Gyógyszerminőség
Gyógyszerminőség és gyógyszerbiztonság aktuális kérdései Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet
A minőség biztosítása
minőség hatékonyság
biztonság
„A gyógyszergyártási engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy az általa gyártott termékek megfelelőek legyenek arra a célra, amire szánták őket, és hogy a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek. Ezen kívül, ezek a termékek ne veszélyeztessék a betegeket azzal, hogy nem kielégítő a biztonságuk, a minőségük vagy a hatékonyságuk.”
Gyógyszerbiztosítása életciklusa - minőségbiztosítás A minőség gyógyszer élete során 44/2005 EüM rendelet
A megalkotástól a gyógyszert alkalmazóig
EudraLex - Volume 10 -Clinical trials guidelines
32/2005. (VIII. 11.) EüM rendelet
35/2005 EüM rendelet EudraLex - Volume 9 - Pharmacovigilance guidelines
9/2001 EüM-FVM együttes rendelet
Gyógyszerkutatás-fejlesztés- Gyógyszerforma-fejlesztés- Gyártás -Gyógyszernagykereskedelem- Gyógyszertári expediálás (GLP, GCP) (GMP, QC) (GMP, GDP, QC)
Az ICH Q10 Gyógyszerminőségügyi rendszer (PQS) modellje
Minőség és megfelelőség • Termék • Megfelelőség minőségellenőrzése ellenőrzése pl. a gyógyszerek törzskönyvezés előtti értékelése
A minőség lefordítása mérhető adatokra (követelmény + vizsgálati módszer, hatósági előírás vagy szabvány), s az ennek való megfelelőséget ellenőrizzük
A gyógyszerészeti minőségbiztosítási szabályok elemei
A hamisítványok lehetséges belépési pontjai a zárt gyógyszerellátási láncba
Gyógyszerkönyvi Minőségbiztosítási Törzskönyvi szint szint szabály Fejlesztés fázisa GLP Ellenőrzött információk GCP Ható- és segédanyagok készítmények minőségi követelményei
teszt-módszerek minőségi követelmények előállítási mód
GMP GCLP
(GPP) (ISO)
Gyártási fázis Termék minőségellenőrzése
Elosztási fázis Szakmai és jogi szabályok szerinti felügyelet
Hamisított gyógyszer Minden olyan gyógyszer hamisnak minősül, melynek eredetét, vagy összetételét szándékosan és tisztességtelenül, haszonszerzés céljából úgy tüntetik fel, amely nem felel meg a valóságnak. Christopher James Shaw: Combating Pharmaceutical Counterfeiting. Second Global Congress for Combating Counterfeiting, Lyon, France, November 14-15, 2005.
Hamisított gyógyszerek típusai Hamisított • olyan termékek, amelyek egyáltalán nem tartalmaznak hatóanyagot (pl. fejlődő országokban terjesztett „antibiotikum” tabletta); • olyan termékek, amelyek a feltüntetettnél kevesebb hatóanyagot tartalmaznak • olyan termékek, amelyek a feltüntetett hatóanyagok mellett – vagy azok helyett – más hatóanyagokat is tartalmaznak Illegálisan forgalmazott • olyan gyógyszerek, amelyek eredeti minőségű és mennyiségű hatóanyaggal rendelkeznek, de az adott országban nincs érvényes forgalomba hozatali engedélyük, ezért legális csatornákon keresztül nem juthatnak el a fogyasztókhoz • olyan gyógyszerek, amelyek megfelelő mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot, de a gyártó (forgalomba hozatali engedély jogosultja) más, mint a feltüntetett.
