1
Genomineerden voor de Prijs van Wetenschap & Maatschappij
Genomineerden voor de Prijs van Wetenschap & Maatschappij
2
3
Moleculaire rek- en strekoefeningen
Frederik de Vos
FOM-Instituut AMOLF (Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek)
Beter slapen door licht en warmte
15
Wind meten vanuit de ruimte
23
Genetische pleister voor spierziekte Duchenne
31
Licht kan computer tienduizend keer sneller maken
39
De weg naar een nieuw type antibiotica
45
Röntgenfluorescentie onthult vrouw onder gras
51
Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen)
KNMI
Jury
Redactie
Dorret Boomsma Dirk van Delft Vincent Icke Robbert Dijkgraaf Friso van Oranje Paul Schnabel Maartje van Weegen Liesbeth Koenen Rik Smits Janneke Woortmeijer - McKinsey & Company Sanne Basjes - McKinsey & Company
Met medewerking van
Esther Drukker - McKinsey & Company
4
Universiteit van Leiden
Radboud Universiteit Nijmegen
Nederlands Kanker Instituut/Antonie van Leeuwenhoek ziekenhuis
Vormgeving
7
Technische Universiteit Delft
5
Sander Tans Sander Tans (1968) studeerde natuurkunde aan de Technische Universiteit Delft. Tijdens zijn promotieonderzoek aan koolstof nanobuizen, ook in Delft, toonde hij aan dat bepaalde moleculen dienst kunnen doen als elektrische geleiders en transistors. Dat opende perspectieven op moleculaire computers. Tijdens zijn postdoctorale onderzoek aan de University of California in Berkeley verlegde hij zijn werkterrein naar de biofysica, en liet hij voor het eerst zien dat enkele virussen kracht genereerden. In 2001 startte hij zijn eigen onderzoeksgroep op het FOM-instituut voor Atoomen Molecuulfysica (AMOLF) in Amsterdam. Zijn huidige wetenschappelijke interesses zijn het vouwen van eiwitten en evolutionaire dynamica. Hij kijkt met een natuurkundige bril naar deze biologische problemen. De centrale vraag is dan of evolutionaire verschijnselen net zo voorspelbaar gemaakt kunnen worden als natuurkundige fenomenen. In concreto betekent 6
dat bijvoorbeeld inzoomen op één enkel eiwit, iets waarbij het optisch pincet onontbeerlijk is. Maar het betekent ook proberen grip te krijgen op factoren die bepalend zijn voor de evolutie van organismen, bijvoorbeeld met behulp van genetische manipulatie. Daarmee zijn evolutionaire tussenvormen te construeren, maar ook in levende bacteriën ingebedde modelsystemen waarmee evolutionaire druk gemeten kan worden. Sander Tans is getrouwd en heeft een dochter.
7
FOM-Instituut AMOLF (NWO)
Hoe chemie en natuurkunde helpen om de biologie te begrijpen, laat het onderzoek van Sander Tans naar het vouwen van eiwitten zien. Eiwitten zijn onmisbaar bij ongeveer elke denkbare taak die bij het in stand houden van de cellen van een organisme komt kijken. Het zijn enorme moleculen die bestaan uit een lange keten van soms wel duizenden aminozuren. Maar om zijn werk te kunnen doen, moet zo’n sliert aminozuren ook nog op een bepaalde, complexe manier zijn opgevouwen tot een driedimensionale kluwen, die nog het meest wegheeft van een soort superachtbaan waar het grootste pretpark ter wereld alleen maar van kan dromen. Tegelijkertijd moeten veel eiwitten tijdens hun leven tijdelijk gestrekt zijn. Dat geldt bijvoorbeeld voor binnen de cel gevormde eiwitten die daarbuiten hun eigenlijke werk moeten doen. Die moeten door smalle kanalen de celwand passeren, wat alleen in gestrekte toestand lukt, en zich daarna opnieuw in de juiste bochten wringen. 8
Bij het vouwen verandert de eiwitsliert successievelijk in een bijna barok stelsel van spiralen, bogen en knooppunten, doordat bepaalde punten op het eiwit bij elkaar gebracht en gehouden worden door Van der Waals-krachten, hydrofobe krachten, en verschillen in elektrische lading. Het luistert nauw. Foutjes tasten niet alleen maar de werkzaamheid aan, maar kunnen ook maken dat eiwitmoleculen aan elkaar gaan klonteren, met soms verschrikkelijke gevolgen. Bij de ziekte van Alzheimer bijvoorbeeld klonteren gevouwen eiwitten samen tot naaldachtige structuurtjes die weer de plaques vormen die het hersenweefsel doen afsterven.
Microscopisch pincet Dat eiwitten zich correct moeten kunnen op- en ontvouwen behoeft dus geen betoog. Maar hoe ze dat precies doen, was tot voorkort een raadsel, net als hoe eiwitten ertoe komen om zich op een verkeerde, destructieve manier op te vouwen. Daarin heeft de 9
groep van Sander Tans op het FOM-Instituut voor Atoom- en Molecuulfysica (AMOLF) in samenwerking met onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen enig licht gebracht, met behulp van hun microscopisch optisch pincet. Als het om gedrag en structuur van eiwitmoleculen gaat, meten we met de gebruikelijke technieken een gemiddelde van miljarden exemplaren van zo’n molecuul. Maar omdat eiwitten zich niet synchroon op- en ontvouwen, komen we daarover langs die weg niets te weten. Een extra complicatie is dat het vouwen wordt beïnvloed door een heel arsenaal van zogenaamde chaperonnes, speciale eiwitten die het vouwproces in goede banen helpen leiden. Maar ook over hoe dat in zijn werk gaat en wat nu precies de bijdrage van chaperonnes is, was maar weinig bekend. Het optisch pincet van Tans’ groep hielp het onderzoek op dit lastig toegankelijke terrein een flinke stap vooruit. Het is een toestel waarmee twee minuscule plastic bolletjes met een laserstraal worden vastgepakt, waarna ze naar elkaar toe of van elkaar af bewogen kunnen worden. Tussen die bolletjes, bedacht men, zou je een enkel eiwitmolecuul kunnen hangen. Dat lukte inderdaad toen men middels genetische manipulatie de uiteinden van het bacteriële eiwit MBP kleverig wist te maken. In het pincet kon Tans’ groep zo’n opgevouwen MBP-molecuul langzaam uit 10
elkaar trekken, zodat bestudeerd kon worden hoe het precies uiteenrafelde. Daarna kreeg, door de teugels weer te laten vieren, het eiwit de kans zich opnieuw op de juiste manier op te vouwen. Dat bleek het bij ongewijzigde omstandigheden ook inderdaad te doen. Bij het uiteenrafelen bleek zo’n eiwit zich wel enigszins te gedragen als kauwgom dat onder een schoenzool vandaan getrokken wordt: eerst loopt de spanning op, tot plotseling een binding breekt en de spanning wegvalt. Bij het kauwgom breekt er dan een draad, bij het eiwit betekent het dat er een vouw loskomt. Het eiwit wordt
Linksboven is een eiwitmolecuul ingespannen tussen de bolletjes van het pincet, het rode kruis geeft de laserbundel weer. Daaronder geeft de blauwe lijn het verloop van de spanning in het molecuul weer (x-as) bij toenemende uitrekking (y-as). Bij (2) valt de spanning plotseling terug, een teken dat er een binding verbroken is. Rechtsboven het molecuul in volledig gevouwen, bedrijfsklare toestand, daaronder gedeeltelijk en geheel ontvouwen.
dus schoksgewijs langer, de spanning erin neemt tegelijkertijd schoksgewijs af, om daarna door verder aantrekken met het pincet weer langzaam op te lopen. Door nu heel precies de lengte van het molecuul en de spanning te meten, werd veel duidelijk over het verloop van het ontrafelingsproces, ofwel welke bindingen op welk moment en in welke volgorde braken.
