Génmutációk és polimorfizmusok vizsgálata mellékvese daganatokban Doktori (PhD) dolgozat „A folyadék és elektrolitháztartás szabályozásának életés kórélettana” c. PhD program keretében
Írta: Dr. Patócs Attila
Témavezeto: Dr. Rácz Károly Programvezeto: Dr. Rosivall László Semmelweis Egyetem ÁOK II. sz. Belgyógyászati Klinika
2004
BEVEZETÉS ÉS IRODALMI HÁTTÉR Irodalmi adatok alapján a hasi computer tomográfiás (CT) vizsgálatok során 2-4 %-ban, kórbonctani vizsgálat során ennél is gyakrabban mutatható ki mellékvese daganat. Az esetek többségében az elváltozás csak az egyik mellékvesét érinti, de az esetek 10-18 %-ában az elváltozás kétoldali. Ezek a daganatok
komoly
diagnosztikai
és
terápiás
problémát
jelentenek, ugyanis a jelenleg rendelkezésünkre álló klinikai és hisztopatológiai
módszerek
a
daganatok
természetének
megismerésében az esetek egy részében korlátozott értékunek bizonyultak. A mellékvese daganatok többsége mellékvesekéreg eredetu és a hagyományos klinikai módszerekkel hormonálisan inaktív adenomának bizonyul. Kialakulásukban a fokozott ACTH stimulációt fontos patogenetikai faktornak tartják. Egyik leggyakoribb szteroid-termelési zavarként tartják számon, hogy hormonálisan inaktív mellékvesekéreg daganatos betegek többségében exogén ACTH adásával a normálist meghaladó plasma 17-hidroxiprogeszteron (17-OHP) válasz váltható ki. Erre a megfigyelésre és egyéb indirekt klinikai adatokra
2
alapozva
feltételezték,
hogy
a
szteroid
bioszintézisben
résztvevo 21- hidroxiláz enzim részleges defektusa szerepet játszhat
a
hormonálisan
inaktív
mellékvese
daganatok
pathomechanismusában. A hypothesis azonban nem tekintheto bizonyítottnak, ugyanis a szteroid bioszintézis gén mutációk szomatikus
vagy
csírasejtes
elofordulása
és
az
enzimdefektusokra jellemzo laboratóriumi eltérések közötti összefüggéseket hormonálisan inaktív mellékvese adenomás betegekben mindezidáig nem vizsgálták. Klinikai következményei miatt a mellékvese daganatok közül kiemelt jelentoséguek a mellékvese veloállományból kiinduló phaeochromocytomák. Néhány külföldi centrum szelektált betegcsoportjain végzett újabb vizsgálatok szerint a phaeochromocytomák jelentos része (25-30 %-a) örökletes szindróma részeként alakul ki (MEN 2 szindróma, vonHippelLindau
szindróma,
neurofibromatosis,
familiáris
phaeocromocytoma-paraganglioma szindróma). Az örökletes génmutációk és a betegségek klinikai megjelenése közötti kapcsolat,
a
genotípus
és
klinikai
fenotípus
közötti
összefüggések még nem mindenben tis ztázottak. A kutatások
3
felvetették annak a lehetoségét is, hogy az örökletes szindrómákat
okozó
géndefektusok
látszólag
sporadikus
esetekben is szerepet játszhatnak a phaeochromocytomák kialakulásában.
CÉLKITUZÉSEK Munkámban a mellékvese daganatok, különös tekintettel a hormonálisan
inaktív
phaeochromocytomák tuno
genetikai
kéreg
adenomák
pathomechanismusában
eltéréseket
a
klinikai
és
és
jelentosnek biokémiai
paraméterekkel összevetve vizsgáltam, figyelmet fordítva a lehetséges összefüggések megismerésére. Az alábbi kérdések tanulmányozását tuztem ki célul: 1. A hormonálisan inaktív mellékvesekéreg adenomákban indirekt klinikai bizonyítékok alapján feltételezett 21hidroxiláz enzim gén defektus jelenléte bizonyítható-e a CYP21B
leggyakoribb
mutációinak
direkt
meghatározásával? A CYP21B mutációk, amennyiben kimutathatók, szomatikus vagy csírasejtes mutációknak felelnek-e meg? Az egy- és kétoldali adenomákban
4
különbözik-e a CYP21B mutációk spektruma és/vagy gyakorisága? 2. Hormonálisan
inaktív
mellékvesekéreg
adenomás
betegekben elofordulnak-e a CYP21B mutációin kívül más szteroid bioszintézis enzim gén, mint pl. CYP17 mutációk?
