GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA

GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA

DR. ZELKÓ ROMÁNA EGYETEMI GYÓGYSZERTÁR GYÓGYSZERÜGYI SZERVEZÉSI INTÉZET 2015. 05. 04.

KORÁBBAN: „TÖRZSKÖNYVEZÉS” 

Ma nem használjuk, mert az EU kizárólag a „forgalomba hozatal engedélyezés”-t használja



Noha „törzskönyv” fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély

GYÓGYSZERMINŐSÉG: SPECIÁLIS LIMIT 

Általában: ami még jól előállítható és megveszik



Gyógyszer: erre rákerül a biztonsági tűréshatár  (messze 

attól, ami árt, persze ez relatív) és

“a beteg nem bízik benne” rátartás! (pl. elszíneződések)

A MINŐSÉG KÉT SZEMPONTJA



A minőség tervezése (K+F) - GLP, GCP



A minőség “belegyártása” a termékbe - GMP

GYÓGYSZER termék + információ (WHO)...                         ...és hatósági garancia a kettő egymásnak való megfelelésére (forgalomba hozatal engedélyezés)

GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA 

A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás  során szakmai hatóság értékeli az új szer   minőségét,   relatív ártalmatlanságát és   hatásosságát. 



Megfelelés esetén pedig a készítményt  államigazgatási határozattal gyógyszerré  nyilvánítja.

A MAGYAR HATÓSÁGI SZABÁLYOZÁSI RENDSZER KIALAKULÁSA

1871: kiadják az első Magyar Gyógyszerkönyvet  1925-27: a hatósági gyógyszerellenőrzés gyakorlattá válik  1933: csak a “Magyar Királyi Országos Közegészségügyi Intézet” által törzskönyvezett készítményeket lehetett piacra vinni  1962: a megalakított Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) felelős a gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyezéséért 

“DISTINGUISHED FEDERAL CIVILIAN SERVICE MEDAL” IN 1962 TO DR. FRANCIS KELSEY 

A VONATKOZÓ JOGSZABÁLYOK 

A Gyógyszertörvény



52/2005. (XI. 18.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról



30/2005. (VIII. 2.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról

AZ EURÓPAI UNIÓ GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALÁÉRT FELELŐS HATÓSÁGA  

EMA (European Medicines Agency) — Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség



CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use ) — Gyógyszerügyi Bizottság

A gyógyszerek minőségének szabályozása Jogszabályok

EU

Mo.

regulációk, direktívák, döntések

törvények, rendeletek

Hatóságok előírásai ( határozatok, tájékoztatások, irányelvek stb.) Gyógyszerengedélyező

EMA kérelmezőknek szóló tájékoztató és CHMP, CVMP, ICH irányelvek,CTD



Gyártásellenőrző

Nemzeti és EDQM inspektorátusok



Gyógyszerkönyvi



Eur. Tanács Közeg. Biz. Ph.Eur. Bizottság Ph. Eur. 8.

OGYÉI irányelvek és tájékoztatások OGYÉI Inspektorátus Minisztérium OGYÉI MGyB Ph.Hg. VII. és VIII.

MI KAP FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYT?  Gyógyszerkészítmény!  Gyógyszeranyag  az

(ható- és segéd-anyagok)

EU-ban „önmagukban” nem!

(Rögzített minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de  pl.

az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát „Megfelelőségi

tanúsítványt”, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket  pl.

a WHO „törzskönyvezi” a hatóanyagokat is

(„pre-kvalifikáció”)

MI TÖRTÉNIK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEZÉS SORÁN? Termékbesorolás ez gyógyszer? Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába?

Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak „szerződés” a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK TÍPUSAI Kétféleképpen osztályozható 1.

„Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján

2.