Chaperonnes De onderzoekers waren vooral nieuwsgierig naar de rol van chaperonnes. Het door hen bestudeerde chaperonneeiwit SecB bleek een wel heel radicaal effect te hebben op het in het pincet gespannen eiwit. Wanneer die chaperonne voor het loslaten van het pincet bij het ontvouwen eiwit werd toegelaten, bleek het zich er zo aan te binden dat niet alleen samenklontering met andere eiwitexemplaren onmogelijk werd, maar ook het complete vouwproces. De chaperonne zet het eiwit als het ware klemvast door bepaalde vouwbewegingen te blokkeren, zoals een wig een scharnier kan blokkeren. Wanneer na verloop van tijd de chaperonne weer loslaat, komt het vouwproces alsnog op de juiste wijze op gang. De door Tans en de zijnen ontwikkelde methode is toepasbaar op een breed scala van eiwitten en chaperonnes. Dat opent de weg naar beantwoording van allerlei vragen over de principes van ontstaan en vergaan van bindingen tussen en
binnen moleculen, processen die aan de fundamenten van het leven raken. Uiteindelijk kunnen daaruit belangrijke toevoegingen voortkomen aan onze medische kennis en kunde. Sommige chaperonnes gebruiken bijvoorbeeld energie, reden om te vermoeden dat ze het vouwproces actief stimuleren en samenklontering van eiwitten tegengaan of zelfs achteraf terugdraaien. Meer inzicht daarin betekent meer inzicht in het ontstaan van allerlei neurologische aandoeningen als Alzheimer en BSE, de gekke-koeienziekte, en ook in eventuele mogelijkheden van behandeling daarvan.
Op de gemeten gegevens en computersimulatie gebaseerde impressie van een ontvouwen eiwit (transparant met blauw) dat aan een chaperonne (geel) gebonden is, die opvouwen belet. Zo kan het eiwit de celwand, boven in blauw en bruin, passeren (Copyright 2007 Sander Tans & Graham Johnson) 11
Het onderzoek van Tans is in 2007 gepubliceerd in Science 318, 1458-61, als Philip Bechtluft e.a.: Direct observation of chaperone-induced changes in a protein folding pathway.
12
13
Eus van Someren Fotograaf: marcelbakker.com
Eus van Someren (1960) heeft een ware passie voor slaap, dat wil zeggen: voor de processen in de hersenen die slaap reguleren. Hij studeerde psychofysiologie. Voor zijn – met een cum laude gehonoreerde – promotieonderzoek naar de ziektes van Alzheimer en Parkinson ontwikkelde hij onder meer een inmiddels gepatenteerd ‘tremorhorloge’ voor Parkinsonpatiënten, dat ernst, frequentie en duur van het beven registreert en zo helpt bij de juiste medicijnendosering. Met het doel om neurowetenschappelijk onderzoek naar slaap in Nederland op de wereldkaart te zetten heeft hij sinds zijn promotie in 1997 3.578.000 euro aan onderzoeksgelden verworven. Hij heeft in Amsterdam een eigen multidisciplinaire onderzoeksgroep opgebouwd bij het Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (NIN) van de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen. Afgelopen december kreeg hij van NWO de prestigieuze VICIsubsidie voor voortzetting van zijn 14
slapeloosheidsonderzoek en het opzetten van een database, het Nederlands Slaap Register. Van Somerens werk staat hoog aangeschreven. Zo ontving hij in 2006 van de European Sleep Research Society de tweejaarlijkse prijs voor origineel onderzoek. Maar hij draagt zijn kennis ook graag uit. Bijvoorbeeld tijdens Het Grote Slaapexperiment, dat hij enkele jaren geleden samen met schoolkinderen uitvoerde en dat zelfs het Journaal haalde. Hij liet kinderen ervaren dat wetenschap leuk en spannend is, en gewoon deel uitmaakt van de maatschappij. Eus van Someren heeft nog een heel andere passie, die hem vele jaren een dubbelleven liet leiden: popmuziek. Hij was vanaf 1988 tot de band in 2002 werd opgeheven gitarist in The Scene (lijflied: Iedereen is van de wereld). De groei van zijn team, de komst van zijn jongste zoon en de ontdekking van de aantrekkelijkheid van het bijbehorende burgermansbestaan, hebben hem tot nu toe weerhouden van het zoeken naar een nieuwe rockband. 15
Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen (KNAW)
Als dementerende ouderen ’s nachts beginnen te ‘spoken’, luidt dat vaak het eind in van de periode dat ze nog thuis kunnen wonen. Het is een van de belangrijkste redenen dat mantelzorgers afhaken en dat opname in een verpleeghuis noodzakelijk wordt. De bestaande medicijnen tegen die nachtelijke onrust zijn niet erg effectief en hebben veel bijwerkingen. Neuropsycholoog Eus van Someren zoekt elders naar oplossingen: hij probeert de onderliggende mechanismen van slaap en slaapstoornissen te doorgronden, en richt zich op de evolutionair gezien oudste omgevingsinvloeden op de zich ontwikkelende 24-uurs ritmen in fysiologie en gedrag: licht en temperatuur. Beide hebben een sterke invloed op de slaap-waakregelcentra in de hersenen. Licht werkt in op de biologische klok, die ongeveer een millimeter groot is en zich bevindt in de zogeheten suprachiasmatische kern – een gebiedje middenin de hersenen, net boven de plek 16
waar de twee banen met oogzenuwen elkaar kruisen. Temperatuur heeft een sterke invloed op het nabij in de hypothalamus gelegen preoptisch gebied, en dat is essentieel voor slaap. Bij nogal wat dementerende ouderen raakt de biologische klok ontregeld, wat zou kunnen bijdragen aan de voor dementie zo typerende stoornissen van geheugen, oriëntatie en concentratie.
Nachtelijke onrust Dat waren een paar van de uitgangspunten voor Van Someren om, ondanks de scepsis van meer farmacologisch georiënteerde clinici, een multicenter randomized clinical trial uit te voeren met licht. Hij besteedde met zijn onderzoeksgroep bijna tien jaar aan het soms wel drie en een half jaar lang behandelen en volgen van tweehonderd demente ouderen. De onderzoeksresultaten, onlangs gepubliceerd in het tijdschrift JAMA, zijn opmerkelijk en hebben grote maatschappelijke consequenties. 17
die kan leiden tot een verbetering van de kwaliteit van leven voor veel ouderen, en tegelijk tot een vermindering van de zorglast voor veel verzorgers.
Pyjama met buisjes
Foto: Hans van den Boogaard
Het bleek dat een vermeerdering van de omgevingsverlichting bij demente ouderen leidt tot beter functionerende regelsystemen in de hypothalamus. Dat leidde tot een afname van nachtelijke onrust met negen procent per jaar. Cognitieve stoornissen verminderden met vijf procent, depressieve symptomen met negentien procent en het functioneren in activiteiten van het dagelijks leven ging maar liefst 53 procent minder snel achteruit. Effecten die zich zonder meer kunnen meten met de effecten van individuele behandeling met medicijnen, terwijl de daarmee gepaard gaande bijwerkingen ontbreken. Sterker nog: het aantal gezondheidsklachten nam af. Deze resultaten banen de weg voor de toepassing van verlichting van hoge intensiteit in zorgcentra voor ouderen. Het is een relatief goedkope maatregel, 18
Maar Eus van Someren lanceerde ook de hypothese dat de huidtemperatuur van invloed is op de neuronale activiteit in hersengebieden die van belang zijn bij de regulatie van slaap en alertheid. Dit terwijl de gangbare visie was dat slaap juist de huidtemperatuur beïnvloedt, en dat de kerntemperatuur, dus hoe warm of koud iemand van binnen is, het belangrijkste is voor slaap. Maar een minimale wijziging van de huidtemperatuur blijkt inderdaad een groot effect op slaap te hebben. De bevindingen van Van Somerens team zijn in april 2008 gepubliceerd in het gerenommeerde tijdschrift Brain.