A
CYP17
szekvencia-analízisével
bizonyítható-e a korábbi vizsgálatainkban a CYP17 génen in silico módszerrel felfedezett új (hypotheticus) szekvenc ia- variánsok természetes elofordulása? 3. A phaeochromocytomával járó örökletes szindrómák egyik leggyakoribb oka, a MEN 2 szindrómát okozó RET génmutációk kimutatására kidolgozott módszer segítségével tanulmányozni kívántam, hogy a pontos genotípus és a részletes klinikai vizsgálatokra alapozott fenotípus meghatározásával nyerhetok-e új klinikai ismeretek? Egy bizonyos betegség-okozó mutációként számon
tartott
RET
mutáció
és
az
általános
populációban is eloforduló Ser836Ser szekvencia polimorfizmus (melyet alacsony penetranciájú RET mutációnak
is
tekintenek)
5
családon
belüli
ko-
szegregációja befolyásolja-e a klinikai fenotípust? A RET gén MEN 2 szindrómát okozó exonjainak szekvencia-analízisével bizonyítékot kívántam nyerni arra, hogy a vizsgált betegek perifériás vér DNS mintáiban
kimutatható-e
a
korábbi
in
silico
vizsgálatainkkal felfedezett új (hypotheticus) RET szekvencia- variánsok természetes elofordulása. 4. Az örökletes phaeochromocytomák újabban észlelt nagy
(25-30%-os)
gyakoriságával
kapcsolatos
megfigyelések megerosíthetok-e II. Belklinikán 1995 és 2003
között
vizsgált,
nem
szelektált
phaeochromocytomás betegcsoportban? A klinikai, laboratóriumi és pathológiai paraméterek, illetve a daganatok
catecholamin
tartalmának
elemzése
segítséget nyújthat-e a phaeochromocytomák örökletes és sporadikus eseteinek elkülönítésében?
6
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek, vér- és szövetminták Munkámban
a
Belgyógyászati
Semmelweis Klinikán
Egyetem
vizsgált
ÁOK
mellékvese
II.
sz.
daganatos
betegek klinikai, hormonális, és szövettani adatait dolgoztam fel. A molekuláris biológiai vizsgálatokhoz perifériás vérbol és mellékvese daganatok mutét során eltávolított szövetmintáiból izolált DNS-t használtam. Plasma kortikoszteroidok A
kortikoszteroid
koncentrációk
meghatározása
nagy
specificitású radioimmunassay módszerekkel történt. Vizelet VMA és szöveti catecholaminok A VMA és a szöveti adrenalin, noradrenalin és dopamin koncentrációkat
nagy
nyomású
folyadékkromatográfiával
határoztam meg. Molekuláris biológiai vizsgálatok A
CYP21B mutációk
vizsgálatát
allél-specifikus
PCR
módszerrel végeztem. A CYP17 mutáció és polimorfizmus vizsgálat DNS szekvenálással, a RET protoonkogén vizsgálat
7
SSCP-vel és direkt DNS szekvenálással, a Vhl gén vizsgálata direkt DNS szekvenálással történt.
VIZSGÁLATOK EREDMÉNYEI Mellékvesekéreg adenomák és CYP21B gén mutációk A CYP21B gén 8 leggyakoribb mutációjának elofordulását 19 kétoldali mellékvesekéreg daganatos beteg perifériás vérébol izolált DNS mintáiban, valamint 31 mutéttel kezelt egyoldali mellékvesekéreg
daganatos
beteg
perifériás
vérébol
és
daganatszövetébol izolált DNS mintáiban vizsgáltam. A vizsgálatok eredménye alapján a csírasejtes heterozigóta és homozigóta CYP21B mutációk a kétoldali mellékvesekéreg adenomás
betegek
21.1
%-ában,
míg
az
egyoldali
mellékvesekéreg adenómás betegek 16,1 %-ában fordultak elo. Kétoldali mellékvesekéreg adenomás betegekben az ACTHstimulált plazma 17-OHP
koncentráció
meghaladta
az
egyoldali adenomás betegekben mért értékeket, de a különbség nem volt szignifikáns. Az ACTH-stimulált plasma 17-OHP koncentráció és a CYP21B gén mutációk közö tt a két betegcsoportban nem lehetett korrelációt kimutatni.
8
Új CYP17 mutáció és CYP17 polimorfizmusok A kétoldali mellékvese daganatos betegek hormon-adatainak elemzésekor egy betegben 17-hidroxiláz enzimdefektust lehetett valószínusíteni. A CYP17 szekvencia-analízise egy új, az irodalomban eddig még nem közölt mutációt igazolt (Arg440Cys). A betegség-okozó mutáció mellett a CYP17 gén összes exonjának szekvenálása során három, korábban már leírt polimorfizmust és az in silico kutatásokkal felfedezett új génpolimorfizmusok közül két, aminosav-cserével nem járó polimorfizmus jelenlétét igazoltam.
