2012. DECEMBER
SZPONZORÁLT
KÖZLEMÉNY
Előrehaladott és EGFR mutáns NSCLC gefitinib-kezelése – esetismertetés LOSONCZY GYÖRGY DR. Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest
Egy 75 éves, nem dohányzó, előrehaladott stádiumú, cisplatinnal előkezelt és EGFR mutáns, NSCLC-ben szenvedő nőbeteg esetét mutatjuk be. A jó általános állapotú, de igen jelentős radiológiai elváltozást mutató asszony gefitinib terápiában (250 mg/nap) részesült. Gyors és tartós regresszió lépett fel, harmad vonalbeli kemoterápiára csak másfél év múlva szorult. A kemoterápia is hatásos volt, azóta ismét 10 hónap eltelt és a radiológiai progresszió most is lassú. Áttekintjük a további kezelési lehetőségeket. Kulcsszavak: adenocarcinoma, EGFR mutáció, gefitinib Genfitinib treatment of an advanced and EGFR mutant NSCLC – case report The case of a 75 years old, never-smoker woman is presented. She has suffered from stage IV, EGFR mutant NSCLC. More than 1 year after cisplatin-gemcitabin chemotherapy she has received daily gefitinib (250 mg tablet) for 18 months. She has responded with a rapid and long-lasting regression. Two months after stopping gefitinib, our patient received 4 series of docetaxel chemotherapy, to which she has again demonstrated considerable regression. During the last 10 months she has been without any oncotherapy, although her chest X-ray showed slow progression. Possible strategies of her future oncotherapy are discussed. Key-words: adenocarcinoma, EGFR mutation, gefitinib
BEVEZETÉS Az előrehaladott stádiumú pulmonalis adenocarcinomák egyik alcsoportjának kezelése új irányt vett, amióta azonosítottak szomatikus genetikai mutációkat, melyek a tumoros elfajulás elindításában és fennmaradásában kulcsszerepet játszanak. Igazolódott ugyanis, hogy az epidermalis növekedési faktor receptorának (EGFR) tirozin-kináz alegységét gátló kismolekulájú gátlószerekkel (gefitinib és erlotinib) vissza lehet szorítani azoknak az adenocarcinomáknak a növekedését, melyekben az EGFR-t kódoló génben az átírást fokozó mutációk vannak jelen (1–4). Ilyen mutációk a 19-es exon deletioja és a 21-es exon missense (értelMEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
metlen) pontmutációja (L858R). Ezek a mutációk az érintett sejtekben az EGFR folyamatos aktivitásához vezetnek. E receptorműködés gátolható gefitinibbel és erlotinibbel. A jelen közlemény egy gefitinibbel sikeresen kezelt beteg esetét foglalja össze.
ESETISMERTETÉS A maradéktalanul jó általános állapotú, nem dohányzó, panaszmentes 75 éves asszony pulmonalis infiltrátumait az egyik fővárosi tüdőgyógyászati szakrendelésen vették észre 2008 januárjában. Az anamnézisben szerepelt egy 25 évvel korábban végzett tüdőműtét, ennek okára (a betegség természetére) a beteg nem emléke455
SZPONZORÁLT
zett. 2008 januárjában először antituberculotikus terápia indult és mivel 4 hónapos kezelés után és változatlan panaszmentesség mellett a pulmonalis infiltrátumok inkább terjedtek, a bal 5-ös segmentből bronchoscopos tüdőbiopsiát végeztek (más intézményben). Ennek eredménye adenocarcinoma lett, az immunhistologia TTF-1 és CK-7 pozitivitást, valamint CK-20 és CEA negativitást mutatott. A betegség IV-es stádiumú volt (kétoldali masszív infiltrációk) és cisplatin-gemcitabin kemoterápiát kezdtek. A beteg 2 széria kemoterápiát kapott 2008. április és június között. Az 1. ábra mutatja, hogy a kétoldali adenocarcinoma nagy kiterjedésben jelen maradt 1 hónappal (2008. július, A) és 5 hónappal (2008. november, B) a cisplatin-gemcitabin terápia után is. A pulmonalis rosszindulatú betegség diagnózisa és első vonalbeli kezelése alatt és utána a bal emlőben is malignus betegséget igazoltak 2008. áprilisban. Az emlődaganat első, sikertelen műtéte 2008. decemberben zajlott, a letrozol terápia ekkor indult. A 2008– 2009-es esztendők évfordulóját a 75 éves asszony úgy élte át, hogy egyszerre viselte a IV. stádiumú pulmonalis adenocarcinomát és a bal emlő carcinomáját. 2009. áprilisban az emlő betegség változatlan jelenlétét igazolják, a következő mellkasi CT-re pedig 2009 júniusában kerül sor, mely a tüdőcarcinoma további progreszszióját jelzi. Miután mindvégig szinte panaszmentes és bár tudja, hogy malignus betegségei vannak, igyekezett ezekről elfeledkezni, életét nem egészségügyi intézmények körül töltötte. A Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinikájára 2010 februárjában érkezett. Az ekkor készült mellkasi PA felvételt mutatja a 2. ábra. A súlyos radiológiai eltéré-