Voor het onderzoek werd een experimentele opstelling gebouwd. Flexibele holle buisjes werden in een pyjama geweven en aangesloten op een systeem dat water van een gecontroleerde temperatuur door de buisjes pompt. Tijdens een gedeelte van de nachten werd de huidtemperatuur op 35 graden Celsius gehouden, een normale huidtemperatuur als iemand slaapt. Gedurende andere delen van de nachten werd de huid 0,4 graden verwarmd. Die op het oog geringe verandering bleek grote consequenties te hebben voor de slaap: deelnemers sliepen dieper en werden minder vaak wakker. Vooral bij oudere deelnemers waren de effecten opmerkelijk. Veel ouderen worden vroeger wakker dan ze willen. In dit onderzoek was de kans dat een oudere deelnemer om zes uur ’s ochtends wakker was 58 procent. Met milde huidverwarming nam die kans drastisch af, tot nog maar vier procent. Vooral voor ouderen lijkt een substantiële verbetering van slaapkwaliteit en -kwantiteit dus mogelijk. Ook voor de behandeling van slaap- en waakstoornissen bij patiënten met de slaapziekte narcolepsie is deze techniek veelbelovend.
veranderingen in kaart te brengen in de hersenen van mensen die lijden aan slapeloosheid. Dat leverde al een aantal opvallende bevindingen op. Chronisch slechte slapers presteren op cognitieve taken als plaatjes onthouden en woorden verzinnen weliswaar even goed als goede slapers, maar hun hersenen moeten daarvoor alle zeilen bijzetten. Goede slapers activeren gebieden in het brein die goed zijn toegerust voor de taak. Slechte slapers doen dit minder, en zetten ter compensatie andere gebieden in. Ook lijken ze in het voorste, prefrontale deel van de hersenen minder grijze stof te hebben. Deze bevindingen vormden de opmaat voor het nu te starten Nationaal Slaap Register (
[email protected]), een database waarin de slaapgegevens van tienduizenden vrijwilligers verzameld gaan worden om tot een nieuwe classificatie te komen van verstoorde slaap en de bijbehorende hersenmechanismen.
Grijze stof
Foto: Hans van den Boogaard
In de afgelopen jaren heeft Van Someren met zijn groep ook wereldwijd als eerste het initiatief genomen om met behulp van brain imaging technieken (MRI) de functionele en structurele
Eus van Someren tijdens Het Grote Slaapexperiment, dat hij samen met scholieren uitvoerde. 19
Dat de maatschappij veel baat kan hebben bij Van Somerens onderzoek is zonneklaar. Een op de tien Nederlanders heeft chronisch problemen met slapen. Het is de meest voorkomende psychologische stoornis, en bovendien een van de belangrijkste risicofactoren voor depressies. Met een bevolking die steeds maar ouder wordt, neemt het aantal dementerenden ook zeer gestaag toe. Als zij met behulp van de relatief simpele en goedkope middelen licht en warmte beter kunnen functioneren op allerlei terreinen, levert dat grote winst op. Over al dit onderzoek werd in 2008 onder meer gepubliceerd in Jama (299:2642-55); Brain (131:500-13) en Sleep (31:1271-6).
20
21
Ad Stoffelen Ad Stoffelen (1962) groeide op in het Brabantse Alphen, een dorp ten zuiden van Tilburg. Sinds zijn afstuderen in 1987 aan de Technische Universiteit Eindhoven in de technische natuurkunde is hij verbonden aan het KNMI. Zijn werk aan satellietwindmetingen op het European Centre for Medium-range Weather Forecasts (ECMWF) in Reading, Engeland tussen 1990 en 1994 leidde uiteindelijk in 1998 tot zijn promotie in de meteorologie. Maar al sinds 1992 is Stoffelen vooral op zoek naar de heilige graal op het gebied van weersvoorspellingen: het meten van windprofielen vanuit de ruimte. Tegenwoordig is hij op het KNMI onder meer verantwoordelijk voor de windwaarnemingen van het ASCATinstrument op de Europese MetOpsatelliet. Hij leidt een gedreven groep onderzoekers op het gebied van satellietwindwaarnemingen met radar- en lidartechnieken en bouwt aan samenwerking met zowel de vliegende Amerikaanse hurricane hunters als met Indiase meteorologen die hun metingen bruikbaar willen 22
maken voor de internationale meteorologische gemeenschap. Stoffelen geeft regelmatig publiekslezingen. Na zeven verhuizingen woont hij met vrouw en vier opgroeiende kinderen weer in zijn geboorteplaats, waar hij graag mag voetballen, hardlopen en klussen in en om het huis en geregeld een bioscoopje pakt.
23
KNMI
Nog niet zo heel lang geleden was het al mooi als het weerbericht in grote lijnen aangaf of het morgen al dan niet droog zou blijven. Maar het kon vriezen en dooien, zeker op termijnen langer dan een dag. Daar is enorm veel in verbeterd. Tegenwoordig vinden we het heel normaal dat de weerman wel een week vooruitkijkt, en daarbij ook nog betrouwbaarder en nauwkeuriger is. Nog maar zelden hoor je het klassieke “hier en daar een bui”. Een van degenen die daaraan een flinke bijdrage leveren, is Ad Stoffelen. Onontbeerlijk voor goede weersverwachtingen voor Nederland zijn waarnemingen van wat er zich op de Atlantische Oceaan afspeelt. De gebeurtenissen daar doen zich een paar etmalen later bij ons voelen, vooral bij westenwind, wanneer de kans op storm en hoge waterstanden het grootst is. Vroeger werd er maar weinig gemeten, iets waar de komst van satellieten enorm veel aan verbeterd 24
heeft. Maar perfect is het systeem nog lang niet, vooral omdat het nog schort aan waarnemingen van de wind. Dat gemis doet zich steeds sterker voelen naarmate men op kleinere schaal wil kijken. Met het Doppler Wind Lidar instrument (DWL) van de Aeolus satellietmissie lukt het Stoffelen om een heel eind in die lacune te voorzien. Een DWL kan vanuit de ruimte atmosferische windprofielen meten, met behulp waarvan bijvoorbeeld veel beter de kans op zware stormen kan worden ingeschat en tijdig waarschuwingen kunnen worden uitgegeven.
Scatterometrie Het begon al lang geleden met Stoffelens werk aan scatterometers, instrumenten waarmee boven zee windkracht en -richting aan het wateroppervlak gemeten kan worden. Dat berust, zoals de naam van het apparaat al suggereert, op meten hoe radarsignalen door oppervlaktegolfjes verstrooid worden. Aanvankelijk deed men dit 25
vanuit vliegtuigen, maar vanaf ongeveer 1990 worden daar satellieten bij ingezet. In de begintijd leverde Stoffelen een cruciale bijdrage met het algoritme CMOD, waarmee uit de radarreflectiegegevens een goed beeld van de kracht en richting van de wind kon worden afgeleid. Bovendien ontwikkelde hij een methode waarmee een en ander verwerkt kon worden in het weermodel dat het overkoepelende Europese weercentrum ECMWF destijds hanteerde. Hierdoor werden voor het eerst tropische orkanen tot vijf dagen vooruit redelijk nauwkeurig voorspeld.
Hoewel we met scatterometrie nu zover zijn dat het oppervlak van alle oceanen minstens een keer per dag bemeten wordt, wat een schat aan gegevens oplevert, is dat toch niet voldoende. De beschrijving van wat er boven zee gebeurt, blijft letterlijk oppervlakkig, omdat scatterometers alleen zichtbaar maken wat er aan en vlak boven het wateroppervlak gebeurt. Voor een werkelijk goed beeld van hoe weersystemen zich ontwikkelen en voor werkelijk goede verwachtingen op basis van die kennis, wil je op allerlei hoogten in de atmosfeer kunnen meten.
Op het gebied van scatterometrie bouwde Stoffelen daarna bij het KNMI een wereldwijd toonaangevende groep op, die samenwerkt met bijvoorbeeld de Europese meteorologische satellietorganisatie EUMETSAT en de Amerikaanse tegenhanger daarvan, NOAA.
Van de drie bepalende factoren wind, temperatuur en druk was de eerste lang van minder belang. De grote lijnen van grootschalige weersystemen zijn ook aan de hand van alleen gegevens over temperatuur en druk goed te schetsen. Naarmate de modellen krachtiger en de technieken beter werden, veranderde dat. Steeds gedetailleerder weersanalyses en verwachtingen kwamen in principe binnen bereik, maar naarmate de schaal van een en ander kleiner werd, bleek de mate waarin wind bepalend was, te groeien. Boven land was dat geen probleem. Met radiosondes, de meetsetjes die hangen aan de bekende weerballonnen, meet men profielen van wind, warmte en luchtvochtigheid door de hele atmosfeer heen. Maar boven zee lag het anders. Met satellieten waren wel redelijke temperatuur- en vochtprofielen te maken, maar de wind
Rechts staan scatterometerbevindingen in een orkaan, die aantonen dat de modelverwachting links in grote lijnen wel klopt, maar het paarse gebied met de sterkste winden onjuist weergeeft. 26
deeltjes in de atmosfeer, zoals vochtdruppeltjes in wolken, als van deeltjes op moleculaire schaal. Voor de technici: respectievelijk Mie-scattering en Rayleigh-scattering. Dat laatste maakt het mogelijk om ook in onbewolkte omgevingen te meten. De grote lijnen van de weersontwikkeling hangen vooral af van temperatuur en druk. Maar naarmate de schaal lokaler wordt, neemt de betekenis van de wind toe. Dat geldt ook voor de hoogte (op de Y-as): hoe lager bij de grond, hoe bepalender de wind is voor het weerbeeld.
