Rozsnyay Mátyás Emlékverseny Almanach - 2012. Szerkeszti a Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság Ifjúsági Bizottsága www.ib.mgyt.hu
Gyorstesztek alkalmazása a gyógyszertárakban Dr. Miseta Ildikó
[email protected] Gölle, Szent István Gyógyszertár Konzulens: Prof. Dr. Botz Lajos
Dolgozatomban az in vitro diagnosztikai eszközök forgalmazását, értékelésükhöz szükséges fogalmakat tekintettem át, majd külföldi irodalom segítségével összehasonlítottam eredményeik megbízhatóságát laboratóriumi körülmények között mért eredményekhez viszonyítva. Munkám végén az IVD eszközökkel kapcsolatos helyes gyógyszerészi gyakorlatra tettem javaslatot. Bevezetés A gyógyszertárban dolgozó szakemberek számára kevéssé ismert, azonban fontosságukat tekintve kiemelendő termékkategóriát képeznek az in vitro diagnosztikai tesztek hiszen a 21. században az öngyógyítás mellett egyre nagyobb teret nyer az öndiagnosztizálás is. A kényelmes, egyszerű, otthon elvégzhető tesztek által nyújtott információ mégis sokszor téves állapotfelméréshez, diagnózishoz vezet a nem megfelelő használat következtében. A gyógyszerésznek szerepet kell vállalnia abban, hogy a kliens (beteg) adherens módon alkalmazza a tesztet, illetve helyesen tudja értelmezni a kapott eredményt. Sajnálatos módon gyakran egészségügyi szakemberek sem tudják helytállóan értelmezni a kapott eredményt, valamint megítélni ennek „viszonyát” egy akkreditált orvosi laboratórium által kiadott eredményhez. Ennek egyik oka az, hogy hazánkban nincs átfogó szakmai kapaszkodó ezen termékkörről, amely közhiteles információt adna a
Magyarországon forgalmazott, engedélyezett in vitro diagnosztikai eszközökről. Az in vitro diagnosztikai eszközök Az in vitro diagnosztikai eszközök az orvostechnikai eszközök egy alcsoportját képezik, amelyek emberi szervezetből származó minták in vitro vizsgálatára szolgálnak. Az IVD-ken belül is különböző alcsoportok léteznek, melyekre eltérő minőségbiztosítási feltételek vonatkoznak. A forgalmazni kívánt in vitro diagnosztikai eszközöknek a 98/79/EC európai direktíva követelményeinek kell eleget tennie, melyet hazánkban a 8/2003 ESzCsM rendelet honosított. Ennek értelmében a következő IVD csoportok különböztethetők :meg: •
Általános IVD eszköz
•
Önellenőrzésre szolgáló eszköz
•
Rendelet II. melléklet „A” jegyzékébe sorolt reagensek és reagensszármazékok
•
Rendelet II. melléklet „B” jegyzékébe sorolt reagens és reagensszármazékok
•
Teljesítőképesség értékelésére szánt eszközök
Jelenleg hazánkban csak olyan IVD eszköz forgalmazható amely CE jelöléssel ellátott és regisztrálták az Egészségügyi Engedélyezési és Közigazgatási Hivatal (EEKH) Orvostechnikai Főosztályán. A forgalombahozatali engedély 1
Rozsnyay Mátyás Emlékverseny Almanach - 2012. Szerkeszti a Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság Ifjúsági Bizottsága www.ib.mgyt.hu
maga a CE jelzés. Az önellenőrzésre szolgáló eszközök és a Rendelet 2. mellékletének „A” és „B” listájába sorolt eszközöknél a minisztérium által kijelölt szervezet tanúsítványa szükséges, amelyet egy négyjegyű kód jelöl a CE jel mellett. Alapvető követelmény, hogy mindegyik eszköz tudományosan elismert klinikai bizonyítékokkal rendelkezzen működését illetően, melynek egyételmű forrása a gyógyszerekhez hasonlóan klinikai vizsgálatok. A gyorstesztek ismeretek
értékeléséhez
szükséges
A postmarketing vizsgálatok szerepe nem számottevő az in vitro diagnosztikai eszközöknél, ezért a szakembernek legtöbbször a forgalomba hozatal előtti klinikai vizsgálatok eredményeiben kell bíznia. Pontatlanság és helytelen otthoni használat következtében óhatatlanul születnek téves eredmények, így hamis pozitív vagy hamis negatív eredmények. Egy teszt helytálló szakmai értékeléséhez ezért nélkülözhetetlenek a következő fogalmak ismerete: prevalencia, pontosság, precizitás, szenzitivitás, specificitás, pozitív prediktív érték, negatív prediktív érték. Alapvető fontosságú definíció a pontosság és precizitás. Előbbi azt jelöli, hogy mennyire közelíti meg egy mérés eredménye a mefigyelt jelenség valódi értékét, a precizitás pedig az átlag szórása, az ismételhetőséget, reprodukálhatóságot jelzi. A pontosság minden tesztnél fontos paraméter, míg az ismételhetőség a többszöri használatra szánt eszközök esetében fontos tulajdonság. A vizsgálati eljárások gyakran számszerű eredményt adnak de a legtöbb esetben ezt a numerikus adatot nominális skálán jelenítik meg, tehát az eredmény vagy megerősíti egy betegség fennállását (pozitív) vagy elveti azt (negatív).