RET protoonkogén mutáció-analízis Összesen 86 betegben végeztem el SSCP módszerrel a RET protoonkogén 11-es exon mutáció szurést (5 MEN 2A szindrómás családban 30 egyén, 1 FMTC-s családban 9 egyén, 19 sporadikus MTC-ben szenvedo beteg és 28 sporadikus phaeochromocytomás beteg). A módszerrel 4 MEN 2A szindrómás család 12 tagjában és az FMTC-s család 4 tagjában lehetett a 11-es exonon mutáció jelenlétét valószínusíteni, amit ezt követoen a 11-es exon direkt szekvenálásával minden
9
esetben bizonyítani tudtam. Az ötödik MEN 2A család tagjaiban az SSCP vizsgálat álnegatív eredményt adott, ebben a családban a betegség-okozó mutációt (TGC634AGC) a 11-es exon direkt szekvenálásával azonosítottam. Sporadikus MTCben
és
sporadikus
phaeochromocytomában
szenvedo
betegekben SSCP vizsgálattal nem lehetett a 11-es exonon mutáció jelenlétét bizonyítani. A RET protoonkogén 10, 11, 13, 14, 15 és 16-os exonok mutáció-analízisét 10 MEN 2 szindrómás (7 MEN 2A és 3 FMTC) család 72 tagján végeztem el. Mutációt leggyakrabban a 11-es exon 634-es kodonjában igazoltam (6 család). A 10-es exon 609-es kodonon két MEN 2A szindrómás családban két különbözo mutációt igazoltam (TGC609TAC és TGC609TCC).
A
TGC609TCC
mutáció
esetén
a
családfaelemzés és a családtagok klinikai adatainak elemzése során
a
medullaris
pajzsmirigy
carcinoma
mellett
3
családtagban phaeochromocytoma jelenlétét is kimutattuk. A családban megfigyelt elváltozásokat a TGC609TCC mutáció új klinikai fenotípusaként publikáltuk.
10
Munkám során egy olyan 4 generációból és 80 tagból álló FMTC-s család vizsgálatát végeztem el, ahol a 14-es exon vizsgálatakor
egy
ismert
betegség-okozó
mutáció
(GTG804TTG, Val804Leu) és az AGC836AGT (Ser836Ser) polimorfizmus együttes elofordulását mutattam ki. A mutáció és polimorfizmus különbözo allélokon helyezkedett el és a nagyszámú családtag vizsgálata lehetové tette a mutáció és polimorfizmus részletes
klinikai
elemzését.
fenotípusra A
klinikai
gyakorolt tünetek
hatásainak elemzésével
megállapítottam, hogy a betegekben az FMTC kórlefolyása a 14-es exon mutációk esetében megfigyelt viszonylag enyhe formának felelt meg, a Val804Leu mutáció és Ser836Ser polimorfizmus együttes elofordulása nem súlyosbította a klinikai tüneteket vagy a kórlefolyást. MEN 2 szindrómás betegek DNS mintáiban a RET protoonkogén exonok nukleotid szekvencia analízisével a Ser836Ser polimorfizmuson kívül egyéb polimorfizmusokat is azonosítottam. A 13-as exonon egy korábban már leírt, aminosav cserével nem járó CTT769CTG (Leu769Leu) polimorfizmus jelenlétét detektáltam mind heterozigóta, mind
11
homozigóta formában. Külön kiemelést érdemel, hogy a korábbi in protoonkogén (Ser904Ser)
silico
vizsgálatainkban
polimorfizmusok polimorfizmus
felfedezett
közül
jelenlétét
a
új
RET
TCC904TCG
mutattam
ki
egy
sporadikus phaeochromocytomában szenvedo betegben. Örökletes és sporadikus phaeochromocytomák Az örökletes és sporadikus phaeochromocytomák relatív gyakoriságának, valamint klinikai és biokémiai sajátosságainak meghatározását a Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinikán 1995 - 2003 között vizsgált 609 mellékvese daganatos beteg adataira alapoztam. A 609 beteg közül 41 betegben (6.7%)
igazolódott
phaeochromocytoma.
A
41
phaeochromocytomás beteg közül 13 esetben lehetett örökletes phaeochromocytomát igazolni (7 esetben RET mutáció vizsgálattal igazolt MEN 2A szindróma, 2 esetben vhl mutáció analízissel bizonyított vonHippel-Lindau szindróma és 4 esetben
a
klinikai
kép
alapján
igazolt
1-es
típusú
neurofibromatosis). Az örökletes phaeochromocytomás esetek az összes phaeochromocytomás beteg 28 %-át tették ki, ami megegyezik az újabb felmérések adataival, de jelentosen eltér a
12
régebbi,
kb.
10
%-os
gyakoriságot
jelzo
vizsgálatok
eredményétol. Az örökletes phaeochromocytomák mérete a sporadikus esetekhez képest kissé nagyobb volt és gyakoribb volt a kétoldali elváltozás, míg malignitás csak sporadikus phaeochromocytoma esetén fordult elo. Az örökletes és sporadikus
esetek
klinikai
tünetekben
phaeochromocytomás
betegekben
magasabb
vérnyomástól
szisztolés
észlelt
a
sporadikus
szignifikánsan
eltekintve
nem
volt
szignifikáns különbség. A vizelet catecholamin metabolit ürítés sem különbözött a két csoportban. Mind az örökletes, mind a sporadikus phaeochromocytomában szenvedo betegek daganatszövet mintáiban a noradrenalin és adrenalin koncentráció nagyfokú egyedi variabilitást mutatott, a klinikai tünetek és a daganat-szövetek catecholamin- tartalma között nem sikerült egyértelmu összefüggést megállapítani.