Stoffelen heeft zich met succes sterk gemaakt voor een satelliet met een DWL, en bereikte in 1999 dat de ADM-Aeolus missie werd geselecteerd als een van de missies in het ESA Earth Explorer programma. Daar is hij sindsdien met zijn groep op alle belangrijke gebieden nauw bij betrokken gebleven, en in 2010 zal het zover zijn dat de satelliet wordt gelanceerd.
liet zich lastiger in kaart brengen. Weliswaar leverde scatterometrie een goed beeld van hoe de vlag erbij staat aan het wateroppervlak, en gaven satellietbeelden van wolken een glimp prijs van de toestand op betrekkelijk grote hoogte, maar Stoffelen realiseerde zich dat de mogelijkheden daarvan toch veel te beperkt zijn.
Laserlichtpuls Hij zocht naar een alternatief, een manier om op allerlei hoogten wind boven water te kunnen meten, en vond het Doppler Wind Lidar instrument (DWL). Dat instrument zendt een laserlichtpuls uit en meet de door luchtstromingen veroorzaakte Dopplerverschuiving van het licht dat wordt teruggekaatst. Dat licht kaatst terug van zowel grotere
Het DWL-instrument zendt een bundel laserlicht uit en meet de Dopplerverschuiving van het teruggekaatste signaal als functie van de tijd.
27
In die tussentijd heeft Stoffelen al veel gedaan om de meerwaarde van het instrument aan te tonen, om zo de toekomst ervan te verzekeren na ADMAeolus. De invloed van een nieuw meetsysteem op modelverwachtingen kun je inschatten door een modelsysteem als quasi-werkelijkheid te gebruiken. Aan die gesimuleerde werkelijkheid ontleen je waarnemingen, die je verwerkt in een ander modelsysteem, waarvan het te testen meetsysteem de ene keer wel, en een tweede keer geen deel uitmaakt. Het verschil in uitkomsten geeft een indruk van de betekenis van het nieuwe meetsysteem. Stoffelen ontwikkelde een manier waarbij gesimuleerde waarnemingen voor dit doel gecombineerd konden worden met bestaande, echte waarnemingen, en dan ook nog eens met betrekking tot extreem weer – de situaties waarin weersverwachtingen hun allergrootste belang hebben. Het bleek dat met de
satelliet met DWL bijvoorbeeld de verwoestende decemberstorm van 1999 met drie keer zo grote nauwkeurigheid had kunnen worden voorspeld. Dat is precies het soort verbeteringen waar de Nederlandse Taskforce Management Overstromingen (TMO) op zit te wachten. Meer over het onderzoek van Stoffelen en zijn groep is te vinden in onder meer A. Stoffelen and L. Isaksen, ERSScatterometer Wind Data Impact on ECMWF’s Tropical Cyclone Forecasts, in IEEE Transactions on Geoscience and Remote Sensing 38, 1885-1892, 2000; A. Stoffelen, e.a., The Atmospheric Dynamics Mission for Global Wind Field Measurement, in Bulletin of the American Meteorological Society 86, 73-87, 2005 en in G.J. Marseille, A. Stoffelen e.a. A cycled sensistivity observing system experiment on simulated Doppler wind lidar data during the 1999 Christmas storm in Tellus A 60, 249-260, 2008.
Simulatie van de tweedaagse verwachting voor de kerststorm van 1999. Als er toen een DWL was geweest (rechts) had men op dat moment al een veel grotere kans op harde windstoten kunnen constateren dan zonder het geval was (links). 28
29
Gertjan van Ommen Gertjan van Ommen (1947) vatte tijdens zijn studie scheikunde in Amsterdam belangstelling op voor het DNA-onderzoek. Na zijn promotie in de moleculaire biologie (bij prof. Piet Borst) ging hij het biomedisch onderzoek in bij de kindergeneeskunde in het Binnengasthuis. Later verhuisde hij mee naar het toen gloednieuwe AMC. Zijn onderzoek, gericht op een erfelijke schildklierstoornis, leidde in 1981 tot de ontdekking en kartering van het thyreoglobulinegen, met de toen ongehoorde lengte van 340 duizend basenparen. In 1983 maakte hij vanwege zijn interesse voor nieuwe onderzoekstechnieken voor de studie van erfelijke ziekten de overstap naar het onderzoek van Duchenne spierdystrofie bij de Leidse vakgroep Anthropogenetica, later Humane Genetica, waar hij sinds 1991 afdelingshoofd is. Zijn hoofdinteresse is neuromusculaire en neurodegeneratieve ziekten, met als speerpunten Duchenne spierdystrofie en de ziekte van Huntington. Daarnaast is hij zeer 30
actief in het genoomonderzoek en de technologieontwikkeling. Hij is voorzitter geweest van HUGO (Human Genome Organisation), en van de ESHG, de European Society for Human Genetics. Nu leidt hij het CMSB, het Center for Medical Systems Biology, een van de biomedisch georiënteerde centra van het Nederlands Genoom Initiatief. Behalve voor de wetenschap heeft hij altijd belangstelling gehad voor publiekscommunicatie: van 19681975 was hij poprecensent van het dagblad de Tijd en in 1984 heeft hij een publieksboek geschreven over het gebruik van de toen opkomende IBM PC (Toets naar de Toekomst, oplage 35.000). Hij is een veelgevraagd spreker, en sinds 2005 organiseert hij samen met de medische website Care4Cure en de Rode Hoed een wetenschapscafé in de Rode Hoed in Amsterdam. Zijn hobby is feitelijk zijn beroep: het stimuleren van vernieuwend onderzoek door het leggen van dwarsverbanden tussen verschillende disciplines.
31
Universiteit van Leiden
Een op de 3500 à 4000 jongetjes die worden geboren, heeft een mutatie op het X-chromosoom die al in de kindertijd een ernstige, uiteindelijk fatale spierziekte veroorzaakt: Duchenne spierdystrofie. Patiëntjes verliezen steeds meer spierkracht, en komen voor hun twaalfde in een rolstoel terecht. Omdat ook hun ademhalingsspieren achteruitgaan, is op den duur permanente beademing nodig. Hoewel in de afgelopen decennia de zorg voor Duchennepatiënten vooruit gegaan is, onder meer door toediening van corticosteroïden en het mogelijk worden van thuisbeademing, zijn de meeste toch nog steeds niet ouder dan 25 à 30 jaar wanneer ze overlijden aan ademhalingsproblemen en hartfalen. Gemiddeld worden in Nederland per jaar 24 jongetjes geboren met Duchenne spierdystrofie. Meestal wordt de diagnose gesteld als ze tussen de twee en vijf jaar oud zijn en in totaal leven er in Nederland zo’n vijfhonderd patiënten, van wie een kleine veertig procent ouder dan twintig is. 32
Gertjan van Ommen en zijn groep houden zich al een kwart eeuw bezig met deze tot dusver onbehandelbare ziekte, en ontwikkelden onderweg onder meer als eersten ter wereld DNA-diagnostiek. Dat was tussen 1983 en 1985. Sindsdien is bij ongeveer 450 jongens de diagnose Duchenne spierdystrofie gesteld, en daarnaast heeft men bij 5500 vrouwen bij wie Duchenne voorkomt in de familie onrust kunnen wegnemen door draagsterdiagnostiek.
