gefitinib

Nieuwe middelen | Dingemans | 24 mei 2013

4


7


8

Driver mutations determine survival in smokers and never‐smokers with stage IIIB/IV lung adenocarcinomas

Precisie Geneeskunde: indicatie voor nieuwe middelen Anne-Marie Dingemans

Paik, Cancer, 2012


2


5

“oncogene addiction”

Wat weten we: Geregistreerd voor longkanker EGFR-mutatie -erlotinib/gefitinib EML4-ALK translokatie -crizotinib na eerste lijns chemotherapie

Sharma 2006


3


6

MAb vs TKI


9

onzekerheden EGFR-TKI

mAb Clean

TKI Dirty

i.v More “rational”

oral More off-target effect

Combinations?

Fixed ratio

• Hoe zit het met overleving? • Soort mutatie • Irreversibele remmers • Wat te doen bij resistentie (Smit)

Crizotinib • Indicatie gebied

KRAS mutaties? (Nabije) Toekomst

1


10


13


16


17

onzekerheden EGFR-TKI • Hoe zit het met overleving?

1st ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: Lugano 2010

• Soort mutatie? • Irreversibele remmers • Wat te doen bij resistentie (Smit)


KRAS mutaties? (Nabije) Toekomst Felip, et al. Ann Oncol 2011

11

Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)

1.0

14

Eerdere chemotherapie beïnvloedt uitkomst niet Line

1.0

Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%)

0.8

0.6

0.8 Probability of PFS

Probability of PFS


Is verlenging overleving niet belangrijker??

Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%)

0.4

0.2

Median of PFS therapy (months)

HR (95% CI)

First Second

9.7–18.3 9.7–16.3

14.0 13.0

Line

0.6 0.4

Second-line 0.2

1.0 0.8 Probability of OS


Comparison of PFS by mutation status within treatment arms

Median of OS therapy (months)

HR (95% CI)

First Second

22.7–33.0 19.9–34.1

0.6

Second-line

0.4 0.2

First-line

First-line

0.0 0

4

8

12

16

20

0

24

0 0

Time from randomisation (months)

24

36

48

0

12

12

24

36

48

Time (months)

Rosell R, et al. N Eng J Med 2009;361:958–67

Mok, NEJM 2009


12

Time (months)

Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative

28.0 27.0


15


18

Gelijke outcome: doet de strategie er dan wat toe? QoL E/SE Asia

Orale beschikbaarheid

IPASS

Mogelijkheid om later weer EGFR-TKI te geven

OPTIMAL

USA

Europe

CALGB 30406

SLCG

Meest toxische behandeling eerst??

First-SIGNAL

FIELT

Japan

EURTAC

WJTOG 3405 NEJSG 002

ESMO 2010

2


19


22


25


26

Patients with improvement (%)

Hoera! Een EGFR mutatie! 80 70

Chemo

60

Chemo

Chemo

50 40 30 20 10 0

EGFR TKI

EGFR TKI

FACT-L

EGFR TKI

TOI

LCS Mok, et al. N Engl J Med 2009; Zhou, et al. ASCO 2011


20

Paz-Ares, 2009, Rielly, 2008


23

Baseline en 4 weken na EGFR-TKI

Slechte PS: EGFR mutatie analyse inzetten

Inoue, JCO; 27:1394, 2009


21


24

Hoera! Een EGFR mutatie!


27

2de generatie EGFR-TKI

Moleculaire Diagnostiek (18/03/'09) In exon 18, 19, 20 en 21 van het EGFR-gen worden na sequencing een mutatie aangetroffen. In exon 18 wordt een G>A mutatie positie G719S aangetoond. In exon 18, 19 en 21A zijn geen mutaties gevonden. De mutatie in exon 18 komt overeen met de mutatie die aangetoond is in 06/T15072 1/D (MBT09-34). In exon1 van het K-ras gen is na sequencing geen mutatie aangetroffen. Het onderzochte tumorweefsel heeft met grote waarschijnlijkheid geen mutatie in exon 1 van het K-ras gen. conclusie: mutatie in EGFR exon 18 G719S, geen K-ras mutatie

http://somaticmutations-EGFR.info/NSCLC.html

Ou, crit rev hemat/oncol, 2012

3


28


LBA7500: LUX-Lung 3: A randomised, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations – Yang JC et al

Randomised, open-label, Phase III study Objective: To investigate the efficacy and safety of afatinib compared with pemetrexed/cisplatin in patients with EGFR mutation positive advanced lung adenocarcinoma

31

Key patient inclusion criteria* •Stage IIIB/IV

Data lijken op de andere uitkomsten in EGFR mutaties

Okt 2010: NSCLC, adenocarcinoom, st IV (botmeta’s)

Toxiciteit?

EGFR-KRAS WT 4 kuren cisplatine/pemetrexed: SD

En T790M?

Maart 2011: PD

HER2?

Erlotinib

R

•PS 0–1

34

En nu?

Beter dan erlotinib-gefitinib: LUX-lung 7 Daily afatinib 40mg (n=230)


Casus, ♀ 52 jaar

Mei 2011: PD

•Chemotherapy-naïve Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 every 21 days up to 6 cycles (n=115)

(n=345)

Primary endpoint

6 kuren docetaxel: SD Okt 2011: PD, hersenmetastasen, WBRT

PFS

En nu????