ÖSSZEFOGLALÁS ÉS KÖVETKEZTETÉSEK A mellékvese daganatok leggyakoribb klinikai típusát képezo hormonálisan
inaktív,
véletlenszeruen
felfedezett
mellékvesekéreg adenomák nem elhanyagolható százalékának
13
pathomechanismusában a CYP21B csírasejtes mutációinak - a 21-hidroxiláz enzim aktivitás részleges csökkenésén és következményes ACTH túltermelésen keresztül - oki szerepe lehet. Az egy- és kétoldali adenomás esetekben a CYP21B leggyakoribb különbözo.
mutációinak A
gyakorisága
21-hidroxiláz
enzim
és defektus
spektruma klinikai
markereként tekintett hormonális eltérések és a CYP21B mutációk elofordulása között nem minden esetben állapítható meg szoros kapcsolat, ezért feltételezheto, hogy a CYP21B mutációk az ACTH-stimulációtól független hatással is szerepet játszhatnak a hormonálisan inaktív mellékvesekéreg adenomák kialakulásában. A mellékvese daganatok hátterében a CYP21B mutációin kívül igen ritkán (609 közül egy esetben) CYP17 mutációt lehetett igazolni. Egy kétoldali mellékvesekéreg adenomában szenvedo beteg perifériás vér DNS mintájában a CYP17 nukleotid-szekvencia vizsgálatával igazoltam egy új, az irodalomban eddig nem közölt betegség-okozó mutációt Arg440Cys mutációt valamint öt polimorfizmust, melyek közül három korábban ismert, kettot pedig új korábbi in silico
14
vizsgálatainkban új hypotheticus szekvencia- variánsként írtunk le.
Eredményeink
igazolják
az
in
silico
vizsgálatok
alkalmasságát a CYP17 új variánsainak kutatásában. A phaeochromocytomával járó örökletes szindrómák egyik leggyakoribb oka, a MEN 2 szindrómát okozó RET gén mutációk kimutatására alkalmazott módszerek közül az SSCP vizsgálat a 11-es exon 634-es kodon TGC? AGC mutációja esetén álnegatív eredményt ad. A nemzetközi irodalomban közzétett
állásponttal
ellenkezoen
vizsgálatainkkal
bizonyítottuk, hogy a 10-es exon 609-es kodon mutációhoz phaeochromocytoma
társulhat.
Megfigyelésünk
közvetlen
klinikai jelentoséggel bír, mert egyértelmuvé teszi, hogy a 10es exon 609-es kodon mutációt hordozó egyénekben indokolt a phaeochromocytoma irányában történo szurés. A sporadikus medulláris
pajzsmirigy
carcinomás
esetekben
alacsony
penetranciájú RET variánsként számontartott AGC836AGT (Ser836Ser) polimorfizmusnak és az FMTC-t okozó RET mutációként ismert GTG804TTG (Val804Ser) mutációnak koszegregációja egy 4 generációból álló, 80 tagú FMTC-s családban nem befolyásolta a Val804Ser mutáció esetén
15
várható viszonylag enyhe klinikai fenotípust. Eredményeim ezért nem támasztják alá azt a hypothesist, hogy a sporadikus medulláris pajzsmirigy carcinomákhoz hasonlóan a Ser836Ser polimorfizmusnak
szerepe
van
az
FMTC
pathomechanismusában. A korábbi in silico vizsgálatainkban felfedezett új RET protoonkogén polimorfizmusok közül a TCC904TCG (Ser904Ser) polimorfizmus jelenlétét igazoltam egy sporadikus phaeochromocytomában szenvedo beteg DNS mintájában, bizonyítva az in silico kutatásokkal leírt új hypotheticus polimorfizmus természetes elofordulását és az in silico vizsgálatok alkalmasságát a RET új variánsainak kutatásában. A II. Belklinikán 1995 és 2003 között vizsgált összes phaeochromocytomás
betegben
a
RET
gén
mutációk
következményeként kialakuló MEN 2 szindróma, a vhl gén mutációk
eredményeként
kifejlodo
vonHippel- Lindau
szindróma és az 1-es típusú neurofibromatosus elofordulásának szisztematikus
vizsgálatával
megállapítottam,
hogy
az
örökletes szindrómákhoz társuló phaeochromocytoma az összes phaeochromocytoma eset 28 %-át teszi ki (41 esetbol
16
13). Nem szelektált betegcsoportban nyert eredményeim megerosítik
néhány
külföldi
centrum
szelektált
beteganyagában az örökletes phaeochromocytomák nagy gyakoriságával kapcsolatos megfigyeléseket. Az örökletes esetek között gyakoribbnak találtam a kétoldali elváltozást, míg malignitás csak sporadikus phaeochromocytoma esetén fordult elo.