Vier patiënten Maar onlangs is er een nog grotere stap voorwaarts gezet. Er is een veelbelovende therapie tegen Duchenne ontwikkeld. Samen met het Leidse biotechbedrijf Prosensa leverde de groep van Van Ommen de eerste klinische proof of principle ter wereld, waarbij vier patiënten met succes lokaal behandeld werden. Dat heeft tot zeer veel aandacht geleid in zowel de wetenschappelijke wereld als in de media. Ouders van Duchennepatiënten waren 33
ongelooflijk enthousiast. De gebruikte methode kan bovendien mogelijk als model dienen voor andere ziekten die een soortgelijke genetische achtergrond hebben. Ook die achtergrond is grotendeels door Van Ommen en zijn medewerkers ontraadseld. De extreme spierzwakte bij Duchennepatiënten ontstaat doordat de spieren niet in staat zijn het eiwit dystrofine aan te maken. Dat eiwit heeft namelijk een belangrijke functie voor de stabiliteit van het spiermembraan. De ziekte is het gevolg van een fout bij het aflezen van het Duchennegen, waarvan Van Ommen de eerste kaart heeft opgesteld. Het bleek het grootste gen van het humane genoom. Het heeft een lengte van 2,5 miljoen basenparen – meer dan een procent van het hele X-chromosoom. Omdat het acht start- en stopplaatsen heeft en is opgebouwd uit 79 delen, exons genoemd, is het ook een van de meest complexe genen.
de code voor dystrofine, waardoor alsnog een grotendeels functioneel dystrofine-eiwit aangemaakt wordt. Voor verschillende mutaties van het gen zijn verschillende antisense-geneesmiddelen. Het eerste middel dat nu samen met Prosensa klinisch getest is, heet PRO051. Het kan een groep mutaties behandelen en zal geschikt zijn voor dertien procent van de Duchennepatiënten. Maar hiermee heeft Van Ommen tevens de weg geopend voor het op termijn behandelen van niet minder dan zeventig procent van alle Duchenne-mutaties.
Vier patiënten – jongens tussen de tien en dertien jaar oud, met verschillende mutaties – kregen een injectie met PRO051. Het middel werd lokaal toegediend, in een spier in het onderbeen. Vier weken later werd daaruit een biopt genomen. De meeste spiervezels in het behandelde stukje spier lieten na slechts die ene injectie nieuwe aanmaak van dystrofine zien. Bij drie van de vier patiënten ging het om meer dan dertig procent, bij de vierde werd zeventien procent aangetroffen. En een dystrofineniveau van ongeveer dertig procent moet volgens recent onderzoek genoeg zijn voor een goede spierfunctie.
De resultaten van de pilotstudie met het op RNA gebaseerde geneesmiddel werden in december 2007 (door Van Deutekom et al.) gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.
Afplakken Die exons vormen de sleutel voor de aanpak van Duchenne. Eenvoudig gezegd komt het erop neer dat het de onderzoekers gelukt is stukjes gen die defect zijn ‘af te plakken’. Exon-skipping is de technische term voor deze genetische ‘pleister’. De correctie van de expressie van het Duchenne-gen gebeurt met behulp van kleine stukjes antisense RNA. Ze veranderen het uitlezen van 34
Echte doorbraak Door een stukje gen af te plakken gaat de spierziekte Duchenne sterk lijken op de veel minder ernstige spierziekte Becker. Er wordt weer dystrofine aangemaakt, het eiwit dat je nodig hebt voor stabiele spiermembranen.
Aan deze echte doorbraak is acht jaar voorbereidend werk voorafgegaan. En nu een eerste bewijs voor het werkingsmechanisme gevonden is bij maar liefst alle vier de proefpersonen, kan de volgende stap gezet worden. Het Leidse team voert nu samen met Belgische en Zweedse collega’s onder leiding van
Prosensa een vervolgonderzoek uit dat duidelijk moet maken of PRO051 ook werkzaam en veilig is wanneer het niet lokaal, maar systemisch wordt toegediend, zodat alle spieren van een patiënt weer het dystrofine-eiwit kunnen gaan aanmaken. Inmiddels zijn overigens ook een aantal belangrijke octrooien toegekend. Als deze benadering inderdaad succesvol blijkt, dan gaat de ziekte van Duchenne lijken op een andere spierziekte: die van Becker. Bij de ziekte van Becker manifesteert de spierzwakte zich op latere leeftijd. Hoewel het incidenteel voorkomt dat Beckerpatiënten ernstig invalide worden, komen de meesten niet of pas veel later in een rolstoel terecht. Er zijn er die alleen maar spierkrampen hebben, of milde beperkingen bij lichamelijke inspanning, en bijna allemaal bereiken ze een normale leeftijd. Dat zou voor alle Duchennepatiënten en hun omgeving natuurlijk zeer verstrekkende gevolgen hebben. Maar ook voor andere ziektes ligt de maatschappelijke toepassing van genomics in het verschiet. Zowel als het gaat om diagnose en behandeling als om preventie. Het Duchennemedicijn is een treffend voorbeeld van translationeel onderzoek, waarbij de uitkomsten van moleculair biologisch onderzoek worden vertaald naar de klinische praktijk. Het kan in de woorden van prof. 35
Eric Hoffman van de universiteit van Pittsburgh – de onderzoeker die in 1987 dystrofine aanwees als het ontbrekende eiwit bij Duchenne spierdystrofie – zelfs het tijdperk inluiden van de gepersonaliseerde moleculaire geneeskunde. Over het onderzoek van Van Ommen werd onder meer gepubliceerd in 2007 in de New England Journal of Medicine (357(26):2677-86), en in 2008 in Proteomics (8(8):1552-63) en de Journal of Biological Chemistry (283(9):5899907)
36
37
Theo Rasing Natuurkundige Theo Rasing (1953) promoveerde in 1982 cum laude op het proefschrift Experimental investigation of 4-dimensional superspace crystals, waarna hij met een IBM-beurs vertrok naar UC Berkeley. Na een tweede postdocperiode bij het Lawrence Berkeley Laboratory werd hij in 1986 Staff Scientist en programmaleider Instrumentation for Surface Science. Hij ontwikkelde nieuwe niet-lineaire optische methoden om moleculaire monolagen – lagen van één molecuul dik – te onderzoeken. In 1988 keerde hij terug naar Nijmegen, eerst als Universitair hoofddocent en sinds 1997 als hoogleraar experimentele vaste-stoffysica. In 2007 ontving hij de Fysicaprijs van de Nederlandse Natuurkundige Vereniging, terwijl hij dit jaar een van de ontvangers van de Spinozapremie is. Rasings onderzoeksgroep Spectroscopie van vaste stoffen en grensvlakken legt zich toe op het bestuderen van de relatie tussen structuur en eigenschappen van nanoscopische en moleculaire 38
materialen. De nadruk ligt op fenomenen die zich afspelen op zeer kleine lengte- en extreem korte tijdschalen: nanometers (0,000000001 meter) en femtoseconden (een biljardste deel van een miljoenste seconde). Daartoe worden vaak nieuwe experimentele methoden ontwikkeld. Bijvoorbeeld magnetisch opgewekte extreem gevoelige polarisatiemetingen binnen een tijdsbestek van femtoseconden. De groep heeft recentelijk aangetoond dat met deze methoden eigenschappen niet alleen bestudeerd, maar ook gemanipuleerd kunnen worden, wat een geheel nieuw onderzoeks- en toepassingsgebied open legt. Theo Rasing is getrouwd met de Amerikaanse Maria Rasing-Leary en heeft twee dochters, Layla (23) en Mira (15). Zijn spaarzame vrije tijd besteedt hij graag aan wandelen en hardlopen, het liefste met zijn Siberische husky Tara. Hij is een liefhebber van muziek, variërend van Keith Richards tot Keith Jarrett, en hij danst graag.
39
Radboud Universiteit Nijmegen
40
Elke twee jaar opnieuw blijkt de Wet van Moore nog altijd op te gaan. Dan is alweer het aantal schakelingen op een computerchip verdubbeld omdat de technologie zo hard vooruitgegaan is. Gordon Moore, die één van de oprichters van chipfabrikant Intel is, formuleerde de eerste versie van zijn wet al in 1965, toen het nog om enkele transistoren ging. Daarna werden chips kleiner en kleiner met intussen meer en meer rekenapaciteit per oppervlakte. Hetzelfde gebeurt met de opslag van informatie die in steeds kleinere magnetische bits wordt weggeschreven. Hebben we het nu nog over gigabits, de industrie praat al over hoe straks terabits te bereiken.