Hamisítás tényének megállapítása • A kérdéses termék az eredetivel összehasonlítva – küllemét, csomagolását és/vagy összetételét tekintve – eltérőnek mutatkozik • A kérdéses termék külleme és/vagy összetétele nem felel meg a csomagoláson feltüntetett információknak
Példák a közelmúlt gyógyszerhamisításaiból Antidiabetikum: Kína, 2009 a normál dózis hatszorosát tartalmazta glibenclamidból (2 beteg meghalt, 9 kórházba került) Metakelfin (antimaláriás szer): Tanzánia, 2009 (40 gyógyszertárban) Viagra & Cialis: Thaiföld, 2008 (csempészárú ismeretlen eredetű forrásból) Xenical (orlistat): USA, 2007 (nem tartalmazott hatóanyagot, USA-n kívüli internetes kereskedőtől származott) Lipitor, Zyprexa: UK,2007 (legális kereskedelmi csatornán belül szűrték ki) http://www.who.int/medicines/services/counterfeit/CfeitsFactSheetJuly0 9.pdf
Védekezési lehetőség • Az elsődleges cél: megfelelő szakmai és jogi környezetben a gyógyszerellátási lánc zártságának biztosítása a gyártótól a gyógyszertárig/kórházig • Rutinszerűen alkalmazható gyors szűrési technikák beépítése elengedhetetlen • A cikkek szűrési protokollba történő bevonását nem határozhatja meg sem az eladási volumen, sem az ár
Jankovics P. et al.: Gyógyszerészet, 54, 532-543, 2010.
Minőségbiztosított munkahely • Mindenki ismeri a feladatát (munkaköri leírás, helyettesítés) • A munkavégzés módja írásban „műveleti előírásban” rögzített • Valóban eszerint dolgoznak • A munkavégzés ténye és eredménye dokumentált, a dokumentáció archivált
Minőségügyi rendszer
Minőségügyi rendszer • Minőségpolitika • Rövid dokumentum • Rögzíti a felső-vezetés elkötelezettségét • A legfelső vezető és a minőségirányítás vezetője írja alá
Minőségügyi rendszer • Dokumentáció
• Szervezeti felépítés – Tevékenység jellegének megfelelő működést biztosító, áttekinthető kapcsolatrendszerben álló szervezet működtetése • Szervezeti és működési szabályzat – Hatáskörök, felelősségek – Jelentési kötelezettségek – Döntések meghozatalához szükséges jogosultságok
– Szabályozott rendszerben történő • Készítés • Jóváhagyás • Kibocsátás • Megőrzés • A dokumentum életciklusának meghatározása – Dokumentum típusok • Tervek, jelentések • Kvalifikálási, validálási dokumentáció • Műveleti eljárások – egyedi – szabvány műveleti eljárás és munkautasítás • Vizsgálati dokumentáció • Gyártási dokumentáció • Szállítási dokumentáció
Minőségügyi rendszer • Minőséget befolyásoló folyamatok – Minőségügyi rendszer működtetése és folyamatos fejlesztése • Kockázat elemzés és kockázat kezelés • Javító és megelőző tevékenységek
Minőségügyi rendszer • Erőforrások – Személyzet – Elegendő számú – Kellően képzett – Megfelelő gyakorlattal rendelkező – Munkaköri leírások • Hatáskörök és felelősségek meghatározása • Feladatkörökben ne legyenek szükségtelen átfedések vagy hiányok – Oktatás • Szinten tartó • Új belépőknek Kulcsemberek (GMP területen) • termelés vezetője • minőség-ellenőrzés vezetője • meghatalmazott személy (Qualified Person)
ROSSZ ...
HELYES BEÖLTÖZÉS
GMP: „soft” és „hard” law „A gyártó rendelkezzen megfelelőK • létszámú... • képzettségű... • alapterületűK”
azért van a gyártásellenőr, hogy az adott helyszínre értelmezze a szabályt és döntsön!