Az eljárás kezdeményezője szerint

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK TÍPUSAI

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEZÉSI ELJÁRÁS LÉPÉSEI 

A kérelem benyújtása



Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika



Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató



Forg. hozatal utáni felügyelet

A BEADVÁNY FELÉPÍTÉSE 

Adminisztratív adatok (formanyomtatvány, javasolt kísérőiratok-szakember-tájékoztató, betegtájékoztató, címkeszöveg, hatósági értékelő jelentés)



Beadvány összefoglalása



Minőségügyi, gyártási és gyógyszerészeti rész



Pre-klinika (állatkísérletes farmakológia és toxikológia)



Klinikai vizsgálatok

AZ ÉRTÉKELŐ JELENTÉS... 

Eredetileg: független szakértő által írt kritikai értékelés



Soha nem volt független, ha a cégek rendelték meg!



Ma: “Összefoglaló”

AZ EGT GYÓGYSZER-ENGEDÉLYEZÉSE  Centralizált  Decentralizált

(DCP)  Kölcsönös elismerési eljárás (MRP)  Nemzeti eljárás

CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS 

Egyetlen beadvány az EU (londoni) központi gyógyszerértékelő szervéhez



Itt a tagállamok (OGYI-jait képviselő) szakértői bizottság értékeli



Szakmai határidő



+Rövid adm. „felszólalás”



Az egész EU-ra érvényes forg. hoz. eng.!

CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS  

Kötelező: biotechnológiai hatóanyagok új hatóanyag  HIV, rák,



diabetes, egyéb anyagcsere

“nagytechnikájú” szer



új, “fontos” indikáció



vérkészítmények

CENTRALIZÁLT ELJÁRÁS Egy beadvány az EMA-hoz  CHMP-értékelés (2 referens, tagállamokból)  210 nap alatt befejeződik, EMA kiadja minden tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az Értékelő jelentést  Tagállam: felszólalási idő  A brüsszeli Bizottság aláírásával az egész EU-ra érvényes engedély  Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EUban tilos! 

DECENTRALIZÁLT ELJÁRÁS 

Lehetséges: mindenre, amire a centralizált nem kötelező



“Referencia”-gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez először adják be és



“Érintett” gyógyszerhatóság (tagállam), ahova a “második körben” nyújtják be

DECENTRALIZÁLT ELJÁRÁS: ÚJ GYÓGYSZERRE A referencia-tagállamban benyújtják  Itt nemzeti forg. hoz. eng.-t kap (120 nap), kiadják a kísérőiratokat és az Értékelő jelentést  Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” (90 nap) = újabb nemzeti engedélyek  Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy az külön bizottsági egyeztetés majd az EMA: EU-szintű döntés 

“KÖLCSÖNÖS ELISMERÉS” VALAHOL MÁR BEJEGYZETT GYÓGYSZERRE Egy tagállamban már forgalomba hozatali engedélye van: nem szabad más tagállamban folytatni a törzskönyvezést!  A cég ettől a hatóságtól értékelő jelentést és kísérőiratok kiadását kéri (angolul). A hatóság 90 nap alatt kiadja.  Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” 90 nap) = újabb nemzeti engedélyek  Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy fellebbezés és külön bizottsági egyeztetés majd EUdöntés 

NEMZETI FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEZÉSI ELJÁRÁS 



A gyógyszer értékelését az OGYÉI-OGYI végzi.



Az ezzel az eljárással kiadott forgalomba hozatali engedély csak Magyarországon érvényes.

FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEZÉS Érintett  tagországok

Összes  tagországot  érintő

Az eljárás típusa

Centralizált  eljárás

Az eljárás határideje

210 nap + óra stop  (ha van)

Forgalomba  hozatali  engedély  típusa 

Centralizált  forgalomba hozatali  engedély

Több  tagországot  érintő Legalább egy tagállamban már van forg. eng. 

MRP

A  készítményre  még nincs  forg. eng.