Weliswaar extreem weinig tijd, want het duurt momenteel in de snelste computers niet langer dan een paar miljardsten van seconden, maar dat zet wel degelijk een fikse rem op de Wet van Moore. Of misschien is ‘zette’ nu het woord. De natuurkundige Theo Rasing forceerde namelijk onlangs met zijn onderzoeksgroep een spectaculaire doorbraak, die computers liefst honderdduizend keer sneller zou kunnen maken. Daarvoor moet de elektromagneet als schakelaar het veld ruimen voor lichtflitsen. En dat is iets waarvan eigenlijk iedereen dacht dat het onmogelijk was, en waarvoor in de gewone wetten van de thermodynamica dan ook geen verklaring te vinden valt.
Maar er is ook de factor tijd. Wie informatie opslaat, zet bits om. Schakelaars zijn aan of uit, (nul of een), en vormen daarmee samen patronen die we kunnen interpreteren. Dat is het principe waarop elke computer werkt. Het schakelen zelf neemt tijd in beslag.
Twee biljoen minimagneetjes Het draait allemaal om magnetisme. Neem de harde schijf van een normale pc. Die bevat zo’n twee biljoen minimagneetjes. Natuurlijk allemaal met een magnetische noord- en zuidpool. Het omzetten van die polen van noord naar 41
zuid of andersom, ompolen genoemd, is het schakelmechanisme waarmee gegevens veranderd en opgeslagen kunnen worden. Noord en zuid zijn met andere woorden de nullen en de enen. Op dit moment gebeurt dat ompolen met sterke elektromagneten. Het aanen uitzetten van de stroom bepaalt de snelheid waarmee de magneetjes omgezet kunnen worden. En daar is de rek dus uit. Maar Theo Rasing is erin geslaagd een onwaarschijnlijke en onwaarschijnlijk snelle schakelaar het ompoolwerk te laten doen: licht. Licht is al langer een van zijn specialisaties. Hij is een ware pionier in het ontwikkelen van nieuwe technieken om met licht materialen op nanometerschaal te bestuderen en ook te manipuleren. Eerder stond hij bijvoorbeeld aan de wieg van een nieuwe methode om met lasers zichtbaar te maken hoe individuele moleculen zich over een oppervlak bewegen. Die methode wordt nu overal gebruikt.
De spin van elektronen Voor de nieuwe dataopslagtechniek met licht gebruikt hij elektronen als bits. Elektronen – de geladen deeltjes die rond de atoomkernen draaien – hebben naast lading ook spin: een magnetisch moment. Ook een elektron heeft dus een magnetische noord- en zuidpool. Die kunnen worden omgezet, en het lukt Rasing om dat te doen in niet meer dan honderd zogeheten 42
femtoseconden – een femtoseconde is een miljoenste van een nanoseconde, die op zijn beurt een miljardste seconde duurt. Dat maakt dat deze methode ongeveer honderdduizend keer sneller is dan de huidige maximale snelheid. Het proces kan direct daarop herhaald worden. Alles bij elkaar ligt daarmee een tienduizend maal snellere computer in het verschiet. Het licht dat de Nijmeegse groep van Rasing gebruikt, is een laserflits. Om precies te zijn: een flits met gepolariseerd licht. Die werd gericht op een dunne magnetische film, bestaande uit ijzer, kobalt en gadolinium. Dat met licht een heel sterk magneetveld kan worden gegenereerd was een paar jaar geleden al verrassend genoeg voor een Nature-publicatie. Maar op dat moment bedroegen de behaalde veranderingen van de magnetisatierichting niet meer dan een paar graden, en ze waren bovendien niet stabiel. De huidige resultaten laten zien dat met behulp van licht de magnetisatierichting van een magnetische film ook op een gecontroleerde en stabiele manier kan worden gemanipuleerd. Het komt hierop neer: de wisselwerking tussen het gepolariseerde licht en de magnetische film levert een zeer sterk magneetveld op, waarvan de richting bepaald wordt door de draairichting van de polarisatie: rechtsom of linksom correspondeert met respectievelijk een naar boven of
een naar beneden gericht magnetisch veld: een nul of een één. Met behulp van een polarisatiemicroscoop kan het verschil in magnetisatierichting in het materiaal zichtbaar worden gemaakt. Zo kan het effect van een bewerking ook worden bekeken.
Verraste collega’s Dat je met licht magneten om kunt polen, is groot nieuws. Nog in 2006 kwam er een boek uit over de meest recente ontwikkelingen in nanomagnetisme waarin het idee als volslagen onmogelijk werd afgedaan. Magneten beïnvloeden met licht kán niet, zeiden collega-onderzoekers. Het artikel waarin Rasing en zijn groep aantoonden dat het wel kan, haalde dan ook de cover van de Physical Review Letters, waarin het verscheen. Wetenschappers over de hele wereld waren buitengewoon verrast over de bevindingen van Rasing en collega’s. Het belang van Rasings werk is makkelijk te zien. De behoefte in de maatschappij aan snellere gegevensopslag is bij lange na nog niet verzadigd. Dat is alleen al te zien aan de snelle groei van het werken met beelden en van het hele internet. De techniek van de groep van Rasing kan een grote groeispurt mogelijk maken. Daar komt nog bij dat er geen warmteverlies optreedt bij het werken met lichtflitsen. Het is dus goed voorstelbaar dat computergeheugens die met lichtschakeling wer-
ken minder energie zullen gebruiken. Aan de ontwikkeling van hoogfrequent gepulste femtosecondelasers wordt door de industrie al gewerkt. De markt kan dus heel veel snellere én energiezuiniger computers verwachten. Over het onderzoek van Theo Rasing werd in 2007 onder meer gepubliceerd in de Physical Review Letters ( 99, 047601)
Het licht van de superkorte laserflitsen is gericht op een magnetisch laagje en wisselt voortdurend tussen linksom en rechtsom. Door dat afwisselen van de polarisatie gaat de magnetische richting van de elektronen de ene of de andere kant uit: het worden als het ware enen en nullen, waarmee je dus gegevens kunt opslaan en daarna weer uitlezen.
43
Jacques Neefjes Jacques Neefjes (1959) twijfelde tussen een studie klassiek gitaar of scheikunde. Het werd scheikunde aan de Vrije Universiteit – gitaar spelen is nu een hobby. Hij promoveerde (cum laude) bij prof Hidde Ploegh op het NKI/AvL (Nederlands Kanker Instituut/Antonie van Leeuwenhoek ziekenhuis) in Amsterdam. In zijn onderzoek combineerde hij immunologie, celbiologie en chemie. Na zijn promotie volgde een postdocperiode aan het Heidelbergse kankeronderzoeksinstituut DKFZ. In 1993 kreeg Neefjes de kans om een onderzoeksgroep te starten op het NKI/AvL, waar hij nog steeds werkt. Zijn onderzoek draait om de werking en het manipuleren van het afweersysteem bij kanker, infecties en auto-immuunziekten. Het streven is verschillende velden en technieken te integreren voor origineel en grensverleggend onderzoek, wat al tot veel nieuwe kennis heeft geleid. Recente vindingen laten bijvoorbeeld zien hoe ziekteverwekkers en hun gastheren in een continue moleculaire strijd verwikkeld zijn voor overleving. 44
Neefjes en andere onderzoekers ontdekten verschillende moleculaire mechanismen waarmee virussen het afweersysteem uitschakelen, en legden bloot hoe bacteriën gastheercellen gebruiken om zelf te overleven. Door grootschalige screeningsystemen te gebruiken, zijn in samenwerking met chemici uit Leiden en het NKI stoffen gemaakt die de gastheer helpen bacteriën te doden. Omdat kankercellen om te overleven hetzelfde mechanisme in cellen gebruiken als bacteriën, worden de stoffen ook getest op kankercellen. Neefjes besteedt veel tijd aan het Koningin Wilhelmina Fonds (KWF), en is lid en voorzitter van de Wetenschappelijke Raad. Hij heeft een samenwerking tussen het NKI en Organon/Schering-Plough opgezet om fundamentele ontdekkingen verder te ontwikkelen voor klinische toepassing. Jacques Neefjes is getrouwd met Andra Borst. Ze hebben drie kinderen: Els, Cor en Anna.