*Central testing was performed for EGFR mutations (companion diagnostic TheraScreen EGFR RGQ PCR kit) Yang. JCO 30, 2012 (suppl; LBA7500)


29

AE, adverse event


32


35

Aanvullend EGFR inhibitors

Progression-free survival (probability)

LBA7500: LUX-Lung 3 PFS 100 PFS event, n (%) Mean PFS (months)

80

Afatinib n=230

Cisplatin/ pemetrexed n=115

152 (66)

69 (60)

11.1

6.9

Hazard ratio (95% confidence interval)

0.58 (0.43–0.78) p=0.0004

60

Afatinib

47%

40

Eerste lijn bij EGFR mutatie JA

WHO-PS=1

Selectie

JA

Nooit gerookt

Erlotinib/Gefitinib

=

PA: mucineus adenocarcinoom

Alle EGFR mutaties

NEE

Afatinib

?

ALK-FISH +

Cisplatin/pemetrexed 20

22% 0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

Progression-free survival (months)

Yang , JCO 30, 2012 (suppl; LBA7500)


30


onzekerheden

LUX-Lung 3 other key results

33


36

ALK +

EGFR-TKI Cancer-related symptoms • Significant delay in time to deterioration of cancer-related symptoms with afatinib vs pemetrexed/cisplatin Quality of life • Significant improvements with afatinib versus pemetrexed/cisplatin in

• Hoe zit het met overleving?

Jongere patiënten

• Irreversibele remmers

Mucineus adenocarcinoom / zegelring carcinoom

• Wat te doen bij resistentie (Smit)

Weinig/nooit gerookt


KRAS mutaties?

Niet prognostisch 4% van alle NSCLC

(Nabije) Toekomst Yang. JCO 30, 2012 (suppl; LBA7500)

Scagliotti, EJC 2012

4


37

Crizotinib: expanded cohort fase I


Kwak, NEJM 2010


40


43

Waterfall plot blijft conform

Scagliotti, EJC 2012

38


41


44

39


42


45

BMJ 2006


29/8/11: FDA approval

5


46


49


52

onzekerheden

~80% of ALK+ lung cancer patients respond to LDK378 – even after failing crizotinib

EGFR-TKI • Hoe zit het met overleving? • Irreversibele remmers • Wat te doen bij resistentie (Smit)


KRAS mutaties? (Nabije) Toekomst


47


50


53

KRAS mutations: next steps

Crizotinib bij ALK+

LDK378 is active in ALK+ brain metastases in patients progressing on crizotinib

Respons binnen 8 weken ORR: 50-60%

Mediane duur van de response 10-12 mnd

53

Vakiani, J Pathol, 2011


48

7504: Analysis of resistance mechanisms to ALK kinase inhibitors in ALK positive NSCLC patients – Doebele RC et al

ALK Non-Dominant


51

ALK+ en crizotinib: standaard zorg?


54

Selumetinib + docetaxel bij KRAS

ALK+ 4% longkanker = 4% van 11.000 = 440 = 220 st IV Weesziekte: 1: 2000 mensen

ALK Dominant 54 Doebele. JCO 30, 2012 (suppl; 7504)

6


55


58

KRAS: drugable?


61

7508: Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement

onzekerheden EGFR-TKI

Meerdere pathways aanpakken!

Phase I study of crizotinib (PROFILE 1001) ROS1+ NSCLC expansion cohort

• Hoe zit het met overleving?

Cohort 5 (n=6)

• Irreversibele remmers • Wat te doen bij resistentie (Smit)

MEK en PI3K / mTOR

300 mg BID

Part 1: Dose escalation

Cohort 6 (n=9) Cohort 4 (n=7)

Crizotinib

250 mg QD MTD/RP2D

200 mg BID

• Indicatie gebied

Cohort 3 (n=8)

Part 2: Dose expansion Molecularly enriched cohorts (c-MET, ALK, ROS1)

200 mg QD

KRAS mutaties?

Cohort 2 (n=4)

• Patients with advanced NSCLC harbouring ROS1

100 mg QD

rearrangement recruited into the expansion cohort

(Nabije) Toekomst

• Patients were treated with crizotinib 250 mg BID

Cohort 1 (n=3) 50 mg QD

55 Tsang Shaw. JCO 30, 2012 (suppl; abstr 7508)


56


59

Targetable oncogenes: nog meer weesziekten?

Synthetic Lethality Sorafenib and Metformine (WIP)


62

Key results: summary of tumour responses in patients with advanced ROS1+ NSCLC (n=14*) 100 PD

Decrease or increase from baseline (%)

80

SD

PR

CR

60 40 20 0 –20

†

‡

15+ 16+

–40

18+

4+

12+

–60

8+

22+ 18

44+

–80 –100

20+

35+ 48+

*Response-evaluable population FISH-positive, but negative for ROS1 fusion gene expression ‡Crizotinib held for >6 wks prior to first scans which showed PD +, treatment ongoing †Tumour ROS1

Egbert Smit Oxnard, JCO 2013

Tsang Shaw. JCO 30, 2012 (suppl; abstr 7508)


Nu rustig achteroverleunen?

57


60

ROS1 re-arrangement: 2%, de volgende weesziekte!

Bergethon K et al. JCO 2012;30:863-870


63

The way forward!

Janne, CCR 2012

7


64

Doelgerichte therapie: wie wel EGFR mutatie: EGFR-TKI!!!! Plaats voor afatinib? EML4-ALK: crizotinib KRAS: studies! ROS-RET….


65

Soria, ESMO 2010


66

Soria

8

gefitinib

Recommend Documents