Gyakorlati megfontolások a Xarelto mindennapos használatában Dr. Varga Csaba
1920-as évek Heparinok
ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)
1950-es évek
1980-as évek
LMWH
1990-es évek Direkt thrombin inhibitorok
2004 Per os direkt thrombin inhibitor
2008 Per os direkt Xa inhibitor
K Vitamin antagonisták
II, VII, IX, X (Protein C,S)
ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)
IIa
IIa
Xa
Miért érdekes a sürgősségi orvosoknak? • A széles indikációs kör miatt sok új beteg kerülhet a látóterünkbe
Széles indikációs kör Törzskönyvezett indikációk az EU-ban • VTE megelőzése elektív csípőprotézis beültetésen átesett felnőtt betegeknél(5hét) • VTE megelőzése elektív térdprotézis beültetésen átesett felnőtt betegeknél (2hét) • MVT kezelése és a visszatérő MVT, valamint akut MVT-t követő pulmonalis embolia (PE) megelőzése felnőtt betegeknél (3 hó v hosszabb) • Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű PF-ban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél ≥1 rizikófaktor áll fenn (hosszú)
Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf
Miért érdekes a sürgősségi orvosoknak? • A széles indikációs kör miatt sok új beteg kerülhet a látóterünkbe • Az átállások metodikáját a betegek és (mi is) most tanuljuk
Az MVT kezelési sémája Xarelto-val
•
Közepes (kreatinin clearance 30-49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin clearance 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeket naponta kétszer 15 mg-gal kell kezelni az első három héten, ezután az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg.
Átváltás KVA-ról Xarelto-ra
Átváltás Xarelto-ról KVA-ra Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Xarelto-t és a KVA-t is szedi, INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Xarelto bevételétől számított 24 órán belül végezni, ezt közvetlenül a következő adag Xarelto bevétele előtt kell megtenni. .
A szájon át szedhető Xarelto ugyanolyan gyorsan hat, mint az injekciós enoxaparin
Kubitza D et al: Effect of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59–7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haem 2005; 3 (Suppl. 1): Abstract P1704.
Átváltás parenterális antikoaguláns és Xarelto között • Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegek esetén a Xarelto-kezelést 0-2 órával a parenterális gyógyszer (pl. LMWH) következő beadása előtt, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.
• Átállás Xarelto-ról parenterális antikoagulánsra A Xarelto következő esedékes adagja helyett a parenterális antikoaguláns első adagját kell beadni.
Miért érdekes a sürgősségi orvosoknak? • A széles indikációs kör miatt sok új beteg kerülhet a látóterünkbe • Az átállások metodikáját a betegek és (mi is) most tanuljuk • Nem ismerjük a monitorizálás lehetőségeit
Rivaroxaban és laborvizsgálatok ◆ Normál klinikai körülmények között, a KVA-kal ellentétben, nem szükséges az egyes betegeknél a rivaroxaban plazmakoncentráció alapján történő dózismódosítás ◆ A rivaroxabant több, mint 65 000 beteget bevonó, extenzív klinikai vizsgálatban tanulmányozták ◆ Ezekben fix dózisú rivaroxabant adagoltak különböző terápiás területeken (akut és krónikus) a betegek széles skáláján ◆ A klinikai vizsgálatokban sem változtatták a dózist a koagulációs paraméterek alapján ◆ A koagulációs tesztek (PT, aPPT, INR) emelkedett értékeket mutatnak, a rivaroxaban hatásából adódóan 1. Lindhoff-Last E et al, 2010; 2. Samama M et al, 2010a; 3. Smith S et al, 2007; 4. Samama M et al, 2009; 5. Samama M et al, 2010b, 6. Xarelto alkalmazási előirat, 2011.dec.