45
Nederlands Kanker Instituut/Antonie van Leeuwenhoek ziekenhuis
46
Alle tot nu toe gebruikte antibiotica hebben gemeen dat ze de bacteriën die ons ziek maken direct aanvallen en de gastheer met rust laten. Ze werken dus op basis van verschillen tussen de bacterie en die gastheer, maar voor de meeste verschillen bestaan al antibiotica. De onderzoeksgroep van Jacques Neefjes heeft een andere mogelijkheid onderzocht door te kijken of bacteriën gedood kunnen worden door een proces in de gastheercel te remmen.
en gezien de tegenwoordige mobiliteit van mensen is het alleen een kwestie van tijd voordat er hier extreem drugresistente stammen arriveren.
Dat is alleen al van buitengewoon belang omdat het ernaar uitziet dat ook bacteriën die resistent zijn tegen (vrijwel) alle bestaande middelen er gevoelig voor zijn. Het aantal multidrug-resistente (MDR) bacteriën neemt al jaren toe, en inmiddels zijn er in Zuid-Afrika en Rusland zelfs extreem drug-resistente (XDR) stammen opgedoken die tuberculose veroorzaken. Daartegen helpt geen enkel bestaand antibioticum. Ook in Nederland is al een multidrugresistente tuberculosestam gevonden,
Om niet door het afweersysteem gezien te worden, verschansen ziekteverwekkers zich binnenin de cellen van patiënten, ze zijn ‘intracellulair’. Daar leven en groeien ze, en intussen weten ze te voorkomen dat ze naar het afbraakcompartiment van de cel – het lysosoom – worden gestuurd. Neefjes ging op zoek naar stoffen die bacteriën in de cel kunnen doden.
Maar het onderzoek onder leiding van Neefjes geeft tegelijk fundamentele inzichten, en laat bijvoorbeeld zien dat kanker, suikerziekte, tuberculose en tyfus – anders dan je bij oppervlakkige beschouwing zou denken – op moleculair niveau zaken gemeen hebben.
Dat deed hij samen met onderzoekers uit verschillende disciplines. Op het 47
grensvlak tussen chemie en biologie, en met robotgestuurde screenings van grote hoeveelheden (bibliotheken) siRNA – korte RNA-moleculen die genexpressie remmen en daarom ‘short interfering RNA’s’ heten – ontdekte men een nieuwe groep stoffen die werken als antibiotica. Ook het werkingsmechanisme van die stoffen hebben de onderzoekers opgehelderd.
het lysosoom verplaatst en daar opgeruimd. PKB controleert verschillende processen in de cel, waaronder het systeem voor insulinesecretie en voor de celdood van kankercellen. PKB wordt dan ook door veel wetenschappers bestudeerd.
Gastheereiwit
De reden dat ziekteverwekkende bacteriën zoals M.tuberculosis en M.typhi (dat tyfus veroorzaakt) in de cel weten te voorkomen dat ze afgebroken worden, zit hem in een keten van reacties die de bacterie in gang zet doordat het een eiwit (SopB geheten) in de cel injecteert. De stoffen die Neefjes en de anderen vonden, grijpen in in die keten doordat ze een kinase remmen. Kinasen zijn groepen enzymen die een fosfaatgroep kunnen aanbrengen op een ander eiwit, een proces dat fosforylering heet, en dat nodig is voor verdere chemische reacties in een cel. Het kinase in kwestie draagt de naam PKB/Akt1 (PKB in Europa en Akt1 in de Verenigde Staten).
Met de ontdekking van dat gastheereiwit PKB, dat essentieel is voor de overleving van intracellulaire ziekteverwekkers als M.tuberculosis en M.typhi, is er een nieuw aangrijpingspunt voor antibiotica gevonden: eiwitten van de mens zelf. Dat heeft grote voordelen. De mogelijkheden voor de aangrijpingspunten op de bacteriën zelf zijn inmiddels zo goed als uitgeput, maar de mens heeft zes keer zoveel potentiële aangrijpingspunten, want mensen hebben zes keer zoveel genen als bacteriën. Daarmee opent zich een hele nieuwe wereld aan mogelijkheden. Bovendien is de verwachting dat het voor ziekteverwekkers moeilijker, misschien zelfs onmogelijk, is resistentie te ontwikkelen tegen stoffen die biologische processen van de gastheer remmen.
Door die PKB-enzymen te activeren manipuleren bacteriën de cel zo dat ze kunnen overleven in het fagosoom, waar ze zich voeden en groeien. Maar als PKB geremd wordt in geïnfecteerde cellen door de stoffen die Neefjes geïsoleerd heeft, dan worden de bacteriën alsnog van het fagosoom naar
En dat doen de stoffen van Neefjes en zijn collega-onderzoekers. Zo werken ze ook bij een multiresistente tuberculosestam. Maar de remmers moeten wel op de juiste manier werken, en niet eerst de gastheer en dan de bacterie doden. De oplossing daarvoor kan uit antikankermiddelen komen.
Ingrijpen in keten
48
Weergave van het mechanisme waarmee ziekteverwekkende bacteriën binnenin een cel hun eigen overleving mogelijk maken. In dit geval gaat het om een salmonellabacterie. Bacteriën verschansen zich in de cel die ze geïnfecteerd hebben in een zogeheten ‘fagosoom’. Salmonella injecteert een eiwit in de cel dat door een groep speciale enzymen (het kinase PKB) te activeren een keten aan reacties in gang zet, die uiteindelijk voorkomt dat de salmonella van het fagosoom naar het lysosoom gaat, waar het zou worden afgebroken. De remmers van Neefjes’ groep grijpen in in die reactieketen, waardoor de salmonella wel naar het lysosoom gaat voor afbraak.
Antikankermedicijnen en antibiotica De PKB-route blijkt vaak in kankercellen geactiveerd te zijn om het sterven van kankercellen tegen te gaan, waardoor die dus gewoon doorgroeien. De details van het proces zijn anders, maar zowel intracellulaire bacteriën als kankercellen activeren hetzelfde kinase PKB. De farmaceutische industrie ontwikkelt dan ook remmers van de PKB-route als antikankermedicijnen, maar die kunnen dus ook ingezet worden als antibiotica.
Om zeker te weten dat het in principe mogelijk is om bacteriële infecties af te remmen met een PKB-remmer, werd een van de beste stoffen die uit het onderzoek kwamen aangemaakt in grote hoeveelheden, en getest op met salmonella geïnfecteerde muizen. Het bleek dat de infectie sterker geremd wordt dan de muis, al werd hij niet geblokkeerd. Maar het laat zien dat het middel schadelijker is voor de bacteriën dan voor de gastheer. De stoffen moeten natuurlijk verbeterd worden, net als de precieze toedieningsschema’s, maar een proof of principle voor de benadering lijkt geleverd. In één studie werden zeer uiteenlopende wetenschapsgebieden als chemie, robotics, celbiologie en bacteriologie gecombineerd. Het maatschappelijk belang van de komst van nieuwe, op een andere leest geschoeide antibiotica kan nauwelijks overschat worden. Wordt er geen oplossing gevonden voor de almaar groeiende resistentie van ziekteverwekkers voor de bestaande antibiotica, dan gaan we terug naar de wereld van voor 1940, toen een gewone infectie nog dodelijk kon zijn. Het onderzoek van Neefjes laat zien dat in principe antibiotica ook tegen gastheereiwitten gericht kunnen worden, en maakt bovendien duidelijk waarom zo’n benadering werkt. Over Neefjes’ onderzoek is in 2007 onder meer gepubliceerd in Nature (450:725-730) 49
Joris Dik Joris Dik (1974) wilde aanvankelijk net als zijn oom, grootvader en overgrootvader schilderijenrestaurator worden. Hij ging kunstgeschiedenis studeren en deed daar wat scheikunde en teken- en schilderlessen bij. Het jaar dat hij mocht doorbrengen aan het museumlaboratorium van het J. Paul Getty Museum in Los Angeles bracht hem ertoe verder te gaan met de combinatie kunst en scheikunde. Terug in Nederland studeerde hij af in 1997, waarna hij in 2003 aan de Universiteit van Amsterdam promoveerde in de kristallografie. Veranderingen die in de loop der tijden optraden in het productieproces van Napels geel, ontdekte hij, maakten verschil voor de structuur en samenstelling van dat pigment. Aan de hand daarvan konden schilderijen waarin het gebruikt was, gedateerd worden. Sinds 2003 werkt Dik bij de groep structure & change onder leiding van Barend Thijsse van de afdeling technische materiaalwetenschappen. Sinds 2006 is hij wetenschappelijk directeur van het Delfts-Leidse 50
Center for Art and Archaeological Sciences (CAAS). Daarnaast is hij actief als authenticiteits-expert voor verzamelaars, kunsthandelaren en veilinghuis Christie’s. Als er nog tijd overblijft, mag hij met vrouw Einat en zijn beide kinderen graag skiën, steden bezoeken en lekker uit eten gaan.