Minőségügyi rendszer • Minőségügyi célok – Folyamatos fejlődés
KITENYÉSZTÉS EREDMÉNYE
• Minőségügyi rendszer periodikus felülvizsgálata • Auditok, hatósági inspekciók eredményeinek elemzése • Minőségügyi indikátorok elemzése pl. elutasított gyártási tételek • Trendanalízis
– Minőségügy célok és program meghatározása
Minőségbiztosítási auditok •
Az audit során az érvényben lévő hatósági irányelveknek való megfelelés vizsgálata történik
•
Az audit során a helyi szabvány műveleti eljárásokban rögzített követelményeket az auditor összeveti az általa tapasztaltakkal, illetve felméri, hogy a vizsgált folyamatot / tevékenységet a szabvány műveleti eljárás vagy más írásos dokumentum megfelelően szabályozza-e
A Gyógyszerkönyv 28/2006. (VII. 11.) EüM rendelet a Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásának alkalmazásáról
– Audit típusok • Általános • Dokumentációs • Rendszer • Vizsgálat • Gyártási folyamat
A GYÓGYSZERKÖNYV HELYE A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK MEGFELELİ MINİSÉGÉNEK SZABÁLYOZÁSÁBAN gyógyszerkönyvi galenikum
„generikus” gyógyszer - gyógyszeranyagok cikkelyei - steril készítmények előáll. - sterilitásvizsgálat - bakteriális endotoxin vizsg. - gyógyszerforma vizsg. - csomagoló a. minősége
„innovatív” gyógyszer FoNo készítmény
egyedi magisztrális A gyógyszerkönyv akkor hatékony, ha az érvényességi területén használt gyógyszerkészítmények minőségét a lehető legnagyobb mértékben befolyásolni és egységesíteni tudja. Referencia: Dr. Kőszeginé Dr. Szalai Hilda, 2003. április 12.
ALAPVETŐ SZEMLÉLETBELI KÜLÖNBSÉGEK A Ph. Hg. VII. ÉS A Ph. Eur. KÖZÖTT
A Ph.Hg. VII. a magisztrális, kis- és középüzemi, valamint a nagyipari úton előállított gyógyszerek minőségét egyaránt szabályozza. A Ph.Eur. döntően a nagyipari törzskönyvezett készítmények minőségét szabályozza. A felhasználhatósági idő értelmezése
A gyógyszeranyag felhasználhatósága és az egyedi cikkelynek való megfelelés közötti kapcsolat
(Gyógyszerkönyvi rendelet 1) A Gyógyszerkönyv • hivatalos kiadvány • a gyógyszerkészítés, -minőség, -ellenőrzés és –minősítés általános szabályait, valamint • egyes gyógyszerek minőségét és összetételét tartalmazza
GYÓGYSZERANYAGOK ÉS KÉSZÍTMÉNYEK FELHASZNÁLHATÓSÁGÁNAK IDŐTARTAMA Ph. Hg. VII.
Megadja a gyógyszeranyagok és a gyk-i készítmények felhasználhatósági időtartamát
Ph. Eur.
A gyógyszeranyag addig használható, míg megfelel a cikkely követelményeinek. A készítmény felhasználhatósági idejét a hatóság állapítja meg.
ELEGENDŐ-E A GYÓGYSZERKÖNYVI CIKKELY KÖVETELMÉNYEINEK VALÓ MEGFELELÉS A GYÓGYSZERANYAGOK FELHASZNÁLHATÓSÁGÁHOZ?
Egyedi és általános cikkelyek Általános cikkelyeket együtt kell olvasni az egyedi cikkellyel •
Ph. Eur.
Ph. Hg. VII.
•
• Igen
• Nem
„A vizsgált gyógyszeranyag azonban olyan idegen szennyezőt sem tartalmazhat, mely szakszerűtlen, gondatlan előállításra, továbbá nem szakszerű eltartásra, szállításra utal, még akkor sem, ha vizsgálatukra a vonatkozó cikkelyek előírásai külön nem utasítanak.”
