests zijn uitgevoerd door personen die zoals Yeda en Teva onweersproken hebben aangevoerd bekend staan als zeer eminente immunologen. —
—
5.39. Ten tweede vermeldt het octrooischrift de resultaten van een test met muizen. In de dagvaarding heeft Mylan ook de resultaten van deze test niet in twijfel getrokken. Bij pleidooi heeft Mylan zich op het standpunt gesteld dat er te weinig proeven zijn gerapporteerd om een verband te kunnen leggen tussen molecuulgewicht en toxiciteit. Daarbij verwijst zij naar een verklaring van haar deskundige, professor Kimber, die zij al wel bij dagvaarding in het geding had gebracht (productie 28 van Mylan, paragraaf 36). Daargelaten dat Yeda en Teva terecht hebben geklaagd over het onnodig late stadium waarin Mylan dit standpunt naar voren brengt, moet het ook om inhoudelijke redenen worden verworpen. Bij conclusie van antwoord hadden Yeda en Teva al een verklaring van professor Sasieni naar voren gebracht waarin Sasieni heeft uiteengezet waarom de in het octrooi gerapporteerde gegevens statistisch significant zijn (productie 10 van Yeda en Teva, paragrafen 32-33). Uit het Engelse vonnis blijkt bovendien dat die analyse van professor Sasieni ook door professor Kimber, werd geaccepteerd. Mylan heeft niet duidelijk gemaakt waarom de resultaten van de muizentest desondanks niet significant zouden zijn. 5.40. Daarnaast heeft Mytan bij pleidooi aangevoerd dat bij de muizentest een zeer hoge concentratie is gebruikt die ook nog eens direct in de staartader is ingespoten. Volgens Mylan brengen die omstandigheden mee dat er uit de test geen conclusies kunnen worden getrokken over het effect van toediening van een normale dosis in de huidplooi. Ook dat standpunt is te laat naar voren gebracht en wordt niet bevestigd door de verklaringen van deskundigen. Yeda en Teva hebben erop gewezen dat de muizentest een standaard test is die door vele farmaceuten wordt gebruikt om te testen op toxiciteit. Dat wordt ondersteund door de verklaring van deskundige dr. Pinchasi (productie 4B van Yeda en Teva, paragraaf 1). Uit het Engelse vonnis (paragraaf 364) blijkt bovendien dat ook de deskundige van Mylan, professor Kimber, het ermee eens was dat de muizentest in ieder geval informatie verschaft over de waarschijnlijkheid van bijwerkingen in mensen en dat deze test regelmatig voor dat doel wordt gebruikt. Mylan heeft niet duidelijk gemaakt waarom de muizentest desondanks niet plausibel zou maken dat het geclaimde copolymeer-1 minder bijwerkingen heeft.
C/09/431155/KAZA 12-1339 2 oktober 2013
21
inventiviteit: verbetering 5.41. Op grond van het voorgaande moet worden geconcludeerd dat het octrooischrift voldoende plausibel maakt dat toepassing van het geclaimde copolymeer-1 tot minder bijwerkingen leidt. De rechtbank begrijpt dat Mylan zich op het standpunt stelt dat ook in dat geval het effect niet mag meewegen bij de beoordeling van de inventiviteit van EP $88 omdat uit andere onderzoeken blijkt dat het geclaimde copolymeer-1 in de praktijk niet minder toxisch is en dus niet leidt tot minder (lokale en systemische) bijwerkingen. De onderzoeken waarnaar Mylan in dit verband heeft verwezen, kunnen die stelling echter niet dragen. 5.42. Voorop staat dat geen rechtstreeks vergelijkend klinisch onderzoek bekend is waarin bijwerkingen van het geclaimde en het bekende copolymeer-1 met elkaar zijn vergeleken. Mylan beroept zich onder meer op de Cochrane review (productie 59 van Mylan, hierna: Cochrane). Cochrane bevat een analyse van zowel klinische studies die zijn gedaan met het bekende copolymeer-1, als klinische studies die zijn gedaan met het geclaimde copolymeer-1. Cochrane is echter niet bedoeld als een vergelijking van de eigenschappen van het bekende copolymeer-1 en het geclaimde copolymeer-1. Cochrane heeft tot doel de resultaten van de studies naar vooral de eigenschappen van glatirameeracetaat bij de behandeling van MS te bundelen en aldus tot een meta-analyse van de data te komen. Daarbij richt het artikel zich niet zozeer op de bijwerkingen, maar op de effectiviteit van het middel. Het artikel is bovendien niet geschikt om een vergelijking te maken tussen de eigenschappen van het bekende copolymeer-1 en het geclaimde copolymeer-1. De in het artikel geanalyseerde studies gebruiken namelijk verschillende testcondities en rapporteren de onderzoeksresultaten op verschillende wijzen. Om die reden is een directe vergelijking van de resultaten niet zinvol. Dat wordt ook bevestigd door de deskundigen die Yeda en Teva hebben ingeschakeld, te weten professor Schellekens (productie 9 van Yeda en Teva, paragrafen 36-42) en professor Sasieni (productie 10, paragrafen 17-30) en een deskundige die Mylan heeft ingeschakeld in de Engelse procedure, professor Altmann (geciteerd in het vonnis van de Engelse rechter, paragraaf 405). Ook de deskundige die Mylan in deze Nederlandse procedure naar voren heeft gebracht, professor Kimber, stelt niet dat Cochrane aantoont dat het geclaimde copolymeer-1 evenveel bijwerkingen vertoont als het bekende copolymeer-1. Hij betoogt slechts dat Cochrane niet aantoont dat het geclaimde copolymeer-1 minder bijwerkingen heeft dan het bekende copolymeer-1. Dat mag zo zijn, maar biedt geen bewijs voor de omgekeerde stelling van Mylan dat het geclaimde copolymeer-1 geen verbetering brengt.