DCP

 Nemzeti tk:210   fázis: 120 nap AR: 90 nap Óra stop (ha van) kb. 90 Második értékelési  MRP: 90 nap fázis: 90

Egy  tagországot  érintő

Nemzeti  eljárás

Első értékelési

Pálfiné Goóts H, Haraszti Cs, Lázár B Gyógyszerészet, 56, 210-217 (2012)

210 nap

Nemzeti  forgalomba hozatali  engedély

GENERIKUMOK

A SZABADALOM LEJÁRATA UTÁN UGYANAZZAL A HATÓANYAGGAL ÉS GYÓGYSZERFORMÁVAL MÁS CÉGEK ÁLTAL IS KIFEJLESZTETT – LÉNYEGILEG HASONLÓ / EGYENÉRTÉKŰ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK.

GENERIKUM 

“nem kell a hatásosságot és a relatív ártalmatlanságot bizonyítani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel (‘alapvetően hasonló’)”



az egyenértékűséget kell bizonyítani

ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG (DATA EXLUSIVITY) A

generikus készítmény törzskönyvezhető (lenne), ha lejárt a szabadalom  Ekkor sem állatkísérleteket, sem klinikai hatásigazolást nem végeznek…  …ha bizonyítható, hogy az új készítmény egyenértékű egy már korábban törzskönyvezettel (tipikus esetben az innovátor gyógyszere)

ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG Azaz:  „én nem tudom, milyen preklinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket”

ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak.  Az adat-exkluzivitás tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta használata 

ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG 

Az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül – megtiltják az originátor klinikai vizsgálatainak dokumentációjára történő hivatkozást!

ADAT-KIZÁRÓLAGOSSÁG A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első forgalomba hozataltól!  Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizárólagosság még tart!  

SZABADALOM ÉS ADATKIZÁRÓLAGOSSÁG Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott egyenértékű gyógyszert  szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad forgalomba hozni,  adat-kizárólagosság: amíg le nem jár, a másik dokumentációjára hivatkozva nem szabad (saját állatkísérletekkel és klinikával igen!) forgalomba hozni

AZ EU SZABÁLYOZÁSA, 1 Szabadalom  Főszabályként itt is 20 év  Centralizált eljárás: +5 év „kiegészítő szabadalmi oltalom” Supplementary Protection Certificate, SPC  Ha gyermekgyógyászati indikációra is végez klinikai vizsgálatot: +0,5 év (minden: új és már forgalomban lévő gyógyszer esetében lehetséges)

GYÓGYSZERRE VONATKOZÓ SZABADALOM AZ EU-BAN 20 + 5 + 0,5 év   Alapvédettség

Centralizált  engedély esetén +5 év kiegészítő szabadalmi oltalom (Supplementary Protection Certificate, SPC

További 0,5 év  SPC, ha  gyermekgyógyá­ szati indikációt  bizonyít

AZ EU SZABÁLYOZÁSA, 2  „8

+ 2 + 1” év  8 év adatkizárólagosság (nem lehet más cég adataira hivatkozva benyújtani); sőt: ha ez alatt új, fontos indikációt bizonyít: +1 év!  + 2 év „forgalmazási” kizárólagosság (be lehet más cég adataira hivatkozva nyújtani, engedélyezni, stb., csak forgalomba hozni nem lehet)

GYÓGYSZERRE VONATKOZÓ ADATKIZÁRÓLAGOSSÁG AZ EU-BAN                8 + 2 + 1 év szabály   Adatkizárólagossági  periódus:  hivatkozással nem  nyújtható be

Forgalmazási  kizárólagosság:  benyújtható,  engedélyezhető, de  nem forgalmazható

További  forgalmazási  kizárólagosság, ha az  első 8 év során „új,  fontos indikációt”  igazolnak Ugyanez, ha később  igazolják, és/vagy  azt, hogy vény nélkül  is biztonságos

De összesen max. +1 év!