A
2012. DECEMBER
KÖZLEMÉNY
sek mellett enyhe hypoxia (arterializált kapilláris pO2 65 Hgmm), enyhén restriktív jellegű légzésfunkciós eltérések álltak fenn. A 76 éves asszony testsúlyát tartotta, étvágya jó volt, megjelenése egészséges benyomást keltett, életvitele is maradéktalanul egészséges volt. A megismételt bronchoscopos tüdőbiopsia eredménye ezúttal bronchoalveolaris carcinoma lett. Nem köhögött, köpetet nem ürített, tehát a betegség nem exudatív formájával álltunk szemben. A szérum tumor markerek eredményét az I. táblázat mutatja, ebben az időpontban igen magas volt a CEA (tüdő+emlő eredet) és a CA15-3 (emlő) koncentráció. Az excindatum genetikai vizsgálata szerint a daganat EGFR mutáns volt (a 19. exon E746-A750 deletioja, a 21-es exon vad típus),a Kras negatívnak (vad típusúnak) bizonyult. Ennek alapján gefitinib-terápia indult, naponta 1 tabletta (250 mg) formájában. A 3. ábra (A, B, C, D)
2. ábra: A mellkasi röntgenkép a Pulmonológiai Klinika-i kivizsgáláskor 2010 februárjában.
B
1. ábra: A mellkasi CT kiterjedt, kétoldali elváltozást mutat 1 (A) és 5 (B) hónappal a 2 széria cisplatin+ gemcitabin-kezelés után 456
MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
2012. DECEMBER
SZPONZORÁLT
KÖZLEMÉNY
I. táblázat: A szérum tumor marker szintek alakulása időpont
CEA CA15–3 (ref. tart.: 0–4,5ng/mL) (ref. tart.: 0–25,0 ng/mL)
2009. december
532,6
217,7
2010. március
557,6
—
2011. január
111,0
—
2011. október
69,4
49,1
2012. november
30,3
—
mutatja, hogy a gefitinib-terápia heteken belül drámai radiológiai javulást eredményezett, a regresszió a kezelés megkezdésétől számítva 1 évig fennmaradt, majd lassú progresszió alakult ki, mely a Recist 1.1 kritériumok alapján nem haladta meg a 25%-ot(SD) (13 hónap után, 2011. május, 4. ábra). A gefitinib-kezelést (5) – nem állítottuk le.
A
C
4. ábra: A gefitinib.kezelés megkezdése után 13 hónappal enyhe progresszió, mely nem éri el a RECIST1.1 szerinti 25%-os mértéket 2011. márciusban történt a mamma malignus elváltozásának műtéti eltávolítása. A gefitinib terápia leállítására 2011 novemberében került sor, amikor már a mell-
B
D
3. ábra: Gefitinib-kezelés megkezdése után 3 héttel (A), 5 (B és C) és 10 (D) hónappal MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
457
SZPONZORÁLT
2012. DECEMBER
KÖZLEMÉNY
kas röntgen igen komoly progressziót jelzett (Recist 1.1 kritériumok alapján PD). A szérum CEA koncentráció ugyanakkor csak enyhébb fokozódást tükrözött és a beteg általános állapota sem volt rosszabb (I. táblázat). A gefitinib-kezelés első heteiben diarrhoea, az első hónapokban acneiform bőrkiütés lépett fel. A hasmenést loperamiddal, a bőrtüneteket hidratáló krémmel, illetve clindamycin szuszpenzióval kezelni lehetett. A Klinika Oncoteam-je 2011 novemberében harmad vonalbeli docetaxel monoterápia mellett döntött. Négy infúzióra (120 mg/alkalom) került sor 2011. november és 2012. január között. A kemoterápia előtti és utáni mellkas röntgeneket az 5. ábra mutatja: a kemoterápia hatásos volt, parciális regresszió lépett fel. 2012 tavaszának végén, a docetaxel-kezelés után kb. 4 hónappal kezdődött a kézfej és lábfej zsibbadása és a súlyos jobb
térd fájdalmak. A 2012 nyarán elvégzett reumatológiai vizsgálatok valószínűsítették a toxikus eredetű jobb oldali nervus femoralis perifériás neuropathiat, a térd ízületben eltérést nem igazoltak. A neuropathia gyógyszeres palliációja ellenére a jobb alsó végtag panaszok állandósultak és a beteg el is esett, a jobb oldali fibula distalis vége le is tört az esés következtében (2012 nyara). Begipszelték, lassan javult, de ma is (2012. november) sántikálva jár. 2012 nyara óta a pulmonalis folyamat további lassú progressziója figyelhető meg, a 2012. novemberi CT és röntgenképet az 6. ábra mutatja. A CEA koncentráció mérsékelten fokozott (I. táblázat), a masszív radiológiai eltéréseket normoxaemia és fiziológiás légzésfunkció kíséri. A beteget szorosan kontrolláljuk és az alábbiakban fejtjük ki, hogy milyen további lépéseket tervezünk.