5.43. Daarnaast heeft Mylan in dit verband gewezen op een tabel uit 1994 met onderzoeksresultaten van de uitvinders (opgenomen in de verklaring van professor Kimber, productie 2$, pagina 15), die meer informatie over de onderzoeken van de uitvinders verschaft dan het octrooischrift. Mylan heeft ten eerste aangevoerd dat uit die tabel blijkt dat de uitvinders nog een derde onderzoek hebben uitgevoerd, naast de RBL-test en de muizen test, te weten de huidirritatietest. De tabel vermeldt bij de laagste gemiddelde molecuulgewichten al een hoge mate van huidirritatie. Daaruit kan, anders dan Mylan meent, echter niet worden geconcludeerd dat geen correlatie bestaat tussen het gemiddelde molecuulgewicht en bijwerkingen. Daargelaten dat Yeda en Teva hebben aangevoerd dat de resultaten van de huidirritatietest minder relevant zijn, blijft staan dat de ook in de tabel opgenomen resultaten van de RBL-test en muizen-test wel een verband tussen het
C/09/4311551HAZA 12-1339 2 oktober 2013
22
gemiddelde molecuulgewicht en bijwerkingen suggereren. Op basis van de tabel als geheel kan het tegendeel niet worden vastgesteld. Ten slotte heeft Mylan naar voren gebracht dat de toelichting bij de bedoelde tabel 5.44. duidelijk maakt dat er bij de onderzoeken gebruik is gemaakt van drie verschillende soorten batches. Bij pleidooi heeft zij daar de conclusie aan verbonden dat de onderzoeksresultaten van de batches afzonderlijk moeten worden beoordeeld. Daargelaten dat Yeda en Teva terecht bezwaar hebben gemaakt tegen het late stadium waarin Mylan dit standpunt naar voren heeft gebracht, wordt het standpunt niet ondersteund door de verklaring van haar eigen deskundige, professor Kimber (productie 2$ van Mylan, paragraaf 56). Professor Kimber constateert dat de samenstelling van de verschillende batches onduidelijk is en dat daarom onduidelijk is of de resultaten van de batches onderling te vergelijken zijn. Zelfs indien bij een afzonderlijke beoordeling van de batches in tegenstelling tot een gezamenlijke beoordeling geen verband tussen molecuulgewicht en toxiciteit te constateren zou zijn, zoals Mylan bij pleidooi heeft betoogd, bewijst de tabel niet dat het verband er niet is omdat onduidelijk blijft of de batches afzonderlijk moeten worden beoordeeld. —
—
inventiviteit. voor de hand liggende oplossing 5.45. Gelet op het voorgaande kan het probleem dat met de geclaimde uitvinding wordt opgelost, worden geformuleerd als het verschaffen van een copolymeer-1 met minder bijwerkingen. Zoals hierna zal worden toegelicht, vloeit de oplossing van dat probleem, bestaande uit het lagere gemiddelde molecuulgewicht en de geclaimde gewichtsverdeling, niet op voor de hand liggende wijze voort uit de stand van de techniek. Mylan heeft primair betoogd dat de vakman zou weten (i) dat het bekende 5.46. copolymeer-1 bijwerkingen had, (ii) dat die bijwerkingen het gevolg kunnen zijn van een immunologische respons, en (iii) dat polymeren met een lager motecuulgewicht minder immunogeniciteit vertonen. Daargelaten of de vakman dit inderdaad allemaal wist (Yeda en Teva bestrijden dat met een beroep op hun deskundige professor Schellekens, productie 9), kan niet worden aangenomen dat de combinatie van die kennis voor de vakman op voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek. De combinatie blijkt in ieder geval niet uit de documenten waarop Mylan zich beroept. Yeda en Teva hebben erop gewezen dat de literatuur over het verband tussen molecuulgewicht en immunogeniciteit waarnaar Mylan verwijst (producties 60-66 van Mylan), geen betrekking heeft op bijwerkingen, laat staan op bijwerkingen van copolymeer-1. Omgekeerd vermeldt de aangehaalde literatuur over de bijwerkingen van copolymeer-1 (producties 24, 25 en 29 van Mylan) niet dat die bijwerkingen het gevolg kunnen zijn van een immunologische respons, laat staan van een immunologische respons die afhankelijk is van het gemiddeld molecuulgewicht. Mede gelet op het feit dat een immunologische respons niet de enig mogelijke oorzaak van een bijwerking is en dat het molecuulgewicht niet de enige factor is die bepalend is voor immunogeniciteit, zoals Yeda en Teva als zodanig onbestreden hebben aangevoerd, vergt de combinatie van deze kennis naar het oordeel van de rechtbank teveel van de niet-inventieve vakman. 5.47. Daar komt bij dat de vakman goede redenen had om het in Teitelbaum en US 550 geopenbaarde gemiddelde molecuulgewichtjuist niet te wijzigen in het geclaimde gemiddelde. Het gemiddeld molecuulgewicht dat Teitelbaum voor copolymeer-1 noemt, te