Rivaroxaban és laborvizsgálatok ◆ Speciális szituációkban szükség lehet a rivaroxaban hatásának mérésére ◆ Pl. sürgősségi esetekben (súlyos trauma), vagy túladagolás gyanúja esetén
◆ Amennyiben szükséges, a véralvadási státusz a Neoplastin használatával meghatározott prothrombin idő (PT) révén értékelhető ◆ Az anti- Xa meghatározások érzékenyebbek és specifikusabbak és a rivaroxaban plazmakoncentráció széles skálájának mérésére alkalmasak (20–660 ng/ml) ◆ Bármilyen típusú vizsgálathoz, validált kalibrátorok és kontrollok szükségesek, melyek jelenleg már elérhetőek ◆ A rivaroxaban farmakokinetikai profilját (a gyógyszerbevétel idejétől eltelt időt) figyelembe kell venni ezen tesztekből származó adatok értelmezésekor
◆ Az INR tesztet a KVA-k aktivitásának mérésére fejlesztették ki, nem megfelelő eszköz Xarelto esetében 1. Lindhoff-Last E et al, 2010; 2. Samama M et al, 2010a; 3. Smith S et al, 2007; 4. Samama M et al, 2009; 5. Samama M et al, 2010b
Potenciálisan magasabb vérzési kockázatú betegek •
Mint minden antikoaguláns, a Xarelto is növelheti a vérzés kockázatát
•
Bizonyos betegcsoportoknak magasabb a vérzési kockázata
•
•
Vesekárosodott betegek
•
Májkárosodott betegek
•
Bizonyos egyéb gyógyszereket párhuzamosan szedő betegek
•
Egyéb vérzési kockázattal rendelkező betegek
A kezelési döntést ezeknél a betegeknél a kezelés előnyeinek és a vérzés kockázatának mérlegelése után kell meghozni
Potenciálisan magasabb vérzési kockázatú betegek: Vesekárosodott betegek Vesekárosodás mértéke
Indikáció
Dózis
Közepes (CrCl 30–49 ml/min)
VTE megelőzés THR/TKR után
1x10 mg
Stroke megelőzés nem-valvuláris PF-ben
1x15 mg
MVT kezelése és a visszatérő MVT, valamint akut MVT-t követő PE megelőzése
2x15 mg az első 3 héten, majd 1x15 mg hosszútávon
VTE megelőzés THR/TKR után
1x10 mg. Fokozott óvatosság!
Stroke megelőzés nem-valvuláris PF-ben
1x15 mg. Fokozott óvatosság!
MVT kezelése és a visszatérő MVT, valamint akut MVT-t követő PE megelőzése
2x15 mg az első 3 héten, majd 1x15 mg hosszútávon. Fokozott óvatosság!
Megjegyzés: Fokozott óvatosság szükséges azon közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében, akik egyéb, a rivaroxaban plazma koncentrációját növelő gyógyszert szednek egyidejűleg
Súlyos (CrCl 15–29 ml/min)
Veseelégtelenség (CrCl <15 ml/min)
A rivaroxaban alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin clearance értéke < 15 ml/perc.
Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf
Májkárosodásban szenvedő betegek
A Xarelto elenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegekben, beleértve a Child Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is A Child-Pugh egy pontrendszer, amely a májkárosodás súlyosságát határozza meg Számos klinikai és laboratóriumi paramétert vesz figyelembe, beleértve véralvadási értékeket is A jelentős májbetegségben szenvedő betegeket (pl. akut klinikai hepatitis, krónikus aktív hepatitis, májcirrhosis) kizárták a klinikai vizsgálatokból
Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf
Miért érdekes a sürgősségi orvosoknak? • A széles indikációs kör miatt sok új beteg kerülhet a látóterünkbe • Az átállások metodikáját a betegek és (mi is) most tanuljuk • Nem ismerjük a monitorizálás lehetőségeit • Vétlen vagy szándékos túladagolás következhet be
♦
A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxaban esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére.
♦
A rivaroxaban farmakodinámiás hatása ellen nem áll rendelkezésre specifikus ellenszer.
♦
Aktív orvosi szén alkalmazható a gyógyszer felszívódásának csökkentése érdekében a bevételt követő 1 órán belül.
♦
A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható.
♦
600 mg-mal történő túladagolásról számoltak be, ez nem járt vérzéses szövődménnyel vagy más mellékhatással.
Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf
Miért érdekes a sürgősségi orvosoknak? • A széles indikációs kör miatt sok új beteg kerülhet a látóterünkbe • Az átállások metodikáját a betegek és (mi is) most tanuljuk • Nem ismerjük a monitorizálás lehetőségeit • Vétlen vagy szándékos túladagolás következhet be • Nem ismerjük a gyógyszerinterakciókat
Párhuzamosan szedett gyógyszerek A rivaroxabannak csak kevés interakciója van gyakran használt gyógyszerekkel* Csak azok a gyógyszerek befolyásolják klinikailag releváns módon a rivaroxaban farmakokinetikai és/v. farmakodinámiás tulajdonságait, amelyek a rivaroxaban mindkét metabolizációs útját (a CYP3A4 és P-GP út) erősen gátolják. Ezek növelhetik a Xarelto plazmakoncentrációját. Ilyenek a szisztémás azol típusú antimikotikumok és a HIV proteáz inhibitorok. Azok a gyógyszerek, amelyek a véralvadási rendszert érintik, növelhetik a vérzések kockázatát Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást érintő egyéb gyógyszereket szed, pl. NSAID-ok, ASS, TAG-k, egyéb antithrombotikus ágensek. A kettős trombocitagátló kezelésben részesülő betegek (pl. coronaria stent) számára nem javasolt Xarelto 15 és 20 mg tabletták szedése.
*Use with care when there is concomitant renal impairment
Miért érdekes a sürgősségi orvosoknak? • A széles indikációs kör miatt sok új beteg kerülhet a látóterünkbe • Az átállások metodikáját a betegek és (mi is) most tanuljuk • Nem ismerjük a monitorizálás lehetőségeit • Vétlen vagy szándékos túladagolás következhet be • Vérezhetnek a betegeink – Pl.trauma kapcsán
Vérzések kezelése
A vérzés esetén tüneti kezelés pl. mechanikus kompresszió, sebészi beavatkozások, folyadékpótlás) vérkészítmények, vagy vérkomponens transzfúzió) Életveszélyes vérzés esetén megfontolandó specifikus prokoaguláns szer, pl.: • Prothrombin-complex koncentrátum (PCC) • aPCC • Rekombináns VIIa faktor megjegyzés: jelenleg korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezekkel
Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf Eerenberg ES et al. Circulation 2011;124:1573–1579. Tinel H et al. Partial reversal of the anticoagulant effect of high-dose rivaroxaban – an oral, direct Factor Xa inhibitor – by recombinant Factor Blood 2006;108(11):Abstract 915
VIIa in rats.
ESC 2012 ajánlás: a vérzések kezelése új OAC-t szedő betegek esetében Vérzés fellépése új OAC-t szedő betegnél
A hemodinamikai státusz ellenőrzése, alapvető véralvadási vizsgálatok az antikoaguláns hatás felmérésére*; vesefunkció
Enyhe
• Következő adag kihagyása, v. a kezelés felfüggesztése
Közepesen súlyos
• • • • •
Nagyon súlyos
• rFVIIa v. PCC mérlegelése • Hemofiltráció • Dabigatran esetében: hemodialízis
*dabigatran esetén aPTT, rivaroxaban esetén PT vagy anti-Xa aktivitás
Tüneti/szupportív kezelés Mechanikus kompresszió Folyadékpótlás Vértranszfúzió Aktív szén, ha a bevétel nemrégiben történt
Camm AJ et al. Eur Heart J 2012
Prothrombin Komplex Koncentrátum (PCC) A közelmúltban vizsgálták, hogy a rivaroxaban és a dabigatran antikoaguláns hatását felfüggeszti-e a PCC? Vizsgálat felépítése: randomizált, kettős vak, placebo kontrollált; 12 egészséges ffi önkéntes részvételével
.
Eerenberg E. et al. Circulation 2011
50NE/tskg iv (Cofact))
Prothrombin Komplex Koncentrátum (PCC) 2. EREDMÉNYEK: Rivaroxaban: a prothrombin idő (PI) szignifikáns megnyúlását eredményezte •
Melyet a beadott PCC azonnal és teljes mértékben az eredeti szintre normalizált, azaz a PCC azonnal felfüggesztette a rivaroxaban antikoaguláns hatását
Dabigatran: az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTI) szignifikáns megnyúlását eredményezte •
PCC beadása után változás nem történt
Eerenberg E. et al. Circulation 2011.
Miért érdekes a sürgősségi orvosoknak? • A széles indikációs kör miatt sok új beteg kerülhet a látóterünkbe • Az átállások metodikáját a betegek és (mi is) most tanuljuk • Nem ismerjük a monitorizálás lehetőségeit • Vétlen vagy szándékos túladagolás következhet be • Vérezhetnek a betegeink – Trauma kapcsán
• Nem ismerjük a perioperativ tennivalókat
Perioperatív teendők „Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, akkor a Xarelto-t legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.” „A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, hogy ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak.”