•
•
rekombináns fehérje vagy egyéb – genetikai módosításon alapuló eljárással –direkt géntermékként állították elő, egy adott anyagnak meg kell felelnie a Rekombináns DNS technológiával előállítottt termékek (0784) című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. fertőző spongiform encephalopathiára természetes körülmények között is fogékony állatfajokból származik, egy adott anyagnak meg kell felelnie Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelőbetegségek (spongiform encephalopathia) átvivő ágenseivel veszélyeztetett termékek (1483) című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. fermentációs eljárásból származik – tekintet nélkül arra, hogy a felhasznált mikroorganizmusok módosítása hagyományos eljárással vagy rekombináns DNS (rDNS) technológiával történt – egy adott anyagnak meg kell felelnie a Fermentációs termékek (1468) című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. Amennyiben az előállítás folyamán oldószereket alkalmaznak, azoknak megfelelő minőségűeknek kell lenniük. A felhasznált oldószerek toxicitására és az oldószermaradványok mennyiségére is figyelmet kell fordítani (5.4). Az előállítás során felhasznált víz minőségének megfelelőnek kell lennie.
(Ph.Hg. VII. G/b.5, 350. o.)
GMP • Célja
GMP • Biztosítja, hogy a terméket
– minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni megfelelőségvizsgálatból derüljön ki
• Kiterjed – előállítás – minőségellenőrzés
A GMP hatálya – kiterjed valamennyi gyógyszerhatóanyag és gyógyszerforma gyártására – orvosi gázok gyártására – emberi vér, illetve vérkészítmények gyűjtésére, kivizsgálására, feldolgozására, tárolására és felszabadítására
– azonos minőségben – ellenőrzötten állítják elő
• Csökkenti a termék ellenőrzésével nem szabályozható kockázatot – keresztszennyeződés – keveredés
A GMP fő fejezetei – – – – – – – –
Személyzet Helyiségek és berendezések Dokumentáció Gyártás Minőségellenőrzés Szerződésen alapuló gyártás és analízis (bérmunka) Panaszok és forgalomból való kivonás, visszahívás Önellenőrzés
Melléklet - Vizsgálati készítmények gyártása
Gyártási tételek minőségellenőrzése, felszabadítás • EU – QP (qualified person) meghatalmazott személy végzi a késztermék minden egyes gyártási tételének felszabadítását 39/2004. (IV. 26.) ESzCsM rendelet a gyógyszerek minőségbiztosítása érdekében meghatalmazott személy képesítési feltételeiről
• A felszabadítás okmánya: Minőségi bizonylat • Az adott gyógyszer minőségellenőrzésének lépései pontosan leírtak a törzskönyvi dokumentációban, irányadó: Európai Gyógyszerkönyvi vizsgálatok • Végigkíséri a gyógyszer adott gyártási tételét a nagykereskedőig
A készítmény felszabadítása Megelőző értékelés – – – – – – – –
Gyártási lapok (vizsgálati jelentések, gyártásközi ellenőrzések) Gyártási körülmények Kvalifikálás, módszerek validáltsága Stabilitásvizsgálati eredmények Tárolási és szállítási körülmények igazolását alátámasztó adatok A gyártó minőségügyi rendszerére vonatkozó audit jelentések Olyan dokumentumok, amelyekben az exportáló-ország illetékes hatóságai tanúsítják, hogy a gyártó jogosult vizsgálati vagy összehasonlító készítményt exportra gyártani. Ha szükséges, a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó hatósági követelmények, a GMP megfelelés hivatalos igazolása
Minőség-ellenőrző (Quality Control) Osztály • Gyártási engedély tulajdonosának működtetnie kell – Megfelelőség-megállapítási Osztály = a termék laboratóriumi vizsgálata