C/09/4311551HAZA 12-1339 2 oktober 2013
23
weten 23 kDa, en het voorkeursbereik dat US 550 openbaart, te weten 20-25 kDa, komen namelijk min of meer overeen met het molecuulgewicht van MBP, te weten circa 20 kDa. Dat is van belang omdat, zoals ook Mylan zelf beschrijft (dagvaarding, paragraaf2l), men er op de aanvraagdatum algemeen van uitging dat het copolymeer-1 zijn gewenste werking ontleende aan de gelijkenis van copolymeer-1 met het natuurlijke eiwit MBP. De veronderstelling was dat vanwege die gelijkenis het immuunsysteem het copolymeer-1 zou aanvallen in plaats van het MBP. De vakman zal daarom geneigd zijn geweest de eigenschappen van het copolymeer- 1, waaronder het gemiddelde molecuulgewicht, zoveel mogelijk gelijk te houden aan de eigenschappen van MBP. inventiviteit: overige documenten 5.48. Het oordeel over de inventiviteit van de productconclusies wordt niet anders als wordt uitgegaan van de overige documenten die Mylan heeft aangevoerd, te weten Bornstein 1987 of Johnson 1994. Gesteld noch gebleken is dat Bornstein 1987 de vakman dichter bij het geclaimde copolymeer-1 brengt dan Teitelbaum en US 550. Het beroep op dit document moet daarom worden verworpen op dezelfde gronden als het hiervoor behandelde beroep op de laatstgenoemde documenten. 5.49. Datzelfde geldt voor Johnson 1994. Zoals hiervoor is geconstateerd, is gesteld noch gebleken dat Johnson 1994 een M van 7 kDa openbaart en staat niet vast dat Johnson 1994 de geclaimde gewichtsverdeling openbaart. inventiviteit: werkwijzen (conclusies 7-10) 5.50. De in de conclusies 7-10 geclaimde werkwijzen vloeien niet op voor de hand liggende wijze voort uit de stand van de techniek. Ook ten aanzien van deze conclusies is niet in geschil dat Teitelbaum of US 550 de meest nabije stand van de techniek vormt. Het verschil tussen de daarin geopenbaarde werkwijze voor de bereiding van copotymeer-1 en de in het octrooi geclaimde werkwijzen is dat de zogeheten ontschermingsreactie, waarin de benzylgroepen worden verwijderd van de glutaminezijketens (zie hiervoor r.o. 4.22), onder specifieke condities wordt uitgevoerd. Het effect van dat verschil is dat meer polymeerketens zich splitsen. Het resulterende copolymeer-1 zal daardoor een relatief laag gemiddeld molecuulgewicht hebben, met de daarbij volgens het octrooi behorende verminderde bijwerkingen. 5.5 1. Anders dan Mylan meent, kan het objectieve probleem niet worden geformuleerd als het verschaffen van een werkwijze voor het bereiden van copolymeer-1 met een lager molecuulgewicht. De rechtbank is het met Yeda en Teva eens dat die probleemstelling teveel kennis van de uitvinding toedicht aan de vakman. De probleemstelling veronderstelt immers ten onrechte dat de vakman destijds wist dat een copolymeer-1 met een laag gemiddelde molecuulgewicht voordelig is. Een meer realistische weergave van het probleem waarvoor de vakman zich geplaatst zag is: het verschaffen van een werkwijze voor het bereiden van een copolymeer-1 met minder bijwerkingen. Op grond van hetgeen hiervoor is overwogen over de inventiviteit van de productconclusies, kan niet worden aangenomen dat de vakman ter oplossing van dat probleem op de aanvraagdatum zou zijn uitgekomen op de geclaimde werkwijzen. Alleen al het inzicht dat de oplossing moet worden gezocht in de verlaging van het gemiddelde molecuulgewicht van het eindproduct van de werkwijze vergt immers inventiviteit.