Sporadikus
phaeochromocytomás
betegekben
a
legmagasabb szisztolés vérnyomás szignifikánsan magasabb volt, mint az örökletes phaeochomocytomás betegekben mért érték, azonban egyéb klinikai és laboratóriumi paraméterekben nem találtam szignifikáns különbséget az örökletes és sporadikus
esetek
között
(életkor,
prezentációs
tünet,
pulzusszám, éhgyomri vércukor érték, vizelet catecholamin metabolit ürítés, daganatszövet catecholamin koncentráció). Eredményeim alapján ezek a klinikai és laboratóriumi paraméterek
nem
phaeochromocytoma
nyújtanak örökletes
elkülönítésében.
17
lényeges és
támpontot
sporadikus
a
formáinak
KÖSZÖNETNYLVÁNÍTÁS Munkámhoz nyújtott segítségükért szeretnék köszönetet mondani: ? Dr. Tulassay Zsolt professzor Úrnak, a Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika igazgatójának, aki lehetové tetté, hogy munkámat a II. sz. Belgyógyászati Klinikán végezhessem. ? Dr. Rácz Károly professzor Úrnak, témavezetomnek, akitol munkámhoz minden segítséget, tanácsot megkaptam. ? Dr. Rosivall László professzor Úrnak, programvezetomnek, aki biztosította számomra a lehetoséget, hogy PhD hallgatóként kutatómunkámat végezhessem. ? Dr. Tóth Miklós, egyetemi adjunktus Úrnak, a betegek klinikai, laboratóriumi és genetikai vizsgálati eredményeinek fe ldolgozásában nyújtott segítségért. ? Krauszné Vaczula Mária aszisztensnonek, a molekuláris biológiai vizsgálatokban nyújtott segítségéért. ? Dr. Kovács Gábornak, Cech Gábornak és Nyíro Gábornak, akik az Eötvös Lóránd Tudományegyetem Mikrobiológiai Tanszékének munkatársai a DNS szekvenálásban nyújtott segítségért. ? Dr. Varga Ibolyának és a Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika Endokrinológiai és Izotóp Laboratóriumában dolgozó asszisztenseknek. ? Laboratóriumunkban dolgozó TDK és PhD hallgatóknak. Feleségemnek és családomnak a türelmükért.
18
A DOLGOZAT ANYAGÁT KÉPEZÓ SAJÁT KÖZLEMÉNYEK JEGYZÉKE Külföldi folyóiratokban megjelent eredeti közlemények: 1. Rácz K, Tóth M, Patócs A, Gláz E: Incidentally discovered adrenal masses Polskie Towarzystwo Endokrynolodiczne (2000); Supl 1:85-88) 2. Patócs A, Tóth M, Barta Cs, Sasvári-Székely M, Varga I, Szücs N, Jakab C, Kiss R, Gláz E and Rácz K : Hormonal evaluation and mutation screening for steroid 21hydroxylase deficiency in patients with unilateral and bilateral adrenal incidentalomas European Journal of Endocrinology (2002), 147(3):349-355) IF: 2,56 3. Igaz P, Patócs A, Rácz K, Klein I, Váradi A and Ésik O: Occurrence of pheochromocytoma in a MEN2A family with codon 609 mutation of RET protooncogene (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism (2002) 87(6): 2994, IF: 5,199 (Letter) 4. Patócs A, Valkusz Zs, Igaz P, Balogh K, Tóth M, Varga I, Rácz K: Segregation of the V804L mutation and S836S polymorphism of exon 14 of the RET gene in the extended kindred with familial medullary thyroid cancer Clinical Genetics (2003): 63: 219-223 IF: 2.025 5. Patócs A, Karádi E, Tóth M, Varga I, Szücs N, Balogh K, Majnik J, Gláz E, Rácz K: Clinical and biochemical features of sporadic and hereditary pheochromocytomas: an analysis of 41 cases investigated in a single endocrine center European Journal of Cancer Prevention, (2004), 13(5):403-9, IF: 1,673
19
Hazai folyóiratokban megjelent közlemények és absztraktok 6. Patócs A, Tóth M, Varga I, Jakab Cs, Gláz E, Adleff V, Kiss R, Szücs N, Futo L, Rácz K: Hormonálisan inaktív mellékvesekéreg adenómák genetikai és biokémiai jellegzetességeinek vizsgálata (MEAT, 2000 Lillafüred, Orvosi Hetilap, Suppl. I: 1263, 2000) 7. Majnik J, Patócs A, Igaz P, Tóth M, Rácz K: MEN 2A szindrómás betegek vizsgálatával szerzett tapasztalatok a II sz. Belklinikán (MEAT, 2000 Lillafüred, Orvosi Hetilap, Suppl. I: 1259, 2000) 8. Patócs A, Rácz K, Tóth M, Kovács G: Ret protoonkogén mutációk kimutatása különbözo molekuláris biológiai módszerekkel MEN2A szindrómás betegekben (2000) (II. Magyar Sejtanalitikai Konferencia, Budapest) 9. Patócs A, Rácz K, Tóth M: Genetic screening of Ret protooncogen in Hungarian patients with MEN2A (2000) International Congress of Endocrinology, Sydney 10. Patócs A., Rácz K: Phaeochromocytoma Hippocrates, (2001) III/6: 354-356 11. Patócs A., Tóth M., Varga I., Balogh K., Szücs N., Jakab Cs., Gláz E., Rácz K.: CYP21 gén mutációk hormonálisan inaktív mellékvesekéreg daganatokban. MEAT, 2002, Gyula (Orvosi Hetilap, (2002) 143: 18 Suppl. 1: 991abstract 12. Patócs A, Valkusz Zs, Igaz P, Balogh K, Tóth M, Majnik J, Varga I, Rácz K: RET protoonkogén V804L mutáció és S836S polimorfizmus familiáris medulláris pajzsmirigycarcinomában. A Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX.