Gerincközeli anaesthesia és perifériás idegblokádok Katéter behelyezés v. eltávolítás
Rivaroxaban utolsó dózisa
Várj 18 órát
Rivaroxaban következő dózisa
Várj 6 órát
Recommendations made by the panel of experts ‘Rivaroxaban and anaesthesiology’ 2008
Az antikoaguláns kezelés újraindítása Kb. 8 órát vesz igénybe, míg a kezdeti vérlemezkedugó stabil vérröggé szilárdul és intakt marad az antikoaguláns kezelés újraindításakor Ezzel egybevág annak a metaanalízisnek az eredménye, mely szerint, ha az antikoaguláns kezelést a műtétet követő 6 órán belül indítják, az megnöveli a súlyos vérzések előfordulását, anélkül, hogy a hatékonyságot javítaná
Rosencher N et al: Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies (Anaesthesia, 2007, 62, pages 1154–1160.)
Használjuk bátran de körültekintően , hogy minimalizáljuk a veszteségeinket!
Köszönöm a megtisztelő figyelmüket!
Back up slides
Egyéb vérzéses kockázati faktorokkal rendelkező betegek ♦ A rivaroxaban óvatossággal alkalmazandó a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például: • • • • • • • • •
veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések nem kontrollált súlyos artériás hipertenzió aktív gyomor-bélrendszeri fekélybetegség gyomor-bélrendszeri fekélyek a közelmúltban vascularis retinopathia intracranialis vagy intracerebralis vérzés a közelmúltban intraspinalis vagy intracerebralis érbetegségek agyi, gerincvelői vagy szemészeti műtét a közelmúltban bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés
♦ Xarelto alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Fogamzóképes nőknek a rivaroxaban-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf
Neuraxialis anaesthesia és új antithrombotikus gyógyszerek az ortopédsebészetben • Az elektív ortopédiai sebészetben gyakran választják a neuraxialis anaesthesiát, mivel jobb fájdalomcsillapítási lehetőséget teremt és meggyorsítja a rehabilitációt. • Spinális haematoma kialakulásának kockázati tényezői: haemorrhagiás punkció, többszöri punkció, katéter behelyezés és traumás katéter eltávolítás, NSAID és TAG gyógyszerek szedése, 75 év feletti életkor. • Az epiduralis haematoma kockázata kevesebb, mint 1/150,000 epidurális injekció és 1/220,000 spinális injekció esetében. • A kockázat lényegesen magasabb, ha egyidejűleg antikoaguláns szert alkalmaznak (pl. preoperatív LMWH). Rosencher N et al: Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies (Anaesthesia, 2007, 62, pages 1154–1160.)
Vérzési rizikó és antikoaguláns hatás felfüggesztése a régi és új antikoagulánsok és TAG szerek esetében M.Levi, Eerenberg E, P.W. Kamphuisen
Széles indikációs kör Törzskönyvezett indikációk az EU-ban Indikáció VTE megelőzése elektív csípőprotézis beültetésen átesett felnőtt betegeknél
Adagolás
Kezelés időtartama
Betegpopuláció
1x10 mg
5 hét
Elektív csípőprotézis beültetésen átesett 18 év feletti felnőtt betegek
1x10 mg VTE megelőzése elektív térdprotézis beültetésen átesett felnőtt betegeknél
2 hét
Elektív térdprotézis beültetésen átesett 18 év feletti felnőtt betegek
MVT kezelése és a visszatérő 2x15 mg az első 3 héten, MVT, valamint akut MVT-t majd 1x20 mg követő pulmonalis embolia (PE) megelőzése felnőtt betegeknél 2x15 mg az első 3 héten, majd 1x15 mg a közepes v. súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél*
Átmeneti rizikófaktorok (pl. műtét a közelmúltban, trauma, immobilizáció) esetén: rövid (3 hónap) időtartamú kezelés ajánlott Folyamatosan fennálló rizikófaktorok v. idiopathiás MVT esetén: hosszabb időtartamú terápia ajánlott
Akut MVT-s betegek, v. akut MVT-t követő visszatérő MVT/PE kockázatának kitett felnőtt betegek
Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű PF-ban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél ≥1 rizikófaktor áll fenn, mint pl. pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy TIA
A rivaroxabannal végzett kezelést hosszú távon ajánlott folytatni, feltéve ha a stroke és a systemas embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát
Nem valvuláris eredetű PF-ban szenvedő felnőtt betegek, akik CHADS2 Score értéke ≥ 1
1x20 mg 1x15 mg od a közepes v. súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél*
*közepes vesekárosodás = CrCl: 30-49 ml/miin, súlyos vesekárosodás = CrCl: 15 - 29 ml/min Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf
Párhuzamosan szedett gyógyszerek 1. Gyógyszer
Javaslat
Macrolid antibiotikumok • Clarithromycin • Erthryomycin
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős interakciót, a rivaroxaban használható ezen gyógyszereket szedő betegeknél
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAIDs), acetylsalicylsav, TAG-k, egyéb antithrombotikus ágensek, úgymint: • Naproxen • Acetylsalicylsav • Clopidogrel • Enoxaparin • Warfarin • Acenocoumarol, stb
Fokozott óvatosság szükséges a fokozott vérzési kockázat miatt.