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
24
5.52. Daar komt bij dat, anders dan Mylan heeft betoogd, niet kan worden aangenomen dat de vakman op grond van zijn algemene vakkennis wist dat dat de ontschermingsreactie kan worden gebruikt voor de verlaging van het gemiddelde motecuutgewicht. Ten eerste hebben Yeda en Teva gewezen op handboeken die juist leerden dat het gebruik van waterstofbrornidezuur in ieder geval bij bepaalde polymeren niet leidt tot splitsing van de polymeerketens (Merrifield, bijlage 3 bij productie 12 van Yeda en Teva, en Ege, bijlage 5 bij productie 17 van Yeda en Teva). Ten tweede presenteert de literatuur over de ontschermingsreactie waarnaar Mylan in de dagvaarding heeft verwezen (producties 8, 11, 16-20 en 22) het optreden van de splitsing juist als een ongewenst bijeffect van de ontschermingsreactie en wijst dus weg van de geclaimde werkwijze. Ten derde hebben Yeda en Teva erop gewezen dat zelfs de deskundige van Mylan, professor Hunter, blijkens zijn in de Engelse procedure afgelegde verklaring, niet bekend was met het gebruik van de ontschermingsreactie om het gemiddelde molecuulgewicht aan te passen.
conclusie 5.53. Op grond van het voorgaande worden de nietigheidsargumenten van Mylan verworpen. De gevorderde nietigverklaring zal daarom worden afgewezen. 5.54. De rechtbank constateert dat het oordeel over de geldigheid van EP 88$ overeenstemt met het inmiddels in hoger beroep bekrachtigde oordeel daarover van de Britse rechter. Een nadere toelichting op de verhouding tussen die oordelen kan daarom achterwege blijven. —
—
5.5 5. Aan de beoordeling van de provisionele vorderingen wordt niet toegekomen omdat niet is voldaan aan de voorwaarde waaronder de provisionele vordering is ingesteld. Er is immers geen vertraging opgetreden in de behandeling van de hoofdzaak.
5.56. Mylan zal als de in het ongelijk gestelde partij worden veroordeeld in de proceskosten. Daarbij gaat de rechtbank er met partijen van uit dat die kosten moeten worden begroot overeenkomstig artikel 1019h Rv. Deze nietigheidsprocedure kan namelijk worden beschouwd als een verweer tegen een concrete dreiging van handhavend optreden zoals bedoeld in het arrest van het hof Den Haag in de zaak Danisco-Novozymes (Hof Den Haag 26 februari 2013, ECLI:NL:GHDHA:2013:BZ1902). Yeda en Teva hebben onweersproken aangevoerd dat Mylan bezig is met voorbereidingen om haar eigen copolymeer-1 product op de markt te brengen en dat Yeda en Teva actie zullen ondernemen op basis van het octrooi zodra Mylan dat product daadwerkelijk op de markt brengt. 5.57. Yeda en Teva vorderen respectievelijk een bedrag van in totaal € 144.513,03 en € 735.029,27. De redelijkheid en evenredigheid van die kosten zijn niet bestreden. Daarom zal de rechtbank daarvan uitgaan en de vorderingen volledig toewijzen.
C/09/431155/HAZA 12-1339 2 oktober 2013
6.
25
De beslissing
De rechtbank 6.1.
stelt vast dat niet hoeft te worden beslist op de provisionele vordering;
6.2.
wijst de vordering in de hoofdzaak af;
6.3. veroordeelt Mylan in de proceskosten, tot op heden begroot aan de zijde van Yeda op€ 144.513,03 en aan de zijde van Teva op€ 735.029,27; 6.4.
verklaart dit vonnis wat betreft de kostenveroordeling uitvoerbaar bij voorraad.
Dit vonnis is gewezen door mr. P.H. Blok, mr. M.P.M. Loos en mr. C.S.M. Morel en in het openbaar uitgesproken op 2 oktober 2013.