20
Nagygyulése, 2002. (Magyar Belorvosi Archivum Supplementum 3/2002) 13. Patócs A, Valkusz Zs, Balogh K, Nyíro G, Tóth M, Igaz P, Varga I, Rácz K: Coexistence of V804L mutation and S836S polymorphism of exon 14 of the RET gene in an extended kindred with familial medullary thyroid cancer (2003) The 6th European Congress of Endocrinology, Lyon 14. Patócs A, Karádi É, Balogh K, Majnik J, Tóth M, Szücs N, Varga I, Kiss R, Gláz E, Rácz K: Sporadikus és örökletes phaeochromocytomák gyakorisága egy endokrin centrumban vizsgált mellékvese daganatos betegekben (2004) (MEAT, Szolnok)(Orvosi Hetilap, 145; 20 Suppl. 3: 1100, 2004) Egyéb, a tézisekhez szorosan nem kapcsolódó külföldi újságokban megjelent közlemények 15. Szücs N, Varga I, Jakab C, Patócs A, Gláz E, Tóth M, Kiss R, and Rácz K: Leptin inhibits cortisol and corticosterone secretion in pathologic human adrenocortical cells Pituitary (2001) 4: 71-77 16. Igaz P, Patócs A and Rácz K: Novel sequence variants of the genes associated with the multiple endocrine neoplasia syndromes 1 and 2. Analysis by an „in silico approach” Journal of Endocrinological Investigation, (2002) 25:609-613) IF: 1,476 17. Igaz P, Pap E, Patócs A, Falus A, Tulassay Z and Rácz K: Genomics of steroid hormones: In silico analysis of nucleotide sequence variants (polymorphisms) of the
21
enzymes involved in the biosynthesis and metabolism of steroid hormones Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (2002) 82: 359-367, IF: 2,637 18. Toth M, Ujhelyi R, Tulassay Z, Szathmari M, Patocs A, Miheller P: Decreased bone mineral density and alterations of bone metabolism in heterozygotes for cystic fibrosis Gastroenterology (2002) 122 (4): W1009 Suppl 1absztrakt 19. Varga I, Jakab Cs, Szucs N, Patócs A, Tóth M, Kiss R, Gláz E, Rácz K: Plasma and salivary 6betahydroxycortisol measurments for assessing adrenocortical activity in patients with adrenocortical adenomas Hormon Metabolic Reearch (2003) 35:421-426, IF: 1,669 20. Szücs N, Varga I, Patócs A, Tóth M, Gláz E, Rácz K: Secretion of 6? -hydroxycortisol in human adrenals and adrenocortical adenomas Steroids (2003) 68: 477-482 IF: 2.44 21. Szücs N, Varga I, Patócs A, Tóth M, Gláz E, Rácz K: Plasma 6beta-hydroxycortisol measurments for assessing altered hepatic drug metabolizing enzyme activity Acta Physiologica Hungariaea (2003), 90 (3): 217-233, IF: 0,097 22. Tóth M, Speer G, Patócs A, Salamon D, Lakatos P, Rácz K, Tulassay Zs: Familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia Orvosi Hetilap (2003) 144: 41: 2029-31 23. Speer G, Tóth M, Niller HH, Salomon D, Takács K, Miheller P, Patócs A, Nagy Z, Bajnok É, Nyíri P, Varga I, Lakatos P: Calcium metabolism and endocrine functions in a family with familial hypocalciuric hypercalcemia
22
Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, (2003) 111: 486-490, IF:1,956 24. Balogh K, Patócs A, Majnik J, Varga F, Illyés Gy, Hunyady L, Racz K: Unusual presentation of multiple mutation of the MEN1 gene, Journal of Human Genetics (2004) 49 (7):380-386, IF: 2,278 25. Majnik J, Szücs N, Patócs A, Tóth M, Balogh K, Varga I, Gláz E and K. Rácz K: Effect of single doses of dexamethasone and adrenocorticotrop hormone on serum bone markers in healthy subjects and in patients with adrenal incidentalomas and Cushing’s syndrome. Journal of Endocrinological Investigation (2004) közlésre elfogadva, IF: 1,621 26. Likó I, Igaz P, Patócs A, Tóth S, Pázmány T, Tóth M, Rácz K: Sequence variants of the ligand-binding domain of the glucocorticoid receptor gene and their functional consequences on the three-dimensional protein structure. Current Medicinal Chemistry, 2004, 11, 763-771, IF: 4,409 27. Balogh K, Patócs A, Majnik J, Rácz K, Hunyadi L: Genetic screening methods for the detection of mutations responsible for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1). Molecular Genetics and Metabolism, 2004, 83(1,2):74-81, IF: 2,04 28. TM Toth and A Patocs Gene Symbol: CASR. Disease: Hyperparathyroidism. Hum Genet, 2004; 114(6): 608. 