• A gyártó és más egységektől független működés alapkövetelmény • Megfelelő képzettségű és gyakorlott szakember felügyelete egy vagy több minőségellenőrző laboratórium felett
Meghatalmazott személy Igazolni kell, hogy a gyártási tételt • a forgalomba hozatali engedélyben foglaltak szerint, • az EU GMP előírásai szerint, • egy harmadik ország kölcsönös elismerési egyezmény által egyenértékűnek elismert helyes gyártási gyakorlata szerint (Mutual Recognition Agreement -MRA - Svájc, Ausztrália, Új-Zéland, Kanada) • más törvényes követelményrendszer alapján
gyártották
Magyarországi szabályozás • A nagykereskedők is kötelesek QP-t alkalmazni • Felelős, hogy a magyar előírásoknak megfelelően kerüljön az adott gyógyszer forgalomba
Good Distribution Practice • Helyes Nagykereskedelmi Gyakorlat • A gyógyszereket a forgalmazásra való gyártói felszabadítást követően, a kereskedelmi forgalomban részletesen dokumentált módon kezelik • Cél: eredeti minőségüket a lejárati idejük végéig megőrizhessék, alkalmasak legyenek a felhasználás céljára • Vonatkozik: ellenőrzés, szállítás, raktározás
Good Distribution Practice • Figyelembe kell venni: – Forgalmi engedélyben meghatározott tárolási előírásokat (hőmérséklet, páratartalom) – Szállításra vonatkozó utasítások betartása (megfelelő anyagmozgatás, szállítási hőmérséklet, páratartalom) – Raktár GMP előírásoknak megfelelő működése
Áruátvétel – Árufelszabadítás • Minőségbiztosító ellenőrzi: – Áruval érkező műbizonylatokat egyezteti a szállítmánnyal – Szállítási hőmérséklet ellenőrző monitor Amennyiben a nagykereskedelmi raktárba érkezett gyógyszer megfelel a magyarországi forgalomba-hozatali követelményeknek, megadja az engedélyt →hazai forgalomba kerül
Minőségbiztosítás a gyógyszernagykereskedelemben • • • • • •
Áruátvétel – Árufelszabadítás Árutovábbítás Minőségi panasz bejelentés Áruvisszahívás Hamisított gyógyszerek Parallel kereskedelem
Alaki hibás engedélyek • Nem felel meg a hatályos forgalomba hozatali engedélynek az adott gyártási számú készítmény • Pl.: – Betegtájékoztatóban elírás – Idegen nyelvű csomagolásban érkezik az áru: magyar címkét kell ráragasztani, betegtájékoztatót cserélni kell
Árutovábbítás • A termékek beérkezéskor gyártási tételenként minőségbiztosítási számot kapnak • Megjelenik a minőségi bizonylatokon, és kíséri a terméket a megrendelőig
Az áru visszahívása • A gyógyszercég, ill. a forg. engedély tulajdonosának felelőssége a visszahívás lebonyolítása
Rapid Alert - Figyelmeztetések • A nemzeti hatóság (Magyarországon az OGYI) felelőssége gondoskodni arról, hogy az EU állampolgárok biztonságának érdekében a tagállamok hatóságai minél hamarabb értesüljenek egy hibás termékről, vagy a gyógyszerpiacról való termék visszahívásáról. • fontos cél, hogy csak azok a figyelmeztetések kerülhessenek továbbításra, melyek esetén ez halaszthatatlan • minden esetben része egy szakmai elbírálás, mely a „figyelmeztetés” kiküldése előtt megállapítja: – – – –
a termékhiba komolyságát, milyen súlyos következmények lehetnek a betegekre nézve, az érintett termékeket, gyártási tételeket, a hibás termék által érintett országok lehetséges körét
– Pl: szibutramin hatóanyagú készítmények (EMA 2010. 01. 21. sajtóközlemény)
Minőségi panasz bejelentés • A forg. engedély tulajdonosa köteles értesíteni az OGYI-t feltételezett gyártási hiba, termékminőségi romlás, feltárt gyógyszerhamisítás, vagy bármely más, a termék minőségét súlyosan érintő hiba esetén.