Egyéb általánosan használt gyógyszerek: • Midazolam (CYP3A4 szubsztrát) • Digoxin (P-gp szubsztrát) • Atorvastatin (CYP3A4 és P-gp szubsztrát).
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai v. farmacodinámiás interakciót rivaroxabannal ezen gyógyszerek egyidejű használata esetén
Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf
Párhuzamosan szedett gyógyszerek 3. Gyógyszer
Javaslat
Erős CYP3A4 induktorok • Rifampicin • Phenytoin • Carbamazepine • Phenobarbital • St. John’s Wort
Ezen osztályba tartozó gyógyszerekkel csak óvatosan alkalmazható együtt.
Erős CYP3A4 és P-gp inhibitorok: Azol típusú antimikotikumok szisztémás használata • Ketoconazole • Itraconazole • Voriconazole • Posaconazole HIV proteáz inhibítorok: e.g. Ritonavir
Nem javasolt ezen gyógyszerek együttes használata rivaroxabannal a fokozott vérzési kockázat miatt. DE • A fluconazole várhatóan kevésbé befolyásolja a rivaroxaban plazmakoncentrációját, ezért a két gyógyszer fokozott óvatossággal alkalmazható együtt
Dronedarone
A rivaroxabannal való együttes használat kerülendő, mivel csak korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre
Ref: Summary of Product Characteristics. http://www.xarelto.com/html/downloads/Xarelto_Summary_of_Product_Characteristics_Dec2011.pdf
A VIIa faktor visszafordíthatja a rivaroxaban hatását, in vitro •
A trombin képződés gátlásához szükséges rivaroxaban koncentrációk magasabbak rekombináns VIIa faktor jelenlétében
A rivaroxaban hatása a képződött trombin teljes mennyiségére (ETP)
A rivaroxaban hatása a thrombin generation (Cmax)
2500
120
ETP (nM × min)
**
1500
1000
***
500
100
Cmax (nM thrombin)
*
2000
Rivaroxaban Rivaroxaban + rFVIIa 10 nM
80
60
40
20
0
0 0
69
230
690
Rivaroxaban koncentráció (nM)
0
69
690
Rivaroxaban koncentráció (nM)
ETP: endogén thrombin potenciál; thrombin Cmax: maximum koncentráció * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 vs rivaroxaban önmagában Perzborn et al., ISTH 2007
230
A VIIa faktor visszafordíthatja a rivaroxaban hatását, in vivo A vérzés indukálás után beadott rekombináns VIIa faktor (rFVIIa), részlegesen visszafordította a megnyúlt mesenteriális vérzési időt rivaroxabannal előkezelt állatokban Vérzési idő (a kiinduláshoz képest)
•
5
*p<0.05 (vs rivaroxaban önmagában)
4 3 2
*
1 0
Vivőanyag
Tinel et al., Blood 2006
Rivaroxaban 2 mg/kg
Rivaroxaban Rivaroxaban 2 mg/kg + 2 mg/kg + rFVIIa 100 µg/kg rFVIIa 400 µg/kg