29. Majnik J, Patócs A, Balogh K, Tóth M and Rácz K: A rapid and simple method for detection of Asn363Ser polymorphism of the human glucocorticoid receptor gene J
23
Steroid Biochem Mol Biol, 2004 közlésre elfogadva IF: 2.596 Egyéb eloadás és poszter bemutatók 30. Patócs A, Tóth M, Rácz K, Czirják S, Gláz E, Szücs N, Jakab Cs: Invasive corticotroph pituitary macroadenoma in a patient with mild clinical manifestation of Cushing’s disease (Semmelweis Symposium, 1999) 31. Patócs A, Tóth M, Rácz K, Varga I, Kocsis I: Vizelet catecholamin meghatározás HPLC módszerrel essentiális hypertóniás betegekben (MLDT 49. nagygyulés Siófok, 1999, Klinikai és Kísérletes Laboratóriumi Medicina, 1999, 3:128) 32. Varga I, Rácz K, Tóth M, Futo L, Kiss R, Pusztai P, Jakab Cs, Patócs A, Szücs N, Gláz E: Emelkedett nyál 6? hydroxycortisol koncentráció nem-hyperfunkciós mellékvesekéreg adenómás betegekben (MLDT 49. nagygyulés Siófok, 1999, Klinikai és Kísérletes Laboratóriumi Medicina, 1999, 3:127) 33. Csiffáry B, Oláh M, Patócs A, Varga I, Tóth M, Jakab Cs, Gláz E, Kiss R, Rácz K: Nem-klasszikus 21-hidroxiláz defektusos betegek klinikai-, hormon-, és genetikai vizsgálatainak eredményei (MEAT, 2000 Lillafüred, Orvosi Hetilap, Suppl. I: 1243, 2000) 34. Igaz P., Patócs A., Rácz K.: Szekvenciavariánsok a multiplex endokrin neoplásia 1-es és 2-es típusáért felelos gének esetében: in silico eredmények Orvosi Hetilap (2002) 143: 18 Suppl. 1: 982-absztrakt
24
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
Rácz K, Tóth M, Jakab C, Patócs A és Kiss R: Acromegalia: a feltuno, mégis késon felismert betegség Orvosi Hetilap (2002) 143 (19, Suppl.2:1052-1057 Tóth M, Jakab C, Patócs A, Varga I, Füto L, Horányi J, Kiss R, Gláz E, Rácz K, Tulassay Z: Bone mineral density of patients with non-hyperfunctioning adrenal adenomas (International Congress of Endocrinology, Sydney 2000) Tóth M, Patócs A, Miheller P, Jakab C, Horányi J, Kiss R, Gláz E, Rácz K: Endocrin investigations and bone mineral density measurements of patients with non th hyperfunctioning adrenal adenomas (5 European Congress of Endocrinology, Torino, 2001) Varga I, Szücs N, Tóth M, Jakab C, Patócs A, Kiss R, Gláz E, Rácz K: Leptin inhibits cortisol and corticosterone secretion in pathologic human adrenocortical cells (5th European Congress of Endocrinology, Torino 2001) Balogh K., Rácz K., Patócs A., Hunyady L., Valkusz Zs.: Új lehetosége a hazai MEN 1 szindrómás betegek genetikai szurésére MEAT, Gyula (Orvosi Hetilap, 143: 18 Suppl. 1: 973, 2002) Igaz P., Patócs A., Rácz K.: Szekvenciavariánsok a multiplex endokrin neoplásia 1-es és 2-es típusáért felelos gének esetében: in silico eredmények MEAT, Gyula (Orvosi Hetilap, 143: 18 Suppl. 1: 982, 2002) Tóth M., Speer G., Patócs A., Lakatos P., Miheller P., Takács I., Rácz K., Tulassay Zs.: Familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia- új calcium-sensor gén mutáció MEAT, Gyula (Orvosi Hetilap, 143: 18 Suppl. 1: 997, 2002) Jakab Cs., Tóth M., Varga I., Szabó P., Szücs N., Patócs A., Kiss R., Rácz K., Gláz E.: A macroprolactin
25
43.
44.
45.
46.
47.