A
B
C
D
5. ábra: A docetaxel-kezelés előtt (A) és utána 1 (B és C) és 6 (D) hónappal 458
MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
2012. DECEMBER
A
SZPONZORÁLT
KÖZLEMÉNY
B
6. ábra: Mellkasi CT (A) és röntgenkép (B) 2012 októberében
MEGBESZÉLÉS Betegünk pulmonalis adenocarcinomájának kiváló válasza a gefitinib-terápiára összhangban van a korábbról ismert adatokkal, melyek szerint nőkben, nem dohányzókban és a bronchoalveolaris szubtípus azon eseteiben is, ahol aktiváló hatású EGFR mutáció igazolható, várható a legerősebb hatás (5). A mi betegünk kezelésében is, mint ahogy általában is, az EGFR mutans tüdő adenocarcinomak a tirozin-kináz inhibitor (TKI) terápiájának megkezdése után rendszerint 10–16 hónappal lép fel progresszió (6–8). Szerzett rezisztenciának nevezték el azt a jelenséget, amikor a kezdetben TKI kezelésre jól reagáló beteg pulmonalis adenocarcinomája a kezelés folytatása mellett progrediálni kezd (9). Teljesen kiforrott, genotípus alapú további kezelési stratégia egyelőre nincs az ilyen betegek számára, általában kemoterápiát adnak. A megelőzően gefitinibbel vagy erlotinibbel kezelt, EGFR mutáns pulmonalis adenocarcinomák biológiai viselkedése más, mint az egyéb nem-kissejtek folyamatoké. Több munkacsoport is igazolta, hogy a TKI-ral kezelt, de progressziót mutató betegek mintegy 50%-ában szekunder mutációk jelennek meg az EGFR gén 20-as exonjában (T790M) (10–12). Feltételezik, hogy ebben az esetben a receptor affinitása ATP iránt nagyobb, mint a TKI iránt, ezért lép fel a rezisztencia (13). A T790M mutáció a tumor sejtek változó arányában jelen lehet már a TKI kezelés előtt is (14–17). Oxnard és mtsai (18) bizonyították be, hogy a progesszió utáni túlélés mediánja 19 hónap, ha a tumorban azonosítható ez utóbbi, „szerMEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
zett” EGFR mutáció (T790M) és 12 hónap, ha nincs jelen. Utóbbi szerzők az általuk kezelt betegekben a progresszió dacára folytatták a tirozin-kináz-gátló kezelést attól tartva, hogy e nélkül fellángolás következik be. Fellángolásnak azt tekintik, ha a tirozin-kináz inhibitor kezelés leállítása után az adenocarcinoma miatt a beteget hospitalizálni kell, vagy a beteg meghal (19). A mi általunk kezelt idős asszony esetében fellángolásról nincs szó a gefitinib-terápia leállítása után. De szerzett TKI rezisztenciáról igen és immár 1 éve a beteg semmiféle kezelést a tüdő malignus folyamatára nem kapott. Először is érdemes volna tudni, hogy a T790M „szerzett” mutáció kimutatható-e a daganatban? De a további genetikai vizsgálatok azért is indokoltnak tűnnek, mert a gefitinib-kezelés utáni, jelentős progresszió nyomán adott harmad vonalbeli docetaxel igen hatásos volt. A tumor azon sejttömegei szorulhattak viszsza, melyekben kialakult a „szerzett” TKI rezisztencia, vagyis felmerül, hogy a sikeres docetaxel-kezelés felfüggesztethette a szerzett TKI rezisztenciát. A folyamat ismételt genetikai tipizálása azért is fontos, mert ha igazolódik a „szerzett” rezisztencia hátterében a T790M mutáció, akkor továbbra is az EGFR tengely túlzott aktivitása lehet felelős a daganatos növekedésért (20), így elvileg szóba jöhetnek olyan szerek, melyek a T790M mutáns EGFR-t is gátolják (21, 22), vagy a tirozin-kináz jelpálya distalisabb pontján avatkoznak be (23, 24). Már korábban felmerült, hogy a MET amplifikáció is felelős lehet a TKI kezelés során fellépő rezisztenciáért, legalábbis a betegek egy részében (23, 24). Ezért a 459
SZPONZORÁLT
KÖZLEMÉNY
mi betegünkben is érdemesnek látszik ennek a mutációnak a vizsgálata is. Az idős asszony ismételt bronchoscopos tüdőbiopsiájának indikációja egyelőre egyéni mérlegelés kérdése. Az utóbbi években sok szó esik a már több vonalban kezelt, előrehaladott stádiumú, sokszor idős tüdődaganatos betegek re-biopsziájának kérdéséről. Szerencsére fejlesztés alatt állnak azok a metodikák, melyek vagy keringő DNS-ből (16, 26), vagy cytologiai mintából is lehetővé teszik a szóban forgó genetikai vizsgálatokat. A cikk megjelenését az AstraZeneca Kft. támogatta. Engedélyszám: PEIR0270HU20121205 Lezárás dátuma: 2012. 12. 05. Irodalomjegyzék: 1. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial). J Clin Oncol 2003: 21: 2237-2246. 2. Kris MG, Lau Cy, Ang D et al. Initial results of LC-MAP: an institutional program to routinly profile tumor specimens for the presence of mutations in targetable pathways in all patients with lung adenocarcinoma. J Clin Oncol 2010: 28: 7009 (Abstr). 3. Miller VA, Johnson DH, Krug LM et al. Pilot trial of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib plus carboplatin and paclitaxel in patients with IIIB or IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003: 21: 2094-2100. 4. Miller VA, Kris MG, Shah N et al. Broncholaveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004: 22: 1103-1109. 5. Pao W, Miller v, Zakowski M et al. EGf receptor gene mutations are common in lung cancers from „never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004: 101: 1330613311. 6. Rosell R, Moran T, Queralt C et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009: 361: 958-967. 7. Mok TS, Wu Y-L, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009: 361: 947-957.
460
2012. DECEMBER 8. Janne PA, Wang XF, Socinski MA et al. Randomized phase II trial of erlotinib (E) alone or in combination with carboplatin/paclitaxel (CP) in never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALGB 30406. J Clin Oncol 2010: 27: 7503 (Abstr) 9. Jackman D, Pao W, Riely GJ et al. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010: 28: 357-360. 10. Pao W, Miller VA, Politi KA, Riely GJ et al. Acquired resistance of adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLos Med 2005: 2: e73. 11. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005: 352: 786-792. 12. Kwak L, Sordella R, Bell DW et al. Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib. Proc Natl Acad Sci USA 2005: 102: 7665-7670. 13. Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV et al. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci USA 2008: 105: 2070-2075. 14. Inukai M, Toyooka S, Ito S et al. Presence of epidermal growth factor receptor gene T790M mutation as a minor clone in non-small-cell lung cancer. Cancer Res 2006: 66: 7854-7858. 15. Sequist LV, Martins RG, Spigel D et al. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 2008: 26: 2442-2449. 16. Maheswaren S, Sequist LV, Nagrath S et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung cancer cells. N Engl J Med 2008: 359: 366-377. 17. Girard N, Lou E, Azzoli CG et al. Analysis of genetic variants in never-smokers with lung cancer facilitated by an Internet-based blood collection protocoll: a preliminary report. Clin Cancer Res 2010: 16: 755-763. 18. Oxnard GR, Arcila ME, Sima CS et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitor sin EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res 2011: 17: 1616-1622. 19. Chaft JE, Oxnard GR, Sima CS et al. Disease flare after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in patients with EGFR-mutatnt lung cancer and acquired resistance to erlotinib or gefitinib: implications for clinical trial design. Clin Cancer Res 2011: 17: 6298-6303. 20. Godin-Heymann N, Ulkus L, Brannigan BW et al. The T790M „gatekeeper” mutation in EGFR mediates resistance to low concentration of an irreversible EGFR inhibitor. Mol Cancer Ther 2008: 7: 874-879. 21. Zhou W, Ercan D, Chen L, Yun CH et al. Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M. Nature 2009: 462: 1070-1074. 22. Regales L, Gong Y, Shen R et al. Dual targeting of EGFR can overcome a major drug resistance mutation in mouse models of EGFR mutatnt lung cancer. J Clin Invest 2009: 118: 3000-3010. 23. Bean J, Brennan C, Shih JY et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc natl Acad Sci USA 2007: 104: 20932-20937. 24. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ErbB3 signaling. Science 2007: 316: 1039-1043. 25. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of cheotherapy (lux-Lung 1): A phase 2B/3 randomized trial. Lancet Oncol 2012: 13: 528-538. 26. Kuang Y, Rogers A, Yeap BY et al. Noninvasive detection of EGFR T790M in gefitinib or erlotinib resistant non-small-cell lung cancer. Clin Cancer Res 2009: 15: 2630-2636.
MEDICINA THORACALIS • LXV. 6.