Egy eredményt akkor tekintenek pozitívnak, ha a vizsgálat eredménye jelentősen eltér az egészséges emberekben mérhető értéktől. Az egészséges emberekben tapasztalható eloszlás ismeretében a pozitív és negatív eredmények közötti küszöbértéket úgy választják meg, hogy lehetőleg minél kevesebb egészséges egyén kerüljön a pozitív tartományba, így egy diagnosztikus eljárás csak akkor működik tökéletesen, ha az egészséges és beteg embereken mérhető értékek teljesen elkülönülnek egymástól, azaz nincs átfedés. Ha ehhez hozzávesszük azt, hogy a diagnosztikus eljárások minden esetben mérési hibával terheltek, tovább romlik a módszerek megbízhatósága. Optimális esetben egy teszt pozitív eredményt ad a vizsgált betegség fennállása esetén (valós pozitív) és negatív eredményt akkor, ha a betegség nem áll fenn (valós negatív), tehát sosem ad álnegatív (negatív teszteredmény a betegség fennállása esetén) vagy álpozitív (pozitív eredmény a betegség hiányában) eredményt. Azt, hogy egy adott diagnosztikus eljárás mennyire optimális, két paraméter megadásával jellemezzük, a szenzitivitással és specificitással. Egy teszt szenzitivitását és specificitását a beteg és egészséges populációk eltérései is befolyásolják: sokkal könnyebb nagy specificitású és nagy szenzitivitású tesztet alkotni abban az esetben, ha a beteg és egészséges populáció jelentősen különbözik egymástól, mert ilyenkor a két eloszlás átfedő része kisebb. Ha nő a specificitás, csökken a szenzitivitás, ezért a küszöbérték megválasztása alapvető jelentőségű 2
Rozsnyay Mátyás Emlékverseny Almanach - 2012. Szerkeszti a Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság Ifjúsági Bizottsága www.ib.mgyt.hu
a diagnosztikában. Ezt nemcsak a teszt paraméterei és a beteg valamint egészséges populációk eloszlásai befolyásolják, hanem a teszt célja is. Ha pl. egy diagnózis kizárása a cél, egy nagy szenzitivitású teszt a hasznos, mert ezt a betegség fennállása esetén nagy valószínűséggel pozitív eredményt ad. Nagy szenzitivitású tesztet akkor érdemes alkalmazni, ha minden beteget azonosítani akarunk, így valószínűleg néhány egészséges egyén is betegnek minősül. Magas specificitású tesztet akkor kell megerősítésként alkalmazni, ha a téves pozitív diagnózis súlyos következményekkel járna.
eredmények összevetése. Számos vizsgálat bizonyította, hogy márkától és körülményektől függően eltérő értékek mérhetők – még patikai körülmények között is. A numerikus tesztek használata mégsem elvetendő, hiszen nagy prevalenciájú, krónikus betegségek patikai/otthoni szűrésére, monitorozására alkalmasak. A nominális tesztek „igen vagy nem” típusú tesztek, általában nagy pontosságúak. A betegség/állapot prevalenciáján túl a tesztek eredményének valódiságát sok más tényező is befolyásolja, így a teszt célja (betegség kizárása/megállapítása), teszt szenzitivitása és specificitása, a kimutatott mutató specifikussága, a betegség/állapot rizikófaktorainak száma.