GYERMEKGYÓGYÁSZATI INDIKÁCIÓ Ma már minden gyógyszert csak úgy lehet benyújtani, ha  főszabály:  van

klinikailag bizonyított gyermekgyógyászati indikációja, vagy  benyújtanak egy ilyen vizsgálati tervet (Pediatric Investigation Plan, PIP) és vállalják, hogy a megadott időn belül elvégzik  kivéve,

ha igazolták, hogy gyermekeken ez a gyógyszer nem használható (pl. nincs ilyen gyermekbetegség!), s ezt az EU szerve elfogadta

BIOEGYENÉRTÉKŰSÉG 

A farmakokinetikai módszerrel meghatározott egyenértékűség



Beadás: vérszintgörbe (AUC, tmax, Cmax)



A referencia-gyógyszerre kapott érték 80-125 %-án belül a vizsgált gyógyszer 90%-os konfidencia-intervallumon

BIOEGYENÉRTÉKŰ ref. 125% ref. 100% ref. 80% egyik generikus 90% CI

másik generikus 90% CI

azaz: a bioegyenértékűség definíciója miatt nem lehet az egyes egyenértékű generikumok között jelentős különbség!

”HASONLÓ BIOLÓGIAI” BIOSIMILAR Hasonlít a biológiai referencia-gyógyszerre, de azzal (definíció szerint!) nem (lehet) egyenértékű  biológiai gyógyszer mindig elegy, a (szűkebb értelemben vett) hatóanyago(ko)n kívül más fehérjéket is tartalmaz  Elsősorban a nyersanyagok vagy a gyártási folyamat eltérése miatt  Nem „generikus bejegyzési eljárás”, mert az eltéréseket jellemző kísérletes farmakológiai, toxikológiai és/vagy klinikai vizsgálatok eredményét is be kell nyújtani  

”HASONLÓ BIOLÓGIAI” BIOSIMILAR Általában elfogadott:  nem helyettesíthetők egymással (átállítás)  de új beteg bármelyikre beállítható  (Szemben a generikumokkal, amelyek – elvben – egymással helyettesíthetők!) 

A „generikum” fogalmának kiterjesztése biológiai gyógyszerekre = „hasonló biológiai gyógyszerek”

AZ EGYSÉGESÍTETT MŰSZAKI DOKUMENTÁCIÓ SZÁMOZÁSI RENDSZERE 1. Regional Administrative Information 1.1 ToC of Module 1 or overall ToC, including Module 1 2.1 ToC of the CTD (Mod 2,3,4,5) 2.2 Introduction 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Nonclinical Overview 2.5 Clinical Overview 2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summaries 2.7 Clinical Summary

CTD 1. Modul: Regionális adminisztratív adatok 

 

Kérelmezői levél, EU-formanyomtatvány és mellékletei, Hatóanyag és késztermék minták Magyar kísérőirat tervezetek: alkalmazási előírás, betegtájékoztató, címkeszöveg

CTD 2. Modul: Összefoglalók Minőségi adatok átfogó összegzése (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok)  Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok)  Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok) 

CTD 3. Modul: Minőségi adatok (hatóanyag, segédanyagok , és a gyógyszer; gyártási folyamat, ellenőrzés, analitikai, stabilitási vizsgálatok) 4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különböző toxicitások, mutagenitás, rákkeltő hatás, lokális tolerálhatóság) 5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, irodalomjegyzék – publikált és nem publikált)

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK BIZTONSÁGOSSÁGÁT ALÁTÁMASZTÓ ADATOK FRISSÍTÉSE (PERIODIC SAFETY UPDATE)    a forgalomba hozatali engedély első kiadását követő 2 éven át 6 havonként,

a következő 3 éves időszakban évente,  ezt követően ötévenként, forgalomba hozatali engedély megújításakor. 

FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK HAZÁNKBAN 1. OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, MRP és DCP) http://www.ogyei.gov.hu/uj_beadvanyok/ 

2. EU által kiadott (centralizált eljárás) http://www.ema.europa.eu 

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!