48.
meghatározás klinikai jelentosége hyperprolactinaemiában MEAT, Gyula (Orvosi Hetilap, 143: 18 Suppl. 1: 91, 2002) Csákváry V., Tóth M., Horváth K., Patócs A., Toldy E., Oroszlán Gy.: Familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia – laboratóriumi és radiológiai leletek újszülött és gyermekkorban. MEAT, Gyula (Orvosi Hetilap, 143: 18 Suppl. 1: 975, 2002) Majnik J., Oláh M., Patócs A., Bezzegh A., Szücs N., Tóth M., Jakab Cs., Rácz K.: A csontanyagcserét jellemzo szérum-markerek kortikoszteroid érzékenysége. MEAT, Gyula (Orvosi Hetilap, 143: 18 Suppl. 1: 988, 2002) Patócs Attila, Tóth Miklós, Miheller Pál, Szabó Péter, Pregun István, Tulassay Zsolt: 13171 DEXA-vizsgálat adatainak elemzése (Ca-és Csont, 5:1:24, 2002) Varga I., Rácz K., Tóth M., Patócs A., Futo L., Kiss R., Jakab Cs., Szücs N., Szabó P., Gláz E.: Az interleukin-1? glucocorticoid és mineralocorticoid bioszintézist serkento hatása izolált humán mellékvesekéreg sejtrendszerekben. MEAT, Gyula (Orvosi Hetilap, 143: 18 Suppl. 1: 998, 2002) Majnik J, Szücs N, Patócs A, Tóth M, Rácz K: A csontmarkerek szérumkoncentrációinak változása endogén és exogén glukokortikoid stimulusokra. A Magyar Belgyógyász Társaság XXXIX. Nagygyulése, 2002. (Magyar Belorvosi Archivum Supplementum 3/2002) Majnik J, Balogh K, Patócs A, Rácz K: Glukokortikoid receptor génvariánsok vizsgálata kétoldali mellékvesedaganatos betegekben. (2003) SE PhD Tudományos Napok
26
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
Balogh K, Majnik J, Patócs A, Rácz K, Hunyady L. MEN1 szindrómás betegek és családtagjaik genetikai szurése. (2003) SE PhD Tudományos Napok Majnik J, Patócs A, Balogh K, Rácz K: Glucocrticoid receptor gene variants in patients with bilateral adrenal incidentalomas. (2003) The 6th European Congress of Endocrinology, Lyon. Balogh K, Patócs A, Majnik J, Rácz K, Hunyady L: Mutation analysis in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) with temporal temperature gradient gel electrophoresis (TTGE) and DNA sequencing. (2003) The 6th European Congress of Endocrinology, Lyon. Balogh K, Majnik J, Patócs A, Rácz K, Hunyady L: MEN1 szindrómás betegek és családtagjainak genetikai szurése (2004) SE PhD Tudományos Napok Balogh K, Majnik J, Patócs A, Valkusz Zs, Rácz K, Hunyady L: MEN1 szindrómás betegek és családtagjainak genetikai szurése. (2004) (MEAT, Szolnok) (Orvosi Hetilap 145, 20:Supp 3: 1085, 2004) Csákváry V, Tóth M, Patócs A, Oroszlán Gy, Rácz K: De Novo heterozygota Ca2+-érzékelo receptor gén mutáció (R551K) okozta újszülöttkori súlyos primer hyperparathyerosis (2004) (MEAT, Szolnok) (Orvosi Hetilap 145, 20:Supp 3: 1087, 2004) Majnik J, Balogh K, Patócs A, Rácz K: Mellékvese incidentalómák és a glukokortikoid receptor gén Asn363ser polimorfizmusának összefüggései (2004) (MEAT, Szolnok) (Orvosi Hetilap 145, 20:Supp 3: 1096, 2004)
27
56.
57.
58.
59.
60.
Mondok Á, Rácz K, Gláz E, Varga I, Szucs N, Patócs A, Czokoly A: A 11 béta-hidroxiszteroid dehidrogenáz aktivitásának vizsgálata akromegáliában (2004) (MEAT, Szolnok) (Orvosi Hetilap 145, 20:Supp 3: 1088, 2004) Varga I, Mondok Á, Rácz K, Tóth M, Kiss R, Patócs A, Szücs N, Jakab Csilla, Gláz E: Plazma kortizol és kortizon koncentrációk változása a hypophysis-mellékvesekéreg betegségeiben alkalmazott funkcionális tesztek során. (2004) (MEAT, Szolnok) (Orvosi Hetilap 145, 20:Supp 3: 1109, 2004) Gyorffy András, Virág Tibor, Szabó András, Tulassay Tivadar, Patócs Attila, Molnár Béla, Tulassay Zsolt: Development of a new electrochemical chip technology for gastrointestinal biopsy specimen cDNA analysis (2004) SE PhD Tudományos Napok Szoke Dominika, Patócs Attila, Molnár Béla, Tulassay Zsolt: P53 sequence determination in gastric biopsy specimens by chip and conventional sequencing technology (2004) SE PhD Tudományos Napok Tóth Géza, Futo László, Lipkovics Judit, Horvát Gyula, Horváth Györgyi, Balogh Katalin, Patócs Attila, Rácz Károly: Multiplex endokrin neoplasia 1-es típusa – esetismertetés (2004) MEAT, Szolnok) (Orvosi Hetilap 145, 20:Supp 3: 1106, 2004)
28