A negatív és pozitív prediktív érték az adott betegség/állapot prevalenciájának ismeretében általánosítható, így még a jó szenzitivitású és specifikus tesztnek is alacsony a PPÉ-je, ha az adott betegség prevalenciája alacsony az összpopulációban. Gyorsteszt vs laborvizsgálat A pontosság, precizitás kiemelten fontos numerikus IVD eszközöknél, így például a vércukorszintés koleszterinszintmérőknél. Egy adott paraméter vizsgálata esetén, így példánkban a vércukorszint és koleszterinszint mérésénél több szempont szerint is vizsgálták a pontosságot, precizitást különböző vizsgálatok során. Egyik szempont a gyógyszertári/otthoni környezetben történő mérési eredmények összevetése laboratóriumi eredményekkel. Másik szempont a gyorsteszt-gyorsteszt egymással való és „kontrollként” laboratóriumi-laboratóriumi
Magas szenzitivitású tesztek pl. a terhességi tesztek, míg magas specificitású teszt például a prosztata-specifikus antigén (PSA) teszt. Nem specifikus mutató esetén (pl. PSA) rizikófaktorok számának növekedésével (pl. kor, családi érintettség) az ál-pozitív értékek valószínűsége csökken. Egy betegség megállapítására nagy szenzitivitású teszt ajánlott, hiszen egy álpozitív eredmény kisebb bajt okozhat, mint egy nem diagnosztizált, észrevétlen maradt betegség. Nagy specificitású tesztet betegség kizárására alkalmazunk. Szűrővizsgálatokkor gyakran első lépésben nagy 3
Rozsnyay Mátyás Emlékverseny Almanach - 2012. Szerkeszti a Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság Ifjúsági Bizottsága www.ib.mgyt.hu
szenzitivitású tesztet alkalmaznak, majd a téves pozitív eredmény kiszűrése érdekében egy magas specificitású tesztet használnak megerősítésképp. Diagnózis felállítására nem alkalmasak, szakemberrel való konzultáció a legtöbb esetben ajánlott, így véleményem szerint hasznosságuk csak megfelelő szakértelem mellett kamatoztatható.
mellékhatásokról olvassa el a betegtájékoztatót és kérdezze meg gyógyszerészét!
Következtetések, javaslatok Bár hazákban a szakmai szabályozásokat tekintve az Európai Uniós követelményeknek maximálisan megfelel, nincs elérhető adatbázis az in vitro diagnosztikai eszközökől. A patikai információs rendszerben elkülönített, szakmai leírást tartalmazó cikkcsoportot érdemes lenne létrehozni a gyógyszerészi tanácsadást segítvén. Mindezek mellett egy szakmai irányelv megalkotása is kívánatos lenne gyógyszerészek számára, melyre előadásomban javaslatot is tettem. Az irányelvben kiemelendőnek tartom a minőségbiztosításról való gondoskodást, melyet minden szűrővizsgálatot végző gyógyszertárra kötelezően ki kellene terjeszteni (így például az eszközök ellenőrzött kalibrációját). Tapasztalataim és a bemutatott munkám alapján a gyorsteszteknek van helye a gyógyszertárban, sőt a szakszerű gyógyszerészi tanácsadással együtt nem vitásan a „legmegfelelőbb” helyszíne, „szakmai színtere” lehet(ne) ezen termékek forgalmazásának.
Az előadás szakmai ismeretterjesztő fórumon hangzott el. Az itt publikált kiadvány anyaga az előadó szellemi tulajdonát képezi. Az előadásban található gyógyszerrel kapcsolatos információk nem helyettesíthetik a szakemberrel való személyes konzultációt, azokért a szerkesztők felelősséget nem vállalnak. A kockázatokról és a 4
Rozsnyay Mátyás Emlékverseny Almanach - 2012. Szerkeszti a Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság Ifjúsági Bizottsága www.ib.mgyt.hu
Irodalom:
Oct;16(5):898-910, 15.
1.
Hungaropharma Zrt részéről átadott adatok
BClancy M. Point of care testing: randomised
(adatok átadásának időpontja: 2012. április), 2.
controlled trial of clinical outcome. BMJ. 1998
Anonim nagyforgalmú közforgalmú gyógyszertár
April 4; 316(7137): 1052–1057., 16. McCarter
adatai, 3. Medicines and Healthcare products
YS. Point of Care Testing and Microbiology.