51
Technische Universiteit Delft
Veel van ons cultureel erfgoed blijft voor het blote oog verborgen. Niet alleen gaan onder gras, bos en bebouwing archeologische schatten schuil, ook onder het oppervlak van kunstvoorwerpen en schilderingen is heel wat te vinden. De binnenkant van een bronzen beeld kan bijvoorbeeld veel vertellen over wie de maker ervan is, hoe en wanneer het gemaakt werd en in welke toestand het verkeert. Bij schilderwerken kunnen we onder het oppervlak onder meer aanwijzingen vinden voor de ouderdom en de kansen op verval en verkleuring. En soms gaat onder de zichtbare voorstelling een nog grotere verrassing schuil. Een eerste schets, veranderingen die de maker al werkende aanbracht in de compositie, of zelfs een ander, eerder op hetzelfde doek of paneel gemaakt werk. Soms is het van belang om op een archeologische vindplaats onder de oppervlakte te kunnen kijken zonder de bodem te verstoren, of is graven on52
mogelijk. Aantasting van archeologische en kunstvoorwerpen voor onderzoeksdoeleinden is iets dat al helemaal tot een minimum beperkt moet blijven. Onder het oppervlak verborgen informatie is in die gevallen dan ook vrijwel alleen boven water te halen met behulp van non-destructieve beeldvormende technieken, waarvan röntgenradiografie het meest wordt toegepast. Speciaal voor de vervolmaking van dit soort technieken hebben alfa’s van Leiden en bèta’s van de Technische Universiteit Delft zich in 2006 verenigd in een nieuw instituut onder leiding van Joris Dik, het Center for Art and Archaeological Sciences (CAAS). Gezamenlijk werken zij aan projecten die uiteenlopen van een neutronen-gebaseerde analyse van bijlen uit de vroege bronstijd tot fotospectrometrisch onderzoek van prenten en tekeningen. Maar ook ontsluierden ze de geheimen van een schilderij van Vincent van Gogh met behulp van een nieuwe vorm van rönt53
genonderzoek, met nog niet eerder vertoonde resultaten.
Ambitieus maar armlastig Vincent van Gogh staat erom bekend dat hij zijn doeken vaak meer dan een keer gebruikte. Wat kon hij ook anders, als even ambitieuze, impulsieve en productieve als armlastige schilder? Van maar liefst een derde van zijn vroege werken weten we dat ze over een andere, eerdere voorstelling heen zijn geschilderd. Van sommige van die verscholen Van Goghs weten we niets, andere lijken overeen te komen met bewaard gebleven voorstudies en tekeningen. Nog weer andere kennen we doordat Van Gogh ze beschreef in zijn uitvoerige correspondentie met zijn broer Theo. De belangrijkste bestaande methode om onder de huid van een schilderij te kijken is de röntgenradiografie, die voor dat doel al een eeuw wordt toegepast. Het schilderij wordt doorgelicht, waarbij een beeld hoofdzakelijk ontstaat doordat vooral verven die zware metalen als lood, kwik, cadmium, antimoon, tin of barium bevatten, straling absorberen. Dat beeld laat evenwel veel te wensen over. Het maakt maar een deel van het palet van verdoken voorstellingen zichtbaar, namelijk die verven die lood of andere zware metalen bevatten. Verder kunnen hoger gelegen verflagen vol zware metalen daaronder liggende pigmenten gemakkelijk verdoezelen. 54
Boven Van Goghs Grasgrond. Onder links een traditionele röntgenopname van het deel in het rode kader, rechts een infraroodbeeld.
Nog een verstorende factor is dat het linnen gewoonlijk eerst bestreken werd met een grondlaag die loodhoudend wit bevat. Daardoor is het alsof de traditionele röntgenfoto door matglas gemaakt wordt. Tenslotte is de techniek kleurenblind, het beeld is een globaal schaduwbeeld dat weinig informatie bevat over de exacte samenstelling van de verschillende verven. In het kader van een programma van het CAAS hebben onderzoekers van de Technische Universiteit Delft, de Universiteit Antwerpen en de synchrotron-instituten van het ESRF in Grenoble en DESY in Hamburg een methode ontwikkeld om daar verbetering in te
Met de klok mee van linksboven de door Dik gemeten verdeling van lood (wit), antimoon (geel), zink (wit) en kwik (vermiljoen).
brengen. Het gaat om een combinatie van twee technieken, laminografie en K-edge imaging, die nog niet eerder voor dit doel werden ingezet.
Opgerolde koppen Alles draait om een dunne, vrijwel monochromatische röntgenbundel van heel hoge energie, die heel nauwkeurig slechts fluorescentie opgewekt in één enkel element in de verflaag. Punt voor punt, laag voor laag en element voor element wordt de samenstelling van complexe verflagen nauwkeurig in kaart gebracht, waarna de afzonderlijke beelden kunnen worden gecombineerd en ingekleurd op basis van de gevonden verdeling en dichtheden van moleculen: wit voor zink, vermiljoen voor kwik, geel of rood voor cadmiumverbindingen, enzovoort.
Zulke hoogenergetische, monochromatische röntgenbundels kunnen alleen in een synchrotron, een deeltjesversneller, worden opgewekt. De onderzoekers brachten daarom Van Goghs schilderij Grasgrond, dat gewoonlijk in het Kröller-Müller Museum te vinden is, naar het Deutsches Elektronensynchrotron in Hamburg. Daar bleek het met gewone röntgenradiografie al eerder vaag geziene gezicht onder het gras een door antimoongeel, zinkwit en vermiljoen (kwik) gedomineerd portret van een vrouw te zijn. De kop past in een reeks Nuenense portretstudies uit de winter van 1884, die uiteindelijk zou culmineren in de befaamde Aardappeleters. Al gauw stuurde Vincent een stel van die studies naar zijn broer Theo in Parijs, getuige een brief aan Theo uit maart 1885, waarin hij informeert: “Heb je mijn opgerolde koppen al ontvangen?” Grasgrond schilderde Van Gogh pas een paar jaar later, nadat hij zijn werk naar Parijs achterna was gereisd en zijn intrek had genomen in het appartement van zijn broer. Toen moet hij de nu teruggevonden portretstudie opnieuw hebben opgespannen. Behalve veel betere beelden van onder een zichtbare schildering liggende composities, zoals de vrouwenkop onder Van Goghs Grasgrond, kunnen nu ook bijvoorbeeld verkleuringen en diep in de verflaag gelegen craquelurepatro55
American Institute for Conservation aangeboden artikel van Dik e.a. “3D Imaging of Paint Layers and Paint Substructures with Synchrotron Radiation Computed μ-Laminography - the Potential Interest for Technical Art History and Conservation”. Reconstructie van de huidtinten op basis van antimoon en kwik, met rechts twee andere vrouwenportretten van Van Gogh.
nen in niet-loodhoudende verven aan het licht gebracht worden. Dat is van grote betekenis voor het conserveren, restaureren en dateren van oude schilderwerken. Meer over dit werk van Dik en het CAAS is te vinden in J. Dik e.a. “A Lost Painting by Vincent van Gogh Visualized by Synchrotron Radiation based XRF Elemental Mapping”, Analytical Chemistry, 80 (16), 6436–6442, 2008. 10.1021/ ac800965g en in K. Krug e.a. “Relics in medieval altarpieces? Combining X-ray tomographic, laminographic and phasecontrast imaging to visualize thin organic objects in paintings”, J. Synchrotron Rad. 2008 15, 55-61 [doi:10.1107/ S0909049507045438]. Zie verder ook K. Krug e.a. “Visualization of pigment distributions in paintings using synchrotron K-edge imaging”, Appl. Phys. A 2006 83 247-251 [doi:10.1007/s00339-0063519-y] en het bij het Journal of the 56
57
58
59
60