Regulatory Agency (MHRA) -Bulletin No. 12-
Clinical Microbiology Laboratory University of
Sale ans Supply of In Vitro Diagnostic Medical
Florida Health Science Center-Jacksonville, FL,
Devices (IVDs) September 2011, 4. Gerei
17. Duboise D, Ray G, Nelson B, Peacock JB.
B.(HIVDA, Roche). IVD Fórum, Szeged, 2005
Rapid diagnosis of group a strep pharyngitis in the
október 20., 5. Körmendy Regina (EEKH
emergency department . Ann Emerg Med 1986;
Orvostechnikai Igazgatóság, IVD-osztály): Az in
15:157-159, 18. Evans S., Pharmacist managed
vitro
eszközök
point of care testing / near patient testing services:
európai megfelelősége: szabályok, szabályozási
a rapid review of the evidence. NPHS, Wales,
gyakorlat és piacellenőrzés. IVD-fórum, Szeged,
POCT Services, July, 2011, 19. Ryan F, O’Shea S,
2005, 6. 8/2003. (III. 13.) ESzCsM rendelet az in
Byrne
vitro diagnosztikai orvostechnikai eszközökről, 7.
prothrombin time testing. A comparison of
4/2009. (III. 17.) EüM rendelet az orvostechnikai
CoaguChek S® and XS® INR measurements with
eszközökről, 8. www.eekh.hu – Orvostechnikai
hospital laboratory monitoring. Univ Coll Cork J.
Főosztály, 9. European Directive on In Vitro
2008 DOI: 10.1111/j.1751-553X, 20. Ajzner É.
Diagnostic Medical Devices (98/79/EC), 10.
Felváltja-e a POCT a hagyományoslaboratóriumi
www.tankonyvtar.hu/statisztika/biostatisztika, 11.
vizsgálatokat? Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei
Branson B.M (Associate Director for Laboratory
Jósa
Diagnostics Division of HIV/AIDS Prevention).
Laboratórium,
Rapid
Laboratóriumi Medicina Intézet alapításának 35.
diagnosztikai
HIV
orvostechnikai
Testing.
www.labtestsonline.com/.hu,
2005, 13.
Steurer
12. J,
S.
The
András
Kendall J, Reeves
reliability
Oktató
of
point-of-care
Kórház,
Nyíregyháza,
Központi
Az
SZTE
évfordulóján
Fischer J.E, Bachmann L.M, Koller M, Riet G.
Klukovits
Communicating accuracy of tests to general
gyógyszertárban.
practitioners:
2008; 2 (2): 85-88., 21. www.fda.gov, 22.
a
controlled
study.
BMJ
Anna
dr.,
Gyorstesztek
Gyógyszerész
J.
a
Továbbképzés
2002;324:824 , 14. Tsai WW, Nash DB,
Mendez-Gonzalez,
Bonet-Marques,
R.,
Seamonds B, Weir GJ. Point-of-care versus
Ordonez-Llanos, Jordi. .The Journal of Near-
central laboratory testing: an economic analysis in
Patient Testing & Technology. 9(2):102-107, June
an academic medical center. Clin Ther. 1994 Sep-
2010., 23. Jermendy Gy., Gerő L., Hídvégi T. s 5
Rozsnyay Mátyás Emlékverseny Almanach - 2012. Szerkeszti a Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság Ifjúsági Bizottsága www.ib.mgyt.hu
mtsai.
A
diabetes
cukorbetegség
mellitus
kezelése
a
GL, Liu Sx, Trabulsi JE, Kelly K, Myers R,
gondozása
Showalter T, Dicker A,Wender R. Screening for
kórismézése, és
felnőttkorban. Magyar Diabetes Társaság Szakmai
prostate
Irányelve. Diabetologia Hungarica 2009; 17 (Supl
guidelines controversy. Can Jor Úr Oct 2011
1), 24. Kimberly MM, Vesper HW, Caudill SP,
(Vol. 18, Issue 5, Pages( 5875 - 5883), 32.
Ethridge SF, Archibold E, Porter KH, Myers GL.
Michael J Barry – Screening for Prostate Cancer –
Variability among five over-the-counter blood
The Controversy That Refuses to Die. N Engl J
glucose monitors. Clinica Chimica Acta 364
Med 2009; 360:1351-1354March 26, 2009, 33.
(2006) 292 – 297, 25. Sacks DB, Bruns DE,
Karim O, Rao A, Emberton M, Cochrane d,
Goldsterin DE, Maclaren NK, McDonald JM,
Partridge M, Edwards P, Wlaker I, Davidson I.
Parrott M. Guidelines and Recommendations for
Point-of-care PSA testing: an evaluation of
Laboratory Analysis in the Diagnosis and
PSAwatch. Prostate Cancer and Prostatic Diseases
Management
Clinical
(2007) 10, 270–273, 34. Carballido J, Fourcade R,
Chemistry 57:6; e1–e47 (2011), 26. Plessis M,
Pagliarulo A, Brenes F, Boye A, Sessa A, Gilson
Ubbink JB, Vermaak W.J.H. Analytical Quality of
M, Castro R. Can benign prostatic hyperplasia be
Near-Patient Blood Cholesterol and Glucose
identified in the primary care setting using only
Determinations. Clinical Chemistry August 2000
simple
vol. 46 no. 8 1085-1090, 27. Cole LA, Sutton-
Improvement in PrimAry Care Trial. Int J Clin
Riley JM, Khanlian SA, Borkovskaya M, Rayburn
Pract 2011 Sep;65(9):989-96, 35. Scolaro KL,
BB, Rayburn W. Sensitivity of over-the-counter
Stamm PL, Braxton Lloyd . Devices for
pregnancy tests: comparison of utility and
ambulatory and home monitoring of blood
marketing messages. J Am Pharm Assoc (2003)
pressure,
2005 Sep-Oct;45(5):608-15., 28. Butler SA,
management, part 2. Am J Health-Syst Pharm—
Khanlian SA, Cole LA. Detection of early
Vol 62 Sep 15, 2005, 36. WHO - Laboratory
pregnancy
chorionic
Training for Field Epidemiologists. May, 2007,
gonadotropin by home pregnancy test devices.
37. Price CP. Regular review – Point of care
Am Assoc Clin Chem. 2001., 29. Tomlinson C,
testing. BMJ. 2001 May 26; 322(7297): 1285–
Marshall J, Ellis JE. Comparison of accuracy and
1288. , 38. Duncan McHale :Current experience
certainty of results of six home pregnancy tests
with stratified medicines & current drugs in
available over-the-counter. Medical research and
development. Astra Zeneca – Research and
oppinion. 2008, Vol. 24, No. 6 , Pages 1645-1649,
Development., 39. Melzer D. (Epidemiology &
30. PCFA PSA DRE Policy 270606, 31. Gomella
Public
of
Diabetes
forms
of
Mellitus.
human
cancer:
tests?
lipids,
Health
the
current
Results
of
the
coagulation,
Peninsula
evidence
and
Medical
and
Diagnosis
weight
School). 6
Rozsnyay Mátyás Emlékverseny Almanach - 2012. Szerkeszti a Magyar Gyógyszerésztudományi Társaság Ifjúsági Bizottsága www.ib.mgyt.hu
Personalised Medicine assessing clinical validity & utility, 40. Halkin A, Reichman J, Schwaber M, Paltiel O,1 Brezis M. Likelihood ratios: getting diagnostic testing into perspective Q J Med 1998; 91:247–258, 41. Mogensen CB, Borch A, Brandskund I. Point of care technology or standard laboratory service in an emergency department: is there a difference in time to action? A randomised trial.
Scand J Trauma Resusc
Emerg Med. 2011; 19: 49. , 42. Hartmut Wewetzer –PSA test: Better than its reputation. Der
Tagesspiegel,
2010.,
43.
Richard
M.
Bergenstal -Evaluating the accuracy of modern glucose meters, 44. Price C P. Evidence-based Laboratory Making.
Medicine: Clinical
Supporting
Chemistry
Decision-
46:1041–1050
(2000), 45. Gitte Marie Henriksen: Challenges in an EQA program for Glucose (POCT), 46. Royal Pharmaceutivcal
Society
of
Great
Britain.
Diagnostic Testing and Screening - A quick reference guide (Why this is important for you?). 2010, May, 47. BIVDA – Position statement on self-testing kits, 48. www.mhra.gov.uk
7